Противовирусные гетероциклические соединения

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора HCV NS5B РНК-полимеразы. Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV).

В формуле (I)

:

X представляет собой СН или N, R1 выбран из группы, состоящей из R1a, R1c: где R1a возможно замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси или гидрокси, и где R1c возможно замещен C1-6алкилом; R2 представляет собой (а) арил, выбранный из фенила, или (б) NRaRb, где указанный арил возможно замещен (CH2)nNRcRd; Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-членный циклический амин, замещенный группой (CH2)nNRcRd, где n означает число от нуля до двух; Rc и Rd независимо представляют собой водород, O2SR4, где R4 представляет собой C16алкил; R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где: 1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из С1-3алкила. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 9 пр.

 

Настоящее изобретение относится к ненуклеозидным соединениям формулы I и некоторым их производным, которые ингибируют РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса HCV. Эти соединения полезны для лечения РНК-зависимой РНК-содержащей вирусной инфекции. Они особенно полезны в качестве ингибиторов полимеразы вируса гепатита С (HCV) NS5B, в качестве ингибиторов репликации HCV и для лечения инфекции вирусом гепатита С.

Вирус гепатита С является лидирующей в мире причиной хронического заболевания печени (Boyer, N. et ai, J. Hepatol. 2000 32: 98-112). Пациенты, инфицированные HCV, имеют риск развития цирроза печени и впоследствии гепатоцеллюлярной карциномы, и, следовательно, HCV является основным показанием для трансплантации печени.

HCV классифицируется как член семейства вирусов Flaviviridae, в которое входит род флавивирусов, пестивирусов и гепацивирусов, включающий вирусы гепатита С (Rice, С.М., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D.M.Knipe and P.M.Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996). HCV представляет собой оболочечный вирус, содержащий геном, представленный положительно-полярной однонитевой РНК приблизительно 9,4 т.п.н. Этот вирусный геном состоит из высококонсервативной нетранслируемой области (UTR) на 5′-конце, длинной открытой рамки считывания, кодирующей полипротеиновый предшественник из приблизительно 3011 аминокислот, и короткой UTR на 3′-конце.

В результате генетического анализа HCV было идентифицировано шесть основных генотипов, ДНК-последовательность которых различается более чем на 30%. Выявлено более 30 подтипов. В США приблизительно 70% инфицированных индивидуумов имеют инфекцию Типа 1а и 1b. Тип 1b является самым распространенным подтипом в Азии (X.Foms and J.Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J.Bukh et ai, Semin. Liv. Dis. 1995 15: 41-63). К сожалению, инфекция Типа 1 более устойчива к терапии, чем любой из генотипов типа 2 или 3 (N.N.Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13: 223-235).

Вирусные структурные белки включают нуклеокапсидный коровый белок (С) и два оболочечных гликопротеина, E1 и E2. HCV также кодирует две протеазы, цинк-зависимую металлопротеиназу, кодируемую областью NS2-NS3, и сериновую протеазу, кодируемую областью NS3. Эти протеазы необходимы для расщепления конкретных участков полипротеина-предшественника на зрелые пептиды. Карбоксильная часть неструктурного белка 5, NS5B, содержит РНК-зависимую РНК-полимеразу. Функция остальных неструктурных белков, NS4A и NS4B, и функция NS5A (амино-концевая часть неструктурного белка 5) остаются неизвестными. Полагают, что большинство неструктурных белков, кодируемых РНК-геномом HCV, участвуют в репликации РНК.

В настоящее время для лечения HCV-инфекции имеется ограниченное количество терапевтических средств. Новые и уже существующие терапевтические подходы к лечению HCV-инфекции и ингибированию активности полимеразы HCV NS5B рассмотрены в R.G.Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A.M. and Bacon, B.R., Scientific American, October: 1999 80-85; G.Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis С Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3 (3): 247-253; P.Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis С virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13 (11): 1707-1723; M.P.Walker et al., Promising Candidates for the treatment of hepatitis С virus, Exp. Opin. Investing. Drugs2003 12 (8): 1269-1280; S.-L.Tan et al., Hepatitis С Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1: 867-881; J.Z.Wu and Z.Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3 (3): 207-219.

Рибавирин (амид 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-гидрометил-тетрагидрофуран-2-ил)-1H-[1,2,4]триазол-3-карбоновой кислоты; Virazole®) представляет собой синтетический, не-интерферон-индуцирующий противовирусный нуклеозидный аналог широкого спектра действия. Рибавирин обладает активностью in vitro против нескольких ДНК и РНК вирусов, включая Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118: S104-S114). Хотя при монотерапии рибавирин снижает уровни аминотрансферазы в сыворотке крови до нормального уровня у 40% пациентов, он не снижает уровни HCV-PHK в сыворотке крови. Рибавирин также проявляет значительную токсичность, и известно, что он вызывает анемию. Вирамидин является пролекарством рибавирина, который превращается в рибавирин под действием аденозиндеаминазы в гепатоцитах (J.Z.Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17 (1): 33-9).

Интерфероны (IFN) доступны для лечения хронического гепатита в течение почти десяти лет. IFN являются гликопротеинами, продуцируемыми иммунными клетками в ответ на вирусную инфекцию. Известны два разных типа интерферона: тип 1 включает несколько интерферонов альфа и один интерферон бета; тип 2 включает интерферон гамма. Интерфероны типа 1 продуцируются в основном инфицированными клетками и защищают соседние клетки от de novo инфицирования. IFN ингибируют вирусную репликацию многих вирусов, включая HCV, и при использовании в качестве единственного средства для лечения гепатита С IFN снижает уровни HCV-PHK в сыворотке крови до недетектируемых уровней. Дополнительно, IFN нормализует уровни аминотрансферазы в сыворотке крови. К сожалению, эффекты IFN являются временными. Прекращение терапии приводит к 70%-ной частоте рецидивов, и только в 10-15% случаев наблюдается продолжительный вирусологический ответ с нормальными уровнями аланинтрансферазы в сыворотке крови (Davis, Luke-Bakaar, см. выше).

Одним из ограничений ранней IFN-терапии был быстрый клиренс белка из крови. Химическая дериватизация IFN полиэтиленгликолем (PEG) дала в результате белки с существенно улучшенными фармакокинетическими свойствами. PEGASYS® представляет собой конъюгат интерферона α-2а и разветвленного моно-метокси-PEG с молекулярной массой 40 кДа, и PEG-INTRON® представляет собой конъюгат интерферона α-2b и моно-метокси-PEG с молекулярной массой 12 кДа (В.A.Luxon et al., Clin. Therap.2002 24 (9): 13631383; A.Kozlowski and J.M.Harris, J. Control. Release 2001 72: 217-224).

Комбинированная терапия HCV рибавирином и интерфероном-α в настоящее время является оптимальной терапией для HCV. Комбинирование рибавирина и PEG-IFN (см. ниже) приводит к продолжительному вирусологическому ответу (SVR) у 54-56% пациентов с типом 1 HCV. SVR достигает 80% для типа 2 и 3 HCV (Walker, см. выше). К сожалению, комбинированная терапия также вызывает побочные эффекты, создающие клинические проблемы. Депрессия, симптомы, подобные симптомам гриппа, и кожные реакции связаны с подкожным IFN-a, и гемолитическая анемия связана с длительным лечением рибавирином.

В настоящее время идентифицировано несколько потенциальных молекулярных мишеней для разработки лекарственных средств в качестве анти-HCV терапевтических средств, включая, но не ограничивая ими, аутопротеазу NS2-NS3, протеазу NS3, геликазу NS3 и полимеразу NS5B. РНК-зависимая РНК-полимераза несомненно важна для репликации генома, представленного однонитевой положительно-полярной РНК. Этот фермент вызывает большой интерес у медицинских химиков.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли также полезны в лечении и предупреждении вирусных инфекций, в частности инфекции вирусом гепатита С, и заболеваний у живых носителей вируса, когда их используют в комбинации друг с другом и с другими биологически активными агентами, включая, без ограничения, группу, состоящую из интерферона, пэгилированного интерферона, рибавирина, ингибиторов протеаз, ингибиторов полимераз, небольших интерферирующих РНК соединений, антисмысловых соединений, нуклеотидных аналогов, нуклеозидных аналогов, иммуноглобулинов, иммуномодуляторов, гепатопротективных агентов, противовоспалительных агентов, антибиотиков, противовирусных и противоинфекционных соединений. Такая комбинированная терапия может также предусматривать введение соединения по изобретению либо одновременно, либо последовательно с другими медицинскими агентами или потенцирующими средствами, такими как рибавирин и родственные соединения, амантадин и родственные соединения, различные интерфероны, такие как, например, интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма и т.п., а также альтернативные формы интерферонов, такие как пэгилированные интерфероны. Кроме того, комбинации рибавирина и интерферона можно вводить как дополнительную комбинированную терапию с по меньшей мере одним из соединений по настоящему изобретению.

Другие интерфероны, которые в настоящее время находятся в разработке, включают албинтерферон-α-2b (Albuferon), IFN-омега с DUROS, LOCTERON™ и интерферон-α-2b XL. По мере выхода на рынок этих и других интерферонов, ожидается их применение в комбинированной терапии с соединениями по настоящему изобретению.

Ингибиторы полимеразы HCV являются еще одной целью поиска лекарственных средств, и соединения, находящиеся в разработке, включают R-1626, R-7128, IDX184/IDX102, PF-868554 (Pfizer), VCH-759 (ViroChem), GS-9190 (Gilead), A-837093 и A-848837 (Abbot), MK-3281 (Merck), GSK949614 и GSK625433 (Glaxo), ANA598 (Anadys), VBY 708 (ViroBay).

Ингибиторы протеазы HCV NS3 также были идентифицированы как потенциально полезные для лечения HCV-инфекции. Ингибиторы протеазы, проходящие клинические испытания, включают VX-950 (Telaprevir, Vertex), SCH503034 (Broceprevir, Schering), TMC435350 (Tibotec/Medivir) и ITMN-191 (Intermune). Другие ингибиторы протеазы, находящиеся на ранних стадиях разработки, включают МК7009 (Merck), BMS-790052 (Bristol Myers Squibb), VBY-376 (Virobay), IDXSCA/IDXSCB (Idenix), BI12202 (Boehringer), VX-500 (Vertex), PHX1766 Phenomix).

Другие агенты для анти-HCV-терапии, находящиеся на стадии исследований, включают циклофилиновые ингибиторы, которые ингибируют связывание РНК с NS5b, нитразоксанид, целгосивир (Migenix), ингибитор α-глюкозидазы-1, ингибиторы каспазы, агонисты Toll-подобных рецепторов и иммуностимуляторы, такие как задаксин (SciClone).

В настоящее время не существует превентивного лечения инфекции вирусом гепатита С (HCV), и одобренные в настоящее время терапии, которые направлены только против HCV, ограничены. Разработка и создание новых фармацевтических соединений жизненно необходима. Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3 и X такие, как указано ниже.

X представляет собой CH или N:

R1 выбран из группы, состоящей из R1a, R1b, R1c, R1d и R1e:

где R5 представляет собой водород или C1-3 алкил, и R1a возможно замещен галогеном, C1-6 алкилом, C1-3 галогеноалкилом, C1-6 алкокси или гидрокси;

R2 представляет собой (а) арил, (б) гетероарил или (в) NRaRb, где указанный арил или указанный гетероарил возможно независимо замещен одним или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-6 алкокси, C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, галогена, (CH2)nNRcRd, циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и C1-6 алкилсульфонила;

Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой циклический амин, независимо замещенный группой (CH2)nNRcRd, где n означает число от нуля до двух, и дополнительно возможно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из C1-6 алкила или галогена;

Rc и Rd независимо представляют собой водород, C1-6 алкил, C1-6 галогеноалкил, C1-6 ацил, O2SR4, где R4 представляет собой C1-6 алкил, C1-6 галогеноалкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкил-C1-3 алкил, C1-6 алкокси-C1-6 алкил, -SO2-NReRf;

Re и Rf представляют собой (1) независимо водород, C1-3 алкил или (CH2)2-6NRgRh, или (2) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой (CH2)2X5(CH2)2, где X5 представляет собой О или NR9, и R9 представляет собой водород, C1-3 алкил, C1-3 ацил или C1-3 алкилсульфонил.

R3 представляет собой CF3, CH2CF3, C3-5 циклоалкил, галоген, C1-6 алкокси, C1-3 галогеноалкокси, CHR4aR4b или CR4aR4bR4c, где: (1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила, CD3, C1-2 алкокси, C1-2 фторалкила, C1-3 гидроксиалкила, циано или гидрокси; или (2) вместе взятые, R4a и R4b совместно представляют собой C2-4 алкилен, и R4c представляет собой водород, C1-3 алкил, CD3, C1-2 алкокси, галоген, C1-3 гидроксиалкил, циано или C1-2 фторалкил, или R4a и R4b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой 3-оксетанил или тетрагидрофуран-2-ил.

