Способ получения n-замещенной 2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты

Изобретение относится к получению промежуточных соединений для производства ценного гербицида, характеризующихся формулой (3):

где R¹ является Н, R² представляет собой С_1-4алкил или С_1-4алкокси. Способ включает дегидроконденсацию соединений (1) и (2):

где R¹ и R² указаны выше. В этом способе превращение продукта в требуемый геометрический изомер осуществляют необязательно в присутствии кислотного катализатора в растворителе, состоящем из уксусной кислоты и толуола, ксилола или хлорбензола с объемным соотношением от 1:3 до 1:5, реакцию проводят при кипячении с обратным холодильником. В новом способе показана превосходная растворимость нового соединения (Z)-2-метоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты, которая имеет значение в условиях реакции для подавления разложения реагента формулы (2). 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Данная заявка основана на заявке на патент Японии № 2010-136373 (зарегистрированной 15 июня 2010) и заявляет приоритет такой заявки на патент Японии, описание которой включено в контекст во всей ее полноте в качестве ссылки на нее.

Настоящее изобретение относится к получению N-замещенного производного 2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты, которое является применимым промежуточным продуктом получения гербицида, L-2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)бутановой кислоты (в дальнейшем название сокращается как “L-АМРВ”).

Уровень техники

К настоящему времени известно, что N-замещенное производное 2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты является синтетическим промежуточным продуктом L-АМРВ, обладающей гербицидной активностью (выложенная заявка на патент Японии № 92897/1981 (патентный документ 1), J. Org. Chem., 56, 1783-1788 (1991) (непатентный документ 1)).

До настоящего времени способ синтеза конденсацией 2-оксо-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутановой кислоты и ацетамида (выложенный патент Японии № 226993/1987 (патентный документ 2)) и способ синтеза конденсацией производного фосфинилацетальдегида и изоцианоацетата (непатентный документ 1) описаны в качестве способа получения N-замещенного производного 2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты.

Кроме того, описан способ синтеза производного фосфорилглицина и производного фосфинилацетальдегида реакцией типа Хорнер-Эммонса (патентный документ 3).

Ссылки известного уровня техники

Патентные документы

[Патентный документ 1] выложенная заявка на патент Японии № 92897/1981.

[Патентный документ 2] выложенная заявка на патент Японии № 226993/1987.

[Патентный документ 3] WO 2008/114808.

Непатентный документы

[Непатентный документ 1] J. Org. Chem., 56, 1783-1788 (1991).

Сущность изобретения

Проблемы, которые разрешаются данным изобретением

В настоящем изобретении предложен следующий анализ.

Полные описания каждого из патентных документов 1, 2 и 3 и непатентного документа 1 включены и описаны в контексте посредством ссылки на них.

Однако способ конденсации 2-оксо-4-(гидроксиметилфосфинил)бутановой кислоты и ацетамида, описанный в патентном документе 1, трудно осуществлять в больших количествах, поскольку требуется нагревание исходного вещества без растворителя при пониженном давлении. С другой стороны, способы конденсации с ацетамидом, описанные в патентном документе 2 и непатентном документе 1, приводят к небольшому выходу, кроме того, растворимость или диспергируемость исходного вещества и продукта реакции в растворителе являются низкими. В результате этого имеются проблемы c проведением способа и снижением выхода, связанными с увеличением масштаба способа получения. Кроме того, как описано в WO 2008/029754, геометрическим изомером, который является особенно применимым в качестве синтетического промежуточного продукта получения L-AMPB, является N-замещенное производное (Z)-2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты (в дальнейшем название сокращается как “Z-форма”), однако, не имеется описания корреляции между условиями реакции и синтетическим содержанием Z-формы в патентном документе 2 и непатентном документе 1.

С другой стороны, исходное вещество реакции в синтетическом способе реакцией типа Хорнер-Эммонса, описанном в патентном документе 3, отличается от исходного вещества в способе настоящего изобретения, в котором применяют 2-оксо-4-(гидроксиметилфосфинил)бутановую кислоту в качестве исходного вещества. Способ конденсации производного фосфинилацетальдегида и изоцианоацетата, описанный в непатентном документе 1, также отличается от данного способа в таком же отношении, кроме того, имеются проблемы дорогих реагентов и затруднения в способе получения производного фосфинилацетальдегида. Поэтому было желательно разработать способ получения, который можно было бы применять для промышленного получения продукта.

