Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции



Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Новые дигидро-оксазолобензодиазепиновые соединения, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

 


Владельцы патента RU 2572556:

ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)
ЭГИШ ДЬОДЬСЕРДЬЯР НИРТ (HU)

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, где R1 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C14)алкильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную (С14)алкильную группу; R3 представляет собой арильную или гетероарильную группу; где арильная группа представляет собой нафтильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена; линейной или разветвленной (С16)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена; линейной или разветвленной (C16)алкоксигруппы; цианогруппы; или аминогруппы, которая является незамещенной или замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С16)алкильными группами; и гетероарильная группа представляет собой бициклическую или трициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, которая содержит от 1 до 3, идентичных или различных, гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена; линейной или разветвленной (С16)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена; линейной или разветвленной (С16)алкоксигруппы; цианогруппы; или аминогруппы, которая является незамещенной или замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С16)алкильными группами. Также изобретение относится к способам получения соединений формулы (I), фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы (I), и применению соединений формулы (I) для приготовления лекарственных средств. Технический результат - соединения формулы (I), обладающие селективной активностью в отношении α5 подъединицы рецептора ГАМКА. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 ил., 56 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-она, к способу их получения и фармацевтическим композициям, которые их содержат.

γ-Аминомасляная кислота (или ГАМК) является преобладающим подавляющим нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих. В прозенцефалоне ГАМК главным образом синтезируется промежуточными нейронами, которые координируют комплексные нейронные цепи посредством рецепторов ГАМКА и ГАМКВ. Рецепторы ГАМКА являются ионотропными гетеропентамерными хлоридными каналами, которые включают белковые подъединицы α (6 генов), β (3 гена) и γ (3 гена) в соотношении 2:2:1.

Бензодиазепины усиливают действие ГАМК на рецепторы ГАМКА путем влияния на сайты связывания модуляторов. Неселективные бензодиазепиновые агонисты вызывают седативное, снотворное, успокаивающее, противосудорожное, амнестическое, антиноцицептивное и миорелаксирующее действие.

Нокин-генетические эксперименты продемонстрировали, что α1 подъединица отвечает за седативные эффекты, в то время как α2 и, возможно, α3 подъединицы отвечают за успокаивающее действие бензодиазепиновых агонистов. Лиганды бензодиазепиновых сайтов связывания, которые имеют противоположное действие посредством снижения активации рецептора ГАМКА, обусловленного ГАМК, называются "обратными агонистами". Такие соединения проявляют благоприятную активность против когнитивных расстройств; однако нежелательные проконвульсивные и анксиогенные эффекты предотвратили проведение дальнейших более детальных клинических исследований в отношении этих соединений.

Функции рецептора ГАМКА, который содержит α5 подъединицу, менее хорошо определены. У мыши уничтожение или уменьшение количества рецепторов ГАМКА, которые содержат α5 подъединицу, связаны с улучшением когнитивных функций. Кроме того, лечение селективным α5 обратным агонистом производит улучшенное прокогнитивное действие у некоторых моделей грызунов, в то время как у людей наблюдалось прокогнитивное действие на нарушение памяти, вызванное алкоголем.

Существует большая, неудовлетворенная потребность в лечении когнитивных расстройств, связанных с различными возрастными расстройствами, нейродегенеративными или сосудистыми расстройствами, а также шизофренией. Современные методы лечения болезни Альцгеймера, патологий с широким распространением, основываются на либо ингибировании холинэстеразы (например, донепезил) или на NMDA-антагонизме (мемантин). Однако ингибиторы холинэстеразы имеют большое количество нежелательных эффектов, связанных с их механизмом действия, в то время как настоящая эффективность мемантина является ограниченной. Следовательно, появление новых терапий, имеющих большую эффективность и лучшую переносимость, было бы особенно ценным.

Кроме того, что они являются новыми, соединения данного изобретения обладают особенно ценными свойствами вследствие селективного связывания с подтипом рецептора ГАМКА и уменьшения действия ГАМК.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

,

где:

- R1 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C14)алкильную группу;

- R2 представляет собой линейную или разветвленную (С14)алкильную группу;

- R3 представляет собой арильную или гетероарильную группу;

их позиционным изомерам, их энантиомерам, их диастереоизомерам, а также их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, их сольватам, их комплексам и их аддуктам.

Среди фармацевтически приемлемых кислот можно указать, без предположения какого-либо ограничения, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глютаминовую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т.д.

Под арильной группой следует понимать нафтильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена; линейной или разветвленной (С16)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена; линейной или разветвленной (С16)алкоксигруппы; линейной или разветвленной (С16)алкилкарбонильной группы; карбоксигруппы; линейной или разветвленной (С16)алкоксикарбонильной группы; гидроксигруппы; цианогруппы; нитрогруппы; аминокарбонильной группы, которая является незамещенной или замещена одной или несколькими линейными или разветвленными (С16)алкильными группами; или аминогруппы, которая является незамещенной или замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С16)алкильными группами.

Под гетероарильной группой следует понимать бициклическую или трициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, которая содержит от 1 до 3 идентичных или различных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена; линейной или разветвленной (С16)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена; линейной или разветвленной (C16)алкоксигруппы; линейной или разветвленной (С16)алкилкарбонильной группы; карбоксигруппы; линейной или разветвленной (С16)алкоксикарбонильной группы; гидроксигруппы; цианогруппы; нитрогруппы; аминокарбонильной группы, которая является незамещенной или замещена одной или несколькими линейными или разветвленными (С16)алкильными группами; или аминогруппы, которая является незамещенной или замещена одной или двумя линейными или разветвленными (C16)алкильными группами.

В соединениях формулы (I) R1 предпочтительно представляет собой атом водорода.

Преимущественно, соединениями формулы (I) являются соединения, где R2 представляет собой метальную группу.

Группа R3 предпочтительно представляет собой гетероарильную группу.

В особенности, соединениями формулы (I), которые являются предпочтительными, являются соединения, где R3 представляет собой бициклическую ароматическую группу, которая содержит от 1 до 3 идентичных или различных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена; линейной или разветвленной (С16)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена; линейной или разветвленной (С16)алкоксигруппы; линейной или разветвленной (С16)алкилкарбонильной группы; карбоксигруппы; линейной или разветвленной (C16)алкоксикарбонильной группы; гидроксигруппы; цианогруппы; нитрогруппы; аминокарбонильной группы, которая является незамещенной или замещена одной или несколькими линейными или разветвленными (С16)алкильными группами; аминогруппы, которая является незамещенной или замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С16)алкильными группами.

Соединениями формулы (I), которые являются предпочтительными, являются соединения, где R3 представляет собой бензотиенильную, бензофурильную или хинолильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена и линейной или разветвленной (С14)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена.

Другими соединениями изобретения, которые являются предпочтительными, являются те, в которых R3 представляет собой 1-бензотиенильную или 6-хинолильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена и линейной или разветвленной (С1-C4)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена.

Другими преимущественными вариантами являются те, где R3 представляет собой 1-бензотиенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена и линейной или разветвленной (С1С4)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена.

Группа R3 представляет собой 1-бензотиен-2-ильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена и линейной или разветвленной (С14)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена.

Заместителями гетероарильной группы, которые являются предпочтительными, являются атом галогена, такой как фтор, хлор, бром или йод, в особенности фтор или хлор; трифторметильная группа; или метильная группа.