Согласно настоящему изобретению предложена также фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I.

Согласно настоящему изобретению предложен также способ лечения заболевания, вызываемого вирусом гепатита C (HCV), путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом. Соединение можно вводить одно или совместно с другими противовирусными соединениями или иммуномодуляторами.

Согласно настоящему изобретению предложен также способ ингибирования репликации HCV в клетке путем введения соединения формулы I в количестве, эффективном для ингибирования HCV.

Согласно настоящему изобретению предложена также фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

Фраза, в которой объект указан в единственном числе, в данном описании относится к одному или более этим объектам. Например, "соединение" относится к одному или более соединениям или к по меньшей мере одному соединению. Как таковые, термин в единственном числе, термин "один или более" и термин "по меньшей мере один" могут быть использованы в данном описании взаимозаменяемым образом.

Фраза "как определено в данном описании выше" относится к самому широкому определению для каждой группы, которое предусмотрено в разделе описания "Сущность изобретения" или в самом широком пункте формулы изобретения. Во всех других воплощениях, приведенных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом воплощении, и которые однозначно не определены, остаются самыми широкими определениями, приведенными в разделе "Сущность изобретения".

Используемые в данном описании в переходной фразе или в главной части пункта формулы изобретения термины "содержит(ат)" и "содержащий" следует толковать как имеющие неограниченное значение. То есть, эти термины следует понимать как синонимы фразам "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". Используемый в контексте способа термин "включающий" означает, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. Используемый в контексте соединений или композиции термин "содержащий" означает, что соединение или композиция имеет по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может также иметь дополнительные признаки или компоненты.

Используемый в данном описании термин "независимо" указывает на то, что переменная применяется в любом одном случае независимо от присутствия или отсутствия переменной, имеющей такое же или другое определение, в одном и том же соединении. Так, в соединении, в котором радикал R′′ встречается дважды и определен как "независимо углерод или азот", оба R′′ могут представлять собой углерод, оба R′′ могут представлять собой азот, или один R′′ может представлять собой углерод, а другой R′′ может представлять собой азот.

Когда любая переменная (например, R1, R4a, Ar, X1 или Het) встречается более чем один раз в любой группировке или формуле, изображающей и описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, ее определение при каждом появлении не зависит от определения в каждом другом случае. Комбинации заместителей и/или переменных также допустимы, только если такие соединения в результате являются стабильными соединениями.

Каждый символ ′′*′′ на конце связи или символ ′′------′′, перечеркивающий связь, относится к точке присоединения функциональной группы или другой химической группировки к остатку молекулы, часть которой она составляет. Так, например:

MeC(=O)OR4, где или .

Связь, направленная в кольцевую систему (в отличие от связи, соединенной с конкретной вершиной), указывает на то, что связь может быть присоединена к любому подходящему кольцевому атому.

Используемый здесь термин "возможный" или "возможно" означает, что описанное далее событие или обстоятельство может, но не обязательно, иметь место, и что описание охватывает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда такого события или обстоятельства нет. Например, "возможно замещенный" означает, что возможно замещенная группировка может содержать водород или заместитель.

Используемый здесь термин "примерно" означает приблизительно, порядка, ориентировочно или около. Используемый в сочетании с числовым диапазоном термин "примерно" варьирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных числовых значений. Обычно термин "примерно" используется в данном описании для варьирования числового значения выше и ниже указанного значения с коэффициентом вариации 20%.

Указание в данном описании числового диапазона для переменной предназначено для того, чтобы показать, что изобретение можно осуществлять на практике с переменной, равной любому из значений в пределах этого диапазона. Так, в случае переменной, которая по сути дискретна, эта переменная может быть равна любому целому числу числового диапазона, включая конечные точки этого диапазона. Аналогично, в случае переменной, которая по сути является непрерывной, эта переменная может быть равна любому реальному значению числового диапазона, включая конечные точки этого диапазона. В качестве примера, переменная, которая описана как имеющая значения от 0 до 2, может быть равна 0, 1 или 2 для переменных, которые по сути дискретны, и может быть равна 0,0; 0,1; 0,01; 0,001 или любому другому реальному значению для переменных, которые по сути являются непрерывными.

Соединения формулы I проявляют таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более способных к взаимному превращению веществ. Прототропные таутомеры образуются в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно дают смесь, химические и физические свойства которой согласуются с соединениями смеси. Положение равновесия зависит от химических характеристик в молекуле. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, кетонная форма преобладает, тогда как в фенолах преобладает енольная форма. Самые распространенные прототропные таутомеры включают кето/енольные таутомеры (-C(=O)-CH-⇄-C(-OH)=CH-), амид/имидные таутомеры (-C(=O)-NH-⇄-C(-OH)=N-) и амидиновые таутомеры (-C(=NR)-NH-⇄-C(-NHR)=N-). Последние два особенно часто встречаются в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.

Соединения формулы I могут содержать кислотный или основной центр, и подходящие соли образуются с кислотами или основаниями, которые могут образовывать нетоксичные соли, обладающие сходной противовирусной активностью. Примеры солей неорганических кислот включают соли гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат. Примеры солей органических кислот включают ацетат, фумарат, памоат, аспартат, безилат, карбонат, бикарбонат, камзилат, D и L-лактат, D и L-тартрат, эзилат, мезилат, малонат, оротат, глуцептат, метилсульфат, стеарат, глюкурунат, 2-напсилат, тозилат, гибензат, никотинат, изетионат, малат, малеат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, эзилат и памоат (смотри обзор по подходящим солям в Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66: 1-19 и G.S.Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50: 6665).

Технические и научные термины, использованные в данном описании, имеют значение, обычно понятное специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение, если не дано иное определение. В данном описании дается ссылка на различные методологии и вещества, известные специалистам в данной области. Стандартные источники информации, в которых изложены общие принципы фармакологии, включают Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Исходные вещества и реагенты, использованные для получения этих соединений, обычно либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо получены способами, известными специалистам в данной области, по методикам, изложенным в источниках информации. Вещества, реагенты и т.п., упомянутые в нижеследующем описании и в примерах, доступны из коммерческих источников, если не указано иное. Общие методики синтеза описаны в научной литературе, например в Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C.LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B.Trost and I.Fleming (Eds.) vol.1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R.Katritzky and C.W.Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol.1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R.Katritzky and C.W.Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol.1-11; и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40, и они известны специалистам в данной области.

В одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1, R2, R3, R4 R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и n такие, как определено в данном описании выше.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1a, возможно замещенный галогеном, C1-6 алкилом, см. галогеноалкилом, алкокси или гидрокси, R2 представляет собой (а) арил или (б) гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил замещен группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CF3, CH2CF3, CHR4aR4b или CR4aR4bR4c где (1) R4a, R4b и R4c, независимо выбраны из алкила или CD3, или (2) вместе взятые, R4a и R4b совместно представляют собой C2-4 алкилен, и R4c представляет собой C1-3 алкил, галоген, циано или C1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1a, возможно замещенный галогеном, C1-6 алкилом, C1-3 галогеноалкилом, алкокси или гидрокси, R2 представляет собой (а) арил или (б) гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил замещен группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и C1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CF3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где X представляет собой CH, R1 представляет собой R1a, возможно замещенный галогеном, C1-6 алкилом, C1-3 галогеноалкилом, C1-6 алкокси или гидрокси, R2 представляет собой (а) арил или (б) гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил замещен группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и C1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CF3, CH2CF3, CHR4aR4b или CR4aR4bR4c, где (1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила или CD3, или (2) вместе взятые, R4a и R4b совместно представляют собой C2-4 алкилен, и R4c представляет собой C1-3 алкил, галоген, циано или C1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где X представляет собой N, R1 представляет собой R1a, возможно замещенный галогеном, C1-6 алкилом, C1-3 галогеноалкилом, C1-6 алкокси или гидрокси, R2 представляет собой (а) арил или (б) гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил замещен группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и C1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CF3, CH2CF3, CHR4aR4b или CR4aR4bR4c, где (1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила или CD3, или (2) вместе взятые, R4a и R4b совместно представляют собой C2-4 алкилен, и R4c представляет собой C1-3 алкил, галоген, циано или C1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1a, возможно замещенный галогеном, C1-6 алкилом, C1-3 галогеноалкилом, C1-6 алкокси или гидрокси, R2 представляет собой фенил, замещенный группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и C1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c представляют собой Me или CD3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где X представляет собой CH, R1 представляет собой R1a, возможно замещенный галогеном, C1-6 алкилом, C1-3 галогеноалкилом, C1-6 алкокси или гидрокси, R2 представляет собой фенил, замещенный группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и C1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c представляют собой Me или CD3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где X представляет собой CH, R1 представляет собой R1a, возможно замещенный галогеном, C1-6 алкилом, C1-3 галогеноалкилом, C1-6 алкокси или гидрокси, R2 представляет собой пиридинил, замещенный группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, алкилсульфинила и C1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c представляют собой Me или CD3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1a, возможно замещенный галогеном, C1-6 алкилом, C1-3 галогеноалкилом, C1-6 алкокси или гидрокси, R2 представляет собой фенил, замещенный группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и C1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где R4a и R4b совместно представляют собой С2 алкилен, и R4c представляет собой C1-3 алкил, циано или C1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1a, возможно замещенный галогеном, C1-6 алкилом, C1-3 галогеноалкилом, C1-6 алкокси или гидрокси, R2 представляет собой NRaRb, и R3 представляет собой CF3, CH2CF3, CHR4aR4b или CR4aR4bR4c, где (1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила или CD3, или (2) вместе взятые, R4a и R4b совместно представляют собой C2-4 алкилен, и R4c представляет собой C1-3 алкил, галоген, циано или C1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1a, возможно замещенный галогеном, C1-6 алкилом, C1-3 галогеноалкилом, C1-6 алкокси или гидрокси, R2 представляет собой NRaRb, и R3 представляет собой CF3 или CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила или CD3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1a, возможно замещенный галогеном, C1-6 алкилом, C1-3 галогеноалкилом, C1-6 алкокси или гидрокси, R2 представляет собой N1-пирролидин-3-илметил-метансульфонамид, и R3 представляет собой CF3 или CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила или CD3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1a, возможно замещенный галогеном, C1-6 алкилом, C1-3 галогеноалкилом, C1-6 алкокси или гидрокси, R2 представляет собой N-(S)-1-пирролидин-3-илметил-метансульфонамид, и R3 представляет собой CF3 или CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила или CD3.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1a, возможно замещенный галогеном, C1-6 алкилом, C1-3 галогеноалкилом, C1-6 алкокси или гидрокси, R2 представляет собой N-(S)-1-пирролидин-3-илметил-метансульфонамид, и R3 представляет собой CF3 или CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1d, R2 представляет собой (а) арил или (б) гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил замещен группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, ((CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и C1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CF3, CH2CF3, CHR4aR4b или CR4aR4bR4c, где (1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила или CD3, или (2) вместе взятые, R4a и R4b совместно представляют собой C2-4 алкилен, и R4c представляет собой C1-3 алкил, галоген, циано или C1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1d, R2 представляет собой (а) арил или (б) гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил замещен группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и C1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CF3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1d, R2 представляет собой фенил, замещенный группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c представляют собой Me или CD3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1d, R2 представляет собой фенил, замещенный группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c представляют собой Me или CD3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой 2,4-диоксо-тетрагидро-пиримидин-1-ил, R2 представляет собой пиридинил, замещенный группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и C1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c представляют собой Me или CD3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1d, R2 представляет собой фенил, замещенный группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где R4a и R4b совместно представляют собой С2 алкилен, и R4c представляет собой C1-3 алкил, циано или C1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1d, R2 представляет собой NRaRb, и R3 представляет собой CF3, CH2CF3, CHR4aR4b или CR4aR4bR4c, где (1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-6 алкила или CD3, или (2) вместе взятые, R4a и R4b совместно представляют собой C2-4 алкилен, и R4c представляет собой C1-3 алкил, галоген, циано или C1-2 фторалкил.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1d, R2 представляет собой NRaRb, и R3 представляет собой CF3 или CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила или CD3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1d, C1-6 алкокси или гидрокси, R2 представляет собой N1-пирролидин-3-илметил-метансульфонамид, и R3 представляет собой CF3 или CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила или CD3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1d, R2 представляет собой N-(S)-1-пирролидин-3-илметил-метансульфонамид, и R3 представляет собой CF3 или CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила или CD3.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1d, R2 представляет собой N-(S)-1-пирролидин-3-илметил-метансульфонамид, и R3 представляет собой CF3 или CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1b, R5 представляет собой водород или метил, R2 представляет собой фенил, замещенный группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и C1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c представляют собой Me или CD3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1c, R5 представляет собой водород или метил, R2 представляет собой фенил, замещенный группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и C1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c представляют собой Me или CD3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой R1e, R5 представляет собой водород или метил, R2 представляет собой фенил, замещенный группой (CH2)nNRcRd и дополнительно возможно независимо замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из циано, алкоксикарбонила, карбамоила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, C1-6 алкилсульфинила и C1-6 алкилсульфонила, n означает ноль, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c представляют собой Me или CD3.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы, выбранное из Таблицы 1.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения HCV-инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где R1, R2, R3, R4 R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и n такие, как определено в данном описании выше.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения HCV-инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий совместное введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где R1, R2, R3, R4 R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и n такие, как определено в данном описании выше, и по меньшей мере одного модулятора иммунной системы и/или по меньшей мере одного противовирусного агента, который ингибирует репликацию HCV.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, вызванного HCV, у пациента, нуждающегося в этом, включающий совместное введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где R1, R2, R3, R4 R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и n такие, как определено в данном описании выше, и по меньшей мере одного модулятора иммунной системы, выбранного из интерферона, интерлейкина, фактора некроза опухоли или колониестимулирующего фактора.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения HCV-инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий совместное введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где R1, R2, R3, R4 R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и n такие, как определено в данном описании выше, и интерферона или химически дериватизированного интерферона.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения HCV-инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий совместное введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где R1, R2, R3, R4 R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и n такие, как определено в данном описании выше, и другого противовирусного соединения, выбранного из группы, состоящей из ингибитора протеазы HCV, другого ингибитора полимеразы HCV, ингибитора геликазы HCV, ингибитора примазы HCV и ингибитора слияния HCV.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ ингибирования вирусной репликации в клетке путем доставки терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где R1, R2, R3, R4 R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и n такие, как определено в данном описании выше, смешанного с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