Целью настоящего изобретения является предоставление способа получения N-замещенного производного (Z)-2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты, которое является промежуточным продуктом получения L-АМРВ, который применим в качестве эффективного гербицида.

Способы разрешения проблемы

Авторы настоящего изобретения исследовали условия реакции дегидроконденсации производного 2-оксо-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты и амидных соединений, описанной в патентном документе 2 и непатентном документе 1, и в результате этого они обнаружили, что N-замещенное производное 2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты можно получить с более высоким выходом, чем в предыдущих описаниях, и тем самым завершили настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ получения соединения, представленного следующей формулой (3):

где R¹ представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу и R² представляет собой С_1-4алкильную группу, С_1-4алкоксигруппу, арильную группу, арилоксигруппу или бензилоксигруппу, включающий реакцию дегидроконденсации соединения, представленного следующей формулой (1):

где R¹ имеет такие же значения, как и указанные выше, и соединения, представленного следующей формулой (2):

где R² имеет такие же значения, как и указанные выше, при превращении продукта в требуемый геометрический изомер, в присутствии или в отсутствие кислотного катализатора, в условиях, при которых органический растворитель, который применяют для реакции, является смешанным растворителем уксусной кислоты и растворителя, выбранного из группы, состоящей из толуола, ксилола и хлорбензола, объемное отношение уксусной кислоты к другому растворителю в смешанном растворителе составляет от 1:3 до 1:5, где реакцию проводят при нагревании и кипячении с обратным холодильником.

В способе получения настоящего изобретения применяемый органический растворитель является смешанным растворителем уксусной кислоты и растворителя, выбранного из группы, состоящей из толуола, ксилола и хлорбензола, объемное отношение уксусной кислоты к другому растворителю в смешанном растворителе составляет от 1:3 до 1:5, более предпочтительно от 1:4 до 1:5.

Более предпочтительно, в способе получения настоящего изобретения применяемый органический растворитель является смешанным растворителем уксусной кислоты и толуола и объемное отношение уксусной кислоты к толуолу в смешанном растворителе предпочтительно составляет от 1:3 до 1:5, более предпочтительно от 1:4 до 1:5. Преимуществом проведения реакции в описанных выше условиях является не только то, что реакция протекает быстро, но также то, что из продукта, синтезированного дегидроконденсацией в виде смеси геометрических изомеров, только требуемая Z-форма, имеющая более низкую растворимость в смешанном растворителе, может осаждаться из реакционной среды. Это позволяет подавлять разложение продукта при нагревании и повышать изомеризацию его в термодинамически более стабильную Z-форму в части раствора.

В способе получения настоящего изобретения соединение, представленное формулой (2), предпочтительно является ацетамидом, бензамидом, метилкарбаматом, этилкарбаматом или бензилкарбаматом и более предпочтительно метилкарбаматом или этилкарбаматом.

В соединениях, представленных формулой (3), соединение, у которого R² представляет собой метильную группу, описано как наиболее предпочтительное соединение в общепринятых способах получения. Однако, поскольку соединения, у которых R² представляет собой метокси- или этоксигруппу, имеют более высокую растворимость, чем соединение, у которого R² представляет собой метильную группу, в условиях реакции дегидроконденсации разрушение продукта (который представляет собой соединение, представленное формулой (3)), можно подавить.

Преимущественные осуществления изобретения

N-замещенное производное 2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты, которое является промежуточным продуктом получения гербицида, L-АМРВ, можно получить способом получения настоящего изобретения. Кроме того, способ получения настоящего изобретения является выгодным в том отношении, что содержание Z-формы продукта при синтезе повышается по сравнению с содержанием ее в общепринятых способах получения, что приводит к повышенному выходу такой формы, поскольку дегидроконденсация протекает при изомеризации в желательный геометрический изомер. Таким образом, настоящее изобретение является особенно применимым в качестве способа получения N-замещенного производного (Z)-2-амино-(4-гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты.

Способы осуществления изобретения

Описаны группы, представленные R¹ и R² в соединениях, представленных формулами (1)-(3).

