Новые терапевтические способы применения инекальцитола

Предложено применение инекальцитола для лечения и/или предупреждения рахита, остеопороза, остеомаляции, псориаза, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз или диабет 1 типа, гиперпаратиреоза, доброкачественной гиперплазии простаты, любого вида рака в дозах, содержащих между 1,5 мг/день и 4 мг с периодичностью, выбираемой из: через день, один раз в день и два раза в день. Технический результат: показано лечение инекальцитолом пациентов, страдающих гормонорезистентным раком простаты без недопустимой токсичности или прогрессирования заболевания. 9 з.п. ф-лы, 4 ил.

 

Витамин D представляет собой группу прогормонов, двумя основными формами которых являются витамин D2 (или эргокальфицерол) и витамин D3 (или холекальфицерол). Витамин D, его метаболиты и аналоги обладают выраженным действием на кальциевый и фосфорный обмен и поэтому могут применяться для профилактики и лечения дефицита витамина D, такого как рахит, и других заболеваний плазмы и минерального гомеостаза костей, таких как остеопороз и остеомаляция. Более того, активность витамин-D-рецепторов и витамина D также подтверждена в других многочисленных тканях и клетках, где они, как известно, также участвуют в пролиферации и дифференцировке клеток. Витамин D также оказывает воздействие на иммунную систему, поскольку витамин-D-рецепторы экспрессируются в некоторых белых кровяных клетках, включая моноциты, макрофаги и T- и B-лимфоциты.

Данные так называемые некальциемические действия витамина D позволяют рассматривать возможное использование производных витамина D для различных видов терапевтического применения, как, например, при нарушениях иммунной системы, секреции гормонов, дифференцировки клеток или пролиферации клеток. В частности, такие соединения можно применять в терапии нарушений, характеризующихся повышенной пролиферацией клеток, таких как псориаз и/или рак. В частности, известно, что 1,25(OH)2-витамин D3, активный метаболит витамина D3, называемый кальцитриол, ингибирует пролиферацию многих линий раковых клеток различного происхождения in vitro и замедляет прогрессию различных опухолевых ксенотрансплантатов in vivo. Основным недостатком, относящимся к применению данного соединения, является его гиперкальциемическое действие, которое препятствует применение фармакологически активных доз. Токсическими действиями кальцитриола и всех аналогов витамина D являются последствия гиперкальциемии, приводящие к микрокристаллизации кальция в различных тканях, или индуцирование нарушений мышечной сократимости. Гиперкальциемия может таким образом вызывать смерть посредством ухудшения сокращения сердца (остановка сердца) или посредством накопления микрокристаллов кальция в почечных канальцах (почечная недостаточность). Гиперкальциемия может также вызывать артрит или катаракту (отложения микрокристаллов в суставах или в хрусталике глаза, соответственно) или мышечную слабость (ослабление сокращений). Вследствие этого предельной важностью является применение аналога витамина D в терапии без риска индуцирования гиперкальциемии.

Сообщается, что большое количество аналогов кальцитриола демонстрируют явное расхождение между антипролиферативным и кальциемическим действиями. В частности, EP 0 707 566 B1 раскрывает ряд аналогов кальцитриола, таких как 14-эпианалоги. Среди данных 14-сверханалогов кальцитриола присутствует инекальцитол формулы:

Инекальцитол является международным незапатентованым названием для 19-нор-9,10-секо-14βH-холеста-5(Z),7(E)-диен-23-ино-1 α,3β,25-тол-23-ина (C26H40O3).

Инекальцитол является синтетическим производным кальцитриола, естественным активным метаболитом витамина D3. Eelen et al. (Molecular Pharmacology 67, 1566-1573, 2005) и Verlinden et al. (Journal of Bone и Mineral Research, volume 16(4), 625-638, 2001) показали усиленные антипролиферативные и значительно меньшие кальциемические действия инекальцитола в сравнении с кальцитриолом. Verlinden et al. (Cancer Research 60(10), 2673-2679, 2000) также сообщают об in vitro и in vivo активности инекальцитола в подавлении роста клеток груди рака человека. Данный профиль позиционирует инекальцитол как претендующий на эффективное лекарственное средство, в первую очередь для лечения рака.