В другом воплощении настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение формулы I, где R1, R2, R3, R4 R4a, R4b, R4c, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg и n такие, как определено в данном описании выше, с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

Используемый здесь термин "алкил", без какого-либо дополнительного ограничения, один или в комбинации с другими группами, означает насыщенный одновалентный углеводородный остаток, имеющий неразветвленную или разветвленную цепь, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. В данном описании "C1-6 алкил" относится к алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены ими, низшие алкильные группы метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, неопентил, гексил и октил. Любая связь углерод-водород может быть заменена связью углерод-дейтерий с отступлением от объема изобретения.

Определения, приведенные здесь, применимы к формулировкам химически релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галогеноалкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил" и т.п. Если термин "алкил" использован в качестве суффикса после другого термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", то это означает, что алкильная группа, как она определена выше, замещена одним-двумя заместителями, выбранными из другой конкретно указанной группы. Так, например, "фенилалкил" относится алкильной группе, имеющей от одного до двух фенильных заместителей, и поэтому включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, имеющую от одного до двух заместителей, представляющих собой алкиламино. "Гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Соответственно, используемый здесь термин "гидроксиалкил" использован для определения подгруппы гетероалкильных групп, которые определены ниже. Термин (ар)алкил относится либо к незамещенному алкилу, либо к аралкильной группе. Термин (гетеро)арил или (гетеро)арил относится либо к арильной, либо к гетероарильной группе.

Используемый здесь термин "алкилен" означает двухвалентный насыщенный линейный углеводородный радикал из 1-10 атомов углерода (например, (CH2)n) или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал из 2-10 атомов углерода (например, -CHMe- или -CH2CH(i-Pr)CH2-), если не указано иное. C0-4 алкилен относится к линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу, содержащему 1-4 атомов углерода или, в случае С0 алкиленовый радикал опущен. За исключением метилена, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к одному и тому же атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничены ими, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Используемый здесь термин "алкокси" означает -О-алкильную группу, где алкил такой, как определено выше, такой как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. Используемый здесь термин "низший алкокси" означает алкоксигруппу с "низшей алкильной" группой, как она определена выше. Используемый здесь термин "C1-10 алкокси" относится к -О-алкилу, где алкил представляет собой C1-10 алкил.

Используемый здесь термин "галогеноалкил" означает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, как определено выше, где 1, 2, 3 или более атомов водорода замещены галогеном. Примерами являются 1-фторметил, 1-хлорметил, 1-бромметил, 1-йодметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, 1-фторэтил, 1-хлорэтил, 2-фторзтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2,2-дихлорэтил, 3-бромпропил или 2,2,2-трифторэтил. Используемый здесь термин "фторалкил" относится к галогеноалкильной группировке, где фтор представляет собой галоген.

Используемый здесь термин "ацил" (или "алканоил") означает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил, как он определен здесь. Используемый здесь термин "алкилкарбонил" означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, как он определен в данном описании. Используемый здесь термин "C1-6 ацил" или "алканоил" относится к группе -C(=O)R, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. C1 ацильной группой является формильная группа, где R=Н, и С6 ацильная группа относится к гексаноилу, когда алкильная цепь является неразветвленной. Используемый здесь термин "арилкарбонил" или "ароил" означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу. Используемый здесь термин "бензоил" относится к "арилкарбонильной" или "ароильной" группе, где R представляет собой фенил.

Используемый здесь термин "алкилсульфонил" и "арилсульфонил" означает группу формулы -S(=O)2R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил и арил такие, как определено в данном описании. Используемый здесь термин "C1-3 алкилсульфониламидо" относится к группе RSO2NH-, где R представляет собой C1-3 алкильную группу, как она определена в данном описании. Термины " C1-6 галогеноалкилсульфонил", " C3-7 циклоалкилсульфонил", "C3-7 циклоалкил-C1-3 алкил-сульфонил" или "C1-6 алкокси-C1-6 алкилсульфонил" относятся к соединению S(=O)2R, где R представляет собой C1-6 галогеноалкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкил-C1-3 алкил и C1-6 алкокси-C1-6 алкил соответственно.

Используемые здесь термины "алкилсульфониламидо" и "арилсульфониламидо" означают группу формулы -NR'S(=O)2R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, R' представляет собой водород или C1-3 алкил, и алкил и арил такие, как определено в данном описании. Термин "сульфониламино" может быть использован как префикс, тогда как "сульфониламид" является соответствующим суффиксом.

Используемый здесь термин "циклоалкил" означает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. "C3-7 циклоалкил" здесь относится к циклоалкилу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода в карбоциклическом кольце.

Используемый здесь термин "циклоалкилалкил" относится к радикалу R′R′′-, где R′ представляет собой циклоалкильный радикал, как он определен в данном описании, и R′′ представляет собой алкиленовый радикал, как он определен в данном описании, с условием, что точка присоединения циклоалкилалкильной группировки будет находиться на алкиленовом радикале. Примеры циклоалкилалкильных радикалов включают, но не ограничены ими, циклопропилметил, циклогексилметил, циклопентилэтил. C3-7 циклоалкил-C1-3 алкил относится к радикалу R′R′′, где R′ представляет собой C3-7 циклоалкил, и R′′ представляет собой C1-3 алкилен, как он определен в данном описании.

Используемый здесь термин "галоген" или "галогено" означает фтор, хлор, бром или йод.

Используемые здесь термины "гидроксиалкил" и "алкоксиалкил" означают алкильный радикал, как определен в данном описании, где от одного до трех атомов водорода на разных атомах углерода заменен/заменены гидроксильными или алкоксигруппами соответственно. C1-3 алкокси-С1-6алкильная группировка относится к C1-6 алкильному заместителю, в котором от 1 до 3 атомов водорода заменены C1-3 алкокси, и точкой присоединения алкокси является атом кислорода.

Используемые здесь термины "алкоксикарбонил" и "арилоксикарбонил" означают группу формулы -C(=O)OR, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил и арил такие, как определено в данном описании.

Используемый здесь термин "циано" относится к атому углерода, связанному с атомом азота через тройную связь, т.е. -C≡N. Используемый здесь термин "нитро" относится к группе -NO2. Используемый здесь термин "карбокси" относится к группе -CO2H.

Термин "оксо" относится к атому кислорода с двойной связью (=O), т.е. к карбонильной группе.

Используемый здесь термин "ацил" (или "алканоил") означает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил, как он определен в данном описании. Используемый здесь термин "алкилкарбонил" означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, как он определен в данном описании. Термин "C1-6 ацил" или "алканоил" относится к группе -C(=O)R, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, C1 ацильной группой является формильная группа, где R=Н, и С6 ацильная группа относится к гексаноилу, если алкильная цепь является неразветвленной. Используемый здесь термин "арилкарбонил" или "ароил" означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу. Используемый здесь термин "бензоил" представляет собой "арилкарбонильную" или "ароильную" группу, где R представляет собой фенил.

Используемый здесь термин "гетероарил" без дополнительного определения или ограничения относится к "пиридинильному", "пиразинильному" и "пиридазинильному" кольцам. Термин "пиридин" ("пиридинил") относится к шестичленному гетероароматическому кольцу с одним атомом азота. Термины "пиримидин" (пиримидинил"), "пиразин" ("пиразинил") и "пиридазин" ("пиридазинил") относятся к шестичленному неконденсированному гетероароматическому кольцу с двумя атомами азота в положениях 1,3; 1,4 и 1,2 соответственно. Соответствующие названия указаны в скобках.

Используемый здесь термин "сульфамоил" относится к радикалу -S(O)2NH2. Используемые здесь термины "N-алкилсульфамоил" и "N,N-диалкилсульфамоил" относятся к радикалу -S(O)2NR′R′′, где R′ и R′′ представляют собой водород и низший алкил, и R′ и R′′ независимо представляют собой низший алкил соответственно. Примеры N-алкилсульфамоильных заместителей включают, но не ограничены ими, метиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил. Примеры N,N-диалкилсульфамоильных заместителей включают, но не ограничены ими, диметиламиносульфонил, изопропил-метиламиносульфонил.

Используемый здесь термин "карбамоил" означает радикал -CONH2. Префиксы "N-алкилкарбамоил" и "N,N-диалкилкарбамоил" означают радикал CONHR′ или CONR′R′′ соответственно, где группы R′ и R′′ независимо представляют собой алкил, как он определен в данном описании. Префикс N-арилкарбамоил" означает радикал CONHR′, где R′ представляет собой арильный радикал, как он определен в данном описании.

Используемые здесь термины "алкилсульфинил" и "арилсульфинил" означают группу формулы -S(=O)R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил и арил такие, как определено в данном описании.

Используемые здесь термины "алкилсульфонил" и "арилсульфонил" означают группу формулы -S(=O)2R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил и арил такие, как определено в данном описании.

Используемый здесь термин "бензил" относится к радикалу C6H5CH2, где фенильное кольцо, которое возможно может быть замещено одним или более, предпочтительно одним или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, тио, циано, алкила, алкокси, низшего галогеноалкокси, алкилтио, галогена, галогеноалкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкила, алкилсульфонила, арилсульфинила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, карбамоила, алкилкарбамоила и диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, если не указано иное.

Используемый здесь термин "гетероарил" без дополнительно определения или ограничения относится к "пиридинильному", "пиразинильному" и "пиридазинильному" кольцам. Термин "пиридин" ("пиридинил") относится к шестичленному гетероароматическому кольцу с одним атомом азота. Термины "пиримидин" (пиримидинил"), "пиразин" ("пиразинил") и "пиридазин" ("пиридазинил") относятся к шестичленному неконденсированному гетероароматическому кольцу с двумя атомами азота в положениях 1,3, 1,4 и 1,2 соответственно. Соответствующие названия радикалов приведены в скобках.

Термины "оксетан" ("оксетанил"), "тетрагидрофуран" ("тетрагидрофуранил") и "тетрагидропиран" ("тетрагидропиранил") относятся к четырех-, пяти- и шестичленному неконденсированному гетероциклическому кольцу соответственно, каждое из которых содержит один атом кислорода.

Используемый здесь термин "арил" относится к фенилу.