С_1-4алкильная группа, представленная R¹, относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-4 атома углерода, более конкретно, ее примерами являются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, 2-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа или тому подобное, предпочтительно метильная группа или этильная группа.

С_1-4алкильная группа, представленная R², относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-4 атома углерода, более конкретно, ее примерами являются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, 2-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа или тому подобное, предпочтительно метильная группа или этильная группа.

С_1-4алкоксигруппа, представленная R², относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-4 атома, углерода, более конкретно, ее примерами являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, 2-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа или тому подобное, предпочтительно метоксигруппа или этоксигруппа.

Примерами арильной группы, представленной R², или арильной группы, присутствующей в группе R², является фенильная группа, нафтильная группа или тому подобное.

Замещенная арильная группа, представленная R², означает, что один или несколько атомов водорода, предпочтительно 1-3 атома водорода, бензольного кольца замещены и примерами конкретных заместителей являются неразветвленные или разветвленные С_1-4алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, 2-бутильная группа, изобутильная группа или трет-бутильная группа и т.д.; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора или атом брома и т.д.; и С_1-4алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и т.д.

Замещенная арилоксигруппа, представленная R², означает, что один или несколько атомов водорода, предпочтительно 1-3 атома водорода бензольного кольца, замещены и конкретными примерами заместителей являются неразветвленные или разветвленные С_1-4алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, 2-бутильная группа, изобутильная группа или трет-бутильная группа и т.д.; атомы галогена, такие как атом фтора, атом хлора или атом брома и т.д.; и С_1-4алкоксигруппы, такие как метоксигруппа и т.д.

В соединении, представленном формулой (1), R¹ предпочтительно представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу, предпочтительно атом водорода.

Конкретными примерами соединений, представленных формулой (1), являются следующие соединения:

2-оксо-4-(гидроксиметилфосфинил)бутановая кислота,

метиловый эфир 2-оксо-4-(гидроксиметилфосфинил)бутановой кислоты,

этиловый эфир 2-оксо-4-(гидроксиметилфосфинил)бутановой кислоты,

предпочтительно 2-оксо-4-(гидроксиметилфосфинил)бутановая кислота.

В соединении, представленном формулой (2), R² предпочтительно представляет собой С_1-4алкильную группу или С_1-4алкоксигруппу, более предпочтительно С_1-4алкоксигруппу.

Конкретными примерами соединений, представленных формулой (2), являются следующие соединения:

ацетамид,

бензамид,

метилкарбамат,

этилкарбамат,

бензилкарбамат,

предпочтительно метилкарбамат или этилкарбамат.

В соединении, представленном формулой (3), R¹ предпочтительно представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу, более предпочтительно атом водорода. R² предпочтительно представляет собой С_1-4алкильную группу или С_1-4алкоксигруппу, более предпочтительно С_1-4алкоксигруппу.

Конкретными примерами соединений, представленных формулой (3), являются следующие соединения:

(Z)-2-ацетамидо-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновая кислота,

метиловый эфир (Z)-2-ацетамидо-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты,

этиловый эфир (Z)-2-ацетамидо-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты,

(Z)-2-пропиониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновая кислота,

метиловый эфир (Z)-2-пропиониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты,

этиловый эфир (Z)-2-пропиониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты,

(Z)-2-метоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновая кислота,

метиловый эфир (Z)-2-метоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты,

этиловый эфир (Z)-2-метоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты,

(Z)-2-этоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновая кислота,

метиловый эфир (Z)-2-этоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты,

этиловый эфир (Z)-2-этоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты,

(Z)-2-бензоиламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновая кислота,

метиловый эфир (Z)-2-бензоиламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты,

этиловый эфир (Z)-2-бензоиламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты,

(Z)-2-бензилоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновая кислота,

метиловый эфир (Z)-2-бензилоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты или

этиловый эфир (Z)-2-бензилоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты, предпочтительно

(Z)-2-метоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновая кислота или (Z)-2-этоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновая кислота.