Учитывая гиперкальциемическое действие витамина D и его аналогов, общепринятой практикой является введение малых доз данных соединений, или частоты введений реже, чем один раз в день. В результате, витамин D или его аналоги вводят в дозах, в целом намного меньших чем 200 мкг/день, и часто через день или один раз в неделю. В частности, общепринятая доза кальцитриола для дефицита витамина D составляет 0,25 или 0,5 мкг/день, а протестированная доза для кальцитриола в клиническом испытании рака составляла 45 мкг/пациент один раз в неделю; в случае сеокальцитола протестированная доза в клинических испытаниях рака составляла 10 мкг/день/пациент; для элокальцитола в клинических испытаниях для доброкачественной гиперплазии простаты протестированная доза составляла 150 мкг/день/пациент; для лечения гиперсекреции паратгормона (гиперпаратиреоза) парикальцитол одобрен при максимальной дозировке 2 мкг/день или 4 мкг через день и доксеркальциферол при максимальной дозировке 3,5 мкг/день или 20 мкг через день.

Таким образом, является необходимым предоставление производных витамина D, которые являются менее токсичными и таким образом могут применяться в высоких фармакологически активных дозах.

Только EP 0 707 566 B1 упоминает дозу аналога витамина D, составляющую от 0,1 до 500 мкг/г относительно массы местной готовой формы, наносимой на кожу для лечения псориаза. Verlinden et al. (Cancer Research, supra) единственный упоминает дозу инекальцитола, составляющую 80 мкг/кг/через день, для введения мышам и молчит в отношении к введению пациентам-людям.

Дополнительно, с целью достижения максимально возможного терапевтического эффекта активного ингредиента необходимо повысить вводимые дозы без индуцирования побочных эффектов, таких как гиперкальциемия, со всеми ее пагубными последствиями, описанными выше.

В настоящее время неожиданно раскрыли, что инекальцитол лишен гиперкальциемического действия в дозах, рассматриваемых обычно как весьма токсичные для всех других известных аналогов витамина D.

Настоящее изобретение таким образом относится к способу лечения и/или предупреждения рахита, остеопороза, остеомаляции, псориаза, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз или диабет 1 типа, гиперпаратиреоза, доброкачественной гиперплазии простаты, любого вида рака или любого заболевания, связанного с витамином D, в частности рака, включающему введение инекальцитола в дозах, содержащих между 1 мг и 100 мг для нуждающихся в нем пациента-человека или животного.

Настоящее изобретение также относится к инекальцитолу для применения с целью лечения и/или предупреждения рахита, остеопороза, остеомаляции, псориаза, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз или диабет 1 типа, гиперпаратиреоза, доброкачественной гиперплазии простаты, любого вида рака или любого заболевания, связанного с витамином D, в частности рака, для введения в дозах, содержащих между 1 мг и 100 мг для нуждающихся в нем пациента-человека или животного.

Указанная доза введения предпочтительно содержит между 1,5 мг и 20 мг.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, способ изобретения включает введение инекальцитола в дозах, содержащих между 1,5 мг и 20 мг, для лечения и/или предупреждения приведенных выше заболеваний, особенно любого вида рака, без индуцирования повышенного уровня кальциемии у пролеченных пациентов.

Согласно еще одному варианту осуществления, способ изобретения может включать введение указанных доз инекальцитола с частотой, включающей между каждыми тремя днями до трех раз в день, например каждые три дня, через день (qod), один раз в день (qd), дважды в день (bid) или три раза в день (tid). Предпочтительно, введение может иметь место через день, один раз в день или дважды в день.

Согласно дополнительному варианту осуществления, способ изобретения также включает введение одного или более дополнительных активных ингредиентов, выбранных из средств против остеопороза, иммуномодулирующих средств, противовоспалительных средств, противопсориазных средств, антигормональных средств, антипролиферативных средств или противораковых средств.

Предпочтительно, указанное противораковое средство выбрано из таксановых производных, в частности паклитаксела или доцетаксела, или производных платины, в частности карбоплатина, оксаплатина или сатраплатина. Указанное введение может быть одновременным, раздельным или последовательным с введением инекальцитола.

Согласно еще одному варианту осуществления, способ изобретения состоит в лечении различных форм рака, включая опухоли или лейкоз. В данной заявке охвачены рак молочной железы, простаты, легкого, толстой кишки, мочевого пузыря, головного мозга, желудка, почек, печени, яичника, ротовой полости, кожи, тонкой кишки, матки, области головы и шеи, гортани и крови, особенно рак простаты.