Термин "циклический амин" означает насыщенное углеродное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, как определено выше, и где по меньшей мере один из атомов углерода заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, О или S, например пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, ди-оксо-тиоморфолин, пирролидин, пиразолин, имидазолидин, азетидин, где циклические атомы углерода возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, фенила, низшего алкила, низшего алкокси, или 2 атома водорода на атоме углерода оба заменены оксо (=O). Когда циклический амин представляет собой пиперазин, тогда один атом азота возможно может быть замещен C1-6 алкилом, C1-6 ацилом, C1-6 алкилсульфонилом.

Термины (i) 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил (когда R5 представляет собой Н), (ii) 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил, (iii) 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2Н-пиримидин-1-ил или (iv) 3-метил-5-оксо-1,5-дигидро-[1,2,4]триазол-4-ил относятся к следующим группировкам:

3-оксо-3,4-дигидро-пиразин-2-ил, (ii) 3-оксо-2,3-дигидро-пиридазин-4-ил, (iii) 2-оксо-1,2-дигидро-пиримидин-4-он-5-ил, (iv) 2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил, (v) 6-оксо-1,6-дигидро-[1,2,4]триазин-5-ил и (vi).

Использованы следующие общепринятые сокращения: ацетил (Ас), водный (водн.), атмосферы (атм), 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтил (BINAP), трет-бутоксикарбонил (Boc), ди-трет-бутилпирокарбонат или boc-ангидрид (BOC2O), бензил (Bu), бутил (Bu), регистрационный номер в реферативном журнале "Chemical Abstracts" (CASRN), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), карбонилдиимидазол (CDI), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,2-дихлорэтан (DCE), дихлорметан (DCM), диэтилазодикарбоксилат (DEAD), ди-изопропилазодикарбоксилат (DIAD), ди-изобутилалюминийгидрид (DIBAL или DIBAL-H), ди-изопропилэтиламин (DIPEA), N,N-диметилацетамид (DMA), 4-N,N-диметиламинопиридин (DMAP), N,N-диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI), этил (Et), этилацетат (EtOAc), этанол (EtOH), этиловый эфир 2-этокси-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (EEDQ), диэтиловый эфир (Et2O), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония уксусная кислота (HATU), уксусная кислота (НОАс), 1-N-гидроксибензотриазол (HOBt), жидкостная хроматография высокого давления (HPLC), изопропанол (IPA), метанол (МеОН), точка плавления (mp), MeSO2- (мезил или Ms), метил (Me), ацетонитрил (MeCN), м-хлорпербензойная кислота (МСРВА), масс-спектр (ms), метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), N-метилморфолин (NMM), N-метилпирролидин (NMP), фенил (Ph), пропил (Pr), изопропил (i-Pr), фунты на квадратный дюйм (psi), пиридин (pyr), комнатная температура (кт или КТ), насыщ. (насыщенный), трет-бутилдиметилсилил или t-BuMe2Si (TBDMS), триэтиламин (TEA или Et3N), трифлат или CF3SO2- (Tf), трифторуксусная кислота (TFA), тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N′,N′-тетраметил урония (TBTU), тонкослойная хроматография (TLC), тетрагидрофуран (THF), тетраметилэтилендиамин (TMEDA), триметилсилил или Me3Si (TMS), n-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (TsOH или pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- или тозил (Ts), N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA). Согласно стандартной номенклатуре префиксы "нормальный" (н-), "изо" (i-), "вторичный" (втор), "третичный" (трет-) и нео- имеют их общепринятое значение при использовании с алкильной группировкой (J.Rigaudy and D.P.Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

Примеры репрезентативных соединений, охваченных настоящим изобретением и входящих в объем изобретения, приведены в нижеследующей Таблице. Эти примеры и получения, которые представлены ниже, приведены для того, чтобы специалисты в данной области имели более четкое представление о настоящем изобретении и могли осуществлять его на практике. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения, они просто являются иллюстративными и репрезентативными.

Как правило, номенклатура, использованная в этой заявке, базируется на AUTONOM™ v.4.0, компьютеризированной системе института Бейльштейна для создания систематической номенклатуры IUPAC. Если имеется различие между изображенной структурой и названием данной структуры, то изображенная структура должна иметь преимущество. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не указана, например, сплошной или пунктирной линиями, то структуру или часть структуры следует считать охватывающей все ее стереоизомеры.

ТАБЛИЦА I
Соединение № Структура IC50 (мкмоль)1 MP MS
1-1 463
I-2 0,0035 205,8-207,9 473
1-3 <0,0001 186,0-190,0 466
I-4 0,0024 465
I-5 0,0055 467
I-6 0,0097 464
1. Анализ активности полимеразы HCV (Пример 7)

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, изображенными на иллюстративных реакционных схемах синтеза, показанных и описанных ниже. Исходные вещества и реагенты, используемые для получения этих соединений, обычно либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо получены способами, известными специалистам в данной области, следуя методикам, изложенным в источниках информации, таких как Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol.1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Hetrocyclic Chemistry, A.R.Katritzky and C.W.Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol.1-9; Comprehensive Hetrocyclic Chemistry II, A.R.Katritzky and C.W.Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol.1-11; и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Приведенные ниже реакционные схемы синтеза только иллюстрируют некоторые способы, в результате осуществления которых соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, и различные модификации этих реакционных схем синтеза могут быть выполнены и будут понятны специалисту в данной области в свете описания изобретения, содержащегося в этой заявке.

Исходные вещества и промежуточные соединения, изображенные на реакционных схемах синтеза, могут быть выделены и очищены, если требуется, с использованием стандартных методов, включая, без ограничения, фильтрование, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы обычными показателями, включая физические константы и спектральные данные.

Если конкретно не указано противоположное, реакции, описанные здесь, предпочтительно проводят в инертной атмосфере при атмосферном давлении в диапазоне температур от примерно -78°C до примерно 150°C, более предпочтительно от примерно 0°C до примерно 125°C и наиболее предпочтительно и удобно примерно при комнатной температуре (или при температуре окружающей среды), например при примерно 20°C.

Некоторые соединения на приведенных схемах изображены с обобщенными заместителями; однако специалист в данной области сразу поймет, что природа групп R может варьировать, давая различные соединения, предусмотренные в данном изобретении. Более того, условия реакций являются иллюстративными, и альтернативные условия общеизвестны. Последовательность реакций в приведенных ниже Примерах не ограничивают объем изобретения, который сформулирован в формуле изобретения.

СХЕМА А

Производные хиназолина в объеме настоящего изобретения получают из 7-бром-4-гидрокси-2-трет-бутил-хиназолина (22а). Получение соединения 22а осуществляют путем циклизации соединения 20b, которое получают ацетилированием 5-бром-антранилимида. 4-Метансульфонаминный заместитель вводят, осуществляя катализируемую палладием реакцию сочетания 4-метансульфонамидо-фенилбороновой кислоты и соединения 22а в соответствии с протоколом Сузуки.

Реакция Сузуки представляет собой катализируемую палладием реакцию сочетания бороновой кислоты (R-B(OH)2), где R представляет собой арил или винил), с арил- или винил-галогенидом или -трифлатом (R′Y, где R′=арил или винил; Y=галогенид или OSO2CF3) с получением соединения R-R′. Типичные катализаторы включают Pd(PPh3)3, Pd(OAc)2 и PdCl2(dppf). При использовании PdCl2(dppf) первичный алкил-борановые соединения могут быть связаны с арил- или винил-галогенидом или -трифлатом без β-элиминирования. Высокоактивные катализаторы известны (смотри, например, J.P.Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121 (41): 9550-9561 и A.F.Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122 (17): 4020-4028). Реакцию проводят в различных органических растворителях, включая толуол, THF, диоксан, 1,2-дихлорэтан, DMF, PhMe, МеОН, DMSO и ацетонитрил, водные растворители и двухфазные системы. Реакции обычно проводят при температуре от примерно комнатной температуры до примерно 150°C. Добавки (например CsF, KF, TIOH, NaOEt и КОН) часто ускоряют реакцию сочетания. Существует большое количество параметров в реакции Сузуки, в том числе источник палладия, лиганд, добавки и температура, и оптимальные условия иногда требуют оптимизации параметров для данной пары реагентов. В A.F.Littke et al. (см. выше) раскрыты условия реакции перекрестного сочетания Сузуки с арилбороновыми кислотами с высоким выходом при КТ с использованием Pd2(dba)3/P(трет-bu)3 и условия для перекрестного сочетания арил- и винил-трифлатов с использованием Pd(OAc)2/P(C6H11)3 при КТ. В J.P.Wolf et al. (см. выше) раскрыты эффективные условия реакции перекрестного сочетания с использованием Pd(OAc)2/o-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила или о-(дициклогексилфосфино)бифенила. Специалист в данной области способен определить оптимальные условия без излишнего экспериментирования.

Введение аминного заместителя, NRaRb, проводят посредством катализируемого палладием аминирования. Замещение подходящей уходящей группы, такой как заместитель хлор, бром, йод, мезилат (метансульфонат) или трифлат (трифтор-метансульфонат) на арильном или гетероарильном кольце, аминами осуществляют общепринятым методом (например, сочетанием Бухвальда-Хартвига; смотри (a) J.P.Wolfe, S.Wagaw and S.L.Buchwald J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216; (б) J.P.Wolfe and S.L.Buchwald Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362; (в) J.P.Wolfe, S.Wagaw, J.-F.Marcoux and S.L.Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818; (г) В.H.Yang and S.L.Buchwald J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146; (д) J.F.Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067). Аминирование (гетеро)арил-галогенида или -сульфоната катализируют палладиевым катализатором, таким как трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd2(dba)3) или Pd(OAc)2, фосфиновый лиганд, такой как трифенилфосфин, рац-2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафталин (rac-BINAP), дициклогексил-(2′,4′,6′-триизопропил-бифенил-2-ил)-фосфан (X-Phos), (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфин (Josiphos; смотри Q.Shen, S.Shekhar, J. P.Stambuli and J. F.Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375), P(C6H11)3, P(ortho-ToI)3 или P(трет-Bu)3. Обычно используют щелочные добавки, такие как Cs2CO3, K3PO4 или KO-трет-Bu, в растворителе, таком как толуол, EtOH, DME, диоксан или вода или их смеси. Образование связи C-N может протекать при КТ или при повышенной температуре, причем нагревание можно осуществлять традиционным способом или под воздействием микроволнового излучения (смотри также Palladium(0) Complexes in Organic Chemistry, in Organometallics in Synthesis (Ed. M.Schlosser), Chapter 4, 2nd Edition, 2002, JohnWiley & Sons, Ltd, Chichester, UK, и D. Prim et al., Tetrahedron 2002 58: 2041-2075).

Гетероарильный заместитель затем вводят путем превращения 4-гидроксигруппы в соответствующий хлорид с использованием POCl3. Возможно замещенные 2-метокси-пиридин-3-илбороновые кислоты (или соответствующие эфиры бороновой кислоты) могут быть подвергнуты реакции сочетания Сузуки с соединением 24 с получением соединения 26, которое было деметилировано с использованием HBr/НОАс, с получением целевого продукта.

Бороновые кислоты, которые полезны в получении соединений по настоящему изобретению, включают, но не ограничены ими, 2-метокси-пиридин-3-илбороновую кислоту (CASRN 163105-90-6), 2-бензилокси-3-пиридинбороновую кислоту, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-бороновую кислоту (CASRN 951655-49-5), 5-фтор-2-метокси-3-пиридинбороновую кислоту (CASRN 957120-32-0), 2-метокси-6-метил-пиридин-3-илбороновую кислоту (CASRN 1000802-75-4), 5-хлор-2-метокси-пиридин-3-илбороновую кислоту (CASRN 943153-22-8), 2,6-диметокси-пиридин-3-илбороновую кислоту (CASRN 221006-70-8) или 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илбороновую кислоту (CASRN 70523-22-7). Специалисту в данной области известно, что бороновые кислоты и бороновые эфиры, такие как 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ильный радикал, можно использовать в реакции сочетания Сузуки.

Альтернативно, 2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил может быть введен посредством катализируемой медью реакции ариламинирования с замещением арилгалогенида урацилом. Известны многочисленные методики Cul-катализируемого ариламинирования (в R.Wagner et al. WO 2009/039127 раскрыто Cul-катализируемое замещение арилгалогенида урацилом). Дибромид 42, полученный последовательным моно-бромированием 3,3-диметил-2,3-дигидро-бензофурана, сначала подвергают реакции сочетания Сузуки с соединением 29, в результате которой образуется соединение 44 и изомерный продукт сочетания. Изомеры разделяют, и оба аминируют урацилом, Cul, (2-циано-фенил)-пиридин-2-карбоксамид и Cs2CO3, с получением соединения I-1 и соединения I-4.

