Средство, обладающее анксиолитической активностью



Средство, обладающее анксиолитической активностью
Средство, обладающее анксиолитической активностью

 


Владельцы патента RU 2571286:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга" (RU)

Изобретение относится к медицине, конкретно к клинической фармакологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции заболеваний ЦНС. Предложено применение дитерпенового алкалоида зонгорина, выделенного из надземной части аконита бородатого, в качестве средства, обладающего анксиолитической активностью. Технический результат состоит в реализации выраженной анксиолитической активности при отсутствии седативного эффекта. 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, конкретно к клинической фармакологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции заболеваний ЦНС, и заключается в применении дитерпенового алкалоида зонгорина в качестве анксиолитического средства.

По данным эпидемиологических исследований на протяжении жизни тревожные состояния развиваются примерно у каждого четвертого жителя планеты. В России распространенность тревожных и депрессивных состояний достигает 6-7% от общего числа населения, при этом специалисты отмечают неуклонный рост числа этих заболеваний [1]. Симптомы патологической тревоги выявляются у 30-40% больных, обращающихся к врачам общей практики [2]. Повышенная тревожность увеличивает вероятность инфаркта миокарда в 2, 3 раза и внезапной смерти в 4, 5 раза. Треть от всех затрат на лечение психических заболеваний приходится на лечение тревоги [3].

Известен широкий спектр лекарственных средств - анксиолитиков, снижающих не только психические проявления тревоги, но и процесс ее соматизации. Наиболее популярны анксиолитики бензодиазепиновой структуры [4]. Они оказывают выраженное противотревожное действие - уменьшают тревогу, беспокойство, повышают резистентность к стрессогенным факторам, но не лишены побочных эффектов - вызывают дневную сонливость, нарушение когнитивных процессов, ослабление внимания, памяти, мышечного тонуса, формирование лекарственной зависимости [5].

Многочисленные отрицательные свойства бензодиазепиновых анксиолитиков ограничивают возможность их применения, особенно в условиях непрекращающейся трудовой деятельности [6]. Это делает актуальным поиск новых средств, обладающих высокой анксиолитической активностью, но не вызывающих серьезных побочных эффектов. Препараты природного происхождения могут сыграть существенную роль в решении этой проблемы [7].

Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение арсенала средств, обладающих выраженной анксиолитической активностью. Поставленная задача решается применением зонгорина в качестве средства, обладающего анксиолитической активностью.

Дитерпеновые алкалоиды на сегодняшний день являются перспективным классом веществ, для получения новых фармакологических препаратов, благодаря их способности оказывать влияние на жизненно важные процессы организма [6]. Наши исследования выявили разнообразную физиологическую активность у дитерпеновых алкалоидов аконита байкальского: регенераторную [8], антиметастатическую [9], противовоспалительную [10], антигипоксическую [11], антипиретическую [12] и другие.

Факт применения зонгорина с достижением нового технического результата, заключающегося в снижении тревожности, для специалиста не является очевидным. Новые свойства не вытекают явным образом из уровня техники в данной области их описание не содержится в патентной и научно-технической литературе. Предлагаемое изобретение может быть использовано в практическом здравоохранении. Исходя из вышеизложенного следует считать заявляемое техническое решение соответствующим критериям: “Новизна”, “Изобретательский уровень”, “Промышленная применимость”.

Предлагаемые нами средства получали следующим образом.

Пример 1. Надземная часть аконита бородатого (A. Barbatum Pers.), собранная в период цветения, измельчалась до размера частиц менее 5 мм, обрабатывалась раствором карбоната натрия и подвергалась непрерывной экстракции хлороформом в течение 5 суток. Хлороформный экстракт упаривали до небольшого объема и тщательно экстрагировали 5% серной кислотой. Кислотную вытяжку подщелачивали карбонатом натрия до рН 9-10 и последовательно экстрагировали сначала эфиром, затем хлороформом. Эфирный экстракт упаривали досуха, растворяли в небольшом количестве эфира и хроматографировали на дезактивированной окиси алюминия в системе гексан-ацетон (90→50%). Эфирорастворимую фракцию подвергли дробной экстракции буферными растворами с увеличивающимися значениями рН. Эфирный раствор, оставшийся после экстракции наиболее щелочным буфером, упаривали досуха и хроматографировали на окиси алюминия в системе гексан-метанол до элюции зоноргина, происходящей после выхода напеллина. Вещество растворяли в дистиллированной воде до конечной концентрации. Зонгорин (C22H33NO3),

представляет собой гетероциклическое азотсодержащее органическое соединение растительного происхождения. Чаще всего он встречается в растениях рода Аконит, хотя обнаруживается и в других растениях.