Согласно еще одному варианту осуществления, способ изобретения состоит в лечении нераковых гиперпролиферативных заболеваний кожи, особенно псориаза, посредством введения инекальцитола в высоких дозах, отдельно или в комбинации с системным пероральным или парентеральным видами лечения псориаза, имеющимися в продаже или в разработке, такими как ацитретин и ретиноиды в целом, циклоспорин, воклоспорин, сиролимус, такролимус, метотрексат и иммуносупрессоры или иммуномодуляторы в целом, алефацепт, этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб и терапия против фактора некроза опухоли в целом, устекинумаб, бакинумаб и антиинтерлейкиновая терапия в целом, апремиласт, ингибиторы MAP-киназы, A3-аденозин-агонисты и тому подобные (Melnikova, Nature reviews drug discovery 2009, 8, 767-768).

Согласно еще одному варианту осуществления, способ изобретения состоит в лечении симптомов, профилактике рецидивов или пролонгирования ремиссий рассеянного склероза посредством введения инекальцитола в высоких дозах, отдельно или в сочетании с системными пероральным или парентеральным видами лечения рассеянного склероза, имеющимися в продаже или в разработке, такими как интерфероны альфа и бета и их различные изоформы, митоксантрон, лаквинимод, финголимод и иммуносупрессоры или иммуномодуляторы в целом, натализумаб, даклизумаб, копаксон, кладрибин, тефлуномид и тому подобные.

Инекальцитол может предпочтительно вводиться пероральным способом.

Согласно еще одной цели, настоящее изобретение также относится к вышеуказанным терапевтическим способам лечения, включающим введение инекальцитола с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом нуждающемуся в нем пациенту.

Как используется в данной заявке, инекальцитол относится к инекальцитолу или его фармацевтически приемлемым солям.

Распознавание таких пациентов, которые нуждаются в лечении описанных в данной заявке заболеваний и патологических состояний, является хорошим в пределах возможности и знаний квалифицированного специалиста в данной области. Клинический врач, квалифицированный в данной области, может легко распознать посредством применения клинических тестов, физикального обследования, генетических тестов и медицинского/семейного анамнеза тех пациентов, которые нуждаются в таком лечении.

Терапевтически эффективное количество может быть легко определено лечащим врачом-диагностом в качестве квалифицированного специалиста в данной области посредством применения общепринятых методик и посредством наблюдения результатов, полученных при сходных условиях. В определении терапевтически эффективного количества, лечащий врач-диагност учитывает ряд факторов, включая, но без ограничения: категорию пациента; его размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное задействованное заболевание; степень вовлечения в патологический процесс или тяжесть заболевания; восприимчивость конкретного пациента; конкретное вводимое соединение; способ введения; характеристики биодоступности вводимого препарата; выбранный режим дозирования; применение сопутствующего лечения; и другие имеющие отношение условия.

Количество инекальцитола, которое требуется для достижения необходимого биологического действия, будет изменяться в зависимости от ряда факторов, включая дозировку лекарственного средства, подлежащего введению, вид заболевания, течение заболевания у пациента и путь введения.

"Фармацевтически" или "фармацевтически приемлемый" относится к молекулярным объектам и композициям, которые не производят вредных, аллергических или других неблагоприятных реакций при введении животному или человеку, соответственно.

Как использовано в данном описании, "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые разбавители, адъюванты, эксципиенты или наполнители. Применение таких носителей для фармацевтических активных веществ хорошо известно в данной области.

В контексте изобретения, термин "лечение" или "терапия", как использовано в данном описании, означает обратное развитие, облегчение, замедление прогрессирования или предупреждение заболевания или патологического состояния, по отношению к которому применяют такой термин, или одного или более симптомов такого заболевания или патологического состояния.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения/лекарства согласно настоящему изобретению, эффективное в продуцировании необходимого терапевтического действия.

Согласно изобретению, термин "пациент" или "пациент, нуждающийся в нем" предназначен для человека или млекопитающего, не являющегося человеком, страдающего или, возможно, пораженного рахитом, остеопорозом, остеомаляцией, псориазом, аутоиммунными заболеваниями, такими как рассеянный склероз или диабет 1 типа, гиперпаратиреоз, доброкачественная гиперплазия простаты, любой вид рака или любое заболевание, связанное с витамином D. Предпочтительно, пациентом является человек.