В способе получения настоящего изобретения применяемый органический растворитель предпочтительно является смешанным растворителем уксусной кислоты и растворителя, выбранного из группы, состоящей из толуола, ксилола и хлорбензола. Более предпочтительно, органическим растворителем является смешанный растворитель уксусной кислоты и толуола. Объемное отношение уксусной кислоты к другому растворителю в смешанном растворителе предпочтительно составляет от 1:3 до 1:5, более предпочтительно объемное отношение составляет от 1:4 до 1:5. Преимуществом проведения реакции в описанных выше условиях является не только то, что реакция протекает быстро, но также то, что из продукта, синтезированного дегидроконденсацией в виде смеси геометрических изомеров, только требуемая Z-форма, имеющая более низкую растворимость в смешанном растворителе, может осаждаться из реакционной среды. Это позволяет подавлять разложение продукта при нагревании и повышать изомеризацию его в термодинамически более стабильную Z-форму в части раствора.

В способе получения настоящего изобретения количество применяемого смешанного растворителя предпочтительно составляет от 5 до 20-кратного объемного количества в расчете на массу соединения, представленного формулой (1), более предпочтительно от 7 до 10-кратного объемного количества.

Например, как описано в J. Org. Chem. 1987, 52, 5143-5130, было известно, что смесь геометрических изомеров производного дегидроаминокислоты, которая является продуктом реакции дегидроконденсации, можно изомеризовать в Z-форму при помощи кислотного катализатора. В способе получения настоящего изобретения смесь геометрических изомеров N-замещенного производного 2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты можно также изомеризовать в нужную Z-форму. Если необходимо, можно применять кислотный катализатор, примерами пригодного кислотного катализатора являются минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, или органические кислоты, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, предпочтительно хлористоводородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота. Количество применяемого кислотного катализатора предпочтительно находится в диапазоне от 0,01 до 0,5 эквивалента в расчете на количество соединения, представленного формулой (1), более предпочтительно от 0,02 до 0,1 эквивалента. Реакцию изомеризации можно проводить вместе с проведением реакции дегидроконденсации, хотя ее можно проводить отдельно после завершения реакции дегидроконденсации.

В способе получения настоящего изобретения в качестве соединения, представленного формулой (2), применяют следующие примеры соединений: ацетамид, бензамид, метилкарбамат, этилкарбамат или бензилкарбамат; более предпочтительно метилкарбамат или этилкарбамат. Количество применяемого соединения, представленного формулой (2), предпочтительно находится в диапазоне количества от 1 до 5 эквивалентов в расчете на количество соединения, представленного формулой (1), более предпочтительно от 1,1 до 2,0 эквивалентов.

Хотя температура реакции в способе получения настоящего изобретения изменяется в зависимости от применяемого растворителя, она находится в диапазоне от 20 до 150°С, предпочтительно от 80 до 120°С. Реакцию обычно проводят с отделением образуемой воды, предпочтительно проводят с применением сепараторов, таких как ловушка Дина-Старка или тому подобное. Реакцию обычно проводят в течение периода времени реакции в диапазоне от 1 до 20 часов, предпочтительно от 3 до 7 часов.

Поскольку соединение, представленное формулой (3), осаждается в реакционном растворе, его можно выделить фильтрованием реакционного раствора или осадок, полученный заменой растворителя, который удаляют концентрированием смеси при пониженном давлении, другим подходящим растворителем, можно выделить фильтрованием.

Далее настоящее изобретение конкретно описывается посредством примеров, но не ограничивается этими примерами. Отношение площадей Z-формы и Е-формы, описанных в примерах, определяют ВЭЖХ в следующих условиях.

Колонка: девелосил 5С30-U-G, 4,6×250 мм (Nomura Chemical Co., Ltd).

Температура колонки: постоянная температура, близкая к комнатной температуре.

Подвижная фаза: А=0,1% водный раствор фосфорной кислоты, В = ацетонитрил.

Таблица 1
	0 мин	15 мин	15,01-20 мин	20,01-30 мин
А	100	30	50	100
В	0	70	50	0

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

Детектирование: УФ, 210 нм.