Наиболее близким по анксиолитическому эффекту (прототипом) является феназепам, который мы использовали в качестве препарата сравнения. По силе противотревожного действия феназепам превосходит анксиолитики других химических групп, также оказывает выраженное противосудорожное, миорелаксантное (мышечно-расслабляющее), седативное и снотворное действие. Феназепам назначают при различных невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональной лабильностью. Препарат эффективен при навязчивости, фобии, ипохондрических синдромах (в том числе резистентных к действию других транквилизаторов), показан также при панических реакциях, так как снимает состояние тревоги и страха [6].

Исследования анксиолитической активности зонгорина выполняли на 19 мышах-самцах линии CBA/CaLac массой 20-22 г. Животные получены из отдела экспериментальных биологических моделей НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга. Содержание животных осуществлялось в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и научных целей (г. Страсбург, 1986). Исследования проводили в соответствии с “Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств” [13]. Предлагаемое средство в дозах 2,5 и 0,25 мг/кг и препарат сравнения феназепам в дозе 1 мг/кг вводили животным курсом ежедневно в течение пяти дней однократно через зонд в желудок в виде раствора или суспензии в воде очищенной за 1 ч до тестирования. Животные в группе контроля получали эквивалентное количество воды очищенной. Обработку результатов проводили методом вариационной статистики с использованием t критерия Стьюдента и непараметрического U критерия Вилкоксона-Манна-Уитни с помощью пакета программ Statistica 6.0.

Исследование анксиолитической активности дитерпенового алкалоида зонгорина проводили в условиях модели “конфликтной ситуации” по Vogel [14]. В основе теста лежит столкновение двух мотиваций: безусловной реакцией страха перед электроболевым раздражением и чувством жажды на фоне водной депривации. Таким образом, “конфликтная ситуация” представляет собой ошибку условного питьевого рефлекса с перенапряжением нервной системы и служит наиболее распространенной моделью неврозов. Она хорошо предсказывает противоневротические свойства препаратов.

Экспериментальная процедура выглядит следующим образом: животных предварительно оставляли на двое суток без воды, затем в течение 4 суток на 15 мин ежедневно помещали в пластиковую камеру размерами 30×40×20 см, в одной из торцевых стенок которой была устроена ниша с поилкой, где мышь могла напиться. Зонгорин и препарат сравнения - феназепам вводили, начиная с первого дня обучения. В день регистрации мышь помещали в камеру и между металлическим полом камеры и электродом, опущенным в поилку, создавалась разность потенциалов так, что при попытке взятия воды животное получало удар током. Силу тока регулировали таким образом, чтобы она имела надпороговое значение, увеличивая ее при первом пробном тестировании на пробных животных до первых реакций избегания боли при касании языком воды. Об анксиолитической активности веществ судили по разнице в числе взятий воды, несмотря на удар током (наказуемое взятие воды), в контрольной и опытной группах. Дополнительными показателями, характеризующими условно-рефлекторную, эмоциональную и смещенную активность, служили число подходов к поилке, горизонтальные перемещения по клетке, груминг, число вертикальных стоек. Каждое животное наблюдали индивидуально в течение 15 мин.