В общих выражениях, предпочтительная дозировка лекарственного средства, подлежащего введению, вероятно, зависит от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, сравнительная биологическая эффективность выбранного соединения, и состав эксципиента соединения и его путь введения, и будет в основном превышать 1 мг/день на пациента.

Инекальцитол возможно вводить в формах стандартной дозы, при этом термин "стандартная доза" означает разовую дозу, которую можно вводить пациенту и которой можно легко манипулировать и упаковать, сохраняя в виде физически и химически стабильной стандартной дозы, включающей в себя либо его активное соединение, либо в виде фармацевтически приемлемой композиции.

Инекальцитол может быть включен в состав фармацевтических композиций посредством смешивания с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Композиции можно удобно вводить в стандартной лекарственной форме и можно готовить посредством любых способов, хорошо известных в фармацевтической области, например, как описано у Remington: Science и Practice of Pharmacy, 20 th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Обычными стандартными дозами для перорального введения аналогов витамина D являются мягкие желатиновые капсулы, содержащие среднецепочечные триглицериды из фракционированного кокосового масла, в котором соединение растворяют, подобно кальцитриолу, доксеркальциферолу или парикальцитолу.

Фиг.1 иллюстрирует средние плазменные концентрации в зависимости от времени, полученные во время 9-месячного токсикологического исследования инекальцитола перорально один раз в день, выполненного на взрослых самцах обезьян.

Фиг.2 иллюстрирует средние плазменные концентрации в зависимости от времени, полученные во время 2-недельного токсикологического исследования инекальцитола перорально два раза в день, выполненного на молодых самцах обезьян.

Фиг.3 иллюстрирует средние фармакокинетические профили, полученные с 300, 600 и 1000 мкг перорального инекальцитола, вводимого пациентам-людям.

Фиг.4 иллюстрирует средние фармакокинетические профили, полученные с 2 и 4 мг перорального инекальцитола, вводимого пациентам-людям.

Следующие примеры приведены в качестве типовых неограничивающих иллюстраций изобретения.

Пример 1: 9-месячное токсикологическое и токсикокинетическое исследование инекальцитола перорально один раз в день у обезьян

Во время 9-месячного токсикологического исследования у взрослых самцов обезьян cynomolgus посредством ежедневного перорального введения инекальцитола гиперкальциемия и токсические действия не наблюдались даже при наибольшей тестируемой дозе, составляющей 1,8 миллиграммов (мг) в день на обезьяну, несмотря на появление последовательно высокого пика инекальцитола в крови. На фиг.1 графически нанесены средние плазменные концентрации инекальцитола в зависимости от времени на первый день исследования и близко к его окончанию, на 272 день. Средние токсикокинетические профили почти накладываются со средним пиком, равным приблизительно 1,2 нг/мл, достигаемым не позже чем через 15 минут после перорального приема, и стабильным исчезновением из кровообращения в пределах 4 часов. Более высокие дозы, не изученные в исследование, могут также быть не связаны с гиперкальциемией и с токсическими действиями, поскольку не были достигнуты максимально допустимые дозы. В таблице ниже, уровни кальция в плазме (в ммолях/л, средние ± стандартная ошибка измерения) в различных временных точках в процессе исследования не показали никакой разницы между контрольными и пролеченными обезьянами.

День исследования День 12 День 85 День 175 День 268
Контроль (n=6) 2,48±0,02 2,59±0,06 2,46±0,05 2,53±0,03
Пролеченные (т=6) 2,54±0,11 2,53±0,03 2,49±0,05 2,51±0,05

Пример 2: 2-недельное токсикологическое и токсикокинетическое исследование инекальцитола перорально два раза в день у обезьян

В процессе 2-недельного токсикологического исследования у молодых самцов обезьян cynomolgus посредством перорального введения инекальцитола два раза в день гиперкальциемия и токсические действия не наблюдались при дозировке, равной 2×1,6 миллиграммов (мг) каждый день, несмотря на частое появление очень высоких уровней инекальцитола в плазме. На фиг.2 графически нанесены средние плазменные концентрации инекальцитола в зависимости от времени на первые день лечения с двумя последовательными введениями инекальцитола приблизительно 8 утра и 7 вечера, т.е. с разницей приблизительно в 11 часов. Наблюдали два почти одинаковых пика, достигающих 2,75 нг/мл и 2,50 нг/мл, соответственно. В обоих примерах уровни инекальцитола возвращались к основным уровням в пределах 4 часов. В таблице ниже уровни кальция в плазме (в ммолях/л, средние ± стандартная ошибка измерения) отслеживали у одних и тех же 4 животных на протяжении двух недель перед и на протяжении двух недель во время периода лечения. Не наблюдалось никаких значительных изменений кальция в плазме.