Предпочтительные соединения изобретения представляют собой:

- 5-(4-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он;

- 8-метил-5-(6-хинолил)-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он;

- 5-(1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он;

- 5-(5-хлор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он;

- 5-[3-хлор-4-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он;

- 8-метил-5-[4-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он;

- 5-(6-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он;

- 5-(7-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, а также сольваты, комплексы и аддукты предпочтительных соединений изобретения образуют существенную часть изобретения.

Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного вещества используется соединение формулы (II):

где R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы (I),

где соединение формулы (II), в свободной форме или в виде соли, подвергают реакции циклизации в присутствии 1,1′-карбонилдиимидазола с получением соединения формулы (III):

где R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы (I),

которое вводят в реакцию с восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (IV):

где R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы (I), которое затем подвергают действию соединения формулы (V):

где R3 имеет значение, указанное для формулы (I),

с получением соединения формулы (VI):

где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные для формулы (I),

которое затем подвергают действию окислителя с последующим образованием соли с получением соединения формулы (VII):

где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные для формулы (I), и X представляет собой противоион, такой как ClO4-, Cl-, Br-, HSO4-,

которое затем подвергают действию гидразина с получением соединения формулы (I),

причем соединение формулы (I) может быть очищено в соответствии с общепринятым методом разделения, и которое превращают, при желании, в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и разделяют, при необходимости, на его изомеры, если они существуют, в соответствии с общепринятым методом разделения.

Преимущественный вариант относится к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III):

где R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы (I),

которое подвергают реакции бромирования с получением соединения формулы (VIII):

где R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы (I),

которое подвергают стадии защиты карбонильной группы с получением соединения формулы (IX):

где R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы (I),

которое затем подвергают действию соединения формулы (X):

где R3 имеет значение, указанное для формулы (I),

с получением соединения формулы (XI):

где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные для формулы (I),

которое затем подвергают реакции циклизации с получением соединения формулы (VII):

где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные для формулы (I), и Х представляет собой противоион, такой как ClO 4 - , Cl-, Br-, HSO 4 - ,

которое затем подвергают действию гидразина с получением соединения формулы (I),

причем соединение формулы (I) может быть очищено в соответствии с общепринятым методом разделения, и которое превращают, при желании, в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и разделяют, при необходимости, на его изомеры, если они существуют, в соответствии с общепринятым методом разделения.

Соединения формул (II), (V) и (X) являются коммерчески доступными или легко получаемыми специалистом в данной области при использовании общепринятых химических реакций или химических реакций, описанных в литературе.

Соединения настоящего изобретения являются селективными в отношении α5 подъединицы рецептора ГАМКА и уменьшают действие нейротрансмиттера ГАМК, что делает их применимыми для лечения или предотвращения психиатрических и неврологических расстройств, характеризующихся нарушением познавательной способности, таких как шизофрения, униполярная депрессия, болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, расстройства аутистического спектра, синдром Дауна, синдром фрагильной Х-хромосомы, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона. Другие возможные показания к применению относятся к различным состояниям тревоги, таким как общее тревожное расстройство, паническое расстройство с или без агорафобии, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром посттравматического стресса и биполярные расстройства. Соединения изобретения можно применять для лечения последствия острого нарушения мозгового кровообращения и последствия травмы головного мозга, ости или медуллярной травмы.

Соединения предпочтительно используют для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, такой как слабоумие из-за последствий острого нарушения мозгового кровообращения, болезни Хантингтона и синдрома Дауна.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I) само по себе или в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными вспомогательными веществами или носителями. Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением можно указать в особенности те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблеток или драже, подъязычных таблеток, капсул, лепешек, суппозиториев, кремов, мазей, кожных гелей, инъецируемых препаратов и питьевых суспензий.

Применимые дозы варьируются в зависимости от возраста и веса пациента и природы и тяжести расстройства, а также пути введения, которое может быть назальным, ректальным, парентеральным или пероральным. Как правило, разовая доза находится в диапазоне от 0.1 до 1000 мг на 24 часа для лечения в 1-3 введения.

Следующие Примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Структуры описанных соединений были подтверждены обычными методиками спектроскопии (включающие протон ЯМР: ls = большой синглет; s = синглет; d = дублет; t = триплет; dd = дублет дублетов; m = мультиплет).

Методы получения, описанные ниже, дают исходные соединения, которые используют в синтезе соединений изобретения.

Метод получения 1: 5-(2-гидроксипропил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-он

Стадия А: 5-(2-оксопропил)-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он

К раствору (3-амино-4-гидроксифенил)ацетона гидрохлорида (полученный в соответствии с ЕР 101223; Chemistry Letters 1980, 1, 85-88; или J. Org. Chem. 1951, 16, 221-224) (250 ммоль) в тетрагидрофуране (509 мл) добавляют 1,1′-карбонилдиимидазол (48.25 г; 290 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды осадок отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (400 мл), раствор промывают 5% водным HCl раствором (2×200 мл) и соляным раствором (2×200 мл) и затем органическую фазу концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества.

Температура плавления: 115-116°C

Стадия В: 5-(2-гидроксипропил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-он

К раствору продукта Стадии, указанной выше (180 ммоль), в этилацетате (352 мл) и воде (120 мл) добавляют несколько раз борогидрид натрия (2.1 г; 550 ммоль) в течение 20 минут при 0-10°C. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды до завершения реакции. Затем смесь обрабатывают 10% водным HCl раствором до значения pH 2 и после разделения фаз водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×90 мл). Органические фазы собирают, сушат над сульфат натрия и концентрируют в вакууме. Твердый остаток суспендируют в диизопропиловом эфире и затем отфильтровывают с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества.

Температура плавления: 133-134°C

Метод получения 2: 5-(1-этил-2-гидроксипропил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Получении 1, с использованием в качестве исходного реактива 3-(3-амино-4-гидроксифенил)-2-пентанона гидрохлорида вместо 1-(3-амино-4-гидроксифенил)ацетона гидрохлорида.

Температура плавления: 107-109°C

Метод получения 3: 5-[1-(1-гидроксиэтил)бутил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-он

Указанный в заголовке продукт получают в виде масла в соответствии с методикой, описанной в Получении 1, с использованием в качестве исходного реактива 2-амино-4-[1-(1-гидроксиэтил)бутил]фенола гидрохлорида вместо 1-(3-амино-4-гидроксифенил)ацетона гидрохлорида.

Метод получения 4: 5-(2-гидроксибутил)-1,3-бензоксазол-2(3H)-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Получении 1, с использованием в качестве исходного реактива 1-(3-амино-4-гидроксифенил)-2-бутанона гидрохлорида вместо 1-(3-амино-4-гидроксифенил)ацетона гидрохлорида.

Температура плавления: 117-119°C

ПРИМЕР 1: 8-метил-5-(2-нафтил)-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Стадия А: 7-метил-5-(2-нафтил)-1,5,7,8-тетрагидро-2Н-изохромено[6,7-d][1,3]оксазол-2-он

К суспензии соединения Метода получения 1 (97.0 ммоль) и 2-нафтальдегида (94.3 ммоль) в этилацетате (180 мл) добавляют 15% безводный HCl раствор в этилацетате (90 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Наблюдается осаждение и ожидаемый продукт в виде порошка собирают путем фильтрации.