В ходе эксперимента было выявлено, что курсовое введение зонгорина в обеих дозах значительно увеличивало количество наказуемых взятий воды, обеспечивая тем самым противотревожный эффект (табл. 1). Так у животных, получавших зонгорин в дозе 2,5 мг/кг, этот показатель увеличивался в 1,4 раза, а в опытной группе, в которой зонгорин вводили в дозе 0,25 мг/кг - в 2 раза по сравнению с контрольными значениями. Однако статистически значимые различия были лишь во втором случае. Назначение мышам препарата сравнения - феназепама, также обеспечивало анксиолитический эффект, что проявилось в достоверном увеличении в 1,8 раза количества наказуемых взятий воды у опытных животных относительно контрольных. Таким образом, анксиолитическая активность зонгорина в дозе 0,25 мг/кг незначительно превышала активность феназепама. Кроме того, следует отметить, что при назначении животным зонгорина в дозе 0,25 мг/кг отмечалась устойчивая тенденция к увеличению показателей поведенческой активности, свидетельствующих об устранении подавляющего действия конфликтной ситуации на эксплоративное поведение животных. Так введение животным зонгорина в дозе 0,25 мг/кг способствовало увеличению количества подходов к поилке в 1,6 раза, горизонтальных перемещений в 1,4 раза, суммарной двигательной активности и вертикальных стоек - в 1,3 раза относительно контроля. Тогда как в группе животных, получавших феназепам все эти показатели снижались, а число вертикальных стоек достоверно уменьшалось в 7 раз по сравнению с группой контроля, что указывает на проявление седативного действия.

Таким образом, применение дитерпенового алкалоида зонгорина в дозе 0,25 мг/кг обеспечивало анксиолитическую активность, превышающую активность феназепама. Кроме того, введение зонгорина в дозе 0,25 мг/кг в отличие от феназепама не вызывало седативного эффекта.

ЛИТЕРАТУРА

1. Булдакова Н.Г. Антидепрессанты и анксиолитики: преимущества и недостатки // Рус. мед. журн. - 2006. - Т. 14. - №21. - С. 1516-1519.

2. Воробьева О.В. Психовегетативный синдром, ассоциированный с тревогой (вопросы диагностики и терапии) // Рус. мед. журн. - 2006. - Т. 14. - №23. - С. 1696-1699.

3. Зарецкий М.М. Тревожные расстройства в медицинской практике и подходы к их терапии // Превентивна неврологiя. - №5 (11). - 2009. - С. 48-52.

4. Fricchione G. Generalized anxiety disorder // New Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351, N7. - P. 675-682.

5. Barbui C., Cipriani A, Patel V., et al. Efficacy of antidepressants and benzodiazepines in minor depression: systematic review and meta-analysis // British J. Psych. - 2011. - Vol. 198, N l. - P. 11-16.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства: 15-е изд. - М.: ОО "Изд-во Новая Волна", 2008. - 1206 с.

7. Суслов Н.И. Патогенетическое обоснование психофармакологических эффектов препаратов природного происхождения (экспериментальное исследование): Дисс. докт. мед. наук. - Томск, 1995. - С. 81-82.

8. Nesterova Yu.V., Povetieva T.N., Suslov N.I., et al. / Regeneratory Characteristics of Extract and Isolated Diterpene Alkaloids of Aconitum baicalense // Bull. Exp. Biol. Med. - 2012. - Vol. 152, №4. - P. 439-443.

9. Поветьева Т.Н., Пашинский В.Г., Нестерова Ю.В. и др. Противометастатические свойства алкалоидов аконита байкальского // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - №4. - С. 43-46.

10. Нестерова Ю.В., Поветьева Т.Н., Суслов Н.И. и др. Противовоспалительная активность дитерпеновых алкалоидов аконита байкальского // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2013. - Т. 156. - №11. - С. 611-616.

11. Nesterova Yu.V., Pashinsky V.G., Povetieva T.N., et al. Antihypoxic activity extracts // Traditional medicine: A current situation and perspectives of development (Materials of the III scientific conference. August 18-22, 2008, Ulan-Ude, Russia) P. 78.

12. Нестерова Ю.В., Поветьева Т.Н., Суслов Н.И. и др. Исследование антипиретической активности водно-спиртовых экстрактов и дитерпеновых алкалоидов, полученных из алкалоидоносных растений // Вопросы биол., мед. и фарм. химии. - 2010. - №10. - С. 44-48.

13. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

14. Клыгуль Т.А., Кривопалов В.А. Установка с автоматической регистрацией поведения крыс для оценки действия малых транквилизаторов // Фармакология и токсикология. - 1966. - №2. - С. 241-244.

