Замещенное пиридиновое соединение
Владельцы патента RU 2572606:
ДАЙИТИ САНКИО КОМПАНИ, ЛИМИТЕД (JP)
УБЕ ИНДАСТРИЗ, ЛТД. (JP)
Изобретение относится к соединению общей формулы (I), обладающему СЕТP-ингибирующей активностью. В формуле (I) R1 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, гидрокси(С1-С6алкильную) группу, (С1-С6алкокси)-(C1-C6алкильную) группу, (C1-C6алкил)амино-(C1-C6алкильную) группу, [N-(C1-C6алкил)-N-гидрокси(C1-С6 алкил)амино]-(C1-C6алкильную) группу, [N-(C1-С6алкил)-N-(C1-С6 алкил)сульфониламино]-(С1-С6алкильную) группу, карбокси(С1-С6алкильную) группу, галоген (C1-C6алкильную) группу, С2-С6алкенильную группу, С3-С8циклоалкильную группу, С3-С8циклоалкенильную группу, гидроксильную группу, C1-C6алкокси группу, гидрокси(C1-С6алкокси) группу, (C1-C6алкил)сульфонил-(C1-C6алкокси) группу, карбокси(C1-C6 алкокси) группу, галоген(C1-C6алкокси) группу, C1-C6 алкилтио группу, C1-С6алкилсульфонильную группу, N-(C1-C6алкил)-N-гидрокси(С1-С6алкил)аминогруппу, карбокси группу, (C1-C6 алкокси)карбонильную группу, (C1-C6 алкиламино)карбонильную группу, ди(С1-С6 алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу, галогеновую группу, замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, замещенной 5-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей 3 гетероатома, выбранных из N и О, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, содержащей 1 гетероатом, выбранный из N, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, содержащей 2 гетероатома, выбранных из N и О, и замещающая группа α представляет собой группу, состоящую из С1-С6 алкильной группы, гидроксильной группы, карбокси группы, (C1-C6 алкокси)карбонильной группы и оксогруппы. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, к лекарственному средству для увеличения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности или для снижения концентрации холестерина попротеинов низкой плотности и к способу лечения или профилактики заболевания, опосредованного СЕТP активностью. 7 н. и 46 з.п. ф-лы, 2 табл., 58 пр.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к новому замещенному пиридиновому соединению или его фармакологически приемлемой соли, которое обладает превосходной CETP ингибирующей активностью и является пригодным в качестве лекарственного средства (в частности, лекарственного средства для лечения или профилактики дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца).
Предшествующий уровень техники
Было показано на основе результатов многих эпидемиологических обследований, что концентрация липопротеина в сыворотке связана с заболеваниями, такими как дислипидемия и артериосклероз (например, Badimon, J. Clin. Invest., 1990, Vol. 85, pp. 1234-1241). И повышение концентрации в крови холестерина липопротеинов низкой плотности (в настоящем изобретении далее называют ЛНП) и снижение концентрации в крови холестерина липопротеинов высокой плотности (в настоящем изобретении далее называют ЛВП) являются факторами риска для коронарной болезни сердца.
Холестерин в периферической ткани экстрагируется ЛВП и этерифицируется в ЛВП, превращаясь в холестериловый эфир (в настоящем изобретении далее называют CE). Белок, являющийся переносчиком холестерилового эфира (в настоящем изобретении далее называют CETP) переносит CE из ЛВП в ЛНП. Следовательно, ингибирование CETP действия увеличивает концентрацию CE в ЛВП и снижает концентрацию CE в ЛНП. Как описано выше, считается, что лекарственное средство, которое ингибирует CETP активность, является пригодным в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, таких как дислипидемия и артериосклероз (например, N. Engl. J. Med., 2004, Vol. 350, pp. 1505-1515).
Известны определенные пиридиновые соединения, которые обладают CETP ингибирующей активностью (например, смотри ссылки на патенты 1-8). Кроме того, известны определенные пиримидинил пиперидиновые соединения, которые обладают CETP ингибирующей активностью (например, смотри ссылки на патенты 9-13).
Ссылки на предшествующий уровень техники
Ссылки на патенты
Ссылка на патент 1: выложенная японская заявка на патент (JP-A) No. Hei 10-067746 (соответствующая патентам США: патент США No. 6069148 и патент США No. 6207671)
Ссылка на патент 2: национальная публикация японской патентной заявки No. 2001-516757 (соответствующая патенту США: патент США No. 6387929)
Ссылка на патент 3: национальная публикация японской патентной заявки No. 2001-517655 (соответствующая патентам США: патент США No. 6291477, патент США No. 6562976 и патент США No. 6897317)
Ссылка на патент 4: национальная публикация японской патентной заявки No. 2005-508341 (соответствующая патентной заявке США: опубликованная заявка США No. 2005/0043341)
Ссылка на патент 5: выложенная японская заявка на патент (JP-A) No. Hei 10-167967 (соответствующая патенту США: патент США No. 5932587)
Ссылка на патент 6: национальная публикация японской патентной заявки No. 2008-524145 (соответствующая патентной заявке США: опубликованная заявка США No. 2008/0255068)
Ссылка на патент 7: национальная публикация японской патентной заявки No. 2008-524137 (соответствующая патентной заявке США: опубликованная заявка No. 2008/0194609)
Ссылка на патент 8: международная публикация WO2009/109549
Ссылка на патент 9: национальная публикация японской патентной заявки No. 2009-516649 (соответствующая патентной заявке США: опубликованная заявка No. 2009/0264405)
Ссылка на патент 10: международная публикация WO2008/156715
Ссылка на патент 11: национальная публикация японской патентной заявки No. 2009-524579 (соответствующая патентной заявке США: опубликованная заявка No. 2009/0023729)
Ссылка на патент 12: международная публикация WO2008/009435 (соответствующая патентной заявке США: опубликованная заявка No. 2009/0286790)
Ссылка на патент 13: международная публикация WO2009/071509
Описание настоящего изобретения
Цель настоящего изобретения
Изобретатели исследовали новые замещенные пиридиновые соединения с целью разработать превосходный CETP ингибитор и обнаружили, что замещенное пиридиновое соединение, имеющее конкретную структуру, или его фармакологически приемлемая соль обладает превосходной CETP ингибирующей активностью и является пригодным в качестве лекарственного средства (в частности, лекарственного средства для лечения или профилактики дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца). Настоящее изобретение было завершено на основе находок, описанных выше.
Средства достижения цели
Настоящее изобретение относится к новому замещенному пиридиновому соединению, которое обладает превосходной CETP ингибирующей активностью, или его фармакологически приемлемой соли;
фармацевтической композиции, содержащей замещенное пиридиновое соединение или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и фармацевтической композиции для лечения или профилактики предпочтительно дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемии, артериосклероза, артериосклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца (включая сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардию, ишемическую болезнь сердца, сердечнососудистое расстройство и рестеноз, связанный с ангиопластикой), цереброваскулярного заболевания (включая инсульт и инфаркт мозга), заболевания периферических сосудов (включая диабетические сосудистые осложнения) или ожирения, более предпочтительно дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца или коронарной болезни сердца, более предпочтительно дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца, и даже более предпочтительно, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности или артериосклероза;
применению замещенного пиридинового соединения или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики (предпочтительно лечения) заболеваний (предпочтительно описанных выше заболеваний);
способу лечения или профилактики (предпочтительно лечения) заболеваний (предпочтительно описанных выше заболеваний), включающему введение теплокровному животному (предпочтительно человеку) фармацевтически эффективного количества замещенного пиридинового соединения или его фармакологически приемлемой соли; и
способу получения замещенного пиридинового соединения или его фармакологически приемлемой соли или его промежуточного соединения.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к следующему.
(1A) Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль:
,
где R1 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, гидрокси(C1-C6 алкильную) группу, (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкильную) группу, гидрокси(C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкильную) группу, (C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкильную) группу, гидрокси(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкильную) группу, [N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил)амино]-(C1-C6 алкильную) группу, (C1-C6 алкил)сульфониламино-(C1-C6 алкильную) группу, [N-(C1-C6 алкил)-N-(C1-C6 алкил)сульфониламино]-(C1-C6 алкильную) группу, карбокси(C1-C6 алкильную) группу, галоген(C1-C6 алкильную) группу, (C3-C8 циклоалкил)-(C1-C6 алкильную) группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, C3-C8 циклоалкенильную группу, гидрокси группу, C1-C6 алкокси группу, гидрокси(C1-C6 алкокси) группу, (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкокси) группу, (C1-C6 алкил)сульфонил-(C1-C6 алкокси) группу, карбокси(C1-C6 алкокси) группу, галоген(C1-C6 алкокси) группу, C1-C6 алкилтио группу, C1-C6 алкилсульфинильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидрокси(C1-C6 алкил)аминогруппу, N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил)аминогруппу, формиламиногруппу, (C1-C6 алкил)карбониламиногруппу, карбокси группу, (C1-C6 алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу, (C1-C6 алкиламино)карбонильную группу, ди(C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу, галогеновую группу, фенильную группу, замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, замещенной 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклил-(C1-C6 алкильной) группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклил-(C1-C6 алкильной) группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группуы или замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, и
замещающая группа α представляет собой группу, состоящую из C1-C6 алкильной группы, гидрокси(C1-C6 алкильной) группы, галоген(C1-C6 алкильной) группы, (C3-C8 циклоалкил)-(C1-C6 алкильной) группы, C3-C8 циклоалкильной группы, гидрокси группы, C1-C6 алкокси группы, галоген(C1-C6 алкокси) группы, C1-C6 алкиламиногруппы, ди(C1-C6 алкил)аминогруппы, карбокси группы, (C1-C6 алкокси)карбонильной группы, карбамоильной группы, (C1-C6 алкиламино)карбонильной группы, ди(C1-C6 алкил)аминокарбонильной группы, цианогруппы, галогеновой группы и оксогруппы.
(2A) Соединение, представленное общей формулой (I-1), по (1A) или его фармакологически приемлемая соль:
.
(3A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, гидрокси(C1-С6алкильную) группу, (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкильную) группу, (C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкильную) группу, [N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил)амино]-(C1-C6 алкильную) группу, [N-(C1-C6 алкил)-N-(C1-C6 алкил)сульфониламино]-(C1-C6 алкильную) группу, карбокси(C1-C6 алкильную) группу, галоген(C1-C6 алкильную) группу, C2-C6 алкенильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, C3-C8 циклоалкенильную группу, гидрокси группу, C1-C6 алкокси группу, гидрокси(C1-C6 алкокси) группу, (C1-C6 алкил)сульфонил-(C1-C6 алкокси) группу, карбокси(C1-C6 алкокси) группу, галоген(C1-C6 алкокси) группу, C1-C6 алкилтио группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу, N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил)аминогруппу, (C1-C6 алкиламино)карбонильную группу, ди(C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу или галогеновую группу.
(4A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу, гидрокси(C1-C4 алкильную) группу, (C1-C4 алкокси)-(C1-C4 алкильную) группу, галоген(C1-C4 алкильную) группу, C1-C4 алкокси группу, гидрокси(C1-C6 алкокси) группу или (C1-C4 алкил)сульфонил-(C1-C4 алкокси) группу.
(5A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-C4 алкильную группу, галоген(C1-C4 алкильную) группу, C1-C4 алкокси группу или гидрокси(C1-C6 алкокси) группу.
(6A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль,
где R1 представляет собой C1-C4 алкильную группу.
(7A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль,
где R1 представляет собой галоген(C1-C4 алкильную) группу.
(8A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль,
где R1 представляет собой C1-C4 алкокси группу.
(9A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль,
где R1 представляет собой гидрокси(C1-C6 алкокси) группу.
(10A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль,
где R1 представляет собой (C1-C4 алкил)сульфонил-(C1-C4 алкокси) группу.
(11A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль,
где
R1 представляет собой замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, замещенной 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1 или 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, и
замещающая группа α1 представляет собой группу, состоящую из C1-C6 алкильной группы, гидрокси группы, карбокси группы и оксо группы.
(12A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль, где
R1 представляет собой 5- или 6-членную содержащую азот насыщенную гетероциклильную группу, замещенную 5- или 6-членную содержащую азот насыщенную гетероциклильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α2, замещенной 5- или 6-членной содержащей азот насыщенной гетероциклилокси группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α2 или 5- или 6-членной содержащей азот насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, и
замещающая группа α2 представляет собой группу, состоящую из C1-C4 алкильной группы и гидрокси группы.
(13A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль, где
R1 представляет собой замещенную пирролидинильную группу, замещенную пиперазильную группу, замещенную пирролидинилокси группу или замещенную пиперидилокси группу, в которой заместитель (заместители) пирролидинильной группы, пиперазильной группы, пирролидинилокси группы и пиперидилокси группы представляют собой 1-2 группы, независимо выбранные из замещающей группы α3, или морфолинилкарбонильную группу, и
замещающая группа α3 представляет собой группу, состоящую из метильной группы и гидрокси группы.
(14A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-2 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1.
(15A) Соединение по (2A) или его фармакологически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-2-{1-[5-(4-карбоксибутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-2-{1-[5-(4-карбоксибутил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(диметилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(морфолин-4-илкарбонил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-{[(2S)-2-гидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-{[(2R)-2-гидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(3-гидрокси-3-метилбутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[3-(метилсульфонил)пропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(3-гидроксипропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(3,3,3-трифторпропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[метил(метилсульфонил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[метил(пропан-2-илсульфонил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-метилтиопиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилсульфонил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-2-{1-[5-(3-карбоксифенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, и
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола.
(16A) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно по любому из (1A)-(15A) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(17A) Фармацевтическая композиция по (16A) для лечения или профилактики дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемии, артериосклероза, артериосклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца, цереброваскулярного заболевания, заболевания периферических сосудов или ожирения.
(18A) Фармацевтическая композиция по (16A) для лечения или профилактики дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца.
(19A) Фармацевтическая композиция по (16A) для лечения или профилактики холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности.
(20A) Фармацевтическая композиция по (16A) для лечения или профилактики артериосклероза.
(21A) Фармацевтическая композиция по (16A) для лечения или профилактики заболевания, вызванного снижением концентрации в крови холестерина липопротеинов высокой плотности.
(22A) Фармацевтическая композиция по (16) для лечения или профилактики заболевания, вызванного увеличением концентрации в крови холестерина липопротеинов низкой плотности.
(23A) Лекарственное средство для ингибирования CETP, содержащее соединение по любому одному из (1A)-(15A) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(24A) Лекарственное средство для увеличения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности, содержащее соединение по любому одному из (1A)-(15A) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(25A) Лекарственное средство для снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности, содержащее соединение по любому одному из (1A)-(15A) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(26A) Применение соединения по любому одному из (1A)-(15A) или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции.
(27A) Применение по (26A) для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемии, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца, цереброваскулярного заболевания, заболевания периферических сосудов или ожирения.
(28A) Применение по (26A) для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца.
(29A) Применение по (26A) для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности.
(30A) Применение по (26A) для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики артериосклероза.
(31A) Соединение по любому одному из (1A)-(15A) или его фармакологически приемлемая соль для применения в способе лечения или профилактики заболевания.
(32A) Соединение по (31A) или его фармакологически приемлемая соль, где заболевание представляет собой дислипидемию, гиперхолестеринемию, холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемию с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемию, артериосклероз, атеросклеротическую болезнь сердца, коронарную болезнь сердца, цереброваскулярное заболевания, заболевание периферических сосудов или ожирение.
(33A) Соединение по (31A) или его фармакологически приемлемая соль, где заболевание представляет собой дислипидемию, холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероз или коронарную болезнь сердца.
(34A) Соединение по (31A) или его фармакологически приемлемая соль, где заболевание представляет собой холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности.
(35A) Соединение по (31A) или его фармакологически приемлемая соль, где заболевание представляет собой артериосклероз.
(36A) Способ лечения или профилактики заболевания, включающий введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества соединения по любому одному из (1A)-(15A) или его фармакологически приемлемой соли.
(37A) Способ по (36A), где заболевание представляет собой дислипидемию, гиперхолестеринемию, холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемию с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемию, артериосклероз, атеросклеротическую болезнь сердца, коронарную болезнь сердца, цереброваскулярное заболевания, заболевание периферических сосудов или ожирение.
