Антитромботическое средство из целлюлозы пихты сибирской



Антитромботическое средство из целлюлозы пихты сибирской
Антитромботическое средство из целлюлозы пихты сибирской

 


Владельцы патента RU 2571555:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии и химической технологии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХХТ СО РАН) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Гематологический научный центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ ГНЦ Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к антитромботическому средству. Антитромботическое средство на основе сульфатированного целлюлозного материала представляет собой сульфат целлюлозы, полученный из частично гидролизованной древесины пихты сульфатированием комплексом пиридина и хлорсульфоновой кислоты. Вышеописанное средство является эффективным для профилактики и лечения тромботических состояний на основе химически модифицированных соединений, выделенных из природного сырья. 2 ил., 2 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и может быть использовано для создания эффективного средства для профилактики и лечения тромботических состояний у людей (инфаркты, инсульты различной локализации).

В современной медицинской практике для профилактики и лечения тромбозов используют, в том числе, и антитромботические (АТБ) препараты сульфатированного полисахарида (гликозаминогликана) - антикоагулянта прямого действия гепарина. Подобные гепарину полимеры и сульфатированные полисахариды находят как в тканях морских беспозвоночных, так и в водорослях.

Из морского беспозвоночного асцидии Styela plicata Santos J. и др. [1] выделили гепарин и определили структурные единицы: ΔUA (2SO4)-1→4-β-D-GlcN(SO4) (47.5%), ΔUA(2SO4)-1→4-β-D-GlcN(SO4)(6SO4) (38.3%), ΔUA(2SO4)-1→4-β-D-GlcN(SO4)(3SO4) (6SO4) (2.8%), ΔUA(2SO4)-1→4-β-D-GlcN(SO4)(3SO4) (8.0%). Антитромбиновая (aIIa) активность гепарина беспозвоночных, измеренная в тесте активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), составила 18 ЕД/мг, активность против фактора Ха (аХа активность) не превышала 2 ЕД/мг. Поэтому на модели венозного тромбоза у крыс гепарин из S.plicata на 80% ингибировал увеличение размеров тромба в 10 раз большей дозой, чем требовалось для 100% ингибирования при введении нефракционированного гепарина (НФГ).

В 2012 году Chen S. и др. [2] показали, что полисахарид фукан, выделенный из морского огурца Isostichopus badionotus с повторяющимся тетрасахаридным звеном в структуре [→3Fuc(2c, 4S)α1→3Fuc(2 S)α1→3Fuc(2S)α1→3Fuc α1→]n S) α1→3Fuc (2S) α1→3Fuc α1→]n, обладает высокими антикоагулянтной (AK, при потенцировании активности антитромбина) и антитромботической (АТБ) активностями. Удлинение времени свертывания плазмы в тестах АЧТВ, тромбинового времени (ТВ) и степень ингибирования активности тромбина зависят от степени сульфатирования (СС) 2,4-O-сульфатированных ветвей фукозы, входящих в состав фукозилированных сульфатов хондроитина Е, выделенных из морских огурцов Isostichopus badionotus и Pearsonothuria graeffei; тогда как ингибиторный эффект фуканов на активацию факторов X, XII и на появление тромба авторы связывают с полной структурой полисахаридов.

В лечебной практике на основе гепарина существует несколько препаратов: нативный НФГ, средняя молекулярная масса - ММ ~15000), низкомолекулярный гепарин (полусинтетический НМГ, ММ ~6000) и ультра низкомолекулярный гепарин (синтетический, ММ<2000). Антикоагулянтная активность гепаринов обусловлена наличием в молекулах полисахаридов антитромбин-связывающей пентасахаридной последовательности {GlcNAc (6SO4)-GlcA-GlcNS (3SO4)-IdoA (2SO4)-GlcNS (6SO4)} [3]; эта последовательность активирует антитромбин (плазменный ингибитор сериновых протеаз - серпин), после чего скорость ингибирования антитромбином активности тромбина, факторов IXa и Ха увеличивается на 2-3 порядка. Однако НФГ в одинаковой степени антитромбин-зависимо ингибирует активность тромбина и фактора Ха (отношение активностей aXa/aIIa=0,9-1,2), НМГ - в большей степени активность фактора Ха (aXa/aIIa=1,5-2,5), а пентасахарид - только активность фактора Ха (активности против тромбина нет). Как правило, с увеличением АК активности гепаринов возрастает их АТБ активность. Аптечные препараты гепаринов получают из тканей млекопитающих (слизистой оболочки кишечника свиней или легких крупного рогатого скота).