Применение дитерпенового алкалоида аконита бородатого - зонгорина в качестве средства, обладающего анксиолитической активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области химии и химико-фармацевтической промышленности. Описаны новые клатратные комплексы 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, и способы их получения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к сбору лекарственных растений анксиолитического действия. Сбор лекарственных растений анксиолитического действия включает траву лабазника вязолистного, побеги черники обыкновенной и зеленые листья бадана толстолистного в определенных соотношениях.
Изобретение относится к медицине, в частности к композиции, содержащей по меньшей мере один полисахарид, имеющий от 15 до 50% 1-6 глюкозидных связей, содержание восстанавливающего сахара менее 20%, коэффициент полидисперсности менее 5, среднечисловую молекулярную массу с показателем Mn менее 4500 г/моль и по меньшей мере одно активное вещество для лечения стресса, тревоги и депрессивного поведения, нарушений сна, неврозов навязчивых состояний, булимии и эпилепсии у людей или животных.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А является тиазолилом, оксазолилом, тиенилом, фурилом, имидазолилом, пиразолилом или оксадиазолилом (структуры которых приведены в п.1 формулы изобретения), R1 представляет собой C1-6алкил; R2 представляет собой (i) фенил, замещенный галогеном; C1-6алкилом, необязательно замещенным морфолином или C1-6диалкиламино; C1-6алкокси, необязательно замещенным галогеном; или гетероциклилом, где гетероциклильный заместитель выбран из морфолина; пиразолила, необязательно замещенного C1-6алкилом; пиперидинила; пирролидинила; оксадиазолила, замещенного C1-6алкилом; фурила, замещенного C1-6алкилом; диоксидоизотиазолидинила; триазолила; тетразолила, замещенного C1-6алкилом, тиадиазолила, замещенного C1-6алкилом; тиазолила, замещенного C1-6алкилом; пиридила; или пиразинила; (ii) замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из хинолинила; пиридила, замещенного C1-6алкокси или морфолинилом; или бензо [d] [1, 2, 3] триазолила, замещенного C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; C1-6алкила; C1-6алкокси, необязательно замещенного галогеном; гидроксигруппой; циано; или -C(=O)ORa, где Ra представляет собой фенил; R4 представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галогеналкил.

Изобретение может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности для получения эффективных транквилизирующих препаратов и анальгетиков на основе амида салициловой кислоты.
Изобретение относится к области медицины, а именно клинической фармакологии, и может быть использовано для улучшения психомоторных реакций у лиц, страдающих тревожно-депрессивными нарушениями легкой и средней степени тяжести.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где R1 представляет собой H, фторо-, хлоро- или C1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо; А представляет собой О или S; R2 и R3 независимо представляют собой Н или хлоро; при условии, что R2 и R3 не находятся в метаположении относительно друг друга; R4 и R5 независимо представляют собой Н или C1-4алкильную группу; и Х и Y независимо представляют собой О или CH2, при условии, что Х и Y являются различными.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии и фармацевтике, и касается анксиолитика, представляющего собой аминокислоту глицин, иммобилизованную на частицах детонационного наноалмаза размером 2-10 нм, и способа его получения.