Аналогичные производные пиридо[3,2-d]пиримидина получают аналогично за исключением того, что соединение 20а заменяют 3-амино-5-бром-пиридин-2-илкарбоксамидом. Введение 4- и 7-заместителей может быть проведено, как описано выше.

Соединения, где R1 представляет собой R1b, и R5 представляет собой C1-3алкил, могут быть получены в результате катализируемой палладием реакции сочетания 2,4-диметокси-пиримидин-5-илбороновой кислоты (или ее эфира) и последующей обработки аддукта метилйодидом (или его эквивалентом) с образованием 4-метокси-1 -метил-2-оксо-1Н-пиримидин-5-ильного производного, которое может быть обработано HBr/НОАс, как описано в данном описании, с получением 1-метил-2,4-диоксо-1Н-пиримидин-5-ильного аналога. Соединения, где R1 представляет собой R1e, получают из соответствующих 4-амино-производных, которые могут быть получены, как описано здесь выше. Образование триазолона осуществляют путем обработки амина триэтилортоацетатом и метилкарбоксилатом гидразина в мягких кислотных условиях и последующей циклизации с использованием алкоксида щелочного металла.

Активность соединений по изобретению в качестве ингибиторов активности HCV может быть измерена любыми подходящими методами, известными специалистам в данной области, включая анализы in vivo и in vitro. Например, HCV NS5B ингибиторная активность соединений формулы I может быть определена с использованием стандартных методик анализа, описанных в Behrens et ai, EMBO J. 1996 15: 12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249: 108-118 и Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75: 8615-8623. Если не указано иное, в таких анализах соединения по изобретению продемонстрировали in vitro HCV NS5B ингибиторную активность. Условия анализа активности полимеразы HCV, использованные для соединений по настоящему изобретению, описаны в Примере 8. Разработаны клеточные системы репликации для HCV, в которых неструктурные белки стабильно реплицируют субгеномную вирусную РНК в клетках Huh7 (V.Lohmann et al., Science 1999 285: 110, и К.J.Blight et al., Science 2000 290: 1972. Условия клеточного анализа репликации, использованные для соединений по настоящему изобретению, описаны в Примере 4. В отсутствие очищенной, функциональной репликазы HCV, состоящей из вирусных неструктурных белков и белков-хозяев, наше понимание синтеза РНК Flaviviridae базируется на исследованиях с использованием активных рекомбинантных РНК-зависимых РНК-полимераз и проверке достоверности этих исследований в системе репликона HCV. Ингибирование рекомбинантной очищенной HCV-полимеразы соединениями в биохимических анализах in vitro может быть подтверждено с использованием системы репликона, в которой полимераза существует в комплексе репликазы, ассоциированной с другими вирусными и клеточными полипептидами в соответствующей стехиометрии. Демонстрация клеточного ингибирования репликации HCV может более точно прогнозировать функцию in vivo, чем демонстрация HCV NS5B ингибиторной активности в биохимических анализах in vitro.

Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в самых разнообразных лекарственных формах и носителях для перорального введения. Пероральное введение можно выполнять в форме таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Соединения по настоящему изобретению эффективны при введении другими путями введения, включая непрерывный (внутривенный капельный) местный парентеральный, внутримышечный, внутривенный, подкожный, трансдермальный (при котором может быть использован агент усиления проницаемости), трансбуккальный, назальный, ингаляционный и с использованием суппозитория, помимо прочих путей введения. Предпочтительным способом введения обычно является пероральное введение с использованием удобного режима ежесуточного введения доз, который можно корректировать в соответствии со степенью болезни и ответной реакции пациента на активный ингредиент.

Соединение или соединения по настоящему изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли вместе с одним или более традиционными эксципиентами, носителями или разбавителями могут быть приготовлены в форме фармацевтических композиций и в стандартных лекарственных формах. Фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы могут содержать традиционные ингредиенты в стандартных пропорциях, с или без дополнительных активных соединений или начал, и стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующее назначенному ежесуточному диапазону дозировки, который следует использовать. Фармацевтические композиции можно использовать в виде твердых веществ, например в форме таблеток или заполненных капсул, полутвердых веществ, порошков, препаратов длительного высвобождения, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального применения, или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения, или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального применения. Типичный препарат будет содержать от примерно 5% до примерно 95% активного соединения или соединений (масс./масс.). Термин "препарат" или "лекарственная форма" охватывает как твердые, так и жидкие композиции активного соединения, и специалисту в данной области известно, что активный ингредиент может находиться в разных препаратах в зависимости от органа или ткани, являющихся мишенью, и в зависимости от желаемых дозовых и фармакокинетических параметров.

Используемый в данном описании термин "эксципиент" относится к соединению, используемому в приготовлении фармацевтической композиции, которое обычно является безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни биологически, ни иным образом, и охватывает эксципиенты, которые приемлемы для применения в ветеринарии, а также для фармацевтического применения у людей. Соединения по изобретению можно вводить сами по себе, но, как правило, их будут вводить в смеси с одним или более подходящими фармацевтическими эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом назначенного пути введения и стандартной фармацевтической практики.

"Фармацевтически приемлемый" означает тот, который полезен в приготовлении фармацевтической композиции, то есть обычно безопасный, нетоксичный и не являющийся нежелательным ни биологически, ни иным образом, и который является приемлемым для фармацевтического применения у людей.

Форма "фармацевтически приемлемая соль" активного ингредиента также может в начальной стадии придавать желаемое фармакокинетическое свойство активному ингредиенту, которое отсутствует у несолевой формы, и даже может положительным образом влиять на фармакодинамику активного ингредиента, что касается его терапевтической активности в организме. Фраза "фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью родительского соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения кислоты, образуемые с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образуемые с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, слизевая кислота и т.п.; или (2) соли, образующиеся, когда кислотный протон, присутствующий в родительском соединении, либо заменятся ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия, либо координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые могут также действовать в качестве разбавителей, корригентов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связывающих веществ, консервантов, разрыхлителей таблеток или инкапсулирующего вещества. В порошках носитель обычно является тонкодисперсным твердым веществом, которое представляет собой смесь с тонкодисперсным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно смешан с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, в подходящих пропорциях и спрессован в желаемую форму желаемого размера. Подходящие носители включают, но не ограничены ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Препараты в твердой форме могут содержать, помимо активного компонента, красители, корригенты, стабилизаторы, буферные агенты, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.

Жидкие композиции, также пригодные для перорального введения, включают эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии. Они также включают препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения в препараты в жидкой форме непосредственно перед применением. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, например в водных-пропиленгликолевых растворах, или могут содержать эмульгаторы, такие как лецитин, моноолеат сорбитана или аравийскую камедь. Водные растворы могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования тонкодисперсного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие общеизвестные суспендирующие агенты.

Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены для парентерального введения (например, посредством инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и могут быть представлены в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, в контейнерах для инфузии небольшого объема или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, например растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и инъекционные органические эфиры (например, этилолеат) и могут содержать технологические агенты, такие как консерванты, смачивающие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора, для разведения перед использованием подходящим разбавителем, например стерильной, апирогенной водой.

Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены для местного введения в эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут быть приготовлены, например, с использованием водной или масляной основы с добавлением подходящих загущающих и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены с использованием водной или масляной основы и будут, как правило, содержать один или более эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Композиции, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают облатки, содержащие активные агенты в корригированной основе, обычно в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и полоскания для рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены для введения в виде суппозиториев. Низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют, и активный компонент диспергируют в этом расплаве до гомогенного состояния, например путем перемешивания. Расплавленную смесь затем вливают в формы удобного размера и оставляют охлаждаться и затвердевать.

Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены для вагинального введения. Пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или спреи, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области как подходящие. Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены для назального введения. Растворы или суспензии наносят прямо в носовую пазуху с помощью стандартных средств, например с использованием капельницы, пипетки или распылителя. Композиции могут быть предоставлены в однодозовой или многодозовой форме. В случае капельницы или пипетки этого можно достичь при введении пациентом подходящего, предопределенного объема раствора или суспензии. В случае распылителя это достигается, например, с помощью дозирующего, распыляющего спрей насоса.

Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены для аэрозольного введения, в частности в дыхательные пути, включая интраназальное введение. Соединение, как правило, будет иметь небольшой размер частиц, например порядка пяти (5) микрон или менее. Такой размер частиц может быть достигнут способами, известными в данной области, например в результате микронизации. Активный ингредиент предоставляют в упаковке под давлением с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или диоксид углерода, или другой подходящий газ. Аэрозоль для удобства может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного средства можно контролировать с помощью дозирующего клапана. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть предоставлены в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидин (PVP). Порошковый носитель будет образовывать гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме, например в капсулах или картриджах из, например, желатина или в блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.

Если нужно, могут быть приготовлены композиции с энтеросолюбильными покрытиями, обеспечивающими длительное или контролируемое высвобождение активного ингредиента. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в устройствах для трансдермальной или подкожной доставки лекарственного средства. Эти системы доставки предпочтительны, когда требуется длительное высвобождение соединения, и когда соблюдение пациентами схемы и режима лечения имеет решающее значение. Соединения с системами для трансдермальной доставки часто прикрепляют к приклеиваемой на кожу твердой подложке. Интересующее соединение может быть также объединено с усилителем проницаемости, например Azone (1-додецилаза-циклогептан-2-он). Системы доставки длительного высвобождения вводят подкожно в субдермальный слой хирургическим методом или инъекцией. В субдермальных имплантатах соединение инкапсулировано в липид-растворимой мембране, например в силиконовой резине, или в биоразлагаемом полимере, например в полимолочной кислоте.

Подходящие композиции наряду с фармацевтическими носителями, разбавителями и эксципиентами описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Специалист-ученый в области технологии приготовления лекарственных средств может модифицировать композиции с учетом информации, представленной в материалах заявки, с получением многочисленных композиций для конкретного пути введения, не допуская получения композиций по настоящему изобретению, которые нестабильны или имеют риск лишиться их терапевтической активности.

Модификация настоящих соединений с целью повышения их растворимости в воде или в другом растворителе, например, легко может быть осуществлена посредством небольших модификаций (образование соли, этерификация и т.д.), которые известны специалисту в данной области. Специалист в данной области также хорошо знает, как модифицировать путь введения и режим введения доз конкретного соединения, чтобы управлять фармакокинетикой настоящих соединений, чтобы обеспечить достижение максимально полезного эффекта у пациентов.

Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, которое требуется для снижения симптомов заболевания у индивидуума. Дозу будут корректировать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. Дозировка может варьировать в широких пределах в зависимости от многих факторов, таких как тяжесть заболевания, которое лечат, возраст и общее состояние здоровья пациента, другие лекарственные средства, которыми лечат пациента, путь и форма введения и предпочтения и опыт практикующего врача. Для перорального введения суточная дозировка от примерно 0,01 до примерно 1000 мг/кг массы тела в сутки должна быть целесообразной при монотерапии и/или при комбинированной терапии. Предпочтительная суточная дозировка составляет от примерно 0,1 до примерно 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до примерно 100 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от 1,0 до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, для введения лицу с массой тела 70 кг диапазон дозировки будет составлять от примерно 7 мг до 0,7 г в сутки. Суточную дозировку можно вводить как однократную дозировку или разделенными дозировками, обычно от 1 до 5 дозировок в сутки. Как правило, лечение начинают с меньших дозировок, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. После этого дозировку увеличивают с небольшим шагом до достижения оптимального эффекта для индивидуального пациента. Специалист в области лечения заболеваний, описанных здесь, способен, без излишнего экспериментирования и основываясь на личных знаниях, опыте и описании данной заявки, установить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению для данного заболевания и пациента.

В воплощениях изобретения активное соединение или соль можно вводить в комбинации с другим противовирусным агентом, таким как рибавирин, нуклеозидный ингибитор полимеразы HCV, другой ненуклеозидный ингибитор полимеразы HCV или ингибитор протеазы HCV. Когда активное соединение или его производное или соль вводят в комбинации с другим противовирусным агентом, активность может быть повышена по сравнению с родительским соединением. Когда лечение представляет собой комбинированную терапию, введение может быть параллельным или последовательным относительно введения нуклеозидных производных. "Параллельное введение" в данном описании охватывает введение агентов в одно и то же время или в разное время. Введение двух или более агентов в одно и то же время может быть осуществлено путем введения единой композиции, содержащей два или более активных ингредиентов, или путем по существу одновременного введения двух или более лекарственных форм с единственным активным агентом.