Температура плавления: 220-222°C

Стадия В: 7-метил-5-(2-нафтил)-2-оксо-1H,2Н-изохромено[6,7-d][1,3]оксазол-6-ия перхлорат

К раствору продукта Стадии, описаной выше (67.5 ммоль), в ацетоне (490 мл) добавляют, по каплям, реактив Джонса (88.63 мл; 236 ммоль) при 0-10°C в течение 40 минут. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды до прекращении реакции и затем выливают в ледяную воду (2200 мл). Осадок отфильтровывают, промывают водой (5×50 мл), сушат и затем непосредственно вводят в реакцию на следующей стадии.

К суспензии сухого продукта в этилацетате (460 мл) при нагревании с обратным холодильником добавляют перхлорную кислоту 70% (5.87 мл; 67.5 ммоль). Нагревание с обратным холодильником поддерживают в течение еще 60 минут, энергично перемешивая. После охлаждения до температуры окружающей среды полученные кристаллы отфильтровывают и сушат с получением ожидаемого продукта.

Температура плавления: 304-307°C

Стадия С: 8-метил-5-(2-нафтил)-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

К раствору продукта Стадии, указанной выше (51 ммоль), в 2-пропаноле (468 мл) добавляют гидразин-гидрат (6.68 мл; 133 ммоль), энергично перемешивая при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Затем полученные кристаллы отфильтровывают и перемешивают в теплой воде (1900 мл) в течение 30 минут. После фильтрации и сушки твердое вещество очищают в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником.

Температура плавления: 304-306°C

ПРИМЕР 2: 5-(1-бензофуран-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Стадия А: 6-бром-5-(2-оксопропил)-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он

К раствору соединений Получения 1 (52 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляют N-бромсукцинимид (9.8 г; 55 ммоль) малыми порциями при 0-10°C. Смесь перемешивают в течение еще одного часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в этилацетате (250 мл), и органическую фазу промывают 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (4×50 мл), сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме с получением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.

Температура плавления: 160-162°C

Стадия В: 6-бром-5-[(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил]-1,3-бензоксазол-2(3Н)-он

Смесь продукта Стадии, описанной выше (14.7 г; 54 ммоль), этиленгликоля (13.6 мл; 243 ммоль), пара-толуолсульфоновой кислоты (1 г; 5 ммоль) и толуола (300 мл) нагревают с обратным холодильником с использованием прибора Дина-Старка, в течение 6 часов. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды и затем выливают в этилацетат (300 мл). Органическую фазу промывают 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), соляным раствором (100 мл) и затем сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюант: дихлорметан/этилацетат) с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества.

Температура плавления: 117-119°C

Стадия С: 6-(1-бензофуран-2-илкарбонил)-5-[(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)метил]-1,3-бензоксазол-2(3H)-он

2.5М раствор н-бутиллитий в гексане (10.5 мл; 2.6 ммоль) добавляют по каплям к раствору продукта Стадии, описанной выше (3.1 г; 10 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) при -78°C. Затем реакционную смесь нагревают до -35°C, перемешивают в течение 30 минут и затем добавляют N-метокси-N-метил-1-бензофуран-2-карбоксамид (16.5 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при -35°C в течение еще 1.5 часов и затем выливают в насыщенный раствор хлорида аммония (150 мл). После добавления этилацетата (150 мл) органическую фазу промывают соляным раствором (100 мл), сушат над MgSO4 и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюант: гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке продукта.

Температура плавления: 213-215°C

Стадия D: 5-(1-бензофуран-2-ил)-7-метил-2-оксо-1Н,2Н-изохромено[6,7-d][1,3]оксазол-6-ия перхлорат

К суспензии продукта Стадии, описанной выше, в этилацетате (460 мл) при нагревании с обратным холодильником добавляют перхлорную кислоту 70% (5.87 мл; 67.5 ммоль). Нагревание с обратным холодильником поддерживают в течение еще 60 минут, энергично перемешивая. После охлаждения до температуры окружающей среды полученные кристаллы отфильтровывают и сушат с получением ожидаемого продукта.

Температура плавления: 318-320°C

Стадия Е: 5-(1-бензофуран-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2Н-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

К раствору продукта Стадии, описанной выше (51 ммоль), в 2-пропаноле (468 мл) добавляют гидразин-гидрат (6.68 мл; 133 ммоль), энергично перемешивая, при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Затем полученные кристаллы отфильтровывают и затем перемешивают в теплой воде (1900 мл) в течение 30 минут. После фильтрации и сушки твердое вещество очищают в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником.

Температура плавления: 290-292°C

ПРИМЕР 3: 5-(5-хлор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 2, с использованием 5-хлор-N-метокси-N,3-диметил-1-бензофуран-2-карбоксамида вместо N-метокси-N-метил-1-бензофуран-2-карбоксамида.

Температура плавления: 297-298°C

ПРИМЕР 4: 8-метил-5-(2-хинолил)-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

К раствору 7-метил-2-оксо-5-(2-хинолил)-1H,2H-изохромено[6,7-d][1,3]оксазол-6-ия перхлорат (51 ммоль) (полученный на Стадиях А-D, описанных в Примере 2, с использованием N-метокси-N-метил-2-хинолинкарбоксамида вместо N-метокси-N-метил-1-бензофуран-2-карбоксамида) в 2-пропаноле (468 мл) добавляют гидразин-гидрат (6.68 мл; 133 ммоль), энергично перемешивая, при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Затем полученные кристаллы отфильтровывают и затем перемешивают в теплой воде (1900 мл) в течение 30 минут. После фильтрации и сушки твердое вещество очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюант: дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке продукта.

Температура плавления: 304-306°C

ПРИМЕР 5: 8-метил-5-(6-хинолил)-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

К суспензии 7-метил-2-оксо-5-(6-хинолил)-1H,2H-изохромено[6,7-d][1,3]оксазол-6-ия перхлората (51 ммоль) (полученного в соответствии со Стадиями А-D, описанными в Примере 2, с использованием N-метокси-N-метил-6-хинолинкарбоксамида вместо N-метокси-N-метил-1-бензофуран-2-карбоксамида) в 2-пропаноле (468 мл) добавляют гидразин-гидрат (6.68 мл; 133 ммоль), энергично перемешивая, при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Затем полученные кристаллы отфильтровывают и затем перемешивают в теплой воде (1900 мл) в течение 30 минут. После фильтрации и сушки твердое вещество очищают путем кристаллизации из смеси диметилформамид/метанол.

Температура плавления: 302-304°C

1H ЯМР-спектроскопический анализ (500 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 12.05 (ls, 1H); 8.95 (dd, 1H, J=4.2 и 1.7 Гц); 8.44 (dd, 1H, J=8.3 и 1.7 Гц); 8.09 (m, 3Н); 7.57 (dd, 1H, J=8.3 и 4.2 Гц); 7.29 (s, 1H); 7.24 (s, 1H); 3.64 (d, 1H, J=12.3 Гц); 2.89 (d, 1H, J=12.2 Гц); 2.10 (s, 3H).