Предложено применение калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бенз-имидазолил-2-тио]уксусной кислоты (известной как иммуномодулятор) в качестве средства, обладающего анксиолитическим действием.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к ORL1-рецептору, к лекарственному средству, содержащему эти соединения, и к их применению для получения лекарственного средства для лечения боли и других заболеваний.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого бактерией, включающей экстракт жимолости, содержащий секологановую кислоту в определенном количестве и антибиотик.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения фукозы и фукозосодержащих гидролизатов из бурых водорослей. Способ получения фукозы и фукозосодержащих гидролизатов из бурых водорослей заключается в том, что измельченную бурую водоросль рода Fucus заливают этанолом, экстрагируют, экстракт отделяют, затем обработанную водоросль экстрагируют раствором соляной кислоты, экстракт концентрируют, нейтрализуют, упаривают и получают концентрат, содержащий полисахарид-1, из которого этанолом осаждают фукоидан (F1), после выделения F1 обработанную водоросль дважды экстрагируют горячей водой, экстракты объединяют и концентрируют, полученный концентрат упаривают и получают полисахарид-2, доводят pH концентрата до значения 2,0-2,5, выпавший осадок полиманнуроновой кислоты отделяют центрифугированием, супернатант нейтрализуют и осаждают этанолом фукоидан (F2), осадок промывают этанолом и высушивают, обе фракции фукоидана F1 и F2 соединяют и растворяют в дистиллированной воде, раствор фукоидана подвергают диализу, далее фукоидан осаждают двумя объемами этанола, осадок дважды промывают этанолом, высушивают, высушенный фукоидан растворяют в дистиллированной воде и проводят ферментативный гидролиз, полученную фукозу сушат, для получения фукозосодержащих гидролизатов высушенный фукоидан растворяют в дистиллированной воде и проводят ферментативный гидролиз, полученные фукозосодержащие гидролизаты сушат при определенных условиях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к биологически активной композиции для ухода за кожей. Биологически активная композиция для ухода за кожей, содержащая гиалуроновую кислоту, Д-пантенол, молочко маточное пчелиное, убихинон (коэнзим Q10), витамин Е, экстракт лимона и/или экстракт зеленого чая и основу, при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для усиления когнитивной способности. Применение водно-этанольного экстракта из надземных частей растений Sideritis ssp.

Изобретение относится к косметической промышленности, а в частности к косметическому трансдермальному липосомальному наносредству. Косметическое трансдермальное липосомальное наносредство, содержащее в качестве активного ингредиента тетрагидрокуркумин, растворенный в этоксидигликоле, турмерон, лецитин, ЕО-РО блок-сополимер, консервант, воду при определенном содержании компонентов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ уменьшения воспаления на коже, нуждающейся в уменьшении воспаления, включающий нанесение на кожу, демонстрирующую воспаление вследствие воздействия солнечных лучей, купероз или угревую сыпь, эффективного для уменьшения воспаления количества полярного экстракта древесины Paulownia tomentosa, содержащего павловнин.

Изобретение относится к области стоматологии и касается способа лечения повышенной чувствительности зубов. Предлагаемый способ включает стадии нанесения на зубы, по меньшей мере два последовательных нанесения, композиции, содержащей калиевый оксалат оксида титана и по меньшей мере один орально приемлемый растворитель, где нанесения производят с интервалом не более 12 часов.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для предотвращения и/или лечения микробных инфекций. Средство для предотвращения и/или лечения микробных инфекций, содержащее полисахарид семени тамаринда и экстракт Helichrysum italicum, Echinacea spp., Aesculus hippocastanum, Zanthoxylum bungeanum или их смеси в массовом соотношении 1:1 полисахарида семени тамаринда и экстракта.

Изобретение относится к солнцезащитной композиции, содержащей диспергирующую водную фазу, дисперсную масляную фазу и маслосгущающий полимер. Дисперсная масляная фаза содержит УФ-поглощающий полиэфир, который получен реакцией поликонденсации димердиола (мономер 1), дитриметилолпропана (мономер 2), диметиладипата (мономер 3) и 3-(2Н-бензотриазол-2-ил)-5-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксиметилового эфира бензолпропановой кислоты (мономер 4), в количестве, эффективном для обеспечения солнцезащитного фактора (SPF) указанной композиции приблизительно 2 или более при отсутствии УФ-экранирующего соединения.
Группа изобретений касается композиции для ухода за полостью рта и способа ее применения. Предлагаемая композиция содержит эффективное количество основной аминокислоты - аргинина в свободной форме или в форме соли; и от 0,1 до 15% по массе растворимой в воде соли стронция, где растворимая в воде соль стронция выбрана из ацетата стронция, хлорида стронция, нитрата стронция, лактата стронция, бромида стронция и комбинации двух или более из перечисленных.

Изобретение относится к медицине, конкретно к влиянию печеночной недостаточности на фармакокинетику рифаксимина. Описано применение рифаксимина для получения лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от, подверженного или находящегося в стадии ремиссии печеночной энцефалопатии (НЕ), включающее введение рифаксимина в течение периода от примерно 24 недель до 24 месяцев в дозе 550 мг дважды в день ежедневно.
Наверх