Однако поскольку нефракционированный гепарин получают и из тканей жвачных млекопитающих, то данный антикоагулянт может содержать прионы или сульфат хондроитина [4], а также провоцирует тромбоцитопении, кровотечения, остеопорозы.

Наиболее близким по сущности и назначению к предлагаемому изобретению является антитромботическое средство - сульфат целлюлозы, выделенный из древесины пихты с молекулярной массой 3600, полученный сульфатированием хлорсульфоновой кислотой в 1,4-диоксане по методике, описанной в патенте №2404994 [5].

Недостатками данного изобретения является недостаточная антитромботическая активность. Кроме того, в процессе сульфатирования происходит деполимеризация как исходного, так и сульфатированного полисахаридов, что может привести к значительной деструктуризации сульфатированной целлюлозы по сравнению с исходной целлюлозой и к снижению антитромботической и антикоагулянтной активности сульфатированной целлюлозы.

Известно, что с увеличением молекулярной массы сульфатов полисахаридов из растительного сырья антикоагулянтная активность иногда увеличивается.

Задача изобретения - получение соединения на основе растительного полисахарида с большей антитромботической активностью.

Технический результат изобретения - получено эффективное средство профилактики и лечения тромботических состояний на основе химически модифицированной целлюлозы, выделенной из растительного сырья.

Технический результат достигается тем, что получено антитромботическое средство на основе сульфатированного целлюлозного материала, отличающееся тем, что оно представляет собой сульфат целлюлозы, полученный из частично гидролизованной древесины пихты путем сульфатирования комплексом пиридина с хлорсульфоновой кислотой.

Целлюлоза - это полисахарид, макромолекула которого построена из повторяющихся звеньев - остатков β-D-глюкопиранозы с общей формулой (C6H10O5)n, и являющийся самым распространенным органическим соединением, которое выделяют из травянистых и древовидных растений.

Получение антитромботического средства осуществляли следующим образом.

Исходную микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) получали по способу, описанному в патенте [6]. Сульфатирование МКЦ пихты проводили предварительно полученным комплексом из пиридина и хлорсульфоновой кислоты (C5H5N·SO3) по методике, описанной в патенте [7]. Степень замещения в образцах находили по уравнению: C3s=162·ωs/3200-ωs·103, где ωs - содержание серы, % [8]. Содержание серы в сульфате МКЦ (СЦ) определяли по модифицированной методике сжиганием в токе кислорода с последующим поглощением продуктов сжигания пероксидом водорода и титрованием щелочью в присутствии индикатора метилового красного [9]. Элементный состав МКЦ и СЦ определяли на элементном анализаторе Flash ЕА-1112 (Thermo Quest Italia). Среднюю молекулярную массу СЦ определяли вискозиметрическим методом в соответствии с рекомендациями [10]. ИК-спектры сняты на ИК-Фурье спектрометре Tensor-27 (Bruker, Германия) в области длин волн 400-4000 см-1. Обработка спектральной информации проведена по программе OPUS (версия 5.0). Твердые образцы для анализа готовили в виде таблеток в матрице KBr (2 мг образца/1000 мг KBr). Структурные параметры СЦ составили: степень сульфатирования 1.65, количество серы 15,8%, динамическая вязкость 1.65 сПа, ММ 80 kDa.

Специфические антикоагулянтные (АК) активности полученной субстанции СЦ оценивали по времени свертывания плазмы крови человека в коагулологических тестах активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и с использованием теста РеаКлот-Гепарин (НПО "Ренам", Москва). Лиофильно высушенную плазму человека приобретали в НПО «Ренам». Для расчета антитромбиновой (aIIa) и анти-фактор Ха (аХа) активностей использовали калибровочные кривые НФГ (ОАО "Белмедпрепарат"; ММ 15 кДа, aIIa активность 160 ЕД/мг, аХа активность 145 ЕД/мг).