(38A) Способ по (36A), где заболевание представляет собой дислипидемию, холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероз или коронарную болезнь сердца.
(39A) Способ по (36A), где заболевание представляет собой холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности.
(40A) Способ по (36A), где заболевание представляет собой артериосклероз.
(41A) Способ по любому одному из (36A)-(40A), где теплокровное животное представляет собой человека.
Кроме того, в одном аспекте, настоящее изобретение относится к следующему.
(1) Соединение, представленное общей формулой (I) или его фармакологически приемлемая соль:
,
где R1 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, гидрокси(C1-C6 алкильную) группу, (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкильную) группу, гидрокси(C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкильную) группу, (C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкильную) группу, гидрокси(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкильную) группу, [N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил)амино]-(C1-C6 алкильную) группу, (C1-C6 алкил)сульфониламино-(C1-C6 алкильную) группу, [N-(C1-C6 алкил)-N-(C1-C6 алкил)сульфониламино]-(C1-C6 алкильную) группу, карбокси(C1-C6 алкильную) группу, галоген(C1-C6 алкильную) группу, (C3-C8 циклоалкил)-(C1-C6 алкильную) группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, C3-C8 циклоалкенильную группу, гидрокси группу, C1-C6 алкокси группу, гидрокси(C1-C6 алкокси) группу, (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкокси) группу, (C1-C6 алкил)сульфонил-(C1-C6 алкокси) группу, карбокси(C1-C6 алкокси) группу, галоген(C1-C6 алкокси) группу, C1-C6 алкилтио группу, C1-C6 алкилсульфинильную группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, гидрокси(C1-C6 алкил)аминогруппу, N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил)аминогруппу, формиламиногруппу, (C1-C6 алкил)карбониламиногруппу, карбокси группу, (C1-C6 алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу, (C1-C6 алкиламино)карбонильную группу, ди(C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу, галогеновую группу, фенильную группу, замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, замещенной 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклил-(C1-C6 алкильной) группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклил-(C1-C6 алкильной) группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы или замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, и
замещающая группа α представляет собой группу, состоящую из C1-C6 алкильной группы, гидрокси(C1-C6 алкильной) группы, галоген(C1-C6 алкильной) группы, (C3-C8 циклоалкил)-(C1-C6 алкильной) группы, C3-C8 циклоалкильной группы, гидрокси группы, C1-C6 алкокси группы, галоген(C1-C6 алкокси) группы, C1-C6 алкиламиногруппы, ди(C1-C6 алкил)аминогруппы, карбокси группы, (C1-C6 алкокси)карбонильной группы, карбамоильной группы, (C1-C6 алкиламино)карбонильной группы, ди(C1-C6 алкил)аминокарбонильной группы, цианогруппы, галогеновой группы и оксо группы.
(2) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, гидрокси(C1-C6 алкильную) группу, (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкильную) группу, [N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил)амино]-(C1-C6 алкильную) группу, [N-(C1-C6 алкил)-N-(C1-C6 алкил)сульфониламино]-(C1-C6 алкильную) группу, карбокси(C1-C6 алкильную) группу, галоген(C1-C6 алкильную) группу, C2-C6 алкенильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, C3-C8 циклоалкенильную группу, гидрокси группу, C1-C6 алкокси группу, гидрокси(C1-C6 алкокси) группу, (C1-C6 алкил)сульфонил-(C1-C6 алкокси) группу, карбокси(C1-C6 алкокси) группу, галоген(C1-C6 алкокси) группу, C1-C6 алкилтио группу, C1-C6 алкилсульфонильную группу, N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил)аминогруппу, (C1-C6 алкиламино)карбонильную группу, ди(C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу или галогеновую группу.
(3) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу, гидрокси(C1-C4 алкильную) группу, (C1-C4 алкокси)-(C1-C4 алкильную) группу, галоген(C1-C4 алкильную) группу, C1-C4 алкокси группу, гидрокси(C1-C6 алкокси) группу или (C1-C4 алкил)сульфонил-(C1-C4 алкокси) группу.
(4) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-C4 алкильную группу, галоген(C1-C4 алкильную) группу, C1-C4 алкокси группу или гидрокси(C1-C6 алкокси) группу.
(5) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-C4 алкильную группу.
(6) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой галоген(C1-C4 алкильную) группу.
(7) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-C4 алкокси группу.
(8) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой гидрокси(C1-C6 алкокси) группу.
(9) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, замещенной 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1 или 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, и
замещающая группа α1 представляет собой группу, состоящую из C1-C6 алкильной группы, гидрокси группы, карбокси группы и оксо группы.
(10) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой 5- или 6-членную содержащую азот насыщенную гетероциклильную группу, замещенную 5- или 6-членную содержащую азот насыщенную гетероциклильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α2 или замещенной 5- или 6-членной содержащей азот насыщенной гетероциклилокси группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α2, и
замещающая группа α2 представляет собой группу, состоящую из C1-C4 алкильной группы и гидрокси группы.
(11) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, где
R1 представляет собой замещенную пирролидинильную группу, замещенную пиперидильную группу, замещенную пиперазильную группу, замещенную тиоморфолинильную группу, замещенную пирролидинилокси группу или замещенную пиперидилокси группу, в которой заместитель (заместители) пирролидинильной группы, пиперидильной группы, пиперазильной группы, тиоморфолинильной группы, пирролидинилокси группы и пиперидилокси группы представляют собой 1-2 группы, независимо выбранные из замещающей группы α3, и
замещающая группа α3 представляет собой группу, состоящую из метильной группы и гидрокси группы.
(12) Соединение по (1) или его фармакологически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-2-{1-[5-(4-карбоксибутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-2-{1-[5-(4-карбоксибутил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(диметилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(морфолин-4-ил-карбонил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-{[(2S)-2-гидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-{[(2R)-2-гидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(3-гидрокси-3-метилбутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[3-(метилсульфонил)пропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(3-гидроксипропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(3,3,3-трифторпропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[метил(метилсульфонил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[метил(пропан-2-илсульфонил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-метилтиопиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилсульфонил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, и
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола.
(13) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из (1)-(12) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(14) Фармацевтическая композиция по (13) для лечения или профилактики дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемии, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца, цереброваскулярного заболевания, заболевания периферических сосудов или ожирения.
(15) Фармацевтическая композиция по (13) для лечения или профилактики дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца.
(16) Фармацевтическая композиция по (13) для лечения или профилактики холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности.
(17) Фармацевтическая композиция по (13) для лечения или профилактики артериосклероза.
(18) Фармацевтическая композиция по (13) для лечения или профилактики заболевания, вызванного снижением концентрации в крови холестерина липопротеинов высокой плотности.
(19) Фармацевтическая композиция по (13) для лечения или профилактики заболевания, вызванного повышением концентрации в крови холестерина липопротеинов низкой плотности.
(20) Лекарственное средство для ингибирования CETP, содержащее соединение по любому одному из (1)-(12) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(21) Лекарственное средство для увеличения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности, содержащее соединение по любому одному из (1)-(12) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(22) Лекарственное средство для снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности, содержащее соединение по любому одному из (1)-(12) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Каждая группа в общей формуле (I) настоящего изобретения имеет значение, описанное ниже.
"C1-C6 Алкил" представляет собой прямой или разветвленный алкил, который содержит 1-6 атомов углерода и может представлять собой, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 2,2-диметил-1-бутил или 2,3-диметил-1-бутил. C1-C6 Алкил в R1 предпочтительно представляет собой C2-C5 алкил, и самое предпочтительное 2-пропил, 1-пентил или 2-метил-1-пропил. C1-C6 алкил в замещающей группе α предпочтительно представляет собой C1-C4 алкил, более предпочтительно C1-C2 алкил, и самое предпочтительное метил.
"Гидрокси(C1-C6 алкил)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкил, замещенный 1-4 гидрокси группами, и может представлять собой, например, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил, гидроксигексил, дигидроксипропил, дигидроксибутил, дигидроксипентил, дигидроксигексил, тригидроксибутил, тригидроксипентил, тригидроксигексил, тетрагидроксипентил или тетрагидроксигексил, предпочтительно гидрокси(C1-C4 алкил), более предпочтительно гидрокси(C1-C2 алкил), и самое предпочтительное гидроксиметил.
"(C1-C6 Алкокси)-(C1-C6 алкил)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкил, замещенный одним C1-C6 алкокси, описанным ниже, и может представлять собой, например, метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, бутоксиметил, пентилоксиметил, гексилоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, метоксипентил или метоксигексил, предпочтительно (C1-C4 алкокси)-(C1-C4 алкил), более предпочтительно (C1-C4 алкокси)-(C1-C2 алкил), и самое предпочтительное метоксиметил, этоксиметил, 2-пропоксиметил или (2-метил-1-пропокси)метил.
"Гидрокси(C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкил)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкил, замещенный одним гидрокси(C1-C6 алкокси), описанным ниже, и может представлять собой, например, гидроксиметоксиметил, гидроксиэтоксиметил, гидроксипропоксиметил, гидроксибутоксиметил, гидроксипентилоксиметил, гидроксигексилоксиметил, гидроксиэтоксиэтил, гидроксиэтоксипропил, гидроксиэтоксибутил, гидроксиэтоксипентил или гидроксиэтоксигексил, предпочтительно гидрокси(C1-C4 алкокси)-(C1-C4 алкил), и более предпочтительно гидрокси(C1-C2 алкокси)-(C1-C2 алкил).
"(C1-C6 Алкил)амино-(C1-C6 алкил)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкил, замещенный одним (C1-C6 алкил)амино, описанным ниже, и может представлять собой, например, метиламинометил, этиламинометил, пропиламинометил, бутиламинометил, пентиламинометил, гексиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, метиламинобутил, метиламинопентил или метиламиногексил, предпочтительно (C1-C4 алкил)амино-(C1-C4 алкил), более предпочтительно (C1-C2 алкил)амино-(C1-C2 алкил), и самое предпочтительное метиламинометил.
"Гидрокси(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкил)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкил, замещенный одним гидрокси(C1-C6 алкил)амино, описанным ниже, и может представлять собой, например, гидроксиметиламинометил, гидроксиэтиламинометил, гидроксипропиламинометил, гидроксибутиламинометил, гидроксипентиламинометил, гидроксигексиламинометил, гидроксиэтиламиноэтил, гидроксиэтиламинопропил, гидроксиэтиламинобутил, гидроксиэтиламинопентил или гидроксиэтиламиногексил, предпочтительно гидрокси(C1-C4 алкил)амино-(C1-C4 алкил), и более предпочтительно гидрокси(C1-C2 алкил)амино-(C1-C2 алкил).
"[N-(C1-C6 Алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил)амино]-(C1-C6 алкил)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкил, замещенный одним N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил)амино, описанным ниже, и может представлять собой, например, (N-метил-N-гидроксиметиламино)метил, (N-метил-N-гидроксиэтиламино)метил, (N-метил-N-гидроксипропиламино)метил, (N-метил-N-гидроксибутиламино)метил, (N-метил-N-гидроксипентиламино)метил, (N-метил-N-гидроксигексиламино)метил, (N-метил-N-гидроксиэтиламино)этил, (N-метил-N-гидроксиэтиламино)пропил, (N-метил-N-гидроксиэтиламино)бутил, (N-метил-N-гидроксиэтиламино)пентил или (N-метил-N-гидроксиэтиламино)гексил, предпочтительно [N-(C1-C4 алкил)-N-гидрокси(C1-C4 алкил)амино]-(C1-C4 алкил), более предпочтительно [N-(C1-C2 алкил)-N-гидрокси(C1-C2 алкил)амино]-(C1-C2 алкил) и самое предпочтительное (N-метил-N-гидроксиэтиламино)метил.
"(C1-C6 алкил)сульфониламино-(C1-C6 алкил)" представляет собой группу, в которой описанный выше C1-C6 алкил замещен одним амино, и амино дополнительно замещен C1-C6 алкилсульфонилом, описанным ниже, и может представлять собой, например, метансульфониламинометил, этансульфониламинометил, пропансульфониламинометил, бутансульфониламинометил, пентансульфониламинометил, гексансульфониламинометил, метансульфониламиноэтил, метансульфониламинопропил, метансульфониламинобутил, метансульфониламинопентил или метансульфониламиногексил, предпочтительно (C1-C4 алкил)сульфониламино-(C1-C4 алкил), и более предпочтительно (C1-C2 алкил)сульфониламино-(C1-C2 алкил).
"[N-(C1-C6 Алкил)-N-(C1-C6 алкил)сульфониламино]-(C1-C6 алкил)" представляет собой группу, в которой атом азота описанного выше (C1-C6 алкил)сульфониламино-(C1-C6 алкила) замещен одним C1-C6 алкилом, описанным выше, и может представлять собой, например, (N-метил-N-метансульфониламино)метил, (N-метил-N-этансульфониламино)метил, (N-метил-N-пропансульфониламино)метил, (N-метил-N-бутансульфониламино)метил, (N-метил-N-пентансульфониламино)метил, (N-метил-Н-гексансульфониламино)метил, (N-метил-N-метансульфониламино)этил, (N-метил-N-метансульфониламино)пропил, (N-метил-N-метансульфониламино)бутил, (N-метил-N-метансульфониламино)пентил или (N-метил-N-метансульфониламино)гексил, предпочтительно [N-(C1-C4 алкил)-N-(C1-C4 алкил)сульфониламино]-(C1-C4 алкил), более предпочтительно [N-(C1-C2 алкил)-N-(C1-C3 алкил)сульфониламино]-(C1-C2 алкил), и самое предпочтительное (N-метил-N-метансульфониламино)метил или [N-метил-N-(2-пропил)сульфониламино]метил.
"Карбокси(C1-C6 алкил)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкил, который замещен 1 или 2 карбокси группами и может представлять собой, например, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, карбоксипентил, карбоксигексил, дикарбоксипропил, дикарбоксибутил, дикарбоксипентил или дикарбоксигексил, предпочтительно карбокси(C1-C4 алкил), более предпочтительно карбокси(C3-C4 алкил), и самое предпочтительное 4-карбокси-1-бутил.
"Галогено(C1-C6 алкил)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкил, который замещен 1-7 галогеновыми группами, описанными ниже, которые выбраны независимо, и может представлять собой, например, фторметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, трифторметил, трихлорметил, фторэтил, хлорэтил, бромэтил, йодэтил, дифторэтил, трифторэтил, трихлорэтил, пентафторэтил, фторпропил, хлорпропил, фторбутил, трифторбутил, фторпентил или фторгексил. Галогено(C1-C6 алкил) в R1 предпочтительно представляет собой галогено(C1-C4 алкил), в которой галоген представляет собой 1-5 групп, выбранных из группу, состоящей из фтора и хлора, более предпочтительно галогено(C2-C4 алкил), в которой галоген представляет собой 1-5 фтор группы, и самое предпочтительное 4,4,4-трифтор-1-бутил. Галогено(C1-C6 алкил) в замещающей группе α предпочтительно представляет собой галогено(C1-C4 алкил), в которой галоген представляет собой 1-5 групп, выбранных из группу, состоящей из фтора и хлора, и более предпочтительно галогено(C1-C2 алкил), в которой галоген представляет собой 1-5 фтор группы.
"(C3-C8 Циклоалкил)-(C1-C6 алкил)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкил, который замещен одним C3-C8 циклоалкилом, описанным ниже, и может представлять собой, например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклопропилбутил, циклопропилпентил или циклопропилгексил, предпочтительно (C3-C6 циклоалкил)-(C1-C4 алкил), и более предпочтительно (C3-С4циклоалкил)-(C1-C2 алкил).
"C2-C6 Алкенил" представляет собой прямой или разветвленный алкенил, который содержит 2-6 атома углерода и содержит одну или более углерод-улерод двойных связей и может представлять собой, например, винил, пропенил (например, аллил), бутенил, пентенил или гексенил, предпочтительно C2-C5 алкенил, более предпочтительно C3-C5 алкенил, и самое предпочтительное 3-метил-бут-1-ен-1-ил.
"C2-C6 Алкинил" представляет собой прямой или разветвленный алкинил, который содержит 2-6 атомов углерода и содержит одну или более углерод-углерод тройных связей и может представлять собой, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил, и предпочтительно C3-C5 алкинил.