Следует иметь в виду, что в данном описании ссылки на лечение распространяются на профилактику, а также на лечение существующих состояний. Кроме того, используемый здесь термин "лечение" HCV-инфекции также охватывает лечение или профилактику заболевания или состояния, связанного с или опосредованного HCV-инфекцией, или его клинических симптомов.

Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, необходимое для снижения симптомов заболевания у индивидуума. Дозу будут корректировать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. Дозировка может варьировать в широких пределах в зависимости от многих факторов, таких как тяжесть заболевания, которое лечат, возраст и общее состояние здоровья пациента, другие лекарственные средства, которыми лечат пациента, путь и форма введения и предпочтения и опыт практикующего врача. Для перорального введения суточная дозировка от примерно 0,01 до примерно 1000 мг/кг массы тела в сутки будет целесообразной при монотерапии и/или при комбинированной терапии. Предпочтительная суточная дозировка составляет от примерно 0,1 до примерно 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до примерно 100 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от 1,0 до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, для введения лицу с массой тела 70 кг диапазон дозировки будет составлять от примерно 7 мг до 0,7 г в сутки. Суточную дозировку можно вводить как однократную дозировку или разделенными дозировками, обычно от 1 до 5 дозировок в сутки. Как правило, лечение начинают с меньших дозировок, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. После этого дозировку увеличивают с небольшим шагом до достижения оптимального эффекта у индивидуального пациента. Специалист в области лечения заболеваний, описанных здесь, способен, без излишнего экспериментирования и основываясь на личных знаниях, опыте и описании данной заявки, установить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению для данного заболевания и пациента.

Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и возможно одного или более дополнительных противовирусных агентов представляет собой количество, эффективное для снижения вирусной нагрузки или для достижения устойчивого вирусного ответа на терапию. Полезные показатели устойчивого ответа, помимо вирусной нагрузки, включают, но не ограничены ими, фиброз печени, повышение уровня трансаминазы в сыворотке крови и некровоспалительная активность в печени. Одним общим иллюстративным, но не ограничивающим, примером маркера является уровень аланинтрансаминазы в сыворотке крови (ALT), который измеряют стандартными клиническими анализами. В некоторых воплощениях изобретения эффективным режимом лечения является режим, обеспечивающий снижение уровней ALT до значения менее примерно 45 м.е./мл сыворотки.

Модификация настоящих соединений с целью улучшения их растворимости в воде или другом растворителе, например, легко может быть осуществлена посредством минимальных модификаций (образование соли, этерификация и т.д.), которые известны специалисту в данной области. Специалисту в данной области также известно, как модифицировать путь введения и режим дозировки конкретного соединения, чтобы управлять фармакокинетикой настоящих соединений для достижения максимального полезного эффекта у пациентов.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение и биологическую оценку соединений в объеме изобретения. Эти примеры и получения, которые приведены ниже, приведены для того, чтобы специалисты в данной области могли получить более четкое представление о настоящем изобретении и могли осуществлять его на практике. Их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения, они только иллюстрируют его и являются репрезентативными.

Пример 1

N-{4-[2-трет-Бутил-4-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-хиназолин-7-ил]-фенил}-метансульфонамид (I-1; СХЕМА А)

Стадия 1: К суспензии соединения 20а (3 г, 14 ммоль, CASRN 112253-70-0) в DCM, охлажденной до 0°C и поддерживаемой в атмосфере N2 добавляли TEA, и суспензию перемешивали в течение 15 мин. К этой суспензии медленно добавляли пивалоилхлорид (1,68 г, 14 ммоль), раствор перемешивали в течение ночи при КТ. Раствор снова охлаждали до 0°C, добавляли вторую аликвоту пивалоилхлорида (300 мкл), и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C в течение 2 ч, затем при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением соединения 20b, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2: К суспензии соединения 20b (4,2 г, 14 ммоль) и EtOH (28 мл) добавляли водный раствор NaOH (2,8 мл, 28 ммоль, 10 М раствор), и полученную смесь нагревали в условиях дефлегмации в атмосфере N2 в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до КТ, выливали на лед и нейтрализовали 1 н. HCl. Полученную смесь дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением 2,07 г 22а в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3: В пробирку для микроволнового реактора загружали соединение 22а (0,5 г, 1,78 ммоль), 4-метансульфонамидо-фенилбороновую кислоту (0,421 г, 1,96 ммоль, CASRN 380430-57-9), Pd(PPh3)4 (0,206 г, 0,178 ммоль), Na2CO3 (0,566 г, 5,34 ммоль), МеОН (3 мл) и толуол (1,5 мл). Пробирку продували Ar в течение 5 мин, герметично закрывали и облучали в микроволновом синтезаторе при 115°C. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Нерастворимое вещество растирали с Et20, что привело к получению 0,55 г (84,3%) соединения 22b в виде коричневого твердого вещества.

Стадия 4: К суспензии соединения 22b (0,1 г, 0,27 ммоль) в бензоле (0,5 мл) добавляли последовательно диэтиланилин (73,0 мкл, 0,45 ммоль) и POCl3 (14,8 мкл). Смесь нагревали в условиях дефлегмации в течение 6 ч, охлаждали и разбавляли EtOAc. Полученный раствор промывали последовательно 1 н. HCl, H2O, насыщ. водн. NaHCO3, H2O и рассолом. Раствор сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением соединения 24.

Стадия 5: В пробирку загружали соединение 24 (0,107 г, 0,274 ммоль), 6-метил-2-метокси-пиридин-3-илбороновую кислоту (0,055 г, 0,33 ммоль), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,010 г, 0,014 ммоль), Cs2CO3 (0,822 г, 0,268 ммоль), диоксан (1 мл) и H2O (0,25 мл), продували Ar в течение 10 мин, герметично закрывали и нагревали в течение 1 ч. Раствор охлаждали до КТ, разбавляли EtOAc и последовательно экстрагировали дважды H2O и рассолом. Полученный раствор сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на SiO2, элюируя градиентно смесью EtOAc/гексан (от 10 до 30% EtOAc) с получением 0,08 г соединения 26.

Стадия 6: Смесь соединения 26 (0,08 г, 0,169 ммоль), 48% водн. HBr (52 мкл) и НОАс нагревали в герметично закрытой пробирке при 60°C в течение 3 ч. Пробирку охлаждали, и смесь разбавляли EtOAc, нейтрализовали насыщ. водн. NaHCO3 и перемешивали в течение ночи при КТ. EtOAc выпаривали, и остаточное желтое твердое вещество фильтровали и промывали EtOAc и H2O. Твердое вещество сушили при 70°C в течение ночи в вакуумном шкафу с получением соединения 1-1.

Пример 2

N-{4-[2-трет-Бутил-4-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-хиназолин-7-ил]-фенил}-метансульфонамид (I-2)

N-Пирролидин-3-илметил-метансульфонамид (28) - TEA (1,05 мл, 7,5 ммоль) добавляли к раствору (R)-3-(аминометил)-1-N-Вос-пирролидина (1 г, 5 ммоль) в DCM (25 мл) при 0°C. Затем добавляли метансульфонилхлорид (0,43 мл, 5,5 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество обрабатывали 1М HCl в МеОН (25 мл) при КТ и перемешивали при КТ в течение 20 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением 0,95 г соединения 28 в виде белого твердого вещества.

Стадия 1 - В пробирку загружали соединение 22а (0,154 г, 0,55 ммоль), соединение 28 (0,130 г, 0,6 ммоль), Pd(OAc)2 (6,17 мг, 0,03 ммоль), трет-бутил-ди-1-адамантилфосфин (19,7 мг, 0,06 ммоль, 321921-71-5), NaOAc (0,211 г) и толуол (2 мл), продували аргоном в течение 10 мин, герметично закрывали и облучали в микроволновом синтезаторе при 120°C в течение 20 мин. Стенки пробирки покрывали черной пленкой, смесь разбавляли сухим DMSO (0,7 мл), и пробирку герметично закрывали и облучали при 120°C в течение еще 20 мин. Раствор охлаждали, разбавляли EtOAc и промывали H2O. Органический экстракт сушили, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на SiO2, элюируя градиентно смесью EtOAc/гексан (от 40 до 70% EtOAc) с получением соединения 30а.

Стадия 2 - Превращение соединения 20а в соединение 30b проводили с использованием POCl3 согласно методике стадии 4 Примера 1.

Стадия 3 - В пробирку загружали соединение 30b (0,025 г, 0,064 ммоль), урацил (0,022 г, 0,19 ммоль), Cs2CO3 (0,042 г, 0,128 ммоль) и DMSO (0,5 мл), пробирку герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и промывали последовательно H2O и рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на SiO2, элюируя градиентно смесью EtOAc/гексан (от 30 до 50% EtOAc/гексан) с получением 14 мг чистого соединения I-2 в виде белого твердого вещества.

Пример 3

N-{4-[2-/Г7рет-Бутил-4-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-хиназолин-7-ил]-фенил}-метансульфонамид (I-3) получали путем аминирования соединения 24 урацилом согласно методике стадии 3 Примера 2.

Пример 4

N-{4-[2-трет-Бутил-4-(6-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-хиназолин-7-ил]-фенил}-метансульфонамид (I-4)

N-{4-[2-трет-Бутил-4-(2,6-диметокси-пиридин-3-ил)-хиназолин-7-ил]-фенил}-метансульфонамид (32) получали в результате палладий-катализируемой реакции сочетания соединения 24 и 2,6-диметокси-пиридин-3-илбороновой кислоты согласно методике, раскрытой в стадии 4 Примера 1.

Стадия 1 - В герметично закрываемую пробирку загружали соединение 32 (115 мг, 2330,223 ммоль), НОАс (1 мл) и HBr (56,7 мг, 0,700 ммоль). Пробирку герметично закрывали и нагревали при 60°C в течение 2 ч. После перемешивания при КТ в течение ночи добавляли аликвоту HBr, и раствор нагревали при 70°C в течение еще 3 ч. При тонкослойной хроматографии исходное вещество не обнаруживали. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли H2O и нейтрализовали насыщ. водн. NaHCO3 с получением в результате оранжевого осадка. Твердое вещество вымывали из пробирки EtOAc, и фильтрат упаривали. Желтый осадок собирали, тщательно промывали H2O, DCM и Et2O и сушили в вакуумном шкафу при 70°C в течение 1 ч с получением 75,5 мг (69,6%) соединения I-4.

Пример 5

N-{4-[2-трет-Бутил-4-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-пиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил]-фенил}-метансульфонамид (I-5)

Стадия 1 - К раствору соединения 34а (1,05 г, 4,86 ммоль, CASRN 669066-89-1), TEA (639 мг, 881 мкл, 6,32 ммоль) в DCM (15 мл) и THF (5 мл) по каплям добавляли пивалоилхлорид (586 мг, 598 мкл, 4,86 ммоль), и полученный раствор перемешивали при КТ. Добавляли еще один эквивалент TEA и 0,5 экв. пивалоилхлорида, и раствор перемешивали в течение выходных дней. Смесь распределяли между DCM и H2O и нейтрализовали 1 н. HCl. Органический экстракт промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением 1,43 г (98%) соединения 34b, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2 - Раствор соединения 34b (4,73 г, 15,8 ммоль) и NaOH (3,15 мл, 31,5 ммоль, 1М EtOH раствор) и EtOH (31,5 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 2,5 ч с получением в результате гомогенного раствора. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, промывали последовательно H2O и рассолом. Органический экстракт сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное оранжевое твердое вещество растирали с Et2O с получением 2,63 г (59,2%) соединения 36а в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3 - В пробирку для микроволнового реактора загружали соединение 36а (463 мг, 1,64 ммоль), 4-(метилсульфонамидо)фенилбороновую кислоту (370 мг, 1,72 ммоль), Na2CO3 (521 мг, 4,92 ммоль), МеОН (3 мл), толуол (1,00 мл) и H2O (500 мкл). Смесь продували аргоном в течение 10 мин и добавляли Pd(PPh3)4 (94,8 мг, 82.0 мкмоль). Продувку аргоном продолжали в течение еще 5 мин. Пробирку герметично закрывали, и реакционную смесь нагревали термическим способом при 120°C в течение 8 ч. Образовалась желтая неперемешиваемая матовая смесь. Смесь разбавляли H2O и перемешивали с водной кислотой, в результате чего образовалось нерастворимое белое твердое вещество, которое отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 0,606 г соединения 36b. ЯМР соответствовал целевому продукту.