Величина антитромбиновой активности СЦ (aIIa>70 ЕД/мг) в экспериментах in vitro позволила провести оценку ex vivo АТБ и геморрагической активностей. Эти исследования проводили с использованием лабораторных животных (крыс), которых получали из питомника РАМН "Столбовая". Все опыты осуществляли с соблюдением "Правил для проведения работ с использованием экспериментальных животных" (Приказ Минздрава СССР от 12.08.1977 №755 "О мерах по дальнейшему совершенствованию огранизационных форм работы с использованием экспериментальных животных) и "Правил лабораторной практики" (приложение к Приказу Минздравсоцразвития России от 23 августа 2010 г. № 708н). В качестве препарата сравнения использовали НФГ (ОАО "Белмедпрепарат"; ММ 15 кДа, aIIa активность 160 ЕД/мг, аХа активность 145 ЕД/мг, аХа/aIIa=0,91). Для оценки АТБ активности использовали модель венозного тромбоза у крыс, основанную на оценке формирования тромба, индуцированного двумя факторами - активацией свертывания и стазом [11]. В результате венозный тромб состоит из фибрина и эритроцитов. Нами показано, что с увеличением дозы СЦ и НФГ (ОАО "Белмедпрепарат"; ММ 15 кД, aIIa активность 160 ЕД/мг, аХа активность 145 ЕД/мг) увеличивалась АТБ активность при моделированном венозном тромбозе у крыс. Для достижения 50% ингибирования роста тромба СЦ требовалось в 2 раза больше, чем НФГ. Ранее Wu В. и Xu J. показали, что для снижения размеров тромбов на 42,5%, при моделировании артерио-венозного шунта у крыс, необходимо введение НФГ в дозе 0,6 мг/кг. Min S. и др. на модели артериального тромбоза у мышей наблюдали 100% АТБ эффект при введении НФГ в дозе 0,8 мг/кг [12].

Кровотечение - основное осложнение при АК терапии, даже при достижении терапевтических диапазонов антикоагулянтной активности плазмы. Поэтому мы оценивали геморрагическую активность СЦ при внутривенном введении крысам. Геморрагическую активность СЦ [13] по подкожным кровоизлияниям определяли при введении в одинаковых с препаратом сравнения НФГ дозах (по aIIa активности). С увеличением дозы СЦ и НФГ (ОАО "Белмедпрепарат"; ММ 15 кДа, aIIa активность 160 ЕД/мг, аХа активность 145 ЕД/мг) геморрагическая активность возрастала. Однако в сравнении с контролем, в зависимости от дозы, концентрации гемоглобина в гемолизатах крови крыс после введения СЦ и НФГ были в 10-200 и 40-800 раз больше, соответственно. Меньший в 4 раза геморрагический эффект СЦ можно объяснить в 2 и 10 раз меньшими, чем у гепарина, ингибиторными активностями по отношению к тромбину и фактору Ха, соответственно.

Возможность осуществления заявляемого изобретения показана следующими примерами:

Пример 1. Определение антитромбиновой активности субстанции СЦ: К смеси 0,06 мл плазмы и 0,06 мл АЧТВ-реагента (НПО "Ренам") добавляем 0,02 мл раствора СЦ или НФГ (ОАО "Белмедпрепарат"; aIIa=160 ЕД/мг) в конечных концентрациях 0,08-1,0 мкг/мл. Через 3 мин инкубирования при 37°C добавляем 0,06 мл 0,025 М раствора CaCl2 и на коагулометре «Минилаб 701-М», фиксируем время (сек) появления фибринового сгустка. На фиг. 1 показано влияние разных концентраций СЦ и НФГ на время свертывания плазмы человека в тесте АЧТВ (время свертывания плазмы без антикоагулянтов 33,9±1,1 сек). Сравнивая показания кривых СЦ концентрация-время свертывания плазмы в 4-независимых определениях с калибровочными кривыми НФГ (ОАО "Белмедпрепарат"), определяем антитромбиновую (aIIa) активность СЦ [14]; aIIa активность СЦ составила 83,4±0,7 ЕД/мг.