"C3-C8 Циклоалкил" представляет собой циклический алкил, который содержит 3-8 атомов углерода и может представлять собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, предпочтительно C3-C6 циклоалкил, более предпочтительно C3-C4 циклоалкил, и самое предпочтительное циклопропил.
"C3-C8 Циклоалкенил" представляет собой циклический алкенил, который содержит 3-8 атомов углерода и содержит одну или более углерод-углерод двойных связей и может представлять собой, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил или циклооктенил, предпочтительно C4-C6 циклоалкенил, и самое предпочтительное 1-циклогексенил.
"C1-C6 Алкокси" представляет собой гидрокси, замещенный одним C1-C6 алкилом, описанным выше, и может представлять собой, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси или гексилокси. C1-C6 алкокси в R1 предпочтительно представляет собой метокси, этокси, 2-пропокси, 2-метил-1-пропокси или 3-метил-1-бутокси. C1-C6 алкокси в замещающей группе α предпочтительно представляет собой C1-C4 алкокси, и более предпочтительно C1-C2 алкокси.
"Гидрокси(C1-C6 алкокси)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкокси, который замещен 1-4 гидрокси группами и может представлять собой, например, гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси, гидроксибутокси, гидроксипентилокси, гидроксигексилокси, дигидроксипропокси, дигидроксибутокси, дигидроксипентилокси, дигидроксигексилокси, тригидроксибутокси, тригидроксипентилокси, тригидроксигексилокси, тетрагидроксипентилокси или тетрагидроксигексилокси, предпочтительно гидрокси(C2-C6 алкокси), и самое предпочтительное 2-гидроксиэтокси, 3-гидрокси-1-пропокси, (2R)-2-гидрокси-1-пропокси, (2S)-2-гидрокси-1-пропокси, (2R)-2,3-дигидрокси-1-пропокси, (2S)-2,3-дигидрокси-1-пропокси, 2-гидрокси-2-метил-1-пропокси, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-1-пропокси, 3-гидрокси-3-метил-1-бутокси или 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метил-1-пропокси.
"(C1-C6 Алкокси)-(С1-C6 алкокси)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкокси, который замещен одним C1-C6 алкокси, описанным выше, и может представлять собой, например, метоксиметокси, этоксиметокси, пропоксиметокси, бутоксиметокси, пентилоксиметокси, гексилоксиметокси, метоксиэтокси, метоксипропокси, метоксибутокси, метоксипентилокси или метоксигексилокси, и предпочтительно (C1-C4 алкокси)-(C1-C4 алкокси).
"(C1-C6 Алкил)сульфонил-(C1-C6 алкокси)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкокси, который замещен одним C1-C6 алкилсульфонилом, описанным ниже, и может представлять собой, например, метансульфонилметокси, этансульфонилметокси, пропансульфонилметокси, бутансульфонилметокси, пентансульфонилметокси, гексансульфонилметокси, метансульфонилэтокси, метансульфонилпропокси, метансульфонилбутокси, метансульфонилпентилокси или метансульфонилгексилокси, предпочтительно (C1-C4 алкил)сульфонил-(C1-C4 алкокси), более предпочтительно (C1-C2 алкил)сульфонил-(C1-C3 алкокси), и самое предпочтительное 3-метансульфонил-1-пропокси.
"Карбокси(C1-C6 алкокси)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкокси, который замещен 1 или 2 карбокси группами и может представлять собой, например, карбоксиметокси, карбоксиэтокси, карбоксипропокси, карбоксибутокси, карбоксипентилокси, карбоксигексилокси, дикарбоксипропокси, дикарбоксибутокси, дикарбоксипентилокси или дикарбоксигексилокси, предпочтительно карбокси(C2-C5 алкокси), более предпочтительно карбокси(C3-C4 алкокси), и самое предпочтительное 4-карбокси-1-бутокси.
"Галогено(C1-C6 алкокси)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкокси, который замещен 1-7 галогеновыми группами, описанным ниже, которые выбраны независимо, и может представлять собой, например, фторметокси, дифторметокси, дихлорметокси, дибромметокси, трифторметокси, трихлорметокси, фторэтокси, хлорэтокси, бромэтокси, йодэтокси, дифторэтокси, трифторэтокси, трихлорэтокси, пентафторэтокси, фторпропокси, хлорпропокси, фторбутокси, фторпентилокси или фторгексилокси. Галогено(C1-C6 алкокси) в R1 предпочтительно представляет собой галогено(C1-C4 алкокси), в которой галоген представляет собой 1-5 групп, выбранных из группу, состоящую из фтора и хлора, более предпочтительно галогено(C1-C3 алкокси), в которой галоген представляет собой 1-5 фтор групп, и самое предпочтительное дифторметокси или 3,3,3-трифтор-1-пропокси. Галогено(C1-С6алкокси) в замещающей группе α предпочтительно представляет собой галогено(C1-C4 алкокси), в которой галогено представляет собой 1-5 групп, выбранных из группы, состоящей из фтора и хлора, и более предпочтительно галогено(C1-C2 алкокси), в которой галогено представляет собой 1-5 фтор групп.
"C1-C6 Алкилтио" представляет собой меркапто (-SH), который замещен одним C1-C6 алкилом, описанным выше, и может представлять собой, например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио или гексилтио, предпочтительно C1-C4 алкилтио, более предпочтительно C1-C2 алкилтио и самое предпочтительное метилтио.
"C1-C6 Алкилсульфинил" представляет собой сульфинил (-SO-), который замещен одним C1-C6 алкилом, описанным выше, и может представлять собой, например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил, пентилсульфинил или гексилсульфинил, предпочтительно C1-C4 алкилсульфинил и более предпочтительно C1-C2 алкилсульфинил.
"C1-C6 Алкилсульфонил" представляет собой сульфонил (-SO2-), который замещен одним C1-C6 алкилом, описанным выше, и может представлять собой, например, метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, бутансульфонил, пентансульфонил или гексансульфонил, предпочтительно C1-C4 алкилсульфонил, более предпочтительно C1-C2 алкилсульфонил и самое предпочтительное метансульфонил.
"C1-C6 Алкиламино" представляет собой амино, который замещен одним C1-C6 алкилом, описанным выше, и может представлять собой, например, метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, пентиламино или гексиламино, предпочтительно C1-C4 алкиламино и более предпочтительно C1-C2 алкиламино.
"Ди(C1-C6 алкил)амино" представляет собой амино, который замещен двумя C1-C6 алкильными группами, описанным выше, которые выбраны независимо, и может представлять собой, например, диметиламино, этилметиламино, метилпропиламино, бутилметиламино, метилпентиламино, гексилметиламино, диэтиламино, этилпропиламино, бутилэтиламино, дипропиламино, бутилпропиламино, дибутиламино, дипентиламино или дигексиламино, предпочтительно ди(C1-C4 алкил)амино и более предпочтительно ди(C1-C2 алкил)амино.
"Гидрокси(C1-C6 алкил)амино" представляет собой амино, который замещен одним гидрокси(C1-C6 алкилом), описанным выше, и может представлять собой, например, гидроксиметиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксибутиламино, гидроксипентиламино, гидроксигексиламино, дигидроксипропиламино, дигидроксибутиламино, дигидроксипентиламино, дигидроксигексиламино, тригидроксибутиламино, тригидроксипентиламино, тригидроксигексиламино, тетрагидроксипентиламино или тетрагидроксигексиламино, и предпочтительно гидрокси(C1-C4 алкил)амино.
"N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил)амино" представляет собой амино, который замещен одним гидрокси(C1-C6 алкилом), описанным выше, и одним C1-C6 алкилом, описанным выше, и может представлять собой, например, N-метил-N-гидроксиметиламино, N-метил-N-гидроксиэтиламино, N-метил-N-гидроксипропиламино, N-метил-N-гидроксибутиламино, N-метил-N-гидроксипентиламино, N-метил-N-гидроксигексиламино, N-этил-N-гидроксиэтиламино, N-пропил-N-гидроксиэтиламино, N-бутил-N-гидроксиэтиламино, N-пентил-N-гидроксиэтиламино или N-гексил-N-гидроксиэтиламино, предпочтительно N-(C1-C4 алкил)-N-гидрокси(C1-C4 алкил)амино, более предпочтительно N-(C1-C2 алкил)-N-гидрокси(C1-C2 алкил)амино, и самое предпочтительное N-метил-N-гидроксиэтиламино.
"(C1-C6 Алкил)карбониламино" представляет собой группу, в которой атом углерода карбониламино (-CONH-) замещен одним C1-C6 алкилом, описанным выше, и может представлять собой, например, метилкарбониламино (ацетиламино), этилкарбониламино, пропилкарбониламино, бутилкарбониламино, пентилкарбониламино или гексилкарбониламино, предпочтительно (C1-C4 алкил)карбониламино и более предпочтительно (C1-C2 алкил)карбониламино.
"(C1-C6 Алкокси)карбонил" представляет собой карбонил (-CO-), который замещен одним C1-C6 алкокси, описанным выше, и может представлять собой, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил или гексилоксикарбонил, предпочтительно (C1-C4 алкокси)карбонил, и более предпочтительно (C1-C2 алкокси)карбонил. (C1-C6 Алкокси)карбонил в замещающей группе α предпочтительно представляет собой (C1-C4 алкокси)карбонил, более предпочтительно (C1-C2 алкокси)карбонил и самое предпочтительное этоксикарбонил.
"(C1-C6 Алкиламино)карбонил" представляет собой карбонил (-CO-), который замещен одним C1-C6 алкиламино, описанным выше, и может представлять собой, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил, бутиламинокарбонил, пентиламинокарбонил или гексиламинокарбонил, предпочтительно (C1-C4 алкиламино)карбонил, более предпочтительно (C1-C2 алкиламино)карбонил и самое предпочтительное метиламинокарбонил.
"Ди(C1-C6 алкил)аминокарбонил" представляет собой карбонил (-CO-), который замещен одним ди(C1-C6 алкил)амино, описанным выше, и может представлять собой, например, диметиламинокарбонил, (N-этил-N-метиламино)карбонил, (N-метил-N-пропиламино)карбонил, (N-бутил-N-метиламино)карбонил, (N-метил-N-пентиламино)карбонил, (N-гексил-N-метиламино)карбонил, диэтиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, дибутиламинокарбонил, дипентиламинокарбонил или дигексиламинокарбонил, предпочтительно ди(C1-C4 алкил)аминокарбонил, более предпочтительно ди(C1-C2 алкил)аминокарбонил и самое предпочтительное диметиламинокарбонил.
"Галогено" может представлять собой фтор, хлор, бром или йод, и предпочтительно фтор, хлор или бром.
"5- или 6-членной ароматический гетероциклил" представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит 1-4 атомов, выбранных из группу, состоящую из атома азота, атома кислорода и атома серы, и может представлять собой, например, пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, предпочтительно 5- или 6-членный содержащий азот ароматический гетероциклил, более предпочтительно 5-членной содержащий азот ароматический гетероциклил и самое предпочтительное оксадиазолил.
"5- или 6-членный насыщенный гетероциклил" представляет собой 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, которая содержит 1-3 атома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и может представлять собой, например, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, диоксоланил, дитиоланил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, тиоксанил, дитианил, триоксанил или тритианил, предпочтительно 5- или 6-членный содержащий азот насыщенный гетероциклил, и более предпочтительно пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил. В 5- или 6-членном содержащем азот насыщенном гетероциклиле, предпочтительно, его атом азота соединен с пиримидинильной группой в общей формуле (I).
"5- или 6-членный насыщенный гетероциклил-(C1-C6 алкил)" представляет собой описанный выше C1-C6 алкил, который замещен одним 5- или 6-членным насыщенным гетероциклилом, описанным выше, и может представлять собой, например, пирролидинилметил, пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил или тиоморфолинилметил, предпочтительно 5- или 6-членный содержащий азот насыщенный гетероциклил-(C1-C4 алкил), и более предпочтительно 5- или 6-членной содержащий азот насыщенный гетероциклил-(C1-C2 алкил).
"5- или 6-членный насыщенный гетероциклилокси" представляет собой гидрокси, который замещен одним 5- или 6-членным насыщенным гетероциклилом, описанным выше, и может представлять собой, например, пирролидинилокси, пиперидинилокси, пиперазинилокси, морфолинилокси или тиоморфолинилокси, предпочтительно 5- или 6-членный содержащий азот насыщенный гетероциклилокси, и более предпочтительно пирролидинилокси или пиперидинилокси. В 5- или 6-членном насыщенном гетероциклилокси, гетероатом гетероциклильной части не связан непосредственно с атомом кислорода окси части.
"5- или 6-членный насыщенный гетероциклилкарбонил" представляет собой карбонил (-CO-), который замещен одним 5- или 6-членным насыщенным гетероциклилом, описанным выше, и может представлять собой, например, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил или тиоморфолинилкарбонил, предпочтительно 5- или 6-членный содержащий азот насыщенный гетероциклилкарбонил и самое предпочтительное морфолинилкарбонил. В 5- или 6-членном содержащем азот насыщенном гетероциклилкарбониле, предпочтительно, атом азота содержащей азот насыщенной гетероциклильной части соединен с карбонильной частью.
В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль настоящего изобретения содержит один или более асимметрических центров, углерод-углерод двойных связей, аксиальную хиральность и подобных, могут существовать оптические изомеры (включая энантиомеры и диастереомеры), геометрические изомеры, таутомеры и изомеры вращения, и данные изомеры и их смеси описываются одной формулой, такой как общая формула (I). Настоящее изобретение включает каждый из данных изомеров и их смеси в любом соотношении (включая рацематы).
Соединение, представленное общей формулой (I), в настоящем изобретении включает соединение, представленное общей формулой (I-1), (I-2), (I-3) или (I-4) или их смеси (включая рацематы и диастереомерные смеси) и предпочтительно представляет собой соединение, представленное общей формулой (I-1) или (I-2), или их смеси (включая рацематы), и более предпочтительно соединение, представленное общей формулой (I-1).
Соединение, представленное общей формулой (I-1), может содержать определенное количество соединения, представленного общей формулой (I-2), (I-3) или (I-4). "Соединение, представленное общей формулой (I-1)" в настоящем изобретении включает "соединение, представленное общей формулой (I-1), которое содержит определенное количество соединения, представленного общей формулой (I-2), (I-3) или (I-4)" и предпочтительно включает "соединение, представленное общей формулой (I-1), которое содержит определенное количество соединения, представленного общей формулой (I-2)", "соединение, представленное общей формулой (I-1), которое содержит определенное количество соединения, представленного общей формулой (I-3)" и "соединение, представленное общей формулой (I-1), которое содержит определенное количество соединения, представленного общей формулой (I-4)". В каждом случае, содержание в процентах соединения, представленного общей формулой (I-2), (I-3) или (I-4), в соединении, представленном общей формулой (I-1), может составлять, например, 5% или меньше, предпочтительно 3% или меньше, более предпочтительно 1% или меньше, более предпочтительно 0,5% или меньше, даже более предпочтительно 0,3% или меньше, особенно предпочтительно 0,1% или меньше, и самое предпочтительное 0,05% или меньше. Описанное выше содержание в процентах соединения, представленного общими формулами (I-2), (I-3) или (I-4), можно рассчитать, например, применяя отношение площадей пиков в высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или весовое отношение, и предпочтительно отношение площадей пиков в ВЭЖХ.
Соединение, представленное общей формулой (I), настоящего изобретения может образовывать соль присоединения кислоты, и его соль присоединения кислоты может представлять собой, например, соль хлористоводородной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль серной кислоты, соль азотной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль уксусной кислоты, соль щавелевой кислоты, соль малоновой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль малеиновой кислоты, соль фталевой кислоты, соль трифторуксусной кислоты, соль метансульфокислоты, соль бензолсульфокислоты, соль п-толуолсульфокислоты, соль 2,4-диметилбензолсульфокислоты, соль 2,4,6-триметилбензолсульфокислоты, соль 4-этилбензолсульфокислоты или соль нафталинсульфокислоты. Его соль присоединения кислоты включена в фармакологически приемлемую соль настоящего изобретения. Соединение, представленное общей формулой (I) настоящего изобретения, может образовывать соль присоединения кислоты с кислотой в любом соотношении и каждая из них (например, моногидрохлорид, дигидрохлорид или подобный) или их смесь включены в настоящее изобретение.