Стадия 4 - К суспензии, содержащей соединение 36b (0,4 г, 1,07 ммоль), DIPEA (236 мг, 316 мкл, 1,83 ммоль) в бензоле (3 мл), добавляли POCl3 (98,8 мг, 60,1 мкл, 644 мкмоль), и эту смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Добавляли дополнительную порцию POCl3 (20 мкл), и нагревание в условиях дефлегмации продолжали в течение еще 3 ч. Реакция протекала медленно. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc, перемешивали со льдом и подкисляли для солюбилизации полученного коричневого твердого вещества. Смесь экстрагировали, и органические экстракты промывали последовательно H2O, насыщ. водн. NaHCO3, H2O и рассолом. Полученный раствор сушили (MgSO4), фильтровали, упаривали и сушили в глубоком вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией SiO2, элюируя градиентно смесью EtOAc/гексан (от 35 до 60% EtOAc) с получением 0,151 г соединения 36 с.

Стадия 5 - В пробирку для микроволнового реактора загружали соединение 36 с (62,5 мг, 160 мкмоль), урацил (53,8 мг, 480 мкмоль), Cs2CO3 (104 мг, 320 мкмоль) и DMSO (1,14 мл) с получением светло-коричневой суспензии. Смесь нагревали термическим способом в герметично закрытой пробирке при 120°C в течение 4 ч. Все исходное вещество было израсходовано. Неочищенный продукт очищали на препаративной TLC-пластине из SiO2, проявляя смесью 7% MeOH/DCM, с получением 7,3 мг соединения I-5.

Пример 6

N-{4-[2-трет-Бутил-4-(6-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-хиназолин-7-ил]-фенил}-метансульфонамид (I-6) 1

Стадия 1 - В пробирку загружали соединение 36 с (37 мг, 94,7 мкмоль, экв.), 2-метокси-6-метилпиридин-3-илбороновую кислоту (19,0 мг, 114 мкмоль) и Cs2CO3 (92,5 мг, 284 мкмоль), диоксан (2 мл) и H2O (500 мкмоль). Эту суспензию продували аргоном, добавляли PdCl2(dppf) (3,46 мг, 4,73 мкмоль), пробирку герметично закрывали и нагревали термическим способом в течение 1 ч при 120°C. Смесь распределяли между EtOAc и H2O и нейтрализовали 1 н. HCl. Органический экстракт промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на препаративной TLC-пластине из SiO2, проявляя смесью 30% EtOAc/гексан, с получением 24,3 мг (53,8%) N-(4-(2-трет-бутил-4-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)фенил)метансульфонамида (38).

Стадия 2 - В герметично закрываемую пробирку загружали соединение 38 (24,3 мг, 50,9 мкмоль), HBr (25,7 мг, 17,3 мкл, 153 мкмоль) и НОАс (0,5 мл), продували аргоном, герметично закрывали и нагревали при 60°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и H2O и нейтрализовали насыщ. водн. NaHCO3. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на препаративной TLC-пластине из SiO2, проявляя смесью 50% EtOAc/гексан, с получением 20,4 мг соединения I-6.

Пример 7

Активность HCV NS5B РНК-полимеразы Ферментативную активность полимеразы HCV (NS5B570n-Con1) измеряли как включение радиомеченых нуклеотидных монофосфатов в нерастворимые в кислоте РНК-продукты. Не включенный радиомеченый субстрат удаляли фильтрованием, и сцинтилляционное вещество добавляли в промытый и высушенный фильтровальный планшет, содержащий радиомеченый РНК-продукт. Количество РНК-продукта, образованного полимеразой NS5B570-Con1 по окончании реакции, было прямо пропорционально количеству света, испускаемого сцинтилляционным веществом.

Полимераза HCV с N-концевой 6-гистидиновой меткой, полученная из штамма HCV Соп1, генотип 1b (NS5B570n-Con1), содержит делецию 21 аминокислоты на С-конце относительно полноразмерной полимеразой HCV и очищена из штамма Е. coli BL21(DE) pLysS. Эту конструкцию, содержащую кодирующую последовательность HCV NS5B Con1 (GenBank, номер доступа AJ242654), встраивали в плазмидную конструкцию pET17b ниже кассеты экспрессии промотера Т7 и трансформировали в Е. coli. Единичную колонию выращивали в течение ночи как стартовую культуру и позже использовали инокулят 10 л среды LB, дополненной 100 мкг/мл ампициллина при 37°C. Экспрессию белка индуцировали добавлением 0,25 мМ изопропил-β-D-тиогалактопиранозида (IPTG), когда оптическая плотность при 600 нМ культуры составляла от 0,6 до 0,8, и клетки собирали через 16-18 ч при 30°C. NS5B570n-Con1 очищали до гомогенности с использованием трехстадийного протокола, включающего колоночную хроматографию последовательно на смолах Ni-NTA, SP-Sepharose HP и Superdex 75.

Каждые 50 мкл ферментативной реакционной смеси содержали 20 нМ матричной РНК из комплементарной последовательности участка внутренней посадки рибосомы (cIRES), 20 нМ фермента NS5B570n-Con1, 0,5 мкКи тритиированного UTP (Perkin Elmer каталожный №TRK-412; удельная активность: от 30 до 60 Ки/ммоль; концентрация исходного раствора от 7,5×10-5 М до 20,6×10-6 М), по 1 мкМ каждого ATP, СТР и GTP, 40 мМ Tris-HCl pH 8,0, 40 мМ NaCl, 4 мМ DTT (дитиотрейтол), 4 мМ MgCl2 и 5 мкл соединения, последовательно разведенного в DMSO. Реакционные смеси собирали в 96-луночных фильтровальных планшетах (каталожный №MADVN0B, Millipore Со.) и инкубировали в течение 2 ч при 30°C. Реакции останавливали добавлением 10% (об./об.) трихлоруксусной кислоты и инкубировали в течение 40 мин при 4°C. Реакционные смеси фильтровали, промывали 8 реакционными объемами 10% (об./об.) трихлоруксусной кислоты, 4 реакционными объемами 70% (об./об.) этанола, сушили на воздухе и в каждую реакционную лунку добавляли 25 мкл сцинтилляционного вещества (Microscint 20, Perkin-Elmer).

Количество света, испускаемого из сцинтилляционного вещества, преобразовывали в импульсы в минуту (СРМ) на планшет-ридере Topcount® (Perkin-Elmer, энергетический диапазон: низкий, эффективный режим: нормальный, время счета: 1 мин, вычитаемое фоновое значение: отсутствует, снижение перекрестных помех: выключено).

Данные анализировали в Excel® (Microsoft®) и ActivityBase® (idbs®). Реакцию в отсутствие фермента использовали для определения фонового сигнала, который вычитали из сигналов ферментативных реакций. Реакции с положительным контролем осуществляли в отсутствие соединения, и полученную активность, скорректированную с учетом фона, принимали за 100%-ную полимеразную активность. Все данные выражали в процентах от положительного контроля. Концентрацию соединения, при которой катализируемая ферментом скорость синтеза РНК снижается на 50% (IC50), вычисляли по эмпирическому уравнению (i)

Y = % M i n + ( % M a x % M i n ) [ 1 + X ( I C 50 ) S ] ( i )

где "Y" соответствует относительной активности фермента (в %), "% Min" означает остаточную относительную активность при насыщающей концентрации соединения, "% Мах" означает относительную максимальную ферментативную активность, "X" соответствует концентрации соединения, и "S" означает коэффициент Хилла (или тангенс угла наклона прямой).

Пример 8

Анализ в системе репликона HCV

Этот анализ дает возможность измерять способность соединений формулы I ингибировать репликацию РНК HCV и, следовательно, их потенциальную пригодность для лечения HCV-инфекций. В анализе используется репортер в качестве простого считывателя данных по внутриклеточному уровню РНК репликона HCV. Ген люциферазы Renilla luciferase встраивали в первую открытую рамку считывания конструкции NK5.1 репликона генотипа 1b (N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75 (10): 4614) сразу после последовательности участка внутренней посадки рибосомы (IRES) и производили слияние с геном неомицинфосфотрансферазы (NPTII) через саморасщепляющийся пептид 2А вируса, вызывающего заболевание стоп и ротовой полости (M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13 (4): 928-933). После in vitro транскрипции РНК электропорировали в клетки гепатомы человека Huh7, и С418-устойчивые колонии изолировали и размножали. Стабильно селектированная клеточная линия 2209-23 содержит репликативную субгеномную РНК HCV, и активность люциферазы Renilla luciferase, экспрессированной репликоном, отражает уровень его РНК в клетках. Анализ проводили в двух планшетах-дубликатах, один из которых был непрозрачным белым, а второй был прозрачным, для того чтобы измерять противовирусную активность и цитотоксичность химического соединения параллельно, гарантируя, что наблюдаемая активность не является следствием пониженной клеточной пролиферации или гибели клеток.

Клетки с репликоном HCV (2209-23), которые экспрессируют ген-репортер люциферазы Renilla luciferase, культивировали в среде MEM, модифицированной по Дульбекко (Invitrogen, каталожный №10569-010) с 5% сывороткой плода коровы (FBS, Invitrogen, каталожный №10082-147), вносили в 96-луночный планшет в количестве 5000 клеток на лунку и инкубировали в течение ночи. Через двадцать четыре часа к клеткам добавляли разные разведения химических соединений в ростовой среде, и их затем дополнительно инкубировали при 37°C в течение трех суток. По окончании инкубирования клетки, находящиеся в белых планшетах, собирали, и активность люциферазы измеряли, используя систему для анализа R. luciferase (Promega, каталожный №Е2820). Все реагенты, описанные в следующей части текста описания, входили в набор от производителя, и для приготовления реагентов использовали инструкции производителя. Клетки промывали однократно 100 мкл забуференного фосфатами физиологического раствора (pH 7,0) (PBS) на лунку и подвергали лизису с использованием 20 мкл 1 х буфера для лизиса для анализа R. luciferase, а затем инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. Планшет затем вставляли в прибор для регистрации люминесценции Centra LB 960 для микропланшетов (Berthold Technologies), 100 мкл буфера для анализа R. luciferase впрыскивали в каждую лунку, и сигнал измеряли с 2-секундной задержкой, используя 2-секундную программу измерений. IC50, концентрация лекарственного средства, необходимая для снижения уровня репликона на 50% относительно контрольного значения, полученного с необработанными клетками, может быть вычислена из графика зависимости процента снижения активности люциферазы от концентрации лекарственного средства, как описано выше.

Реагент WST-1 от Roche Diagnostic (номер по каталогу 1644807) использовали для анализа цитотоксичности. Десять мкл реагента WST-1 добавляли в каждую лунку прозрачных планшетов, включая лунки, которые содержат только среду в качестве пустого контроля. Клетки затем инкубировали в течение 2 ч при 37°C, и значение OD измеряли с использованием микротитрационного планшет-ридера MRX Revelation (Lab System) при 450 нм (эталонный фильтр 650 нм). И снова СС50, концентрация лекарственного средства, 5 необходимая для снижения клеточной пролиферации на 50% относительно контрольного значения, полученного с необработанными клетками, может быть вычислена из графика зависимости процентного снижения значения WST-1 от концентрации лекарственного средства, как описано выше.

ТАБЛИЦА II
Номер соединения Активность в отношении репликона HCV IC50 (мкМ) Цитотоксическая активность СС50 (мкМ)
I-3 0,017 44

Пример 9

Фармацевтические композиции на основе соединений по изобретению для введения несколькими путями были приготовлены, как описано в этом Примере. Композиция для перорального введения (А)

Ингредиент % масс./масс.
Активный ингредиент 20,0%
Лактоза 79,5%
Стеарат магния 0,5%

Ингредиенты смешивают и распределяют по капсулам в количестве примерно 100 мг на каждую капсулу. Одна капсула может содержать приблизительно суммарную суточную дозировку.

Композиция для перорального введения (В)
Ингредиент % масс./масс.
Активный ингредиент 20,0%
Стеарат магния 0,5%
Натриевая соль кросскармелозы 2,0%
Лактоза 76,5%
PVP (поливинилпирролидин) 1,0%

Ингредиенты объединяют и гранулируют с использованием растворителя, такого как метанол. Композицию затем сушат и формуют в таблетки (содержащие примерно 20 мг активного соединения) на подходящей таблеточной машине.

Композиция для перорального введения (С)
Ингредиент % масс./масс.
Активный соединение 1,0 г
Фумаровая кислота 0,5 г
Хлорид натрия 2,0 г
Метилпарабен 0,15 г
Пропилпарабен 0,05 г
Гранулированный сахар 25,5 g
Сорбит (70%-ный раствор) 12,85 г
Veegum К (Vanderbilt Со.) 1,0 г
Корригент 0,035 мл
Красители 0,5 мг
Дистиллированная вода q.s. до 100 мл

Ингредиенты смешивают до образования суспензии для перорального введения.