Пример 2. Определение анти-фактор Ха активности субстанции СЦ: К смеси 0,069 мл плазмы и 0,035 мл раствора фактора Ха (тест РеаКлот-Гепарин, НПО "Ренам") добавляем 0,01 мл раствора СЦ или НФГ (ОАО "Белмедпрепарат"; аХа=145 ЕД/мг) в конечных концентрациях 0,07-2,36 мкг/мл. Через 2 мин инкубирования при 37°C добавляем 0,06 мл 0,035 М раствора CaCl2 и на коагулометре «Минилаб 701-М» фиксируем время (сек) появления фибринового сгустка. На фиг. 2 показано влияние СЦ и НФГ на время свертывания плазмы человека в тесте РеаКлот-Гепарин (время свертывания плазмы без антикоагулянтов 30,6±2,6 сек). Сравнивая показания кривых СЦ концентрация-время свертывания плазмы в 4-независимых определениях с калибровочными кривыми НФГ (ОАО "Белмедпрепарат"), определяем анти-фактор Ха (аХа) активность СЦ [14]; аХа активность СЦ составила 18,3±0,2 ЕД/мг.

Пример 3. Антитромботическую активность (АТБ) СЦ оцениваем, моделируя венозный тромбоз по Wessler S. и др. [11] у 41 крысы самцов Wistar массой 250-350 г. Для наркоза крысам внутрибрюшинно вводим нембутал в дозе 60 мг/кг. Растворы СЦ в дозах 1, 3, 4 и 5 мг/кг вводим в левую яремную вену (препарат сравнения НФГ ОАО "Белмедпрепарат" вводим дозах 1 и 2 мг/кг), а через 15 мин - активированную стеклом сыворотку человека. Затем перевязываем нитью участок противоположной вены, не использованной для введения АК, и через 15 мин вырезаем перевязанный участок вены и извлекаем содержимое в малую чашку Петри. Эффективность АТБ активности оцениваем: 1) в баллах от 0 (тромба нет) до 4 (один большой тромб) по форме тромба, извлеченного из перевязанного участка вены; 2) по концентрации белка в гомогенате тромба, измеренной по Лоури; содержание белка в испытуемой пробе устанавливаем по калибровочной кривой, построенной с раствором фибриногена (Behring, Германия) в концентрациях от 10 до 400 мкг/мл; 3) по размеру изображения тромба в электронном формате JPG в пикселах. С увеличением дозы СЦ снижаются: форма тромбов с 3,33 до 0 баллов, размер тромбов с 727 до 0 пкс и концентрация белка в гомогенатах тромбов с 1,28 до 0 мг/мл (табл. 1). При введении СЦ в дозе 5 мг/кг и НФГ в дозе 2 мг/кг тромбов не наблюдаем. Отмечаем достоверные различия формы тромбов между показаниями при введении физиологического раствора и СЦ, начиная с дозы 3 мг/кг, а различия размеров тромбов и концентрации белка в гомогенатах тромбов - начиная с дозы 1 мг/кг.

Пример 4. Геморрагическую активность определяем на 68 крысах самцах Wistar массой 200-250 г [13]. Антикоагулянты (СЦ и НФГ ОАО "Белмедпрепарат") в дозах 50, 100 и 200 aIIa ЕД/кг вводим в яремную вену и через 30 с надрезаем кожу со стороны спины. Под кожу на глубину 10 см вводим острые концы ножниц, раздвигаем бранши на 4 см и в таком положении извлекаем ножницы, достигая отсепарирования кожи от подлежащих тканей. Под кожу помещаем марлевую салфетку размером 14×14 см. Через 30 мин извлекаем салфетку и проводим гемолиз эритроцитов, добавляя 10 мл дистиллированной воды. Через 2 ч после полного гемолиза эритроцитов измеряем оптическую плотность проб на спектрофотометре при длине волны 540 нм. Содержание гемоглобина в пробах оцениваем по калибровочной кривой на гемоглобин кролика (Sigma). По концентрации гемоглобина в гемолизатах крови крыс, с увеличением дозы от 50 до 200 aIIa ЕД/кг для СЦ (0,0022±0,0011-0,0420±0,0060 г/л) и НФГ (0,0075±0,0026-0,1634±0,0109 г/л) наблюдаем достоверные различия (р=0,0018-0,012; р=0,0018, соответственно) с показаниями в контроле (доза 0 мг/кг - 0,00020±0,00003 г/л) (табл. 2). Достоверные различия в показаниях между СЦ и НФГ наблюдаем при введении в дозах 100 и 200 aIIa ЕД/кг (р=0,012).

Преимуществом заявляемого средства, в сравнении с прототипом является большая в 1,5 раза антитромботическая активность, величина которой позволяет оценить противотромботический эффект на модели экспериментального тромбоза.