ПРИМЕР 6: 5-(1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

К раствору 5-(1-бензотиен-2-ил)-7-метил-1,5,7,8-тетрагидро-2H-изохромено[6,7-d][1,3]оксазол-2-она (67.5 ммоль), полученного в соответствии со Стадией А, описанной в Примере 1, с использованием 1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида, в ацетоне (490 мл) добавляют по каплям реактив Джонса (88.63 мл; 236 ммоль) при 0-10°C в течение 40 минут. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды до прекращения реакции и затем выливают в ледяную воду (2200 мл). Осадок отфильтровывают, промывают водой (5×50 мл), сушат и затем непосредственно вводят в реакцию на следующей стадии. К суспензии сухого продукта в этилацетате (460 мл) при нагревании с обратным холодильником добавляют перхлорную кислоту 70% (5.87 мл; 67.5 ммоль). Нагревание с обратным холодильником поддерживают в течение еще 60 минут, энергично перемешивая. После охлаждения до температуры окружающей среды сырой продукт выделяют, и затем суспендируют в 2-пропаноле (434 мл), и затем добавляют гидразин-гидрат (6.17 мл; 127 ммоль), энергично перемешивая, при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Затем полученные кристаллы отфильтровывают и перемешивают в теплой воде (1900 мл) в течение 30 минут. После фильтрации и сушки твердое вещество нагревают с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 30 минут. После выделения и сушки получают указанный в заголовке продукт.

Температура плавления: 338-340°C

1H ЯМР-спектроскопический анализ (500 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 12.10 (ls, 1H); 7.99 (m, 1Н); 7.86 (m, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.39 (m, 2Н); 7.28 (s, 1H); 3.61 (d, 1H, J=12.3 Гц); 2.86 (d, 1H, J=12.2 Гц); 2.08 (s, 3H).

ПРИМЕР 7: 5-(3-хлор-4-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 3-хлор-4-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 295-297°C

ПРИМЕР 8: 5-(3-хлор-6-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

К суспензии 5-(3-хлор-6-фтор-1-бензотиен-2-ил)-7-метил-2-оксо-1Н,2Н-изохромено[6,7-d][1,3]оксазол-6-ия перхлората (51 ммоль) (полученного в соответствии со Стадиями А и В, описанными в Примере 1, с использованием 3-хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида) в 2-пропаноле (468 мл) добавляют гидразин гидрат (6.68 мл; 133 ммоль), энергично перемешивая, при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Затем полученные кристаллы отфильтровывают и затем перемешивают в теплой воде (1900 мл) в течение 30 минут. После фильтрации и сушки твердое вещество очищают путем кристаллизации из смеси диметилформамид/метанол.

Температура плавления: 276-278°C

ПРИМЕР 9: 5-[3-хлор-4-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-8-метил-1,9-дигидро-2Н-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 3-хлор-4-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 322-323°C

1H ЯМР-спектроскопический анализ (500 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 12.02 (ls, 1H); 8.52 (d, 1H, J=8.1 Гц); 7.99 (d, 1H, J=7.5 Гц); 7.72 (t, 1H, J=7.9 Гц); 7.31 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 3.77 (d, 1H, J=12.5 Гц); 2.85 (d, 1H, J=12.2 Гц); 2.13 (s, 3H).

ПРИМЕР 10: 8-метил-5-(3-метил-1-бензотиен-2-ил)-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 301-303°C

ПРИМЕР 11: 8-метил-5-[3-метил-4-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 3-метил-4-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 313-315°C

ПРИМЕР 12: 8-метил-5-[3-метил-5-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 3-метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 301-303°C

ПРИМЕР 13: 8-метил-5-[3-метил-6-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 3-метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 303-305°C

ПРИМЕР 14: 8-метил-5-[3-метил-7-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 3-метил-7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 292-294°C

ПРИМЕР 15: 5-(3-этил-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 3-этил-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 293-295°C

ПРИМЕР 16: 5-(3-этил-4-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

К суспензии 5-(3-этил-4-фтор-1-бензотиен-2-ил)-7-метил-2-оксо-1Н,2Н-изохромено[6,7-d][1,3]оксазол-6-ия перхлората (51 ммоль) (полученного в соответствии со Стадиями А и В, описанными в Примере 1, с использованием 3-этил-4-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида) в 2-пропаноле (468 мл) добавляют гидразин-гидрат (6.68 мл; 133 ммоль), энергично перемешивая, при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Затем полученные кристаллы отфильтровывают и затем перемешивают в теплой воде (1900 мл) в течение 30 минут. После фильтрации и сушки твердое вещество очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюант: дихлорметан/ацетонитрил) с получением указанного в заголовке продукта.

Температура плавления: 297-299°C

ПРИМЕР 17: 5-(3-этил-4,7-дифтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 8, с использованием 3-этил-4,7-дифтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 3-хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида.

Температура плавления: 270-272°C

ПРИМЕР 18: 8-метил-5-(3-пропил-1-бензотиен-2-ил)-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

К суспензии 5-(3-пропил-1-бензотиен-2-ил)-7-метил-2-оксо-1H,2H-изохромено[6,7-d][1,3]оксазол-6-ия перхлората (51 ммоль) (полученного в соответствии со Стадиями А и В, описанными в Примере 1, с использованием 3-пропил-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида) в 2-пропаноле (468 мл) добавляют гидразин-гидрат (6.68 мл; 133 ммоль), энергично перемешивая, при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Затем полученные кристаллы отфильтровывают и затем перемешивают в теплой воде (1900 мл) в течение 30 минут. После фильтрации и сушки твердое вещество очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюант: дихлорметан/этилацетат) с получением указанного в заголовке продукта.

Температура плавления: 307-308°C

ПРИМЕР 19: 5-(3-бутил-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 18, с использованием 3-бутил-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 3-пропил-1-бензотиофен-2-карбальдегида.

Температура плавления: 278-280°C

ПРИМЕР 20: 8-метил-5-[3-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 260-262°C

ПРИМЕР 21: 5-(4-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Стадия А: 5-(4-фтор-1-бензотиен-2-ил)-7-метил-2-оксо-1Н,2Н-изохромено[6,7-d][1,3]оксазол-6-ия перхлорат

Ожидаемый продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Стадиях А и В Примера 1, с использованием 4-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида, или в соответствии с методикой, описанной в Стадиях А-D Примера 2, с использованием 4-фтор-N-метокси-N-метил-1-бензотиофен-2-карбоксамида вместо N-метокси-N-метил-1-бензофуран-2-карбоксамида.

Температура плавления: 278-280°C

Стадия В: 5-(4-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2Н-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Ожидаемый продукт получают, исходя из соединения Стадии, описанной выше, в соответствии с методикой, описанной в Стадии С Примера 1.

Температура плавления: 394-396°C

1H ЯМР-спектроскопический анализ (500 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 12.06 (ls, 1H); 7.86 (d, 1H, J=8.1 Гц); 7.74 (s, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.21 (dd, 1H, J1=8.1 Гц, J2=10.4 Гц); 3.62 (d, 1H, J=12.3 Гц); 2.85 (d, 1H, J=12.2 Гц); 2.08 (s, 3H).

ПРИМЕР 22: 5-(4-фтор-3-метил-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 4-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 321-323°C

ПРИМЕР 23: 9-этил-5-(4-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 4-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида и соединения Метода получения 2 вместо соединения Метода получения 1.

Температура плавления: 291-292°C

ПРИМЕР 24: 5-(4-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-9-пропил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Стадиях А и В Примера 1, с использованием 4-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида и соединения Метода получения 3 вместо соединения Метода получения 1, с последующей методикой, описанной в Примере 18.

Температура плавления: 299-300°C

ПРИМЕР 25: 5-(4-фтор-3-метил-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-9-пропил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 4-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида и соединения Метода получения 3 вместо соединения Метода получения 1.

Температура плавления: 269-271°C

ПРИМЕР 26: 5-(4-фтор-7-йод-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 4-фтор-7-йод-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 324-326°C

ПРИМЕР 27: 5-(4-хлор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 6, с использованием 4-хлор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 1-бензотиофен-2-карбальдегида.