В случае когда соединение, представленное общей формулой (I) настоящего изобретения, содержит кислую группу, оно может образовывать соль присоединения основания, и его соль присоединения основания может представлять собой, например, соль металла, соль неорганического амина, соль органического амина или соль аминокислоты. Соль металла может представлять собой, например, соль щелочного металла, такую как натриевая соль, калиевая соль и литиевая соль; соль щелочно-земельного металла, такую как кальциевая соль и магниевая соль; соль алюминия; соль железа; соль цинка; соль меди; соль никеля; или соль кобальта. Соль неорганического амина может представлять собой, например, аммониевую соль. Соль органического амина может представлять собой, например, морфолиновую соль, глюкозаминовую соль, этилендиаминовую соль, гуанидиновую соль, диэтиламиновую соль, триэтиламиновую соль, дициклогексиламиновую соль, диэтаноламиновую соль, пиперазиновую соль или тетраметиламмониевую соль. Соль аминокислоты может представлять собой, например, соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, соль глютаминовой кислоты или соль аспарагиновой кислоты. Его соль присоединения основания включена в фармакологически приемлемую соль настоящего изобретения.
Соль присоединения кислоты или соль присоединения основания соединения, представленного общей формулой (I) настоящего изобретения, можно получить способом, описанным ниже, например:
(i) растворением соединения, представленного общей формулой (I) настоящего изобретения, в растворителе (например, дихлорметане, ацетоне, этилацетате или подобных);
(ii) добавлением кислоты или основания к реакционному раствору и перемешиванием реакционной смеси;
(iii) проведением нагревания и охлаждения реакционной смеси, отгонкой растворителя, добавлением растворителя, в котором соединение растворяется хуже, или добавлением зародышей кристаллов требуемого солевого соединения при необходимости; и
(iv) получением осажденного твердого вещества фильтрацией.
В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I) настоящего изобретения, содержит группу, которая может образовывать эфирную группу, такую как гидрокси группа или карбокси группа, соединение можно превратить в фармакологически приемлемый эфир, и данный фармакологически приемлемый эфир включен в настоящее изобретение. Фармакологически приемлемый эфир соединения, представленного общей формулой (I), может представлять собой пролекарство соединения, представленного общей формулой (I) и может разлагаться метаболическим способом (например, гидролизом) при введении в живое тело теплокровного животного, давая соединение, представленное общей формулой (I).
Группа, которая может образовывать эфирную группу с гидрокси группой, может представлять собой, например, алифатический ацил [например, (C1-C20 алкил)карбонил], ароматический ацил или алкоксикарбонил [например, (C1-C6 алкокси)карбонил]. Группа, которая может образовывать эфирную группу с карбокси группой, может представлять собой, например, алифатический алкил [например, C1-C6 алкил], алкилкарбонилоксиалкил [например, (C1-C6 алкил)карбонилокси-(C1-C6 алкил)], циклоалкилкарбонилоксиалкил [например, (C3-C8 циклоалкил)карбонилокси-(C1-C6 алкил)], алкоксикарбонилоксиалкил [например, (C1-C6 алкокси)карбонилокси-(C1-C6 алкил)] или циклоалкилоксикарбонилоксиалкил [например, (C3-C8 циклоалкил)оксикарбонилокси-(C1-C6 алкил)].
Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль настоящего изобретения может образовывать гидрат или сольват. Каждый их них или их смесь включены в настоящее изобретение.
Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль настоящего изобретения может образовывать изотопное соединение, в котором один или более атомов, образующих соединение, замещены изотопным атомом в неприродном соотношении. Изотопный атом может быть радиоактивным или нерадиоактивным, например, дейтерием (2H; D), тритием (3H; T), углеродом-14 (14C), йодом-125 (125I) и подобными. Радиоактивное или нерадиоактивное изотопное соединение можно применять в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, агента для исследований (например, агента для анализа), диагностического лекарственного средства (например, диагностического лекарственного средства для получения изображения) и подобных. Настоящее изобретение включает радиоактивное или нерадиоактивное изотопное соединение.
"Дислипидемия" в настоящем изобретении включает гиперлипидемию. "Артериосклероз" включает (i) артериосклероз в результате различных факторов, таких как курение и генетика (включая множественные факторы); и (ii) артериосклероз в результате заболевания, которое вызывает артериосклероз, такого как дислипидемия, холистеринемия с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемия с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, заболевание, связанное с обменом липидов, воспалительное заболевание, диабет, ожирение или гипертензия, и включает, например, атеросклероз, артериолосклероз, облитерирующий артериосклероз и атероматозный атеросклероз. "Атеросклеротическая болезнь сердца" представляет собой заболевание сердечнососудистой системы, которое развивается в результате артериосклероза как одной из причин. "Коронарная болезнь сердца" представляет собой заболевание сердечнососудистой системы, которое развивается в результате артериосклероза или других заболеваний как одной из причин и включает, например, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардию, ишемическую болезнь сердца, сердечнососудистые расстройства или рестеноз, связанный с ангиопластикой. "Цереброваскулярное заболевание" включает, например, инсульт или церебральный инфаркт. "Заболевание периферических сосудов" включает, например, диабетические сосудистые осложнения.
Соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль настоящего изобретения можно применять, без ограничения, для лечения или профилактики (i) заболевания, вызванного снижением концентрации в крови холестерина липопротеинов высокой плотности, (ii) заболевания, вызванного увеличением концентрации в крови холестерина липопротеинов низкой плотности, и (iii) заболевания, которое можно лечить или предотвращать ингибированием CETP активности, помимо специфических заболеваний, как описано выше или описано ниже.
В случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль настоящего изобретения применяют в качестве лекарственного средства, соединение может образовывать фармацевтическую композицию в комбинации с другими лекарственными средствами в зависимости от цели. Фармацевтическая композиция может представлять собой (i) комбинацию состава, который содержит соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, и состава, который содержит другие лекарственные средства в качестве активного ингредиента; или (ii) единный состав (комбинированное лекарственное средство), которое содержит и соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль настоящего изобретения и другие лекарственные средства в качестве активного ингредиента, и предпочтительно комбинированное лекарственное средство.
Фармацевтическую композицию можно вводить одновременно или раздельно через интервал времени. В случае, когда фармацевтическую композицию вводят раздельно через интервал времени, дозированная форма конкретно не ограничена, при условии, что она представляет собой дозированную форму, в которой фармацевтическую композицию можно вводить раздельно в различные моменты времени. Промежуток времени от момента введения одного активного ингредиента до момента введения другого активного ингредиента конкретно не ограничен, и другой активный ингредиент предпочтительно вводят в пределах промежутка времени, в котором действие ранее введенного активного ингредиента продолжается.
Другое лекарственное средство, которое можно применять в комбинации с соединением, представленным общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой солью настоящего изобретения конкретно не ограничено, при условии, что оно обладает эффектами в зависимости от цели.
Наименование соединений, представленных общей формулой (I), (I-1), (I-2), (I-3) или (I-4) (включая соединения примеров) в настоящем изобретении, и промежуточных соединений для их получения (включая промежуточные соединения в примерах или соединения справочных примеров) можно осуществлять согласно номенклатуре, которая унифицирована для тетрагидрохинолиновой структуры в качестве главного остова или номенклатуре ИЮПАК. Хотя названия соединений согласно двум номенклатурам выше могут быть различны, каждое название соединения корректно представляет собой соединение, определенное описанной химической структурной формулой.
Соединение, представленное общей формулой (I) настоящего изобретения [в настоящем изобретении далее называемое соединением (I); то же самое для других формул] можно получить согласно способу A (способы A-1, A-2, A-3 и A-4), способу B (способы B-1 и B-2), способу C, способу D, способу E или способу F, описанным ниже.
Способ A-1
Способ A-2
Способ A-3
Способ A-4
Способ B-1
Способ B-2
Способ C
Способ D
Способ E
Способ F
В структурных формулах соединений в описанных выше способах A - F, R1 имеет те же значения как в общей формуле (I); Ra представляет собой C1-C6 алкильную группу, гидрокси(C1-C6 алкильную) группу, (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкильную) группу, (C1-C6 алкил)сульфонил-(C1-C6 алкильную) группу, карбокси(C1-C6 алкильную) группу или галоген(C1-C6 алкильную) группу; группа, представленная формулой RaO-, представляет собой C1-C6 алкокси группу, гидрокси(C1-C6 алкокси) группу, (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкокси) группу, (C1-C6 алкил)сульфонил-(C1-C6 алкокси) группу, карбокси(C1-C6 алкокси) группу или галоген(C1-C6 алкокси) группу, которые определяют в R1; Rb представляет собой C1-C6 алкильную группу; группа, представленная формулой RbOCH2-, представляет собой (C1-C6 алкокси)метильную группу, которая включена в (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкильную) группу, которая определена в R1; Rc представляет собой C1-C5 алкильную группу; Rd представляет собой C1-C6 алкильную группу или C2-C6 алкенильную группу, которая определена в R1; Re представляет собой (C1-C6 алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу, (C1-C6 алкиламино)карбонильную группу, ди(C1-C6 алкил)аминокарбонильную группу, 5- или 6-членную насыщенную гетероциклилкарбонильную группу или замещенную 5- или 6-членную насыщенную гетероциклилкарбонильную группу, которые определены в R1; Rf представляет собой (C1-C6 алкил)аминометильную группу, гидрокси(C1-C6 алкил)аминометильную группу, [N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил)амино]метильную группу, (C1-C6 алкил)сульфониламинометильную группу или [N-(C1-C6 алкил)-N-(C1-C6 алкил)сульфониламино]метильную группу, в которых каждая группа в описанном выше Rf включена в (C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкильную) группу, гидрокси(C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкильную) группу, [N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил)амино]-(C1-C6 алкильную) группу, (C1-C6 алкил)сульфониламино-(C1-C6 алкильную) группу или [N-(C1-C6 алкил)-N-(C1-C6 алкил)сульфониламино]-(C1-C6 алкильную) группу, соответственно, которые определены в R1; Xa представляет собой хлор группу, бром группу, йод группу, метансульфонилокси группу, трифторметансульфонилокси группу или п-толуолсульфонилокси группу; Xb представляет собой хлор группу, бром группу или йод группу; Boc представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу; и PMB представляет собой п-метоксибензильную группу.
Кислота, применяемая в реакции каждой стадии способов A - F, описанных ниже, конкретно не ограничена при условии, что она не ингибирует реакцию и выбрана из группы кислот, описанных ниже. Группа кислот состоит из органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота или пентафторпропионовая кислота; органических сульфокислот, таких как п-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота или трифторметансульфокислота; и неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или азотная кислота.
Основание, применяемое в реакции каждой стадии способов A - F, описанных ниже, конкретно не ограничено при условии, что оно не ингибирует реакцию и выбрано из группы, состоящей из оснований, описанных ниже. Группа оснований состоит из карбонатов щелочных металлов, таких как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия; гидрокарбонатов щелочных металлов, таких как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия; гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; гидроксидов щелочноземелельных металлов, таких как гидроксид кальция или гидроксид бария; гидридов щелочных металлов, таких как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; амидов щелочных металлов, таких как амид лития, амид натрия или амид калия; алкоксидов щелочных металлов, таких как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия; алкиламидов лития, таких как диизопропиламид лития; силиламидов щелочных металлов, таких как бистриметилсилиламид лития или бистриметилсилиламид натрия; алкиллития, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий; и органических аминов, таких как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, пиколин, лутидин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 4-пирролидинопиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен(DBU).
Растворитель, применяемый в реакции каждой стадии способов A - F, описанным ниже, конкретно не ограничен при условии, что он не ингибирует реакцию и частично растворяет исходные вещества и, например, выбран из группы растворителей, описанных ниже. Группа растворителей состоит из алифатических углеводородов, таких как гексан (например, н-гексан), пентан (например, н-пентан), гептан (например, н-гептан), петролейный эфир или циклогексан; ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилол или этилбензол; галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; эфиров, таких как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетонов, таких как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или циклогексанон; эфиров, таких как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат или бутилацетат; нитрилов, таких как ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил или изобутиронитрил; карбоновых кислот, таких как уксусная кислота или пропионовая кислота; спиртов, таких как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол (трет-бутанол) или 1,2-пропандиол; амидов, таких как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон, диметилимидазолон или гексаметилфосфотриамид; сульфоксидов, таких как диметилсульфоксид; сульфонов, таких как сульфолан; воды; и их смеси.
В реакции каждой стадии способов A - F, описанных ниже, температура реакции изменяется в зависимости от растворителя, исходных соединений, реагентов или подобных, и продолжительность реакции изменяется в зависимости от растворителя, исходных соединений, реагентов, температуры реакции или подобных.
В реакции каждой стадии способов A - F, описанных ниже, требуемое соединение каждой стадии можно выделить из реакционной смеси после завершения реакции согласно способу, который является хорошо известным в области органической химии. Требуемое соединение получают, например, (i) отфильтровыванием нерастворимых соединений, таких как катализатор при необходимости, (ii) добавлением воды и растворителя, который является несмешивающимся с водой (например, дихлорметан, диэтиловый эфир, этилацетат или подобный), к реакционной смеси и экстрагированием требуемого соединения, (iii) промывкой органического слоя и сушкой его осушающими агентом, таким как безводный сульфат натрия, и (iv) отгонкой растворителя. Полученный требуемый продукт можно дополнительно очистить способом, который является хорошо известным в области органической химии (например, перекристаллизацией, переосаждением, колоночной хроматографией на силикагеле или подобным) при необходимости. Кроме того, требуемое соединение каждого способа можно также применять в следующей реакции как есть без очистки.
В случае, когда соединение в качестве исходного соединения в реакции каждой стадии способов A - F, описанных ниже, содержит группу, которая ингибирует требуемые реакции, такую как аминогруппа, гидроксильная группа и карбоксильная группа, введение защитной группы для данных групп и удаление введенной защитной группы можно осуществлять, соответственно, при необходимости. Данная защитная группа конкретно не ограничена при условии, что она представляет собой обычно применяемую защитную группу и может представлять собой, например, защитную группу, описанную в T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc. и подобных. Реакцию введения данной защитной группы и реакцию удаления защитной группы можно осуществлять согласно способу, который является хорошо известным в области органической химии (например, способ, как описано в описанной выше литературе).
В реакции каждой стадии способов A - F, описанных ниже (стадии A-5 - A-14 в способе A), выделение одного диастереомера (рацемат) из смеси двух видов диастереомеров (смеси четырех видов энантиомеров) можно осуществлять колоночной хроматографией, способом кристаллизации или подобным, и выделение одного энантиомера из одного диастереомера (рацемат) можно осуществлять оптически активной колоночной хроматографией, способом фракционированной кристаллизации, применяя оптически активное соединение (например, оптически активное карбоксильное соединение или оптически активное аминовое соединение) или подобное. Выделение одного энантиомера из смеси двух видов диастереомеров (смесь четырех видов энантиомеров) можно осуществлять оптически активной колоночной хроматографией на любой стадии.
В примерах, показанных в способах A - F, описанных ниже, выделение одного диастереомера (рацемат) из смеси двух видов диастереомеров проводят на стадии A-7, и выделение одного энантиомера из одного диастереомера (рацемат) проводят на стадии A-10. Соединения (10), (11) и (12) представляют собой отдельные диастереомеры (рацематы), описанные в справочных примерах 7, 8 и 9, соответственно, и соединение (13) представляет собой отдельный энантиомер, описанный в справочном примере 10. Соединения (14), (15), (17), (18), (20), (22), (24), (25), (26), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) и (I), которые получают из соединения (13), представляют собой отдельные энантиомеры.