Список литературы

1. Santos J.C., Mesquita J.M., Belmiro C.L., da Silveira С.В., Viscov С., Mourier P.A., Pavao M.S. Isolation and characterization of a heparin with low antithrombin activity from the body of Styela plicata (Chordata-Tunicata). Distinct effects in venous and arterial models of thrombosis. // Thromb Res. - 2007. - V. 121, №2. - p. 213-223.

2. Chen S., Hu Y., Ye X., Li G., Yu G., Xue C., Chai W. Sequence determination and anticoagulant and antithrombotic activities of a novel sulfated fucan isolated from the sea cucumber Isostichopus badionotus // Biohcim. Biophys. Acta. - 2012. - V. 1820. - № 7. - p. 989-1000.

3. Bjork I., Lindahl U. Mechanism of the anticoagulant action of heparin // Molec. Cellur. Bioch. - 1982. - V 48. - № 3. - p. 161-182.

4. Bannach O., Reinartz E., Henke F., Dressen F., Oelschlegel A., Kaatz M., Groschup M., Willbold D., reisner D., Birkmann E. Analysis of prion protein aggregates in blood and brain from pre-clinical and clinical BSE cases // Vet. Microbiol. - 2013. - V. 166. - №. 1-2. - p. 102-108.

5. Автореферат диссертации «Антикоагулянтная активность сульфатированной целлюлозы и аптамера RA36». Савчик Е.Ю. 2012.

6. Патент RU №2203995, опубл. 10.05.2003.

7. Патент RU №2426746, опубл. 20.08.2011.

8. Торлопов М.А. Получение порошковых материалов деструкцией целлюлозы кислотами Льюиса и их модификация. Сульфатирование порошковых материалов, полученных деструкцией целлюлозы кислотами Льюиса / М.А. Торлопов, С.В. Фролова // Химия растительного сырья. - 2008. - №3. - С. 63-67.

9. Черонис Н.Д., Ma Т.С. Микро- и полумикрометоды органического функционального анализа. М.: Химия, 1973. 576 с.

10. Петропавловский, Г.И. Гидрофильные частично замещенные эфиры целлюлозы и их модификации путем химического сшивания / Г.И. Петропавловский. - Л.: Химия, 1988. - 288 с.; Геллер А.А. Практическое руководство по физико-химии волокно - образующих полимеров / А.А. Геллер, Б.Э. Геллер. - Л.: Химия, 1972. - 200 с.

11. Wessler S., Reimer S., Sheps M. Biologic assay of a thrombosis-inducing activity in human serum // J. Appl Physiol. - 1959. - №14. - p. 943-946.

12. Wu B., Xu J. Antithrombotic effect of a novel protein from Fusarium sp. CPCC 480097 in a rat model of artery-vein bypass thrombosis // Pharm Biol. - 2012. - V. 50. - № 7. - p. 866-870.

13. Hobbelen P., Vogel G., Meuleman D Time courses of the antithrombotic effects, bleeding enhancing effects and interactions with factors Xa and thrombin after administration of low molecular weight heparinoid Org 10172 or heparin to rats., Thromb Res. - 1987. - V. 48. - № 5. - p. 549-558.

14. Barrowcliffe T.W., Johnson E.A., Eggleton C.A., Kemball-Cook G., Thomas D.P. Anticoagulant activities of high and low molecular weight heparin fraction // Br. J. Haematol. - 1979. - V. 41. - №4. - p. 573-583.

Антитромботическое средство на основе сульфатированного целлюлозного материала, отличающееся тем, что оно представляет собой сульфат целлюлозы с молекулярной массой 80000 Да, полученный из частично гидролизованной древесины пихты сульфатированием комплексом пиридина и хлорсульфоновой кислоты.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к органической аминной соли или соли с четвертичным аммониевым ионом 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3- тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты, обладающей полезными свойствами, повышающей количество тромбоцитов.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для введения противосвертывающей системы субъекту, нуждающемуся в этом, где противосвертывающая система включает аптамер, который связывает фактор IX/IXa, и антидот, который связывает аптамер.

Изобретение относится к производному дифенилсульфида, которое может применяться в медицине в качестве антагониста S1P3 рецептора, общей формулы (1) где R1 представляет собой С1-6-алкоксигруппу, R2 представляет собой пропил или аллил, X представляет собой метилен или атом кислорода и Z представляет собой атом галогена.