Температура плавления: 333-335°C

ПРИМЕР 28: 5-(4-хлор-3-метил-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 4-хлор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 305-307°C

ПРИМЕР 29: 5-(4-бром-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 4-бром-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 336-338°C

ПРИМЕР 30: 5-(4-йод-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 4-йод-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 326-328°C

ПРИМЕР 31: 8-метил-5-[4-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 4-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 343-345°C

1Н ЯМР-спектроскопический анализ (500 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 12.12 (ls, 1H); 8.38 (d, 1H, J=8,1 Гц); 7.80 (d, 1H, J=7.4 Гц); 7.70 (s, 1H); 7.61 (t, 1H, J=7.8 Гц); 7.45 (s, 1H); 7.29 (s, 1H); 3.64 (d, 1H, J=12.3 Гц); 2.88 (d, 1H, J=12.3 Гц); 2.09 (s, 3H).

ПРИМЕР 32: 5-(5-хлор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 6, с использованием 5-хлор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 1-бензотиофен-2-карбальдегида.

Температура плавления: 322-324°C

1H ЯМР-спектроскопический анализ (500 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 12.11 (ls, 1H); 8.03 (d, 1H, J=8.7 Гц); 7.95 (d, 1H, J=2.1 Гц); 7.68 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.44 (dd, 1H, J=2.1 Гц, J2=8.5 Гц); 7.38 (s, 1H); 3.62 (d, 1H, J=12.5 Гц); 2.86 (d, 1H, J=12.2 Гц); 2.08 (s, 3Н).

ПРИМЕР 33: 5-(5-хлор-3-метил-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 6, с использованием 5-хлор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 1-бензотиофен-2-карбальдегида.

Температура плавления: 310-312°C

ПРИМЕР 34: 5-(5-фтор-3-метил-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 6, с использованием 5-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 1-бензотиофен-2-карбальдегида.

Температура плавления: 291-292°C

ПРИМЕР 35: 8-метил-5-[5-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 282-284°C

ПРИМЕР 36: 5-(6-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 6, с использованием 6-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 1-бензотиофен-2-карбальдегида.

Температура плавления: 345-347°C

ПРИМЕР 37: 5-(6-фтор-3-метил-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 6-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 286-288°C

ПРИМЕР 38: 8-метил-5-[6-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 6, с использованием 6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 1-бензотиофен-2-карбальдегида.

Температура плавления: 329-331°C

ПРИМЕР 39: 2-(8-метил-2-оксо-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-5-ил)-1-бензотиофен-6-карбонитрил

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 6, с использованием 2-формил-1-бензофуран-6-карбонитрила вместо 1-бензотиофен-2-карбальдегида.

Температура плавления: 388-390°C

ПРИМЕР 40: 5-(7-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 7-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 324-326°C

1H ЯМР-спектроскопический анализ (500 МГц, ДМСО, δ в м.д.): 12.09 (bs, 1H); 7.73 (m, 1Н); 7.70 (s, 1H); 7.63 (d, 1H, J=3.7 Гц); 7.42 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.27 (s, 1H); 3.62 (d, 1H, J=12.5 Гц); 2.86 (d, 1H, J=12.3 Гц); 2.08 (s, 3H).

ПРИМЕР 41: 5-(7-фтор-3-метил-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 7-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 307-309°C

ПРИМЕР 42: 5-(7-хлор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 7-хлор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура оглавления: 333-335°C

ПРИМЕР 43: 5-(7-хлор-4-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 7-хлор-4-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 364-366°C

ПРИМЕР 44: 5-(7-хлор-4-фтор-3-метил-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2Н-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 8, с использованием 7-хлор-4-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 3-хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида.

Температура плавления: 319-320°C

ПРИМЕР 45: 5-[7-хлор-4-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 7-хлор-4-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 340-342°C

ПРИМЕР 46: 5-(7-бром-4-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 7-бром-4-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 345-347°C

ПРИМЕР 47: 8-метил-5-[7-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 336-338°C

ПРИМЕР 48: 8-метил-5-(1-метилнафто[2,1-b]тиен-2-ил)-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 8, с использованием 1-метилнафто[2,1-b]тиофен-2-карбальдегида вместо 3-хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида.

Температура плавления: 318-320°C

ПРИМЕР 49: 8-этил-5-(4-фтор-1-бензотиен-2-ил)-1,5-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 4-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида и соединения Метода получения 4 вместо соединения Метода получения 1.

Температура плавления: 295-297°C

ПРИМЕР 50: 8-этил-5-[4-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-1,5-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 4-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида и соединения Метода получения 4 вместо соединения Метода получения 1.

Температура плавления: 301-303°C

ПРИМЕР 51: 8-этил-5-[4-фтор-3-метил-1-бензотиен-2-ил]-1,5-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазспин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 4-фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-карбальдегида вместо 2-нафтальдегида и соединения Метода получения 4 вместо соединения Метода получения 1.

Температура плавления: 289-291°C

ПРИМЕР 52: 5-(5-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он

Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с методикой, описанной в Примере 1, с использованием 5-фтор-1-бензотиофен-2-карбальдегид вместо 2-нафтальдегида.

Температура плавления: 291-293°C

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ПРИМЕР А: Исследование активности рецептора ГАМКА

Соединения тестируют на HEK-293 (человеческие эмбриональные клетки почек, которые стабильно экспрессируют подъединицу α5 человеческого рецептора ГАМКА, а также подъединицы бета2 (короткая) и гамма2 (длинная)). Клетки поддерживают в присутствии селекции троих антибиотиков - неомицин, зеоцин и пуромицин - в среде Дульбекко (DMEM), которая содержит 10% (об./об.) эмбриональной бычьей сыворотки. За день до эксперимента клетки перемещают на 96-луночные планшеты (с плотностью 50,000 клеток/лунку). Затем клетки предварительно инкубируют в течение 40 минут тестируемыми соединениями и обрабатывают ГАМК. Мембранный потенциал измеряют с использованием синий FMP маркер (молекулярные устройства), следуя инструкциям производителя. Ответы записывают в течение 120 секунд на планшет-ридере FlexStation3 (молекулярные устройства, США). Значения IC50 тестируемых соединений определяют с помощью подгонки кривой, выполненной с помощью нелинейной регрессии с использованием программного обеспечения SoftMax Pro (молекулярные устройства, США).

альфа5 IC50 [нМ]
Пример 5 430
Пример 6 130
Пример 9 250
Пример 21 200
Пример 31 500
Пример 32 172
Пример 36 100
Пример 40 227

Соединения изобретения в последствии проявили отличную афинность и являются селективность в отношении альфа5 рецептора.

ПРИМЕР В: Тест для распознавания новых объектов, у мышей

Данный тест измеряет непространственную рабочую память у грызунов. Он основывается на естественной тенденции животного тратить больше времени на изучение нового объекта, чем на исследование знакомого объекта. Желание изучить новый объект демонстрирует использование изучающей и опознающей памяти.

На 0 день (фаза ознакомления), самцов мышей NMRI помещают в черную коробку PVC (32×45×27 см) без объекта в течение 2.5 минут. В первый день мыши свободно могут изучать два идентичных объекта в течение 3 минут (фаза приобретения). На второй день один из объектов заменяют новым объектом и продолжительность изучения рассчитывают по времени в течение 4 минут (фаза приобретения). Предварительную обработку соединениями изобретения осуществляют интраперитонеальным (и/п) путем в день фазы приобретения. Продолжительность изучения измеряют с помощью программного обеспечения TSE System (TSE System GmbH, Bad Homburg, Германия).