Выделение отдельного диастереомера (рацемат) и выделение отдельного энантиомера не ограничивается описанными выше примерами и можно осуществлять любым способом (одинаковым или отличным способом) способов A - F, соответственно. Например, в случае, когда выделение отдельного диастереомера (рацемат) не осуществляют на стадии A-7, стадии A-8 - A-9, стадии A-11 - A-14, стадии B-1 - B-4, стадии C-1 - C-2, стадии D-1 - D-2, стадии E-1 - E-3 или стадии F-1 можно осуществлять, соответственно, применяя смесь двух видов диастереомеров в качестве исходного соединения. В случае, когда выделение отдельного диастереомера (рацемата) осуществляют на любой из описанных выше стадий, стадии после них можно осуществлять, соответственно, применяя отдельный диастереомер (рацемат) в качестве исходного соединения. В случае, когда выделение отдельного энантиомера дополнительно осуществляют в любой из описанных выше стадий, способ после них можно осуществлять, соответственно, применяя отдельный энантиомер в качестве исходного соединения, и получают соединение (I) [предпочтительно соединение (I-1)] в качестве отдельного энантиомера. В случае, когда проводят только выделение отдельного диастереомера (рацемат) на любой из описанных выше стадий, получают соединение (I) в виде одного диастереомера (рацемат) и соединение (I) [предпочтительно, соединение (I-1)] в виде одного энантиомера получают проведением дополнительного выделения одного энантиомера. В случае, когда выделение одного диастереомера (рацемат) и выделение одного энантиомера не проводят на любой из описанных выше стадий, получают соединение (I) в виде смеси двух видов диастереомеров, и соединение (I) [предпочтительно, соединение (I-1)] в виде одного энантиомера получают проведением выделения одного диастереомера (рацемат) и выделения одного энантиомера.
В настоящем изобретении ниже, описывают реакцию каждой стадии способов A - F.
(Способ A)
Способ A представляет собой способ получения соединений (Ia) и (Ib), которые включены в соединение (I).
(Стадия A-1)
Стадия A-1 представляет собой стадию получения соединения (2) восстановлением соединения (1). Соединение (1) является известным.
Восстанавливающий агент, который будут применять, не ограничен при условии, что его можно применять в реакции восстановления алкоксикарбонильной группы до формильной группы и предпочтительно представляет собой диизобутилалюмогидрид.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой ароматический углеводород, и более предпочтительно толуол.
Температура реакции предпочтительно составляет -100°C - 0°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 12 часов.
(Стадия A-2)
Стадия A-2 представляет собой стадию получения соединения (4) реакцией соединения (3) с ацетонитрилом в присутствии основания. Соединение (3) является известным.
Защитную группу, которая является хорошо известной в области органической химии, можно применять в качестве защитной группы аминогруппы в соединении (3) вместо трет-бутоксикарбонильной группы (например, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
Основание, которое будут применять, предпочтительно представляет собой алкиламид лития, и более предпочтительно диизопропиламид лития.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой алифатический углеводород, ароматический углеводород, эфир или их смесь, и более предпочтительно н-гептан, этилбензол, тетрагидрофуран или их смесь.
Температура реакции предпочтительно составляет -78°C - 50°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 48 часов.
(Стадия A-3)
Стадия A-3 представляет собой стадию получения соединения (6) реакцией соединений (2) и (4), и затем реакцией соединения (5). Соединение (5) является известным. Избыточное количество соединения (5) можно применять на стадии A-3.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой ароматический углеводород, и более предпочтительно толуол.
Температура реакции предпочтительно составляет 50°C - 150°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 48 часов.
(Стадия A-4)
Стадия A-4 представляет собой стадию получения соединения (7) окислением соединения (6).
Окисляющий агент, который будут применять, не ограничен при условии, что его можно применять в реакции окисления дигидропиридильной группы до пиридильной группы, и предпочтительно представляет собой 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон(DDQ).
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, и более предпочтительно дихлорметан.
Температура реакции предпочтительно составляет 0°C - 50°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 12 часов.
(Стадия A-5)
Стадия A-5 представляет собой стадию получения соединения (8) восстановлением соединения (7).
Восстанавливающий агент, который будут применять, не ограничен при условии, что его можно применять в реакции восстановления цианогруппы до формильной группы и предпочтительно представляет собой диизобутилалюмогидрид.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой ароматический углеводород, и более предпочтительно толуол.
Температура реакции предпочтительно составляет -100°C - 0°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 12 часов.
(Стадия A-6)
Стадия A-6 представляет собой стадию получения соединения (9) реакцией соединение (8) с п-метоксибензилбромидом в присутствии основания.
Основание, который будут применять, не ограничено при условии, что его можно применять в реакции алкилирования гидроксильной группы и предпочтительно представляет собой гидрид щелочного металла, и более предпочтительно гидрид натрия.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой амид, и более предпочтительно N,N-диметилформамид.
Температура реакции предпочтительно составляет -50°C - 50°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 12 часов.
На стадии A-6, защитную группу, которая является хорошо известной в области органической химии, можно применять в качестве защитной группы гидроксильной группы вместо п-метоксибензильной группы (например, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.). (стадия A-7)
Стадия A-7 представляет собой стадию получения соединения (10) реакцией соединение (9) с 4-трифторметилфенилмагнийбромидом. 4-Трифторметилфенилмагнийбромид можно получить способом, который является хорошо известным в области органической химии, из 4-трифторметилфенилбромида и магния.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой эфир, и более предпочтительно тетрагидрофуран.
Температура реакции предпочтительно составляет -20°C - 50°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 12 часов.
На стадии A-7, соединение (10) содержит два асимметрических атома углерода (атомы углерода, с которыми соединены гидроксильная группа или п-метоксибензилокси группа), и его можно получить в виде смеси стереоизомеров (смесь четырех видов оптических изомеров, а именно, смесь диастереомеров). Диастереомерную смесь, полученную на стадии A-7, можно разделить на отдельные диастереомерные соединения в зависимости от свойств смеси. Данное выделение можно осуществлять способом, который является хорошо известной в области органической химии (например, разделением колоночной хроматографией или фракционной кристаллизацией диастереомерной смеси). Каждый из выделенных диастереомерных соединений (смесь энантиомеров) можно разделить на отдельные энантиомерные соединения в зависимости от свойств соединения. Данное выделение можно осуществлять способом, который является хорошо известным в области органической химии (например, оптическим разделением колоночной хроматографией или фракционной кристаллизацией с образованием диастереомерной соли). На стадии A-7, это является таким же как в случае соединения, которое получают, применяя защитную группу, отличную от п-метоксибензилокси группы и трет-бутоксикарбонильной группы в качестве двух защитных групп в соединении (9). Это является таким же как в случае соединения (11), которое получают на стадии A-8.
(Стадия A-8)
Стадия A-8 представляет собой стадию получения соединения (11) реакцией соединения (10) с фторирующим агентом.
Фторирующий агент, который будут применять, не ограничен при условии, что его можно применять в реакции фторирования гидроксильной группы и предпочтительно представляет собой трифторид бис(метоксиэтил)аминосеры [Deoxo-Fluor (торговое название)].
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, и более предпочтительно дихлорметан.
Температура реакции предпочтительно составляет -100°C - 0°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 24 часов.
(Стадия A-9)
Стадия A-9 представляет собой стадию получения соединения (12) реакцией соединения (11) с бромидом цинка.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, и более предпочтительно дихлорметан.
Температура реакции предпочтительно составляет 0°C - 50°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 1 час - 5 дней.
Диастереомерную смесь, полученную на стадии A-9, можно разделить на отдельные диастереомерные соединения, и соединение (12) можно получить в виде отдельного диастереомерного соединения.
Реакцию удаления трет-бутоксикарбонильной группы на стадии A-9 можно также проводить способом, который является хорошо известной в области органической химии (например, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
(Стадия A-10)
Стадия A-10 представляет собой стадию получения соединения (13) в виде отдельного энантиомера оптическим разделением соединения (12) оптически активной колоночной хроматографией.
Оптически активная колонка и условия разделения, который будут применять, не ограничены при условии, что они могут приводить к оптическому разделению соединения (12) и предпочтительно представляют собой те, что описаны в справочном примере 10.
(Стадия A-11)
Стадия A-11 представляет собой стадию получения соединения (14) реакцией соединение (13) с 5-бром-2-хлорпиримидином в присутствии основания.
Основание, который будут применять, предпочтительно представляет собой органический амин, и более предпочтительно диизопропилэтиламин или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU).
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой эфир или амид, и более предпочтительно 1,4-диоксан.
Температура реакции предпочтительно составляет 20°C - 150°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 12 часов.
(Стадия A-12)
Стадия A-12 представляет собой стадию получения соединения (15) реакцией соединение (14) с морфолином в присутствии палладиевого катализатора, содержащего фосфор агента и основания.
Палладиевый катализатор, который будут применять, не ограничен при условии, что его можно применять в реакции аминирования в ароматическом кольце, и может представлять собой, например, палладиевый катализатор, описанный в J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis: New Perspectives for the 21st Century, 2004, John Wiley & Sons, Inc и подобных. Палладиевый катализатор, который будут применять, предпочтительно представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), хлорид палладия (II), ацетат палладий (II) или дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II), и более предпочтительно ацетат палладия (II).
Содержащий фосфор агент, который будут применять, не ограничен при условии, что его можно применять в реакции аминирования по ароматическому кольцу и предпочтительно представляет собой 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 5-(ди-трет-бутилфосфино)-1',3',5'-трифенил-1'H-[1,4']бипиразол, циклогексилфосфин, 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен или 2-(дифенилфосфино)-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, и более предпочтительно 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил.
Основание, которое будут применять, предпочтительно представляет собой алкоксид щелочного металла, и более предпочтительно трет-бутоксид натрия.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой ароматический углеводород, спирт или их смесь, и более предпочтительно толуол, 2-метил-2-пропанол или их смесь.
Температура реакции предпочтительно составляет 20°C - 150°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 12 часов.
На стадии A-12, реакцию аминирования можно осуществлять, применяя необязательно замещенный 5- или 6-членный содержащий азот насыщенный циклический амин, отличный от морфолина, вместо морфолина. Палладиевый катализатор, применяемый в данной реакции аминирования, предпочтительно представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), и перемешивание при микроволновом облучении является предпочтительным. Соединение, в котором R1 в соединении (I) представляет собой необязательно замещенную 5- или 6-членную содержащую азот насыщенную гетероциклильную группу и атом азота соединен с 5-положением пиримидина, можно получить удалением п-метоксибензильной группы из соединения, полученного в описанной выше реакции согласно способу, аналогичному способу стадии B-4.
На стадии A-12, реакцию конденсации с образованием углерод-углеродной связи можно осуществлять, применяя соединение, представленное формулой RgB(OH)2, где Rg представляет собой C3-C8 циклоалкильную группу, C3-C8 циклоалкенильную группу, фенильную группу, замещенную фенильную группу, 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которые определены в R1, или его эфира с бороновой кислотой вместо морфолина. Палладиевый катализатор, применяемый в данной реакции образования углерод-углеродной связи, предпочтительно представляет собой ацетат палладия (II). Соединение, в котором R1 представляет собой Rg в соединении (I), можно получить удалением п-метоксибензильной группы из соединения, полученного в описанной выше реакции согласно способу, аналогичному способу стадии B-4.
(Стадия A-13)
Стадия A-13 представляет собой стадию получения соединения (Ia) обработкой соединения (15) кислотой.
Кислота, которую будут применять, предпочтительно представляет собой неорганическую кислоту, и более предпочтительно хлористоводородную кислоту.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой эфир, спирт или их смесь, и более предпочтительно 1,4-диоксан, метанол или их смесь.
Температура реакции предпочтительно составляет 20°C - 150°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 6 часов.
(Стадия A-14)
Стадия A-14 представляет собой стадию получения соединения (Ib) реакцией соединения (Ia) с соединением (16) в присутствии основания.
Основание, которое будут применять, предпочтительно представляет собой карбонат щелочного металла, и более предпочтительно карбонат цезия.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой эфир или амид, и более предпочтительно тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или 1-метил-2-пирролидон.
Температура реакции предпочтительно составляет 0°C - 100°C. Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 50 часов.
(Способ B)
Способ B представляет собой способ получения соединения (Ic), которое включено в соединение (I).
(Стадия B-1)
Стадия B-l представляет собой стадию получения соединения (17) реакцией соединения (13) с 2-хлор-5-формилпиримидином в присутствии основания.
Основание, которое будут применять, предпочтительно представляет собой органический амин, и более предпочтительно 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU).
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой амид, и более предпочтительно 1-метил-2-пирролидон.
Температура реакции предпочтительно составляет 0°C - 100°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 12 часов.
(Стадия B-2)
Стадия B-2 представляет собой стадию получения соединения (18) восстановлением соединения (17).
Восстанавливающий агент, который будут применять, не ограничен при условии, что его можно применять в реакции восстановления формильной группы до гидроксильной группы и предпочтительно представляет собой боргидрид щелочного металла, такой как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и боргидрид лития, и более предпочтительно боргидрид натрия.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой эфир, спирт или их смесь, и более предпочтительно тетрагидрофуран, этанол или их смесь.
Температура реакции предпочтительно составляет -20°C - 50°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 10 минут - 6 часов.
(Стадия B-3)
Стадия B-3 представляет собой стадию получения соединения (20) реакцией соединения (18) с метансульфонилхлоридом в присутствии основания, с последующей реакцией с соединением (19). Соединение (19) является известным.
Основание, который будут применять, предпочтительно представляет собой органический амин, и более предпочтительно диизопропилэтиламин.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, и более предпочтительно дихлорметан.
Температура реакции предпочтительно составляет 0°C - 100°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 10 минут - 6 часов.
(Стадия B-4)
Стадия B-4 представляет собой стадию получения соединения (Ic) удалением п-метоксибензильной группы из соединения (20) в присутствии анизола и кислоты.
Кислота, которую будут применять, предпочтительно представляет собой органическую кислоту, и более предпочтительно трифторуксусную кислоту.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, и более предпочтительно дихлорметан.
Температура реакции предпочтительно составляет 0°C - 100°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 48 часов.
Реакцию удаления п-метоксибензильной группы на стадии B-4 можно также проводить способом, который является хорошо известным в области органической химии (например, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
(Способ C)
Способ C представляет собой способ получения соединения (I). (Стадия C-1)
Стадия C-1 представляет собой стадию получения соединения (22) реакцией соединения (13) с соединением (21) в присутствии основания. Соединение (21) является известным и его можно легко получить из известного соединения или можно получить согласно справочным примерам. Стадию C-1 можно также проводить, применяя палладиевый катализатор, содиржащий фосфор агент и основание, аналогично стадии A-12.
Основание, который будут применять, предпочтительно представляет собой органический амин, и более предпочтительно диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU) или их смесь.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой эфир, спирт или амид, и более предпочтительно 1,4-диоксан, 2-пропанол, 2-метил-2-пропанол, N,N-диметилформамид или 1-метил-2-пирролидон.
Температура реакции предпочтительно составляет 20-160°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 12 часов.
Стадию C-1 можно осуществлять при микроволновом облучении. (Стадия C-2)
Стадия C-2 представляет собой стадию получения соединения (I) удалением п-метоксибензильной группы из соединения (22) в присутствии анизола и кислоты.
Стадию C-2 можно осуществлять согласно способу, аналогичному способу стадии B-4.
(Способ D)
Способ D представляет собой способ получения соединения (Id), которое включено в соединение (I).
(Стадия D-1)
Стадия D-1 представляет собой стадию получения соединения (24) реакцией соединения (17) с соединением (23). Соединение (23) является известным, или его можно легко получить из известного соединения.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой эфир, и более предпочтительно тетрагидрофуран.
Температура реакции предпочтительно составляет 0°C - 60°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 10 минут - 6 часов.
(Стадия D-2)
Стадия D-2 состоит из
(стадии D-2A) Стадия удаления п-метоксибензильной группы из соединения (24) в присутствии кислоты; и
(стадии D-2B) Стадия получения соединения (Id) из соединения, полученного на стадии D-2A, реакцией дегидрирования или реакцией восстановления.
Реакцию удаления п-метоксибензильной группы и реакцию дегидрирования можно проводить одновременно. Кислота, применяемая в реакции, предпочтительно представляет собой неорганическую кислоту или органическую кислоту, и более предпочтительно хлористоводородную кислоту или трифторуксусную кислоту.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород или эфир, и более предпочтительно дихлорметан или 1,4-диоксан.
Температура реакции предпочтительно составляет 0°C - 110°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 48 часов.