День исследования День -13 День -6 День 7 День 13
Ca в плазме 2,66±0,08 2,61±0,06 2,68±0,15 2,76±0,12

Пример 3: Определение доз и исследование клинической переносимости в схеме приема инекальцитола в сочетании с доцетаксел-преднизоном у пациентов, страдающих гормонорезистентным раком простаты (HRPC)

3.1 Методы

Увеличивающиеся пероральные дозировки инекальцитола объединили с химиотерапией пациентов, которым ранее лечение HRPC не проводилось. Безопасность оценивали в группах из 3-6 пациентов, принимающих инекальцитол через день (qod) или ежедневно (qd) при 21-дневном цикле в сочетании с внутривенным доцетакселом (75 мг/м2 q3w) и пероральным преднизоном (5 мг bid). Пациенты (п-ты) получали до шести циклов без недопустимой токсичности или прогрессирования заболевания. Главной конечной точкой была ограничивающая дозу токсичность (DLT), определяемая как гиперкальциемия 3 степени в пределах первого цикла. Кальциемию, креатининемию и полные анализы крови оценивали еженедельно; биохимию, электрокардиограмму и специфический антиген простаты (PSA) - каждые 3 недели. Конечной точкой эффективности был ответ PSA, определяемый как убывание ≥30% в пределах 3 месяцев.

Инекальцитол давали пациентам в мягких желатиновых капсулах с различными размерами, формами и прочностью в зависимости от исследуемых уровней доз: одна, две или четыре 40 мкг капсулы (размер 11, продолговатая форма) для введения 40, 80 или 160 мкг/день, соответственно; три или шесть 100 мкг капсул (размер 4, круглая форма) для введения 300 или 600 мкг/день, соответственно; пять 200 мкг капсул (размер 7,5, овальная форма) для введения 1000 мкг/день; пять 400 мкг капсул (размер 14, продолговатая форма) для введения 2 мг/день и четыре 1 мг капсулы (размер 14, продолговатая форма) для введения 4 мг/день. Во всех капсулах инекальцитол присутствовал, наполняя содержимое в виде раствора в среднецепочечных триглицеридах из фракционированного кокосового масла с различными концентрациями в зависимости от прочности капсул.

3.2 Клинические результаты

Оценивали восемь уровней доз: 40 мкг (qd), 80 мкг (qod,qd), 160 мкг (qod,qd), 300 мкг (qod, qd), 600 мкг (qod, qd), 1000 мкг (qod,qd), 2 мг (qd) и 4 мг (qd); 50 пациентов прошли курс лечения; 47 пациентов получили полные 6 циклов. Средний возраст составлял 71 год [диапазон, 49-87], средний индекс Глисона (Gs) 7, а средний PSA 35,7 нг/мл [диапазон, 0,9-962,4]. Не сообщалось о повышенной кальциемии. Наиболее тяжелыми случаями (AE) были G1-2, астения (22 пациента), запор (15 пациентов), диарея (13 пациентов). G3-4 AEs были нейтропения (36 пациентов), лимфопения (12 пациентов), астения (3 пациента), аритмия (2 пациента), общее ухудшение здоровья (3 пациента) и диарея (1 пациент). Все эти AEs были связаны с доцетакселом и ни один с инекальцитолом. Из 42 поддающихся оценке PSA ответа пациентов в пределах трех месяцев лечения 35 (83%) показали убывание PSA более чем на 30%.