Пример 1

(Z)-2-Метоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновая кислота

7,085 г метилкарбамата, 0,275 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 10,000 г 2-оксо-4-(гидроксиметилфосфинил)бутановой кислоты, полученной способом, описанном в выложенной заявке на патент Японии № 92897/1981, добавляли к 16 мл уксусной кислоты, получая при этом суспензию. После растворения нагреванием к раствору добавляли 64 мл толуола и затем кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании. Внутренняя температура реакционного раствора была от 106 до 108°С. Спустя один час с половиной к реакционному раствору дополнительно добавляли 8 мл толуола и перемешивание продолжали. Спустя три часа расход почти всего количества исходных соединений подтверждали анализом ВЭЖХ. В этой точке отношение площадей Z-формы и Е-формы было 94:6. После удаления приблизительно 60 мл растворителя при пониженном давлении с последующим добавлением 20 мл уксусной кислоты образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Осадок, который получали постепенным охлаждением раствора до комнатной температуры и перемешиванием на протяжении ночи, отделяли фильтрованием и затем промывали уксусной кислотой. После промывания ацетоном его сушили в течение 5 часов при температуре от 40 до 50°С и при пониженном давлении. Получали 10,625 г нужного соединения (выход 80,7%, Z:E=99,6:0,4).

Т. пл. 254-156°С.

1H-ЯМР (D20) [delta] 6,59 (дт, 1H, J=6,8, 8,1 Гц), 3.55 (с, 3H), 2.68 (дд, 2H, J=8,3, 18,8 Гц), 1,31 (д, 3H, J=14,2 Гц)

МС (ES+) m/z 238 [M-H]+.

Пример 2

(Z)-2-Ацетамидо-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновая кислота

6,559 г ацетамида, 0,275 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 10,000 г 2-оксо-4-(гидроксиметилфосфинил)бутановой кислоты добавляли к 16 мл уксусной кислоты, получая при этом суспензию. После растворения нагреванием добавляли 72 мл толуола и затем раствор кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании. Внутренняя температура реакционного раствора была от 106 до 108°С. Спустя три часа расход почти всего количества исходных соединений подтверждали анализом ВЭЖХ. В этой точке отношение площадей Z-формы и Е-формы было 92:8. После удаления приблизительно 60 мл растворителя при пониженном давлении с последующим добавлением 20 мл уксусной кислоты образовавшуюся смесь перемешивали в течение 30 минут при 80°С. Осадок, который получали постепенным охлаждением раствора до комнатной температуры и перемешиванием на протяжении ночи, отделяли фильтрованием и затем промывали уксусной кислотой. После промывания ацетоном его сушили в течение 5 часов при температуре от 40 до 50°С и при пониженном давлении. Получали 8,138 г нужного соединения (выход 66,3%, Z:E=99,8:0,2).

Спектральные данные полученного соединения соответствовали данным, описанным в J. Org. Chem., 56, 1783-1788 (1991).

Пример 3

(Z)-2-Метоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновая кислота

5,835 г метилкарбамата и 10,000 г 2-оксо-4-(гидроксиметилфосфинил)бутановой кислоты добавляли к 17 мл уксусной кислоты, получая при этом суспензию. После растворения нагреванием добавляли 68 мл толуола и затем раствор кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании. Внутренняя температура реакционного раствора была от 106 до 108°С. Спустя четыре часа расход почти всего количества исходных соединений подтверждали анализом ВЭЖХ. В этой точке отношение площадей Z-формы и Е-формы было 94:6. После удаления приблизительно 42 мл растворителя при пониженном давлении с последующим добавлением 23 мл уксусной кислоты образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Осадок, который получали постепенным охлаждением раствора до комнатной температуры и перемешиванием на протяжении ночи, отделяли фильтрованием и затем промывали уксусной кислотой. После промывания ацетоном его сушили в течение 5 часов при температуре от 40 до 50°С при пониженном давлении. Получали 9,931 г нужного соединения (выход 75,4%, Z:E=99,6:0,4).

Пример 4

(Z)-2-Метоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновая кислота

5,835 г метилкарбамата, 0,275 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 10,000 г 2-оксо-4-(гидроксиметилфосфинил)бутановой кислоты добавляли к 16 мл уксусной кислоты, получая при этом суспензию. После растворения нагреванием добавляли 80 мл хлорбензола и затем раствор кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании. Оставшийся растворитель удаляли подходящим образом при поддержании внутренней температуры реакционного раствора от 106 до 110°С при незначительно пониженном давлении с последующим добавлением хлорбензола, объем которого был равен объему удаленного растворителя при незначительно пониженном давлении. Спустя два часа расход почти всего количества исходных соединений подтверждали анализом ВЭЖХ. В этой точке отношение площадей Z-формы и Е-формы было 93:7. После удаления приблизительно 50 мл растворителя при пониженном давлении с последующим добавлением 20 мл уксусной кислоты образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Осадок, который получали постепенным охлаждением раствора до комнатной температуры и перемешиванием на протяжении ночи, отделяли фильтрованием и затем промывали уксусной кислотой. После промывания ацетоном его сушили в течение 6 часов при температуре от 40 до 50°С при пониженном давлении. Получали 9,505 г нужного соединения (выход 72,2%, Z:E=99,5:0,5).