Восстанавливающий агент, применяемый в реакции восстановления, не ограничен при условии, что его можно применять в реакции восстановления гидроксильной группы и предпочтительно представляет собой триэтилсилан.
Реакцию удаления п-метоксибензильной группы на стадии D-2 можно также проводить способом, который является хорошо известным в области органической химии (например, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
(Способ E)
Способ E представляет собой способ получения соединения (Ie), которое включено в соединение (I).
(Стадия E-1)
Стадия E-1 представляет собой стадию получения соединения (25) окислением соединения (17).
Окисляющий агент, который будут применять, не ограничен при условии, что его можно применять в реакции окисления формильной группы до карбоксильной группы и предпочтительно представляет собой перманганат калия, хлорит натрия, гипохлорит натрия, перекись водорода, хромовую кислоту, мета-хлорнадбензойную кислоту, нитрат серебра или дихромат пиридиния, и более предпочтительно хлорит натрия. В случае, когда хлорит натрия применяют в качестве окисляющего агента, 2-метил-2-бутен и дигидрофосфат натрия предпочтительно применяют в комбинации.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой эфир, спирт, воду или их смесь, и более предпочтительно тетрагидрофуран, трет-бутанол, воду или их смесь.
Температура реакции предпочтительно составляет 0°C - 70°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 6 часов.
(Стадия E-2)
Стадия E-2 представляет собой стадию получения соединения (26) реакцией соединение (25) со спиртовым соединением или аминовым соединением в присутствии конденсирующего агента.
Конденсирующий агент, который будут применять, не ограничен при условии, что его можно применять в реакции конденсации карбокси группы и гидроксильной группы или аминогруппы и предпочтительно представляет собой 1,1'-карбонилдиимидазол, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид или их смесь с 1-гидроксибензотриазолом.
Основание можно применять в комбинации с описанным выше конденсирующим агентом. Основание, который будут применять, предпочтительно представляет собой органический амин, и более предпочтительно триэтиламин.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой эфир, нитрил, амид или их смесь, и более предпочтительно тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилацетамид или их смесь.
Температура реакции предпочтительно составляет 0°C - 120°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 6 часов.
(Стадия E-3)
Стадия E-3 представляет собой стадию получения соединения (Ie) удалением п-метоксибензильной группы из соединения (26) в присутствии анизола и кислоты.
Стадию E-3 можно осуществлять согласно способу, аналогичному способу стадии B-4.
(Способ F)
Способ F представляет собой способ получения соединения (If), которое включено в соединение (I).
(Стадия F-1)
Стадия F-1 состоит из
(Стадии F-1A) Стадия удаления п-метоксибензильной группы из соединения (17) в присутствии анизола и кислоты; и
(Стадии F-1B) Стадия получения соединения (If) реакцией соединения, полученного на стадии F-1A, с аминовым соединением в присутствии восстанавливающего агента.
(Стадия F-1A)
Стадию F-1A можно осуществлять согласно способу, аналогичному способу стадии B-4.
(Стадия F-1B)
Восстанавливающий агент, который будут применять, не ограничен при условии, что его можно применять в реакции восстановительного аминирования формильной группы и предпочтительно представляет собой триацетоксиборгидрид натрия или боргидрид натрия.
Растворитель, который будут применять, предпочтительно представляет собой эфир, спирт или их смесь, и более предпочтительно тетрагидрофуран, метанол или их смесь.
Температура реакции предпочтительно составляет 0°C - 60°C.
Продолжительность реакции предпочтительно составляет 30 минут - 14 часов.
Соединение, в котором R1 представляет собой [N-(C1-C6 алкил)-N-(С1-C6 алкил)сульфониламино]метильную группу в соединении (I), можно получить реакцией соединения, полученного на стадии F-1B, с (C1-C6 алкил)сульфонилхлоридом в присутствии основания.
Когда применяют соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль настоящего изобретения в качестве лекарственного средства, его можно вводить (i) в виде порошка per se; (ii) перорально в виде композиции, такой как таблетка, капсула, гранулы, порошок или сироп, которые получают смешением подходящего фармакологически приемлемого эксципиента, разбавителя или подобного; или (iii) парентерально в виде композиции, такой как инъекция или суппозиторий, который получают как описано выше. Его предпочтительно вводит перорально.
Данные композиции получают хорошо известными способами, применяя добавки, такие как эксципиент, связующее, дезинтегрант, лубрикант, эмульгатор, стабилизатор, ароматизатор, разбавитель или растворитель для инъекции.
Эксципиент может представлять собой, например, органический эксципиент или неорганический эксципиент. Органический эксципиент может представлять собой, например, производное сахара, такое как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит; производное крахмала, такое как кукурузный крахмал; производное целлюлозы, такое как кристаллическая целлюлоза; аравийскую камедь; декстран; пуллулан; или подобное. Неорганический эксципиент может представлять собой, например, производное соли кремниевой кислоты, такое как легкая безводная кремниевая кислота, синтетический силикат кремния; соль серной кислоты, такую как сульфат кальция; или подобные.
Связующее может представлять собой, например, соединения, показанные среди описанных выше эксципиентов; желатин; поливинилпирролидон; полиэтиленгликоль; или подобные.
Дезинтегрант может представлять собой, например, соединения, показанные среди описанных выше эксципиентов; химически модифицированный крахмал или производное целлюлозы, такое как кроскармеллоза натрия или карбоксиметилкрахмал натрия; поперечно-сшитый поливинилпирролидон; или подобные.
Лубрикант может представлять собой, например, тальк; коллоидный диоксид кремния; воски, такие как пчелиный воск или кашалотовый жир; гликоль; D,L-лейцин; соль серной кислоты, такую как сульфат натрия; производные крахмала среди описанных выше эксципиентов; или подобные.
Эмульгатор может представлять собой, например, коллоидную глину, такую как бентонит или бегум; анионное поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфат натрия; катионное поверхностно-активное вещество, такое как хлорид бензалкония; неионное поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтиленалкиловый эфир; или подобное.
Стабилизатор может представлять собой, например, эфир парагидроксибензойной кислоты, такой как метилпарабен; спирт, такой как хлорбутанол; хлорид бензалкония; фенол; тимеросал; или подобное.
Ароматизатор может представлять собой, например, подсластитель, подкислитель, ароматизирующее вещество или подобное, которые обычно применяют.
Разбавитель может представлять собой, например, воду, этанол, пропиленгликоль или подобное.
Растворитель для инъекции может представлять собой, например, воду, этанол, глицерин или подобное.
Величина дозы соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли, которое представляет собой активный ингредиент настоящего изобретения, изменяется в зависимости от симптомов, возраста и подобных пациента. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль можно вводить в зависимости от симптомов, 1-6 раз в день для взрослого человека, при 0,01 мг/кг (предпочтительно 0,05 мг/кг) в качестве нижнего предела и при 500 мг/кг (предпочтительно 50 мг/кг) в качестве верхнего предела за раз при пероральном введении, или при 0,001 мг/кг (предпочтительно 0,005 мг/кг) в качестве нижнего предела и при 50 мг/кг (предпочтительно 5 мг/кг) в качестве верхнего предела за раз при введении парентерально.
Эффект настоящего изобретения
Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль настоящего изобретения обладает превосходными свойствами относительно CETP ингибирующей активности, действием, повышающим концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности, действием, понижающим концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности, быстрым началом фармакологического эффекта, продолжительным фармакологическим эффектом, физической стабильностью, растворимостью, пероральной всасываемостью, концентрацией в крови, проницаемостью через клеточные мембраны, метаболической стабильностью, тканевой миграцией, биодоступностью (BA), взаимодействием лекарственного средства с лекарственным средством, токсичностью или подобными, и является пригодным в качестве лекарственного средства для теплокровного животного (в частности для человека). Описанное выше лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для лечения или профилактики предпочтительно дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемии, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца (включая сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардию, ишемическую болезнь сердца, сердечнососудистое расстройство и рестеноз, связанный с ангиопластикой), цереброваскулярного заболевания (включая инсульт и церебральный инфаркт), заболевания периферических сосудов (включая диабетические сосудистые осложнения) или ожирения, более предпочтительно дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца или коронарной болезни сердца, более предпочтительно дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца, и даже более предпочтительно холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности или артериосклероза.
Способ осуществления настоящего изобретение
Далее, настоящее изобретение дополнительно объясняется подробно примерами, справочными примерами, примерами испытаний и примерами формулирования. Однако, объем настоящего изобретения не ограничен ими. Хотя связи между фтор группой или гидроксильной группой и атомом углерода, описанные ниже, могут быть представлены плоскими структурными формулами, соответственно, в химических структурных формулах в примерах и справочных примерах, описанных ниже, каждое соединение, представленное названием соединения, включающим (+) или (-), представляет собой отдельный энантиомер, который получают, применяя промежуточное соединение справочного примера 10, которое представляет собой отдельный энантиомер.
Хотя соединения примеров 2, 7, 12, 13, 30, 32, 33, 35, 38, 41, 44, 52, 56 и 58 не представлены названием соединения, включающим (+) или (-), каждое из соединений представляет собой отдельный энантиомер, который получают, применяя промежуточное соединение справочного примера 10, которое представляет собой отдельный энантиомер. Химическая структурная формула в простых скобках представляет собой химическую структурную формулу промежуточного соединения реакции в каждом из примеров или справочных примеров.
Сокращения, описанные ниже, применяют в примерах и справочных примерах.
Boc: трет-бутоксикарбонил
PMB: п-метоксибензил
TBS: трет-бутилдиметилсили
Примеры
(Пример 1)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 1,28 г (1,70 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 15, в 8 мл 1,4-диоксана, добавляли 4 мл 6н хлористоводородной кислоты, и реакционный раствор перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли н-гептан, и осадок получали фильтрацией, получая 0,93 г заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 86%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 23 = -120° (C = 0,13, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ м.д.: 8,22 (2H, д, J=5 Гц), 7,66 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,23 (1H, д, J=47 Гц), 6,39 (1H, т, J=5 Гц), 5,13 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,87-4,72 (1H, м), 4,57-4,43 (1H, м), 3,72-3,56 (1H, м), 2,91-2,55 (4H, м), 2,37-1,45 (15H, м), 1,13 (3H, с), 0,99 (3H, с), 0,71-0,55 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 632 [M+].
(Пример 2)
2-[1-(5-Бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 1,0 г (1,5 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, в 5 мл N,N-диметилформамида, добавляли 0,58 г (3,0 ммоль) 5-бром-2-хлорпиримидина и 0,27 мл (1,8 ммоль) 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецена, и реакционный раствор перемешивали при 100°C в течение 3 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку 5% этилацетат/н-гексан раствор, и осадок получали фильтрацией, получая 0,78 г 2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина в виде белого твердого остатка (выход: 64%).
К раствору 63 мг (0,076 ммоль) 2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, полученного выше, в 0,5 мл 1,4-диоксана, добавляли 1 мл метанола и 0,2 мл конц. хлористоводородной кислоты, и реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 7 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией [н-гексан/этилацетат = 70/30 (V/V) (об./об.)], получая 46 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 85%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,21 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=45 Гц), 5,12 (1H, кв., J=6 Гц), 4,66-4,77 (1H, м), 4,38-4,49 (1H, м), 3,68-3,55 (1H, м), 2,85-2,60 (4H, м), 2,38-2,21 (2H, м), 2,19-2,04 (4H, м), 1,98-1,48 (9H, м), 1,15 (3H, с), 1,01 (3H, с), 0,68-0,58 (1H, м).
(Пример 3)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К 100 мг (0,15 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, добавляли 64 мг (0,44 ммоль) 2-хлор-5-метоксипиримидина и 1 мл 1,4-диоксана, и реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 26,6 часов. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли 0,5 мл 6н хлористоводородной кислоты, и смесь перемешивали при 50°C в течение 8 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и реакционная смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 4/1 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку н-гексан, и осадок получали фильтрацией, получая 44 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 45%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 27 = -85° (C = 0,13, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,04 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,20 (1H, д, J=48 Гц), 5,12 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,72-4,61 (1H, м), 4,44-4,32 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,71-3,54 (1H, м), 2,91-2,57 (4Н, м), 2,39-1,61 (15Н, м), 1,15 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,70-0,56 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 662 [M+].
(Пример 4)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К 4,30 г (5,13 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-{1-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 12, добавляли 14 мл конц. хлористоводородной кислоты, 36 мл метанола и 40 мл 1,4-диоксана, и реакционный раствор перемешивали при 70°C в течение 1,5 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в 200 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, к которому добавляли 14 мл 6н водный раствор гидроксида натрия, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 3/1-2/1 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку толуол, и осадок получали фильтрацией, получая 2,60 г заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 78%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 28 = -49° (C = 0,30, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2C12) δ м.д.: 7,92 (2H, с), 7,66 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,23 (1H, д, J=47 Гц), 5,80 (1H, шир.с), 5,12 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,68-4,53 (1H, м), 4,39-4,23 (1H, м), 3,74-3,55 (1H, м), 2,93-2,50 (4H, м), 2,37-1,42 (15H, м), 1,10 (3H, с), 0,97 (3H, с), 0,65-0,52 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 648 [M+].
(Пример 5)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 100 мг (0,120 ммоль) (-)-2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 11, в 0,6 мл толуола, добавляли 21 мг (0,24 ммоль) морфолина, 14 мг (0,048 ммоль) (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфина, 23 мг (0,24 ммоль) трет-бутоксида натрия и 11 мг (0,012 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), и реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 50 минут при микроволновом облучении, применяя микроволновый реактор (название продукта: Initiator, полученный Biotage). После завершения реакции реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 80/20-50/50 (V/V)], получая 89 мг 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метокси бензил)окси]-7,7-диметил-2-{1-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолина в виде оранжевого твердого остатка (выход: 88%).
К раствору 89 мг (0,11 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-{1-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, полученного выше, в 1,8 мл 1,4-диоксана, добавляли 0,9 мл 4н раствора хлороводород-1,4-диоксан, и реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 5 часов. После завершения реакции, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливали в реакционный раствор при охлаждении на льду, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 70/30-50/50 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении. К полученному твердому остатку добавляли н-гексан, и нерастворимое вещество получали фильтрацией, получая 63 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 83%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 23 = -74° (C = 0,12, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,04 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=46 Гц), 5,15-5,08 (1H, м), 4,73-4,63 (1H, м), 4,44-4,35 (1H, м), 3,84 (4H, т, J=5 Гц), 3,67-3,56 (1H, м), 2,96 (4H, т, J=5 Гц), 2,84-2,59 (4H, м), 2,36-1,50 (15H, м), 1,15 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,67-0,59 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 717 [M+].
(Пример 6)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям первой стадии примера 5 и примера 7, за исключением того, что применяли пиперидин вместо морфолина, и из 100 мг (0,120 ммоль) (-)-2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 11, получали 41 мг заявленного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого остатка (выход: 48%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,06 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,20 (1H, д, J=48 Гц), 5,16-5,08 (1H, м), 4,71-4,60 (1H, м), 4,43-4,33 (1H, м), 3,68-3,56 (1H, м), 2,92 (4H, т, J=5 Гц), 2,84-2,60 (4H, м), 2,36-1,48 (21H, м), 1,15 (3H, с), 1,01 (3H, с), 0,67-0,59 (1H, м).
Удельное оптическое вращение: [a]D 23 = -70° (C = 0,12, хлороформ).
Масс-спектр (FAB, m/z): 715 [M+].
(Пример 7)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-2-(1-{5-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 98 мг (0,11 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-2-(1-{5-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 13, в 2 мл этанола, добавляли 1 мл 4н раствора хлороводород/1,4-диоксан, и реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 3 часов. После завершения реакции, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливали в реакционный раствор при охлаждении на льду, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 90/10-60/40 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 69 мг заявленного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого остатка (выход: 81%).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,05 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=53 Гц), 5,15-5,08 (1H, м), 4,72-4,62 (1H, м), 4,44-4,34 (1H, м), 4,16 (2H, кв., J=7 Гц), 3,67-3,56 (1H, м), 3,34-3,25 (2H, м), 2,83-2,59 (6H, м), 2,41-1,52 (20H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,66-0,60 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 787 [M+].