Результаты представлены на фигурах 1-3.

На фигуре 1 представлено прокогнитивное действие соединения Примера 21 в модели распознавания объекта у мышей после и/п введения (прибл. на пике концентрации). Причем средние значения ± S.E.M. (n=20-22/группу); критерий Даннетта следует за ANOVA (*: р<0.05, **: р<0.01, ***: р<0.001). Индекс различения:

На фигуре 2 представлено прокогнитивное действие соединения Примера 31 в модели распознавания объекта у мышей после и/п введения (прибл. на пике концентрации). Средние значения ± S.E.M. (n=12/группу); критерий Даннетта следует за ANOVA (**: р<0.01).

На фигуре 3 представлено прокогнитивное действие соединения Примера 36 в модели распознавания объекта у мышей после и/п введения (прибл. на пике концентрации). Средние значения ± S.E.M. (n=12/группу); критерий Даннетта следует за ANOVA (***: р<0.001).

Результаты показывают, что соединения изобретения демонстрируют прокогнитивное действие в модели распознавания объекта у мышей. В частности, соединение Примера 21 имеет значительное прокогнитивное действие при дозах 0.01, 0.03 и 0.1 мг/кг и/п. Кроме того, соединение Примера 31 имеет значительное прокогнитивное действие при дозе 1 мг/кг, и/п и соединение Примера 36 имеет значительное прокогнитивное действие при дозе 10 мг/кг, и/п

ПРИМЕР С: Исследование с использованием радиального лабиринта у мышей

Данный тест широко используется для оценки рабочей и вспомогательной памяти у грызунов. Прибор состоит из небольшой центральной восьмиугольной платформы, из которой исходят восемь разных, равномерно расположенных коридора. В конце каждого коридора находится пища, который не видно с центральной платформы. В эксперименте все коридоры содержат пищевое вознаграждение и животное должно посетить каждый из коридоров только один раз. Каждое дополнительное посещение считается ошибкой.

В первый день эксперимента крысам не дают пищу в течение 24 часов. Изучение начинается на следующий день. Крыс помещают на центральную платформу лабиринта, причем каждый из восьми коридоров обеспечен пищей. Животные могут свободно есть пищу в восьми коридорах. Если крыса не съела всю пищу в течение 20 минут, ее вынимают из лабиринта.

Эксперименты продолжаются один раз в день, пока животные не достигают определенной цели, а именно приобретения общего количества ошибок - иными словами, каждых дополнительных посещений коридора - менее 3. Этих животных задействуют в остальной части исследования. В последний день отобранные крысы обрабатывают перорально (п/о) кетамином (10 мг/кг и/п), который вводят совместно либо с носителем, либо с соединением изобретения. Тест начинают через 120 минут после введения. Каждый тест длится максимум 5 минут.

Результаты представлены на фигуре 4, где продемонстрировано уменьшение вызванного кетамином нарушения рабочей памяти благодаря соединению Примера 21, у крысы после п/о введения. Средние значения ± S.E.M. (n=9-10); U-критерий Манна-Уитни (## р<0.01, контроль относительно контроля, обработанного носителем); критерий Даннетта после Крускала-Уоллиса ANOVA (** р<0.01, *** р<0.001 относительно контроля, обработанного кетамином).

Результаты показывают, что соединения изобретения демонстрируют значительное улучшение памяти тестируемых животных. В частности, соединение Примера 21 значительно изменяет в обратную сторону вызванное кетамином нарушение вспомогательной памяти в зависимости от дозы (от 0.3 до 3 мг/кг п/о).

ПРИМЕР D: Окклюзия средней мозговой артерии (СМА) у мышей

Перманентная фокальная церебральная ишемия вызывается электрокоагуляцей левой СМА (в соответствии с методом Welsh FA et al., J. Neurochem. 1987, 49, 846-851). Самцов мышей NMRI анестезируют с использованием 2,2,2-триброметанола (500 мг/кг и/п, 20 мл/кг). Надрез делают в левой височно-теменной области головы между орбитой и ухом. Затем височную мышцу надрезают и отгибают назад, обнажая череп. Просверливают небольшое трепанационное отверстие в наружной латеральной части черепа только до уровня СМА и затем ствол СМА закупоривают электрокоагуляцией. Соединения изобретения вводят и/п путем через 30 минут после закупоривания СМА. Через два дня животных анестезируют с использованием пентобарбитала натрия (60 мг/кг и/п, 10 мл/кг), перфузируемого через сердце с 4% раствором хлорида 2,3,5-трифенилтетразолия. В заключение животных обезглавливают и мозги извлекают и помещают в течение по меньшей мере 24 часов в соляной раствор, который содержит 8% формальдегид. Измерение омертвелой площади поверхности определяют с использованием системы анализа изображений (DigiCell for Windows 4.0).

Результаты представлены на фигуре 5, где продемонстрировано нейропротективное действие соединения Примера 21 в модели перманентной окклюзии СМА у мышей после и/п введения. Средние значения ± S.E.M. (n=6-8/группа); критерий Даннетта следует за ANOVA (** р<0.01, *** р<0.001 относительно контроля); МС: 0.4% метилцеллюлоза.

Результаты показывают, что соединения изобретения демонстрируют значительное нейропротективное действие. В частности, соединение Примера 21 значительно ингибирует повреждение мозга при дозах 1, 3 и 10 мг/кг и/п в модели окклюзии СМА у мышей.

ПРИМЕР Е: Фармацевтическая композиция

Формула получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг 5-(4-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-она

(Пример 21) 10 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г

1. Соединения формулы (I):

где:
- R1 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C14)алкильную группу;
- R2 представляет собой линейную или разветвленную (С14)алкильную группу;
- R3 представляет собой арильную или гетероарильную группу;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли,
где
- арильная группа представляет собой нафтильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена; линейной или разветвленной (С16)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена; линейной или разветвленной (C16)алкоксигруппы; цианогруппы; или аминогруппы, которая является незамещенной или замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С16)алкильными группами;
- гетероарильная группа представляет собой бициклическую или трициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, которая содержит от 1 до 3 идентичных или различных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена; линейной или разветвленной (С16)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена; линейной или разветвленной (С16)алкоксигруппы; цианогруппы; или аминогруппы, которая является незамещенной или замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С16)алкильными группами.

2. Соединения формулы (I) по п. 1, которые отличаются тем, что R1 представляет собой атом водорода.

3. Соединения формулы (I) по п. 1, которые отличаются тем, что R2 представляет собой метильную группу.

4. Соединения формулы (I) по п. 1, которые отличаются тем, что R3 представляет собой гетероарильную группу.

5. Соединения формулы (I) по п. 1, которые отличаются тем, что R3 представляет собой бициклическую ароматическую группу, которая содержит от 1 до 3 идентичных или различных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одним или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена; линейной или разветвленной (С16)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена; линейной или разветвленной (С16)алкоксигруппы; цианогруппы; или аминогруппы, которая является незамещенной или замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С16)алкильными группами.

6. Соединения формулы (I) по п. 1, которые отличаются тем, что R3 представляет собой бензотиенильную или хинолильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена и линейной или разветвленной (С14)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена.

7. Соединения формулы (I) по п. 1, которые отличаются тем, что R3 представляет собой 1-бензотиенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена и линейной или разветвленной (С14)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена.