3.3. Фармакокинетика инекальцитола у HRPC пациентов

Пероральное введение инекальцитола в дозах, равных 300 мкг (qod,qd), 600 мкг (qod,qd), 1000 мкг (qod,qd), 2 мг (qd) или 4 мг (qd), пациентам, страдающим гормонорезистентным раком простаты человека, не вызывало никакой гиперкальциемии или какого-либо токсического действия. Фиг.3 показывает средние фармакокинетические профили, полученные на первых трех уровнях доз, равных 300, 600 и 1000 мкг. С помощью жидкостной хроматографии с последующей тандемной масс-спектрометрией (LC/MS/MS) оценили, что инекальцитол не изменяет циркулирующее соединение в плазме. При 300 мкг пиковые значения с трудом поддаются обнаружению выше нижнего предела количественного анализа, достигаемого с помощью способа LC/MS/MS, т.е. 10 пг/мл (0,01 нг/мл). При 600 мкг и 1000 мкг средние пиковые значения достигали приблизительно 35 и 45 пг/мл (0,035 и 0,045 нг/мл) на 90 и 45 минуты, соответственно. Фиг.4 показывает средние фармакокинетические профили с 2 мг и 4 мг инекальцитола: средние пиковые значения достигали приблизительно 70 и 260 пг/мл (0,07 и 0,26 нг/мл) на 90 и 45 минуты соответственно. в четырех средних фармакокинетических профилях, полученных между 600 мкг и 4 мг, исчезновение инекальцитола происходило равномерно, при этом приблизительный период полувыведения составлял между 1 и 1,5 часами.

1. Применение инекальцитола для лечения и/или профилактики рахита, остеопороза, остеомаляции, псориаза, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз или диабет 1 типа, гиперпаратиреоза, доброкачественной гиперплазии простаты или любого вида рака, в дозах, составляющих между 1,5 мг и 4 мг, с периодичностью, выбираемой из: через день, один раз в день и два раза в день.

2. Применение по п. 1, которое не вызывает одновременно повышенную кальциемию у прошедших лечение пациентов.

3. Применение по любому из пп. 1 или 2, которое также включает введение одного или более дополнительных активных ингредиентов, выбранных из средств против остеопороза, иммуномодуляторных средств, противовоспалительных средств, противопсориазных средств, противогормональных средств, антипролиферативных средств и противораковых средств.

4. Применение по п. 3, при этом указанное дополнительное введение (введения) происходит (происходят) одновременно, раздельно или последовательно с введением инекальцитола.

5. Применение по п. 1, которое предназначено для лечения рака, опухолей или лейкемии.

6. Применение по п. 1, при этом инекальцитол вводят пероральным способом.

7. Применение по п. 1, которое предназначено для лечения псориаза.

8. Применение по п. 1, которое предназначено для лечения рассеянного склероза.

9. Применение по п. 1, которое предназначено для лечения гиперпаратиреоза.

10. Применение по п. 1, которое предназначено для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к агонистам рецептора РТН, и может быть использовано в медицине. Конструируют полипептид формулы PTH(1-X)/PTHrP(Y-36), где X обозначает целое число между 11 и 18 и Y=X+1, где PTH(1-X) представляет аминокислоты с 1 по X последовательности PTH человека (SEQ ID NO:5) и PTHrP(Y-36) представляет аминокислоты с Y по 36 последовательности PTHrP человека (SEQ ID NO:6).
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для резекции щитовидной железы с интраоперационной фотодинамической визуализацией околощитовидных желез.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и Y совместно с остатком формулы I представляют собой соединения, выбранные из группы, указанной в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым и расщепляемым сложным эфирам, или к их кислотно-аддитивным солям, обладающим свойствами промотора высвобождения паратиреоидного гормона.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственных средств природного происхождения для лечения заболеваний щитовидной железы. .

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения остеопороза, связанного с нарушением уровней паратгормона. .

Изобретение относится к соединениям формулы (1) или их фармацевтически допустимым солям, где в формуле (1) R1 обозначает линейную или разветвленную C1-C8 алкильную группу, фенил или бензил; R2 обозначает водород или C1-C8 алкил-2-формамидацетатную группу; R3 обозначает ацильную группу карбоновой кислоты, выбранную из групп 2,6-дихлорбензойной или 2,6-ди(трифторметил)бензойной кислоты.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложены: клещевой аллерген домашней пыли, представляющий собой полипептид, содержащий определенную аминокислотную последовательность, приведенную в описании в перечне списка последовательностей; кодирующая полипептид молекула ДНК; экспрессирующий вектор на её основе и трансформированная им рекомбинантная клетка для экспрессии полипептида.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их рацемической смеси, энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора Syk, фармацевтической композиции и лекарственному препарату на их основе, их применению, способу ингибирования и способу лечения с их использованием.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено антитело против фракталкина (ФКН, CX3CL1) и его фракталкин-связывающий фрагмент, охарактеризованные последовательностями вариабельных доменов.