Изобретение относится к применению 5-алкил-3-(пирид-3-ил)изоксазолов и их 4,5-дигидропроизводных общей формулы , где для 5-алкил-3-(пирид-3-ил)изоксазолов R1 представляет собой CH3, C3H7, C4H9, C7H15, C8H17, а для 4,5-дигидропроизводных R1 представляет собой CH3, C8H17, C16H33, в качестве средств, обладающих антиагрегационной активностью.

Изобретение относится к способу профилактики кровотечения при миомэктомии. Указанный способ заключается в том, что за 30-45 минут до оперативного вмешательства пациентке внутривенно капельно вводят 1,0 г транексама в разведении в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 20-30 минут.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии. Предложено моноклональное антитело, которое специфически связывается со вторым доменом Кунитца ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), которое характеризуется тем, что содержит 6 CDR.

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, причем соединение а) имеет Формулу I, в которой R1 отсутствует; индекс n означает целое число от 0 до 2, причем, когда n = 0, тогда X1 обозначает -СН2-; X1 обозначает член, выбранный из группы, состоящей из -СН2-, -O-, -N(H)- и -N(Ra)-, где Ra выбран из группы, состоящей из C1-6алкила; Х2а, X2b и Х2с, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из С(Н); А обозначает член, выбранный из группы (аа), где R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -Rg, где Rg выбран из группы, состоящей из C1-4алкила; В обозначает член, выбранный из группы соединений (ааа), где R4a отсутствует; L отсутствует или обозначает член, выбранный из группы, состоящей из С6арилен-С1-6гетероалкилена, C1-6гетероалкилена, С1-6алкилена, С2-6алкенилена, С2-6алкинилена и -O-, причем гетероалкилен включает 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О или S; Е обозначает водород или галоген; или, альтернативно, Е выбран из группы, состоящей из фенила, С5-6гетероарила, причем С5-6гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразола, пиридина и пиразина, С3-7гетероциклоалкила, причем С3-7гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из морфолина, пирролидина, пиперидина и пиперазина, и С3-7циклоалкила, и в случае необходимости с Е может быть сконденсировано 1 кольцо, независимо выбранное из группы, состоящей из 5-членного гетероциклического кольца, включающего 2 гетероатома О, бензольного кольца и 5-6-членного гетероароматического кольца, включающего 1 или 2 гетероатома N, причем Е и 1 кольцо, в случае необходимости конденсированное с Е, независимо замещены от 0 до 5 раз заместителями R6, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NRpRq, -ORр, -C(O)ORр, -NRpC(O)ORr, -S(O)2Rr, -Rr, -Rs, =O, -Z1-NRpRq и -Z1-Rs; причем Z1 обозначает C1-6алкилен; Rp и Rq, каждый независимо, выбраны из водорода и C1-6алкила; Rr выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и фенила; Rs выбран из группы, состоящей из фенила и пиразола, и с Rs может быть конденсировано 1 пиримидиновое кольцо.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I): или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого N-ацильного производного и основания Манниха в качестве антикоагулянта, к применению указанных соединений в способе менеджмента способности свертывания крови и к фармацевтической композиции на основе указанных соединений.