8. Соединения формулы (I) по п. 1, которые отличаются тем, что R3 представляет собой 1-бензотиен-2-ильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена и линейной или разветвленной (С14)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена.

9. Соединения формулы (I) по п. 1, которые отличаются тем, что R3 представляет собой 1-бензотиен-2-ильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов фтора, атомов хлора, трифторметильной группы и метильной группы.

10. Соединения формулы (I) по п. 1, которые представляют собой:
- 5-(4-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он;
- 8-метил-5-(6-хинолил)-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он;
- 5-(1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он;
- 5-(5-хлор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он;
- 5-[3-хлор-4-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он;
- 8-метил-5-[4-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3] бензодиазепин-2-он;
- 5-(6-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он;
- 5-(7-фтор-1-бензотиен-2-ил)-8-метил-1,9-дигидро-2H-[1,3]оксазоло[4,5-h][2,3]бензодиазепин-2-он.

11. Способ получения соединений формулы (I) по п. 1, который отличается тем, что в качестве исходного вещества используется соединение формулы (II):

где R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы (I),
причем соединение формулы (II) в свободной форме или в виде соли затем подвергают реакции циклизации в присутствии 1,1′-карбонилдиимидазола с получением соединения формулы (III):

где R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы (I),
которое вводят в реакцию с восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (IV):

где R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы (I),
которое затем подвергают действию соединения формулы (V):

где R3 имеет значение, указанное для формулы (I),
с получением соединения формулы (VI):

где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные для формулы (I),
которое затем подвергают действию окислителя с последующим образованием соли с получением соединения формулы (VII):

где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные для формулы (I) и X представляет собой противоион, такой как ClO4-, Cl-, Br-, HSO4-,
которое затем подвергают действию гидразина с получением соединения формулы (I),
причем соединение формулы (I) может быть затем очищено в соответствии с общепринятым методом разделения, и которое превращают, при желании, в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и разделяют, при необходимости, на его изомеры, если они существуют, в соответствии с общепринятым методом разделения.

12. Способ получения соединений формулы (I) по п. 1, который отличается тем, что в качестве исходного вещества используется соединение формулы (VIII):

где R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы (I),
которое подвергают стадии защиты карбонильной группы с получением соединения формулы (IX):

где R1 и R2 имеют значения, указанные выше,
которое затем подвергают действию соединения формулы (X):

где R3 имеет значение, указанное для формулы (I),
с получением соединения формулы (XI):

где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные для формулы (I),
которое затем подвергают реакции циклизации с получением соединения формулы (VII):

где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные для формулы (I) и X представляет собой противоион, такой как ClO4-, Cl-, Br-, HSO4-,
которое затем подвергают действию гидразина с получением соединения формулы (I),
причем соединение формулы (I) может быть затем очищено в соответствии с общепринятым методом разделения, и которое превращают, при желании, в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и разделяют, при необходимости, на его изомеры, если они существуют, в соответствии с общепринятым методом разделения.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая селективной активностью в отношении α5 подъединицы рецептора ГАМКА, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из пп. 1-10 в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями.

14. Фармацевтическая композиция по п. 13 для применения для лечения или предотвращения шизофрении, униполярной депрессии, болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, расстройств аутистического спектра, синдрома Дауна, синдрома фрагильной Х-хромосомы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, общего тревожного расстройства, панического расстройства с или без агорафобии, обсессивно-компульсивного расстройства, синдрома посттравматического стресса, биполярных расстройств, последствия острого нарушения мозгового кровообращения и последствия травмы головного мозга, ости или медуллярной травмы.

15. Применение соединений формулы (I) в соответствии с любым из пп. 1-10 для приготовления лекарственных средств для применения для лечения или предотвращения шизофрении, униполярной депрессии, болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, расстройств аутистического спектра, синдрома Дауна, синдрома фрагильной Х-хромосомы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, общего тревожного расстройства, панического расстройства с или без агорафобии, обсессивно-компульсивного расстройства, синдрома посттравматического стресса, биполярных расстройств, последствия острого нарушения мозгового кровообращения и последствия травмы головного мозга, ости или медуллярной травмы.

16. Соединения формулы (I) в соответствии с любым из пп. 1-10 для применения для лечения или предотвращения шизофрении, униполярной депрессии, болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, расстройств аутистического спектра, синдрома Дауна, синдрома фрагильной Х-хромосомы, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, общего тревожного расстройства, панического расстройства с или без агорафобии, обсессивно-компульсивного расстройства, синдрома посттравматического стресса, биполярных расстройств, последствия острого нарушения мозгового кровообращения и последствия травмы головного мозга, ости или медуллярной травмы.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где X обозначает атом галогена, гидроксильную группу или сульфамоилоксигруппу, замещенную двумя алкильными группами, содержащими 1-10 атомов углерода; и Y обозначает -C(=O)R, где R обозначает линейную, разветвленную или циклическую алкоксигруппу, содержащую 1-10 атомов углерода, которая может быть замещена арильной группой, содержащей 6-10 атомов углерода; пирролидиногруппу или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, содержащими 1-10 атомов углерода, которые могут быть замещены арильной группой, содержащей 6-10 атомов углерода.

Изобретение относится к 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклоалкил)-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2H)-дионам формулы (I), проявляющих анальгетическую активность, и к способу их получения.

Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемой соли, где А выбирают из NH, О и S; X выбирают из (C1-С6)-алкандиила, (С2-С6)-алкендиила, и (С1-С6)-алкандиилокси, где атом кислорода (C1-C6)-алкандиилокси-группы связан с группой R2; R1 выбирают из водорода и (C1-C4)-алкила; R2 выбирают из фенилена, который необязательно замещен по одному или двум атомам углерода в кольце одинаковыми или различными заместителями R22; R3 выбирают из (C1-C6)-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, или R3 является остатком насыщенного или ненасыщенного 5-членного - 10-членного моноциклического или бициклического кольца, которое содержит 0, 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, О и S, и представляет собой циклопентил, инданил, фенил, нафтил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, бензотиазолил или хинолин, и где остаток кольца необязательно замещен по одному или двум атомам углерода в кольце одинаковыми или различными заместителями R31; R22 выбирают из (C1-C4)-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора; R31 выбирают из галогена, (С1-С4)-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, (C1-C4)-алкилокси, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, и (C1-C4)-алкил-S(О)m-, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора; m равен 0.

Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемой соли, где А представляет собой О; X представляет собой (С1-С6)алкандиилокси; R1 представляет собой (C1-C6)алкил; R2 представляет собой фенилен, необязательно замещенный при одном или двух атомах углерода кольца одинаковыми или различными R22; R3 представляет собой (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора, или (С3-С7) циклоалкил-CuH2u- (u выбирают из 1 и 2), или R3 является остатком насыщенного или ненасыщенного 4-10-членного моноциклического или бициклического кольца, содержащего 0, 1, 2 или 3 одинаковых или различных гетероатомов в кольце, выбранных из N, О и S, и представляет собой (С4-С6)циклоалкил, инданил, фенилен, нафтил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, бензотиазолил, хинолинил, тетрагидрофуранил, где остаток кольца необязательно замещен при одном или более атомах углерода кольца заместителями R31; R4 представляет собой водород; R22 представляет собой (C1-C4)алкил; R31 выбран из группы, состоящей из галогена и (C1-C4) алкила, который необязательно замещен 1-3 атомами фтора, (С1-С4)алкилокси, который необязательно замещен 1-3 атомами фтора, и (C1-C4)алкил-S(О)m-, в котором (C1-C4)алкил необязательно замещен 1-3 атомами фтора; m равен 0.