(Пример 8)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям первой стадии примера 5 и примера 7, за исключением того, что применяли 1-метилпиперазин вместо морфолина, и из 120 мг (0,144 ммоль) (-)-2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 11, получали 36 мг заявленного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого остатка (выход: 34%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 23 = -61° (C = 0,13, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,06 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=47 Гц), 5,18-5,06 (1H, м), 4,73-4,60 (1H, м), 4,46-4,33 (1H, м), 3,67-3,55 (1H, м), 3,01 (4H, т, J=4 Гц), 2,91-2,49 (4H, м), 2,57 (4H, т, J=4 Гц), 2,41-1,51 (15H, м), 2,34 (3H, с), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,69-0,58 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 730 [M+].
(Пример 9)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(тиоморфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям справочного примера 13 и примера 7, за исключением того, что применяли тиоморфолин вместо этилового эфира изонипекотиновой кислоты, и из 120 мг (0,144 ммоль) (-)-2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 11, получали 61 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 58%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 23 = -64° (C = 0,22, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,03 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=52 Гц), 5,15-5,07 (1H, м), 4,74-4,64 (1H, м), 4,46-4,36 (1H, м), 3,67-3,57 (1H, м), 3,22 (4H, т, J=5 Гц), 2,84-2,58 (8H, м), 2,36-1,52 (15H, м), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,67-0,60 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 733 [M+].
(Пример 10)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-2-{1-[5-(1,1-диоксидтиоморфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям справочного примера 13 и примера 7, за исключением того, что применяли тиоморфолин 1,1-диоксид вместо этилового эфира изонипекотиновой кислоты, и из 100 мг (0,120 ммоль) (-)-2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 11, получали 54 мг заявленного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого остатка (выход: 59%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -67° (C = 0,22, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,08 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=44 Гц), 5,16-5,08 (1H, м), 4,76-4,66 (1H, м), 4,48-4,38 (1H, м), 3,68-3,57 (1H, м), 3,51 (4H, т, J=5 Гц), 3,16 (4H, т, J=5 Гц), 2,84-2,58 (4H, м), 2,36-1,52 (15H, м), 1,15 (3H, с), 1,01 (3H, с), 0,67-0,59 (1H, м).
(Пример 11)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям справочного примера 13 и примера 7, за исключением того, что применяли 4-гидроксипиперидин и 1,2-диметоксиэтан вместо этилового эфира изонипекотиновой кислоты и толуола, и из 150 мг (0,180 ммоль) (-)-2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 11, получали 55 мг заявленного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого остатка (выход: 42%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 25 = -58° (C = 0,14, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,06 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=47 Гц), 5,16-5,07 (1H, м), 4,72-4,61 (1H, м), 4,44-4,34 (1H, м), 3,86-3,74 (1H, м), 3,69-3,56 (1H, м), 3,29-3,20 (2H, м), 2,86-2,58 (6H, м), 2,36-1,48 (20H, м), 1,15 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,68-0,58 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 731 [M+].
(Пример 12)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(пропан-2-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям первой стадии примера 2 и примера 38, за исключением того, что применяли 2-хлор-5-(пропан-2-ил)пиримидин вместо 5-бром-2-хлорпиримидина, и из 96 мг (0,14 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, получали 47 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 50%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,14 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=45 Гц), 5,12 (1H, кв., J=6 Гц), 4,80-4,69 (1H, м), 4,52-4,41 (1H, м), 3,68-3,56 (1H, м), 2,84-2,58 (4H, м), 2,34-2,05 (6H, м), 1,97-1,48 (10H, м), 1,20 (6H, д, J=7 Гц), 1,15 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,67-0,58 (1H, м).
(Пример 13)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-2-[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 50 мг (0,077 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 4, в 1,0 мл N,N-диметилформамида, добавляли 75 мг (0,23 ммоль) карбоната цезия и 12 мкл (0,15 ммоль) этилйодида, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией [н-гексан/этилацетат = 70/30 (V/V)], получая 45 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 85%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,03 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=47 Гц), 5,12 (1H, кв., J=6 Гц), 4,71-4,59 (1H, м), 4,43-4,32 (1H, м), 3,97 (2H, кв., J=7 Гц), 3,68-3,55 (1H, м), 2,85-2,58 (4H, м), 2,36-2,02 (6H, м), 2,00-1,56 (9H, м), 1,37 (3H, т, J=7 Гц), 1,15 (3H, с), 1,01 (3H, с), 0,67-0,58 (1H, м).
(Пример 14)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор [4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(пропан-2-илокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 13, за исключением того, что применяли изопропилйодид вместо этилйодида и устанавливали температуру реакции на 50°C, и из 60 мг (90 мкмоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 4, получали 54 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 90%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -68° (C = 0,26, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,01 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=46 Гц), 5,12 (1H, кв., J=6 Гц), 4,73-4,61 (1H, м), 4,46-4,33 (1H, м), 4,25 (1H, септет, J=6 Гц), 3,70-3,56 (1H, м), 2,91-2,58 (4H, м), 2,36-2,04 (6H, м), 2,00-1,59 (9H, м), 1,29 (6H, д, J=6 Гц), 1,15 (3H, с), 1,01 (3H, с), 0,70-0,57 (1H, м).
(Пример 15)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 13, за исключением того, что применяли (2-бромметокси)(трет-бутил)диметилсилан вместо этилйодида, и устанавливали температуру реакции на 50°C, и из 61 мг (94 мкмоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 4, получали 68 мг 2-{1-[5-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола.
К раствору 68 мг (84 мкмоль) 2-{1-[5-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, полученного выше, в 0,5 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,13 мл (0,13 ммоль) 1н раствор фторида тетрабутиламмония/тетрагидрофурана, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией [н-гексан/этилацетат = 50/50 (V/V)], получая 52 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 89%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -70° (C = 0,17, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,06 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=47 Гц), 5,12 (1H, кв., J=7 Гц), 4,72-4,63 (1H, м), 4,44-4,33 (1H, м), 4,02 (2H, т, J=5 Гц), 3,92 (2H, шир.с), 3,68-3,56 (1H, м), 2,84-2,58 (4H, м), 2,39-1,54 (16H, м), 1,15 (3H, с), 1,01 (3H, с), 0,70-0,58 (1H, м).
(Пример 16)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-пентилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям первой стадии примера 2 и примера 38, за исключением того, что применяли 2-хлор-5-пентилпиримидин вместо 5-бром-2-хлорпиримидина, и из 100 мг (0,148 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, получали 95 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 91%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -71° (C = 0,17, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,08 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=46 Гц), 5,12 (1H, кв., J=6 Гц), 4,82-4,68 (1H, м), 4,53-4,41 (1H, м), 3,68-3,55 (1H, м), 2,94-2,58 (4H, м), 2,45-1,48 (19H, м), 1,36-1,21 (4H, м), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,88 (3H, т, J=7 Гц), 0,70-0,57 (1H, м).
Масс-спектр (ES, m/z): 703 [M+].
(Пример 17)
(-)-2-[1-(5-Цианопиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолине-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям первой стадии примера 2 и примера 38, за исключением того, что применяли 2-хлорпиримидин-5-карбонитрил, который получали способом, описанным в A. Takamizawa et al., Journal of Organic Chemistry, 1964, Vol. 29, pp. 1740-1742, вместо 5-бром-2-хлорпиримидина, и из 78 мг (0,12 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, получали 60 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 79%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -81° (C = 0,21, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,42 (2H, с), 7,65 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,23 (1H, д, J=47 Гц), 5,21-5,07 (1H, м), 4,95-4,82 (1H, м), 4,68-4,54 (1H, м), 3,71-3,55 (1H, м), 2,93-2,74 (3H, м), 2,63 (1H, д, J=17 Гц), 2,38-1,59 (15H, м), 1,15 (3H, с), 1,01 (3H, с), 0,77-0,62 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 658 [(M+1)+].
(Пример 18)
(-)-2-{1-[5-(Циклогекс-1-ен-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К 78 мг (0,094 ммоль) 2-{1-[5-(циклогекс-1-ен-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 18, добавляли 0,4 мл 6н хлористоводородной кислоты и 2 мл 1,4-диоксана, и реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После завершения реакции реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 95/5-80/20 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку диэтиловый эфир, и осадок получали фильтрацией, получая 45 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 67%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 25 = -110° (C = 0,050, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ: 8,27 (2H, с), 7,66 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=47 Гц), 5,99-5,93 (1H, м), 5,13 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,84-4,70 (1H, м), 4,55-4,42 (1H, м), 3,72-3,56 (1H, м), 2,93-2,54 (4H, м), 2,38-1,55 (23H, м), 1,13 (3H, с), 0,99 (3H, с), 0,69-0,57 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 712 [M+].
(Пример 19)
(-)-2-[1-(5-Циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 100 мг (0,12 ммоль) (-)-2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4 -(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 11, в 1,2 мл толуола, добавляли 31 мг (0,36 ммоль) циклопропилбороновой кислоты, 0,1 мл воды и 127 мг (0,60 ммоль) фосфата трикалия, и затем добавляли 38 мкл (0,024 ммоль) 20% циклогексилфосфин-толуольного раствора и 3,0 мг (0,012 ммоль) ацетата палладий в атмосфере аргона, и реакционный раствор перемешивали при 100°C в течение 6,8 часов. После перемешивания при нагревании, добавляли 38 мкл (0,024 ммоль) 20% циклогексилфосфин-толуольного раствора, 3,0 мг (0,012 ммоль) ацетата палладий и 10 мг (0,12 ммоль) циклопропилбороновой кислоты, и реакционный раствор перемешивали при 100°C в течение 3,5 часов. После перемешивания при нагревании добавляли 11 мг (0,024 ммоль) 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила и 7,0 мг (0,012 ммоль) бис(дибензилиденацетон)палладия (0), и реакционный раствор дополнительно перемешивали при 100°C в течение 5,5 часов. После завершения реакции реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 95/5-70/30 (V/V)] дважды, и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении.
К 25 мг полученного остатка добавляли 1 мл 1,4-диоксана и 50 мкл 6н хлористоводородной кислоты, и реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов, при комнатной температуре в течение 13 часов и дополнительно при 60°C в течение 5 часов. После перемешивания при нагревании добавляли к ней 50 мкл 6н хлористоводородной кислоты, и реакционный раствор дополнительно перемешивали при 60°C в течение 3,5 часов. После завершения реакции реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 95/5-70/30 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку диизопропиловый эфир и н-гексан, и осадок получали фильтрацией, получая 22 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 27%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 25 = -76° (C = 0,045, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ: 8,04 (2H, с), 7,65 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=48 Гц), 5,13 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,78-4,66 (1H, м), 4,48-4,38 (1H, м), 3,72-3,56 (1H, м), 2,89-2,55 (4H, м), 2,36-1,55 (16H, м), 1,13 (3H, с), 0,99 (3H, с), 0,89-0,83 (2H, м), 0,67-0,50 (3H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 672 [M+].
(Пример 20)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 94 мг (0,12 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 16, в 0,6 мл этанола, добавляли 5,0 мг (0,13 ммоль) боргидрида натрия, и реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 часов. После завершения реакции, насыщенный водный раствор хлорида аммония выливали в реакционный раствор, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 100/0-60/40 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 89 мг 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина.
К 89 мг (0,11 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, полученного выше, добавляли 0,5 мл 1,4-диоксана, 0,5 мл воды и 0,5 мл 4н хлороводород-1,4-диоксанового раствора, и реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 6 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 100/0-50/50 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 41 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 54%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -81° (C = 0,15, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,23 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=46 Гц), 5,16-5,06 (1H, м), 4,84-4,74 (1H, м), 4,56-4,44 (1H, м), 4,46 (2H, с), 3,71-3,54 (1H, м), 2,88-2,69 (3H, м), 2,63 (1H, д, J=17 Гц), 2,37-1,50 (16H, м), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,70-0,57 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 663 [(M+1)+].
(Пример 21)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(2-метилпропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 55 мг (0,085 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 4, в 1 мл тетрагидрофурана, добавляли 33 мг (0,10 ммоль) карбоната цезия и 11 мкл (0,094 ммоль) 1-йод-2-метилпропана, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, при 50°C в течение 3 часов и дополнительно при комнатной температуре в течение 14 часов. После перемешивания при комнатной температуре добавляли 50 мкл (0,43 ммоль) 1-йод-2-метилпропана и 50 мг (0,15 ммоль) карбоната цезия, и реакционный раствор перемешивали при 70°C в течение 9 часов. После перемешивания при нагревании, дополнительно добавляли 50 мкл (0,43 ммоль) 1-йод-2-метилпропана и 100 мг (0,31 ммоль) карбоната цезия, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14,5 часов. После завершения реакции реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 95/5-70/30 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку н-гексан, и осадок получали фильтрацией, получая 41 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 68%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 27 = -65° (C = 0,15, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ: 8,01 (2H, с), 7,65 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=47 Гц), 5,13 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,71-4,59 (1H, м), 4,41-4,30 (1H, м), 3,70-3,57 (1H, м), 3,67 (2H, д, J=7 Гц), 2,88-2,55 (4H, м), 2,37-1,57 (16H, м), 1,13 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,99 (6H, д, J=7 Гц), 0,66-0,55 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 704 [M+].
(Пример 22)
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(3-метилбутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 21, за исключением того, что применяли 62 мкл (0,47 ммоль) 1-йод-3-метилбутана вместо 1-йод-2-метилпропана, и из 55 мг (0,085 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 4, получали 40 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 65%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 27 = -69° (C = 0,18, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ: 8,01 (2H, с), 7,65 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=48 Гц), 5,13 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,70-4,59 (1H, м), 4,42-4,30 (1H, м), 3,93 (2H, т, J=7 Гц), 3,72-3,56 (1H, м), 2,86-2,55 (4H, м), 2,37-1,56 (18H, м), 1,13 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,94 (6H, д, J=7 Гц), 0,67-0,57 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 718 [M+].
(Пример 23)
(-)-2-{1-[5-(4-Карбоксибутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
(23-1)
2-{1-[5-(4-Этоксикарбонилбутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 13 за исключением того, что применяли этил 5-бромвалерат вместо этилйодида, и из 85 мг (0,13 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 10, получали неочищенное заявленное в заголовке соединение. Суммарное количество полученного соединения применяли в примере (23-2).
(23-2)
(-)-2-{1-[5-(4-Карбоксибутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К неочищенному (-)-2-{1-[5-(4-этоксикарбонилбутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-олу, полученному в примере (23-1), добавляли 2 мл тетрагидрофурана, 2 мл этанола и 1 мл (1,00 ммоль) 1н водного раствора гидроксида натрия, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, 1н хлористоводородную кислоту выливали в реакционный раствор при охлаждении на льду, и реакционный раствор экстрагировали хлористым метиленом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией [YMC-pack ODS-A; ацетонитрил/водный раствор 0,1% уксусной кислоты и 0,1% триэтиламина = 85/15 (V/V)], получая 63 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход двух стадий: 64%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -92° (C = 0,13, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,01 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,35 (2H, д, J=8 Гц), 7,20 (1H, д, J=48 Гц), 5,12 (1H, т, J=5 Гц), 4,68-4,59 (1H, м), 4,40-4,30 (1H, м), 3,95-3,85 (2H, м), 3,67-3,55 (1H, м), 2,86-2,58 (4H, м), 2,46-1,58 (21H, м), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,67-0,56 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 749 [(M+1)+].
(Пример 24)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(2-метилпропил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 70 мг (0,085 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(1-гидрокси-2-метилпропил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 19, в 5 мл дихлорметана, добавляли 2 мл триэтилсилана и 1 мл трифторуксусной кислоты, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 41 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 95/5-85/15 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку н-гексан, и осадок получали фильтрацией, получая 16 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 27%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -88° (C = 0,050, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ: 8,05 (2H, с), 7,65 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=47 Гц), 5,13 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,80-4,68 (1H, м), 4,51-4,39 (1H, м), 3,72-3,55 (1H, м), 2,88-2,55 (4H, м), 2,37-1,49 (18H, м), 1,13 (3H, с), 0,99 (3H, с), 0,88 (6H, д, J=7 Гц), 0,68-0,57 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 688 [M+].