Пример 5

(Z)-2-Метоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновая кислота

67,56 г метилкарбамата, 2,97 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 108,06 г 2-оксо-4-(гидроксиметилфосфинил)бутановой кислоты добавляли к 160 мл уксусной кислоты, получая при этом суспензию. После растворения нагреванием добавляли 800 мл толуола и затем раствор кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании. Согласно такой же методике, как в примере 1, получали 102,28 г нужного соединения (выход 71,9%, Z:E=99,8:0,2).

Сравнительный пример 1

(Z)-2-Метоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновая кислота

16,673 г метилкарбамата, 0,549 г моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 20,000 г 2-оксо-4-(гидроксиметилфосфинил)бутановой кислоты добавляли к 56 мл уксусной кислоты, получая при этом суспензию. После растворения нагреванием к ней добавляли 112 мл толуола и затем раствор кипятили с обратным холодильником при энергичном перемешивании. Внутренняя температура реакционного раствора была от 106 до 108°С. Спустя шесть часов расход почти всего количества исходных соединений подтверждали анализом ВЭЖХ. В этой точке отношение площадей Z-формы и Е-формы было 81:19. Образованный осадок отделяли фильтрованием и затем промывали уксусной кислотой. После промывания ацетоном сушили в течение 5 часов при температуре от 40 до 50°С и при пониженном давлении, получали 14,966 г нужного соединения (выход 56,8%, Z:E=99,7:0,3).

Конкретные примерные варианты осуществления или примеры можно модифицировать или корректировать в пределах объема полного описания настоящего изобретения, включая формулу изобретения, на основе фундаментальной технической концепции изобретения. Кроме того, можно осуществить различные комбинации или подборы описанных в контексте элементов в пределах контекста формулы изобретения. То есть настоящее изобретение может включать в себя большое число модификаций или коррекций, которые может сделать специалист в данной области согласно полному описанию настоящего изобретения, включая формулу изобретения, и технической концепции настоящего изобретения.

Кроме того, должно быть понятно, что эффект заявления о праве на приоритет настоящей заявки основан на положении Парижской конвенции, эффект следует рассматривать только на основании описания более ранней заявки (заявка на патент Японии № 2010-136373), на основании которой заявлен приоритет.

1. Способ получения соединения, представленного следующей формулой (3):

где R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой С_1-4алкильную группу или С_1-4алкоксигруппу, включающий реакцию дегидроконденсации соединения, представленного следующей формулой (1):

где R¹ имеет такие же значения, как и указанные выше, и соединения, представленного следующей формулой (2):

где R² имеет такие же значения, как и указанные выше, при превращении продукта в требуемый геометрический изомер в присутствии или в отсутствие кислотного катализатора, в условиях, при которых органический растворитель, который применяют для реакции, является смешанным растворителем уксусной кислоты и растворителя, выбранного из группы, состоящей из толуола, ксилола и хлорбензола, и объемное отношение уксусной кислоты к другому растворителю в смешанном растворителе составляет от 1:3 до 1:5, где реакцию проводят при нагревании и кипячении с обратным холодильником.

2. Способ по п. 1, в котором органический растворитель, который применяют для реакции, является смешанным растворителем уксусной кислоты и толуола.

3. Способ по п. 1, в котором органический растворитель, который применяют для реакции, является смешанным растворителем уксусной кислоты и толуола, и объемное отношение уксусной кислоты к толуолу смешанного растворителя составляет от 1:4 до 1:5.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором R² представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу.

5. Соединение, представленное формулой (3), по п. 1, где соединение представляет собой
(Z)-2-метоксикарбониламино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновую кислоту.