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы I, где А выбран из О или S; X выбран из (C1-С6)-алкандиила, (С2-С6)-алкендиила и (C1-C6)-алкандиил-окси, где атом кислорода (C1-С6)-алкандиил-оксигруппы связан с группой R2; Y представляет 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероцикл; R1 представляет собой водород; R2 выбран из фенилена, который необязательно замещен одним или двумя идентичными или различными заместителями R22; R3 выбран из фенилена и тиазолила, где остаток кольца необязательно замещен при одном или двух атомах углерода кольца идентичными или различными заместителями R31; R22 выбран из галогена и (C1-C4)-алкила-, который необязательно замещен 1-3 атомами фтора; R31 выбран из галогена, (C1-C4)-алкила и (С1-С4)-алкилокси.

Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы (I), в которой А выбран из NH, О и S; R1 выбран из (C1-С6)-алкила, (С3-С7)-циклоалкил-CtH2t и Het-CtH2t-, где t выбран из 0, 1, 2 и 3; R2 выбран из фенила и остатка ароматического, 5-членного - 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает 1, 2 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S, в котором один из кольцевых атомов азота может нести атом водорода или заместитель R21, и в котором фенил и остаток ароматического гетероцикла необязательно замещены у одного или более кольцевых атомов углерода одним или более одинаковыми или разными заместителями R22; R3 выбран из (С1-С6) -алкила, или R3 представляет остаток насыщенного или ненасыщенного, 3-членного - 10-членного, моноциклического или бициклического кольца, которое включает 0, 1, 2 или 3 одинаковых или разных кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О и S, в котором один или два из кольцевых атомов азота могут нести атом водорода или (С1-С4)-алкильный заместитель и один или два кольцевых атомов серы могут нести одну или две оксо группы, и в котором остаток кольца необязательно замещен у одного или более кольцевых атомов углерода одинаковыми или разными заместителями R31, при условии, что R3 не может быть (C1-C6)-алкилом, если А представляет S; остальные значения радикалов представлены в п.1 формулы.

Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы I, где А представляет собой О; R1 выбран из фенила или пиридинила, которые необязательно замещены R11; R2 представляет собой фенил, который необязательно замещен по 1-3 атомам углерода кольца одинаковыми или разными заместителями R22; R11 представляет собой галоген; R22 выбран из гидроксильной группы, (C1-C4)-алкила, который необязательно замещен 1-3 атомами фтора, (C1-C4)-алкилокси, (С1-С4)-алкил-S(О)m-; m равно 2.

Изобретение относится к оксазолопиримидиновым соединениям формулы (I), где А представляет собой О; X представляет собой (С1-С6)-алкандиил или (C1-C6)-алкандиилокси, где атом кислорода (С1-С6)-алкандиилокси группы присоединен к группе R2; Y представляет собой пирролидинил; R1 представляет собой (C1-C4)-алкил; R2 представляет собой фенилен, необязательно замещенный по одному или двум атомам углерода в кольце одинаковыми или различными заместителями R22; R3 выбирают из группы, состоящей из циклоалкил-CuH2u-, где u равен 1; радикала насыщенного 3-10-членного моноциклического кольца, фенила или пиридила, где радикал кольца необязательно замещен по одному или двум атомам углерода кольца заместителями R31; R4 представляет собой водород; R22 представляет собой (C1-C4)-алкил; R31 выбирают из группы, состоящей из галогена и (C1-C4)-алкила.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей секрецию Аβ42 активностью. В формуле I гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, гетарил II представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, как определено выше для гетарила I, или представляет собой бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из S, О или N, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе, R1 представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный галогеном, или галоген; R2 представляет собой галоген, C1-7-алкил, C1-7-алкокси, гидрокси, C1-7-алкил, замещенный галогеном, C1-7-алкил, замещенный гидрокси, или бензо[1,3]диоксолил или представляет собой -(СНR)р-фенил, возможно замещенный галогеном, C1-7-алкилом, C1-7-алкокси, S(O)2-C1-7-алкилом, циано, нитро, C1-7-алкокси, замещенным галогеном, диметиламино, -(СН2)p-NHC(O)O-C1-7-алкилом или C1-7-алкилом, замещенным галогеном.

Настоящее изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. Предложены варианты антитела или его эпитоп-связывающего фрагмента, специфичных в отношении бета-амилоидного пептида 1-40.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения инсульта. На фоне базисной и дифференцированной терапии дополнительно вводят антагонист рецептора интерлейкина-1 - ралейкин в дозе 15-25 мг на килограмм массы тел.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для усиления когнитивной способности. Применение водно-этанольного экстракта из надземных частей растений Sideritis ssp.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора ВАСЕ1 (фермент 1, расщепляющий β-сайт белка-предшественника β-амилоида) и/или ВАСЕ2, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу терапевтического и/или профилактического таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, диабет 2 типа.

Изобретение относится к производному салицилуровой кислоты указанной ниже формулы, которое обладает церебропротективным действием. Предлагаемое соединение может найти применение в химико-фармацевтической отрасли для получения эффективных церебропротективных препаратов.

Изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести нейродегенеративного расстройства, выбранного из болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона у пациента, включающему введение пациенту натриевой соли Соединения X.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному имидазопирролопиразина формулы (Ic) и к его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или изомеру, где R1, R2 и R5 представляют собой Н; R3 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, замещенный одной группой, независимо выбранной из CH2NH2 или NH2; или R3 представляет собой -A-D-E-G, где: А представляет собой связь или -N(Ra)С(О)-Re-; D представляет собой (С1-С3)алкилен, связанный мостиковой связью (С8)циклоалкилен, (С4-С6)циклоалкилен, замещенный одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила; (С4-С5)моногетероциклилен, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила, где моногетероциклилен содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; Е представляет собой связь, -Re, -Re-C(О)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -ReC(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)S(O)2-Re- или -Re-N(Ra)S(O)2N(Ra)-Re-; где во всех случаях Е связан либо с атомом углерода, либо с атомом азота в D; G представляет собой водород, -N(Ra)(Rb), -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси или циано; (С3-С6)моноциклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, моноциклический (С3-С5)гетероарил, необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из циано, где гетероарил содержит 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота; (С3-С5)моногетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, -CF3, галогена или CH2CN, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; (С6)арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано; где во фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, что -N(Ra)(Rb) представляет собой С4моногетероциклил, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода; R4 представляет собой водород или -(С1-С6)алкил; Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой водород, (C1-С6)алкил, оксетан; и Re для каждого случая независимо представляет собой связь или -(С1-С4)алкилен.

Изобретение относится к водорастворимому производному 4-ацетоксигиппуровой кислоты указанной ниже формулы, которое обладает церебропротективным действием. Предлагаемое соединение может найти применение в химико-фармацевтической отрасли для получения эффективных церебропротективных препаратов.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения деменции. Для этого вводят эффективное количество соединения, обладающего активностью агониста 5-НТ4-рецепторов - N-((1-((4-Гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)-3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксамида.

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза. Для этого пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят модулятор рецептора S1P перорально в суточной дозе 0.5 мг.
Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и касается терапии синдрома ночной еды у пациентов с тревожно депрессивными расстройствами. Для этого осуществляют дифференцированную терапию в зависимости от количества ночных эпизодов приемов пищи в неделю.
Наверх