Изобретение относится к твердой форме, включающей кристаллическое соединение формулы 1: или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату. Кристаллическое соединение формулы 1 представляет собой кристаллическую форму А формулы 1 и имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики, в приблизительных положениях пиков: 17,26±0,10, 21,60±0,10 и 27,73±0,10 градусов 2θ и по меньшей мере в приблизительных положениях пиков: 9,68±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10 и 29,08±0,10 градусов 2θ.

Изобретение относится к медицине и предназначено для предупреждения развития вариабельного иммунодефицита с преобладающими отклонениями в количестве и функциональной активности В-клеток.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к конъюгатам Apo A с терапевтическими полипептидами, и может быть использовано в медицине. Получают конъюгат, содержащий молекулу Apo A-I или ее функционально-эквивалентный вариант, такой как Apo А-IV или Аро A-V, ковалентно связанную с представляющим терапевтический интерес полипептидом, выбранным из интерферона, ингибитора TGF-бета Р144 или Р17, IL-15, кардиотрофина-1, порфобилиногендеаминазы, инсулина и фактора VII.

Изобретения относятся к области биотехнологии. Предложены: варианты моноклонального антитела против VEGF или его антигенсвязывающего фрагмента, которые характеризуются тем, что содержат 6 CDR и при этом возможно замену Т51А в CDR-L2, а также имеют одну или комбинацию замен по сравнению с антителом бевацизумабом, а именно: 1.

Изобретение относится к кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 9,637 - 69,1%; 7,928 - 29,2%; 6,415 - 100%; 5,819 - 39,4%; 5,529 - 3,0%; 4,941 - 27,2%; 4,887 - 5,6%; 4,549 - 72,6%; 4,092 - 3,8%; 4,037 - 3,2%; 3,847 - 35,0%; 3,782 - 5,8%; 3,751 - 5,2%; 3,642 - 3,9%; 3,607 - 2,7%; 3,442 - 16,6%; 3,383 - 3,0%; 3,183 - 27,4%; 3,122 - 21,7%; 3,099 - 5,6%; 2,958 - 6,9%; 2,905 - 3,4%; 2,763 - 7,5%; 2,757 - 7,8%; 2,694 - 9,2%; 2,551 - 12,6%; 2,516 - 2,6%; 2,463 - 3,9%; 2,292 - 3,9%; 2,270 - 5,0%; 2,137 - 4,0%; 2,112 - 3,5%; 2,024 - 3,7%; 1,906 - 3,4%; 1,867 - 3,0%; 1,780 - 6,0%.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии. Предложено гуманизированное антитело и его фрагмент, способные специфически связывать бета-амилоид, охарактеризованные фрагментами последовательностей на основе антитела мыши 8F5, и Fc-областью человеческого IgG1, содержащей аминокислотную замену D265A; а также кодирующая нуклеиновая кислота, вектор экспрессии, продуцирующие антитело или его фрагмент клетки, способ продуцирования антитела или его фрагмента; композиция, применение антитела и его фрагмента для изготовления лекарственного средства, способ предупреждения, лечения или облегчения эффектов амилоидоза; способ диагностики амилоид-ассоциированных заболеваний или состояний, способ определения степени нагрузки амилоидогенных бляшек и тест-набор для выявления и диагностики амилоид-ассоциированных бляшек.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии и раскрывает группу гуманизированных рекомбинантных антител, специфически связывающихся с человеческим CDCP1.

Изобретение относится к области иммунологии. Представлены вариантные выделенные антитела 2.9D10, 2.7A4, 2.14H9 и 2.14H9-opti и их антигенсвязывающие фрагменты, которые специфически связывается с В7-Н1, где каждое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит набор из 6 CDR, последовательности которых представлены в описании.

Предложено применение инекальцитола для лечения иили предупреждения рахита, остеопороза, остеомаляции, псориаза, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз или диабет 1 типа, гиперпаратиреоза, доброкачественной гиперплазии простаты, любого вида рака в дозах, содержащих между 1,5 мгдень и 4 мг с периодичностью, выбираемой из: через день, один раз в день и два раза в день. Технический результат: показано лечение инекальцитолом пациентов, страдающих гормонорезистентным раком простаты без недопустимой токсичности или прогрессирования заболевания. 9 з.п. ф-лы, 4 ил.

Наверх