Изобретение относится к применению дерматансульфата, выделенного из сулодексида для лечения заболеваний, в которые вовлечена металлопротеиназа ММР-9: варикозного расширения вен и сосудистых патологий с риском тромбоза.
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно касается дерматологической композиции для местного применения (варианты). Композиции содержат в качестве основного натурального активного ингредиента корневище цимицифуги кистевидной (Rhizoma cimicifugae racemosae) для профилактики и лечения кожных заболеваний, выбранных из угрей, себореи, атопической экземы (нейродерматита), гирсутизма, псориаза и сухой/склонной к аллергии кожи у людей, а также дополнительные вспомогательные агенты и/или добавки.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к ранозаживляющей мази. Ранозаживляющая мазь, полученная путем смешивания надземной части зверобоя продырявленного, листьев подорожника, семян пустырника, надземной части чистотела, сухих лепестков пищевой розы с получением смеси растительного сырья, далее смешивают коровье топленое масло и бараний внутренний жир и доводят до кипения, добавляют смесь растительного сырья и кипятят, затем остужают, после этого добавляют барсучий жир, мешают деревянной лопаткой до остывания, процеживают и остужают, компоненты берутся в определенном количестве, полученное средство разливают в стеклянные баночки, которые ставят в холодильник для хранения.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой способ визуализации воспалений, включающий внутривенное введение изотопа галлия, пригодного для радионуклидной диагностики и выбранного из 68Ga и 67Ga в форме цитратного комплекса, и вещества, блокирующего металлсвязывающую способность трансферрина крови, представляющего собой физиологически приемлемое соединение трехвалентного железа, выбранного из цитрата железа, тартрата железа, лактата железа, малата железа и аскорбата железа, и последующую визуализацию очагов воспаления методами позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Изобретение относится к композициям, отталкивающим жидкость от поверхности тела человека, и их применению. Предложена композиции для отталкивания жидкостей, состоящие из летучего циклического силиконового носителя, компонента для ощущения припудренности на силиконовой основе и сложного эфира в количестве менее 5% по массе, выбранного из группы, включающей соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III), а также их комбинации, где R1-R3, R5-R6 и R8-R9 представляют собой независимо C3-C22алкильные или алкенильные группы, R4 представляет собой C3-C22алкиленовый или алкениленовый фрагмент, а R7 представляет собой насыщенный или ненасыщенный C3-C22-фрагмент, причем композиция является, по существу, безводной.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и предназначено для лечения очаговой деминерализации эмали зуба путем кондиционирования эмали с последующей инфильтрацией светоотверждаемым жидкотекучим композитом.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для эндоэкологической реабилитации, включающему листья смородины черной, листья или плоды расторопши и прополис в цельном или нативном виде при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к медицине, конкретно к клинической фармакологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции заболеваний ЦНС. Предложено применение дитерпенового алкалоида зонгорина, выделенного из надземной части аконита бородатого, в качестве средства, обладающего анксиолитической активностью.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого бактерией, включающей экстракт жимолости, содержащий секологановую кислоту в определенном количестве и антибиотик.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения фукозы и фукозосодержащих гидролизатов из бурых водорослей. Способ получения фукозы и фукозосодержащих гидролизатов из бурых водорослей заключается в том, что измельченную бурую водоросль рода Fucus заливают этанолом, экстрагируют, экстракт отделяют, затем обработанную водоросль экстрагируют раствором соляной кислоты, экстракт концентрируют, нейтрализуют, упаривают и получают концентрат, содержащий полисахарид-1, из которого этанолом осаждают фукоидан (F1), после выделения F1 обработанную водоросль дважды экстрагируют горячей водой, экстракты объединяют и концентрируют, полученный концентрат упаривают и получают полисахарид-2, доводят pH концентрата до значения 2,0-2,5, выпавший осадок полиманнуроновой кислоты отделяют центрифугированием, супернатант нейтрализуют и осаждают этанолом фукоидан (F2), осадок промывают этанолом и высушивают, обе фракции фукоидана F1 и F2 соединяют и растворяют в дистиллированной воде, раствор фукоидана подвергают диализу, далее фукоидан осаждают двумя объемами этанола, осадок дважды промывают этанолом, высушивают, высушенный фукоидан растворяют в дистиллированной воде и проводят ферментативный гидролиз, полученную фукозу сушат, для получения фукозосодержащих гидролизатов высушенный фукоидан растворяют в дистиллированной воде и проводят ферментативный гидролиз, полученные фукозосодержащие гидролизаты сушат при определенных условиях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к биологически активной композиции для ухода за кожей. Биологически активная композиция для ухода за кожей, содержащая гиалуроновую кислоту, Д-пантенол, молочко маточное пчелиное, убихинон (коэнзим Q10), витамин Е, экстракт лимона и/или экстракт зеленого чая и основу, при определенном соотношении компонентов.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для лечения при послеродовом катарально-гнойном эндометрите у коров. Препарат включает антисептический стимулятор Дорогова (АСД) фракция 2, в качестве йодсодержащего действующего вещества - смесь йодвисмутсульфамида М и полимерйодвисмутсульфамида, в качестве основы - метилцеллюлозу кристаллическую и воду дистиллированную при следующем содержании компонентов: йодвисмутсульфламид М в порошке - 20-45 г, полимерйодвисмутсульфамид - 20-50 г, антисептический стимулятор Дорогова (АСД) фракция 2 - 5 г, метилцеллюлоза кристаллическая - 20-30 г, вода дистиллированная - до 1 л.
Наверх