Парентеральная композиция (D)
Ингредиент % масс./масс.
Активный 0,25 г
ингредиент
Хлорид натрия q.s., чтобы сделать раствор изотоническим
Вода для инъекций до 100 мл

Активный ингредиент растворяют в порции воды для инъекций. Затем при перемешивании добавляют достаточное количество хлорида натрия, чтобы сделать раствор изотоническим. Раствор доводят до определенного объема остатком воды для инъекций, фильтруют через 0,2-микронный мембранный фильтр и упаковывают в стерильных условиях.

Признаки, раскрытые в приведенном выше описании или в формуле изобретения, выраженные в их конкретных формах или с точки зрения осуществления раскрытой функции, или метода, или способа для достижения раскрытого результата, по отдельности или в любой комбинации таких признаков могут быть использованы, если это необходимо, для реализации данного изобретения в его различных формах.

Раскрытое выше изобретение описано с некоторыми подробностями в качестве иллюстрации и примера в целях ясности и понимания. Для специалиста в данной области очевидным является то, что на практике могут быть осуществлены изменения и модификации в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Следовательно, следует иметь в виду, что приведенное выше описание предназначено не для ограничения, а для иллюстрации. Поэтому объем изобретения следует определять не в соответствии с вышеприведенным описанием, а в соответствии с прилагаемой формулой изобретения, в совокупности с полным объемом эквивалентов, на которые такая формула изобретения дает право на выдачу патента.

Патенты, опубликованные заявки и научная литература, на которые в данном описании сделаны ссылки, составляют предшествующий уровень техники, известный специалистам в данной области, и в связи с этим включены во всей их полноте посредством ссылки в той же степени, как если бы каждый из этих источников информации был конкретно и индивидуально указан. Любое противоречие между любым источником информации, процитированным здесь, и конкретными сведениями из этого описания, должно быть разрешено в пользу последних. Аналогичным образом, любое противоречие между понятным в данной области определением слова или фразы и определением слова или фразы, которое конкретно дается в этом описании, должно быть разрешено в пользу последнего.

1. Соединение формулы (I), где:

X представляет собой СН или N:
R1 выбран из группы, состоящей из R1a, R1c:

где R1a возможно замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси или гидрокси, и где R1c возможно замещен C1-6алкилом;
R2 представляет собой (а) арил, выбранный из фенила, или (б) NRaRb, где указанный арил возможно замещен (CH2)nNRcRd;
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-членный циклический амин, замещенный группой (CH2)nNRcRd, где n означает число от нуля до двух;
Rc и Rd независимо представляют собой водород, O2SR4, где R4 представляет собой C16алкил;
R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где:
(1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из С1-3алкила; или
его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой R1a, возможно замещенныйС1-6 алкилом, C1-6 алкокси или гидрокси, R2 представляет собой (а) арил, выбранный из фенила, где указанный арил замещен группой (CH2)nNRcRd, n означает ноль, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где (1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила.

3. Соединение по п. 2, где R2 представляет собой фенил, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c представляют собой Me.

4. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой R1a, возможно замещенный С1-6 алкилом, C1-6алкокси или гидрокси, R2 представляет собой NRaRb, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где (1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из C1-3 алкила.

5. Соединение по п. 4, где NRaRb представляет собой N1-пирролидин-3-илметил-метансульфонамид.

6. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой R1c, R2 представляет собой фенил, замещенный группой (CH2)nNRcRd, n означает ноль, и R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где R4a, R4b и R4c представляют собой Me.

7. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
N-{4-[2-трет-бутил-4-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)хиназолин-7-ил]фенил}метансульфонамида;
N-{4-[2-трет-бутил-4-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)хиназолин-7-ил]фенил}метансульфонамида;
N-{(S)-1-[2-трет-бутил-4-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)хиназолин-7-ил]пирролидин-3-илметил}-метансульфонамида;
N-{4-[2-трет-бутил-4-(6-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)хиназолин-7-ил]фенил}метансульфонамида;
N-{4-[2-трет-бутил-4-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил]фенил}метансульфонамида; и
N-{4-[2-трет-бутил-4-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил]фенил}метансульфонамида; или
его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по любому из пп. 1-7 для применения в качестве терапевтически активного вещества, обладающего свойствами ингибитора HCV NS5B РНК-полимеразы.

9. Применение соединения по любому из пп. 1-7 для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV).

10. Применение соединения по любому из пп. 1-7 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV).

11. Соединение по любому из пп. 1-7 для применения для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV).

12. Способ лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV), включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-7.

13. Способ ингибирования репликации HCV в клетке путем доставки соединения по любому из пп. 1-7.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора HCV NS5B РНК-полимеразы, содержащая соединение по любому из пп. 1-7 в эффективном количестве, смешанное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новой группе 1-арилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов формулы (1), где R1 может быть водородом или метальной группой, R2 может быть (С1-С4)-алкильной или бензильной группой и R3 может быть водородом или атомом галогена.

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами антагониста рецептора V1a.

Изобретение относится к способу получения 5-замещенных-8-алкокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-аминов формулы (I):, где X представляет собой галоген или OR; и R представляет собой C1-С4алкил; который включает: i) взаимодействие 2-замещенного-4-амино-5-алкоксипиримидина формулы: с изотиоцианатидокарбонатом формулы: в полярном апротонном растворителе с получением (пиримидиниламино)карбонотиоилкарбамата формулы: ; ii) приведение в контакт (пиримидиниламино)карбонотиоилкарбамата с гидроксиламином в присутствии основания с получением (пиримидиниламино)(гидроксиимино)метилкарбамата формулы: и iii) циклизацию (пиримидиниламино)(гидроксиимино)метилкарбамата нагреванием в инертном растворителе с получением 5-замещенного-8-алкокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-амина.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (III) и (VI), обладающим свойствами ингибитора TNF-α, и их фармацевтическим солям и стереоизомерам, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным трициклическим производным пирролидина, их применению и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к следующим новым соединениям: 1. N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамиду; 2.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. В формуле I R1 выбран из группы, состоящей из Н; -C1-6-алкила, незамещенного или замещенного 1 группой ОН; -(CH2)p-R4, р равно 0 или 1, R4 представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N; -S(O)2-C1-6-алкила; -С(O)-С1-6-алкила; и -С(O)O-С1-6-алкила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R3 представляет собой С6-10-арил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, индивидуально выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галоген-С1-6-алкокси.

Изобретение относится к производному фталазинонкетона, представленному формулой (I), в которой радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения, способу его получения, фармацевтической композиции, содержащей это производное, его применению в качестве ингибитора поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP).

Изобретение относится к новому новый классу производных пептидо-нуклеиновых кислот, которые показывают хорошую клеточную пенетрацию и сильную связывающую аффинность к нуклеиновой кислоте.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей активностью в отношении JNK киназы. В формуле I m, n, p равно 0; X представляет собой СН или N; R3 представляет собой: С1-6алкилсульфонил-С1-6алкил или тетрагидротиофенил-1,1-оксид-С1-6алкил; R5 представляет собой группу формулы (а) или (b), где q равно 0 или 1; r равно 0 или 1; Y представляет собой: NR9 или CR10R11; каждый из R6 и R7 независимо представляет собой: водород, карбокси-группу, карбокси-С1-6алкиловый эфир или С1-6алкил, или же R6 и R7 совместно образуют С1-2алкиленовую группу; R8, R9, R10представляет собой: водород или C1-6алкил; и R11 представляет собой водород, С1-6алкокси-группу, NH2C(O)-, C1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, карбокси-группу, карбокси-С1-6алкил, карбокси-С1-6алкиловый эфир или карбокси-С1-6алкил-С1-6алкиловый эфир.

Изобретение относится к пиразолиндионовому производному формулы (I), а также к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из водорода; возможно замещенного C1-C6алкила; возможно замещенного фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила; возможно замещенного пиридила; возможно замещенного C1-C6алкилпиридила; и возможно замещенного пиридилC1-C6алкила; R2 является водородом; R3 является водородом; R4, R5, R6 и R7 являются водородом; R8, R9, R10 и R11 независимо выбраны из атомов водорода и C1-С6алкилов; R12 выбран из водорода; -CHR17R18; возможно замещенного C1-C6алкокси-карбонила, возможно замещенного -C(O)-фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила, возможно замещенного C1-C6алкилгетероарила или возможно замещенного гетероарилC1-C6алкила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; R17 и R18 независимо выбраны из водорода; возможно замещенного фенила; возможно замещенного гетероарила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; X выбран из О, NR12, S и S(O)2; n является целым числом, выбранным из 0 и 1; причем термин «замещенный» означает, что данная группа замещена 1-5 заместителями, выбранными из «C1-C6алкила», «C1-C6алкокси» и «галогенов».

Изобретение относится к соединениям формулы (VIII) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора. В формуле (VIII) Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы; кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо; кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 атомами азота, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода, одним атомом серы, одним атомом азота и одним атомом серы, одним атомом кислорода, двумя атомами азота, одним атомом кислорода и двумя атомами азота, одним атомом серы и двумя атомами азота, четырьмя атомами азота или тремя атомами азота, или незамещенное 9-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода или двумя атомами азота.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (1): или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с моногидратом гидразина, где R представляет собой C1-C6 алкил; где соединение формулы (5) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (4) или его соли с 4-фторбензальдегидом в присутствии восстанавливающего реагента и кислоты или кислоты Льюиса, где R представляет собой C1-C6 алкил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензимидазол-4-карбоксамида формулы (I), где X означает алкенильную группу С2-С7, замещенную двумя метилами, однозамещенный нитро-радикалом тиенил, незамещенный хинолинил, незамещенный индолил, незамещенный пиридазинил, незамещенный пиперазинил, дизамещенный C1-С6-алкилом пиперазинил, незамещенный пиперидинил, незамещенный пиразинил, незамещенный имидазолил, незамещенный пиримидинил, однозамещенный фенилом пиримидинил, пиримидинил, дизамещенный аминовым радикалом и радикалом, выбранным из группы, включающей -F, -Cl, -Br или -I, тризамещенный гидроксилом фенил, тризамещенный метокси-радикалом фенил, дизамещенный гидроксилом и метокси-радикалом фенил, пиразолил, дизамещенный радикалом, выбранным из группы, включающей C1-С6-алкил, и радикалом, выбранным из группы, включающей -F, -С1, -Br или -I; Y обозначает аминофенил, однозамещенный радикалом из -F, -Cl, -Br или -I фенил, гидроксиэтил, дизамещенный гидроксиметилом или C1-С6-алкилом и однозамещенным нитрогруппой, аминогруппой или атомом галогена фенилом, незамещенный пиперазинил, незамещенный пиридил, незамещенный пиразинил, однозамещенный C1-С6-алкилом тиазол, незамещенный пиримидинил, незамещенный пуринил.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам 6-(1Н-имидазол-1-ил)-2-фенилхиназолина формулы (I) в виде соли, выбранной из гидрохлорида, (L)-тартрата и малеата. Соединения обладают сильным анальгезирующим действием и могут найти применение в терапии при лечении боли при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит, остеартрит, патологиях воспалительных заболеваний, заболеваниях желудочно-кишечного тракта и др. Каждая кристаллическая форма соли охарактеризована спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD).

Изобретение способу синтеза фторклозапина и его производных формулы (1), которые могут быть использованы для изготовления лекарственных средств для лечения психических заболеваний или психических расстройств.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли. В указанной формуле каждый символ имеет значения, определенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора ΙΚΚβ и TNFα. Соединение может найти применение при лечении воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, хроническая обструктивная болезнь легких, астма, рассеянный склероз и воспалительные заболевания кишечника, или раковых заболеваний, таких как множественная миелома, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы и рак яичников, посредством ингибирования ΙΚΚβ.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении P2X3- и/или P2X2/3-рецептора.

Изобретение относится к соединению общей структурной формулы I, которое может быть использовано для предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.

Изобретение относится к новым соединениям формулы, которые обладают свойствами ингибитора HCV NS5B РНК-полимеразы. Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита С.В формуле :X представляет собой СН или N, R1 выбран из группы, состоящей из R1a, R1c: где R1a возможно замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси или гидрокси, и где R1c возможно замещен C1-6алкилом; R2 представляет собой арил, выбранный из фенила, или NRaRb, где указанный арил возможно замещен nNRcRd; Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-членный циклический амин, замещенный группой nNRcRd, где n означает число от нуля до двух; Rc и Rd независимо представляют собой водород, O2SR4, где R4 представляет собой C16алкил; R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где: 1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из С1-3алкила. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 9 пр.

Наверх