(Пример 25)
(-)-2-{1-[5-(4-карбоксибутил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям первой стадии примера 2, примера 38 и примера (23-2), и из 100 мг (0,148 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, 79 мг заявленного в заголовке соединения получали в виде белого твердого остатка (выход: 73%). Метил 5-(2-хлорпиримидин-5-ил)пентаноат, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 20, применяли вместо 5-бром-2-хлорпиримидина на стадии, соответствующей первой стадии примера 2.
Удельное оптическое вращение: [a]D 25 = -68° (C = 0,14, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,09 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=47 Гц), 5,15-5,08 (1H, м), 4,78-4,68 (1H, м), 4,50-4,40 (1H, м), 3,67-3,57 (1H, м), 2,84-2,59 (4H, м), 2,47-1,49 (23H, м), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,67-0,59 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 733 [(M+1)+].
(Пример 26)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-2-{1-[5-(этоксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 68 мг (0,085 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(этоксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 21, в 1 мл дихлорметана, добавляли 46 мкл анизола и 130 мкл трифторуксусной кислоты, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Затем, дополнительно добавляли 100 мкл трифторуксусной кислоты, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 98/2-70/30 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку н-гексан, и осадок получали фильтрацией, получая 34 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 58%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -65° (C = 0,055, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ: 8,20 (2H, с), 7,66 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=47 Гц), 5,12 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,84-4,74 (1H, м), 4,55-4,44 (1H, м), 4,25 (2H, с), 3,71-3,56 (1H, м), 3,47 (2H, кв., J=7 Гц), 2,91-2,55 (4H, м), 2,36-1,55 (15H, м), 1,17 (3H, т, J=7 Гц), 1,13 (3H, с), 0,99 (3H, с), 0,68-0,58 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 690 [M+].
(Пример 27)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(метоксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 24, за исключением того, что применяли 42 мг (0,053 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-2-{1-[5-(метоксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 22, вместо 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(1-гидрокси-2-метилпропил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, получая 34 мг заявленного в заголовке соединения в виде пены (выход: 96%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -82° (C = 0,090, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ: 8,19 (2H, с), 7,66 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,23 (1H, д, J=47 Гц), 5,13 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,86-4,74 (1H, м), 4,56-4,45 (1H, м), 4,20 (2H, с), 3,72-3,56 (1H, м), 3,30 (3H, с), 2,90-2,55 (4H, м), 2,37-1,48 (15H, м), 1,13 (3H, с), 0,99 (3H, с), 0,68-0,58 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 676 [M+].
(Пример 28)
(-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(пропан-2-илокси)метил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 26, за исключением того, что применяли 54 мг (0,065 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(1-{5-[(пропан-2-илокси)метил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 23, вместо 4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(этоксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, получая 31 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 67%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -92° (C = 0,050, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ: 8,19 (2H, с), 7,66 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=47 Гц), 5,13 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,83-4,72 (1H, м), 4,56-4,43 (1H, м), 4,25 (2H, с), 3,72-3,56 (1H, м), 3,63 (1H, дкв., J=6,6 Гц), 2,92-2,54 (4H, м), 2,38-1,44 (15H, м), 1,15 (6H, д, J=6 Гц), 1,13 (3H, с), 0,99 (3H, с), 0,67-0,57 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 704 [M+].
(Пример 29)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(2-метилпропокси)метил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 26, за исключением того, что применяли 59 мг (0,070 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(1-{5-[(2-метилпропокси)метил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 24, вместо 4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(этоксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, получая 35 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 69%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -110° (C = 0,050, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ: 8,20 (2H, с), 7,66 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,23 (1H, д, J=47 Гц), 5,13 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,84-4,74 (1H, м), 4,56-4,45 (1H, м), 4,25 (2H, с), 3,71-3,57 (1H, м), 3,17 (2H, д, J=7 Гц), 2,89-2,55 (4H, м), 2,36-1,56 (16H, м), 1,13 (3H, с), 0,99 (3H, с), 0,88 (6H, д, J=7 Гц), 0,67-0,57 (1Н, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 718 [M+].
(Пример 30)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 38, и из суммарного количества неочищенного продукта 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метокси бензил)окси]-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали в справочном примере 25, получали 28 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 54%).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,60 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=46 Гц), 5,89 (1H, шир.с), 5,15-5,08 (1H, м), 4,92-4,84 (1H, м), 4,65-4,56 (1H, м), 3,69-3,59 (1H, м), 2,97 (3H, д, J=5 Гц), 2,89-2,47 (4H, м), 2,35-1,55 (15H, м), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,70-0,62 (1H, м).
Масс-спектр (ES, m/z): 690 [M+].
(Пример 31)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-2-{1-[5-(диметилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям второй стадии справочного примера 25 и примера 38, за исключением того, что применяли водный раствор диметиламина вместо водного раствора метиламина, и из 70 мг неочищенного продукта 2-[1-(5-карбоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали в первой стадии справочного примера 25, получали 30 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 56%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 25 = -87° (C = 0,12, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,40 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=47 Гц), 5,15-5,09 (1H, м), 4,91-4,82 (1H, м), 4,62-4,55 (1H, м), 3,67-3,59 (1H, м), 3,08 (6H, с), 2,93-2,60 (4H, м), 2,35-1,54 (15Н, м), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,69-0,62 (1H, м).
Масс-спектр (ES, m/z): 704 [M+].
(Пример 32)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(морфолин-4-ил-карбонил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям второй стадии справочного примера 25 и примера 38, за исключением того, что применяли морфолин вместо водного раствора метиламина, и из 70 мг неочищенного продукта 2-[1-(5-карбоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали в первой стадии справочного примера 25, получали 27 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 49%).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,37 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=47 Гц), 5,12 (1H, кв., J=6 Гц), 4,90-4,82 (1H, м), 4,63-4,54 (1H, м), 3,78-3,54 (9H, м), 2,90-2,59 (4H, м), 2,36-1,56 (15H, м), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,70-0,61 (1H, м).
Масс-спектр (ES, m/z): 746 [M+].
(Пример 33)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(4,4,4-трифторбутил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям первой стадии примера 2 и примера 38, за исключением того, что применяли 2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутил)пиримидин, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 26, вместо 5-бром-2-хлорпиримидина, и из 70 мг (0,10 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, получали 45 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 61%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,09 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=45 Гц), 5,17-5,07 (1H, м), 4,81-4,71 (1H, м), 4,53-4,43 (1H, м), 3,68-3,57 (1H, м), 2,85-2,58 (4H, м), 2,47 (2H, т, J=7 Гц), 2,37-1,59 (19H, м), 1,15 (3H, с), 1,01 (3H, с), 0,68-0,59 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 743 [(M+1)+].
(Пример 34)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(1E)-3-метилбут-1-ен-1-ил]пиридин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 118 мг (0,141 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(1-гидрокси-3-метилбутил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 27, в 2 мл 1,4-диоксана, добавляли 2 мл 2н хлористоводородной кислоты, и реакционный раствор перемешивали при 100°C в течение 3,5 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 92/8-88/12 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 72 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 73%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -89° (C = 0,15, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2C12) δ: 8,24 (2H, с), 7,66 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,23 (1H, д, J=47 Гц), 6,11 (1H, д, J=16 Гц), 6,02 (1H, дд, J=16,6 Гц), 5,13 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,85-4,71 (1H, м), 4,56-4,41 (1H, м), 3,73-3,56 (1H, м), 2,89-2,54 (4H, м), 2,49-1,55 (16H, м), 1,13 (3H, с), 1,06 (6H, д, J=7 Гц), 0,99 (3H, с), 0,69-0,57 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 700 [M+].
(Пример 35)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К 96 мг (0,12 ммоль) 2-[1-(5-карбоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу первой стадии справочного примера 25, добавляли 3 мл ацетонитрила, 2 мл тетрагидрофурана, 27 мг (0,36 ммоль) N-гидроксиацетамидина, 58 мг (0,30 ммоль) гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 50 мкл (0,36 ммоль) триэтиламина и 41 мг (0,30 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 0,1н хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия по очереди и сушили безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении.
Полученный неочищенный продукт растворяли в 2 мл N,N-диметилацетамида, и реакционный раствор перемешивали при 120°C в течение 2 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 97/3-4/1 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 57 мг (0,068 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-{1-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолина.
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 38, из 57 мг (0,068 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-{1-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, полученного выше, получали 35 мг заявленного в заголовке соединение в виде белого твердого остатка (выход: 72%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,87 (2H, с), 7,65 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=47 Гц), 5,16-5,08 (1H, м), 4,99-4,90 (1H, м), 4,73-4,63 (1H, м), 3,69-3,57 (1H, м), 2,90-2,58 (4H, м), 2,43 (3H, с), 2,36-2,06 (6H, м), 1,98-1,58 (9H, м), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,73-0,64 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 715 [(M+1)+].
(Пример 36)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
(36-1)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 38, из 410 мг (0,525 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 16, получая 309 мг (0,468 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола. (36-2)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 70 мг (0,11 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, полученного в примере (36-1), в 1,0 мл тетрагидрофурана, добавляли 6,1 мкл (0,11 ммоль) уксусной кислоты, 26 мкл (0,32 ммоль) 2-(метиламино)этанола и 68 мг (0,32 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к реакционному раствору, и реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [дихлорметан/метанол/28% водный раствор аммиака = 95/4,75/0,25-80/19/1 (V/V/V)], получая 68 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 89%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 25 = -80° (C = 0,11, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,15 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=49 Гц), 5,16-5,09 (1H, м), 4,83-4,74 (1H, м), 4,55-4,47 (1H, м), 3,68-3,57 (3H, м), 3,38 (2H, с), 2,94-2,60 (5H, м), 2,57 (2H, т, J=5 Гц), 2,37-1,56 (15H, м), 2,20 (3H, с), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,68-0,61 (1H, м).
Масс-спектр (ES, m/z): 720 [M+].
(Пример 37)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-{[(2S)-2-гидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 13, за исключением того, что применяли (2S)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропил 4-метилбензолсульфонат, который получали способом, описанным в P. Huszthy et al., Journal of Organic Chemistry, 1992, Vol. 57, pp. 5383-5394, вместо этилйодида, и из 50 мг (77 мкмоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 4, получали 49 мг (62 мкмоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[(2S)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола.
К раствору 49 мг (62 мкмоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-(5-{[(2S)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, полученного выше, в 1,0 мл метанола, добавляли 0,1 мг (0,6 мкмоль) моногидрата п-толуолсульфокислоты, и реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 2 часов. После завершения реакции добавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 9/1-3/2 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 41 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 93%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -64° (C = 0,24, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,04 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=47 Гц), 5,12 (1H, кв., J=6 Гц), 4,71-4,63 (1H, м), 4,42-4,35 (1H, м), 4,18-4,10 (1H, м), 3,86 (1H, дд, J=3,9 Гц), 3,73 (1H, дд, J=8,9 Гц), 3,67-3,58 (1H, м), 2,91-2,62 (4H, м), 2,37-1,59 (16H, м), 1,25 (3H, д, J=6 Гц), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,67-0,59 (1H, м).
Масс-спектр (ES, m/z): 707 [M+].
(Пример 38)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 86 мг (99 мкмоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(1-{5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 29, в 1,0 мл дихлорметана, добавляли 0,2 мл анизола и 0,2 мл трифторуксусной кислоты, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции, растворитель из реакционного раствора и трифторуксусную кислоту отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [дихлорметан/метанол/28% аммиак в воде = 100/0/0-90/9,5/0,5 (V/V/V)] и тонкослойной хроматографией [дихлорметан/метанол/28% аммиак в воде = 90/9,5/0,5 (V/V/V)], получая 12 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 17%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,03 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=46 Гц), 5,17-5,06 (1H, м), 4,73-4,62 (1H, м), 4,45-4,34 (1H, м), 4,06-3,92 (1H, м), 3,70-3,56 (1H, м), 2,88-2,57 (6H, м), 2,38-1,53 (21H, м), 2,28 (3H, с), 1,15 (3H, с), 1,01 (3H, с), 0,69-0,59 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 746 [(M+1)+].
(Пример 39)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 389 мг (0,600 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-(фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 4, в 3 мл 1-метил-2-пирролидона, добавляли 489 мг (1,50 ммоль) карбоната цезия и 344 мг (1,20 ммоль) (S)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил п-толуолсульфоната, и реакционный раствор перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения реакции, воду и этилацетат выливали в реакционный раствор и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 95/5-50/50 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 400 мг (0,524 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола в виде белого твердого остатка.
К 400 мг (0,524 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, полученного выше, добавляли 5,2 мл метанола и 1,3 мл 2н хлористоводородной кислоты, и реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 2 часов. После завершения реакции, выливали в реакционный раствор 1,3 мл 2н водного раствора гидроксида натрия, насыщенный водный раствор хлорида натрия и этилацетат, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку н-гексан, и осадок получали фильтрацией, получая 307 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 71%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 27 = -72° (C = 0,12, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2C12) δ: 8,05 (2H, с), 7,65 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=47 Гц), 5,13 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,72-4,60 (1H, м), 4,43-4,31 (1H, м), 4,07-3,90 (3H, м), 3,76 (1H, ддд, J=11, 6, 4 Гц), 3,67 (1H, дт, J=11,5 Гц), 3,64-3,57 (1H, м), 2,85-2,56 (4H, м), 2,51 (1H, д, J=5 Гц), 2,36-1,58 (16H, м), 1,13 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,67-0,57 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 722 [M+].
(Пример 40)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 39, за исключением того, что применяли (R)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил п-толуолсульфонат вместо (S)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил п-толуолсульфоната, получая 252 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 58%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 27 = -102° (C = 0,14, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2C12) δ: 8,05 (2H, с), 7,65 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=47 Гц), 5,13 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,72-4,60 (1H, м), 4,43-4,31 (1H, м), 4,07-3,90 (3H, м), 3,76 (1H, ддд, J=11, 6, 4 Гц), 3,67 (1H, дт, J=11,6 Гц), 3,64-3,57 (1H, м), 2,86-2,56 (4H, м), 2,52 (1H, д, J=4 Гц), 2,35-1,57 (16H, м), 1,13 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,68-0,56 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 722 [M+].
(Пример 41)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям справочного примера 29 и примера 38, за исключением того, что применяли 2-хлор-5-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}пиримидин, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 30, вместо 2-хлор-5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидина, и из 100 мг (0,155 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, получали 58 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 44%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,99 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=48 Гц), 5,16-5,06 (1H, м), 4,72-4,57 (2H, м), 4,43-4,31 (1H, м), 3,70-3,55 (1H, м), 2,90-2,57 (6H, м), 2,47-1,57 (19H, м), 2,38 (3H, с), 1,15 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,70-0,58 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 732 [(M+1)+].
(Пример 42)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-{[(2R)-2-гидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 37, за исключением того, что применяли (2R)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропил 4-метилбензолсульфонат, который получали способом, описанным в B. A. Jones et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 1982, Vol. 19, pp. 551-556, вместо (2S)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропил 4-метилбензолсульфоната, и из 50 мг (77 мкмоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 4, получали 39 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 71%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -80° (C = 0,14, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,04 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=47 Гц), 5,12 (1H, кВ., J=6 Гц), 4,71-4,62 (1H, м), 4,43-4,34 (1H, м), 4,19-4,11 (1H, м), 3,87 (1H, дд, J=3,9 Гц), 3,73 (1H, дд, J=8,9 Гц), 3,67-3,57 (1H, м), 2,93-2,60 (4H, м), 2,40-1,56 (16H, м), 1,25 (3H, д, J=6 Гц), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,67-0,59 (1H, м).
Масс-спектр (ES, m/z): 707 [M+].
(Пример 43)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(3-гидрокси-3-метилбутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 300 мг (0,462 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 4, в 2,3 мл N,N-диметилформамида, добавляли 301 мг (0,924 ммоль) карбоната цезия и 93 мг (0,55 ммоль) 4-бром-2-метилбутан-2-ола, который получали способом, описанным в Yagamare Fall et al., Tetrahedron Letters, 2000, Vol. 41, pp. 7337-7340, и реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 1 часа. После завершения реакции, выливали в реакционный раствор воду, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 70/30-50/50 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку н-гексан и осадок получали фильтрацией, получая 161 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 47%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 20 = -72,2° (C = 1,03, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ: 8,04 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,20 (1H, д, J=46 Гц), 5,12 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,74-4,61 (1H, м), 4,46-4,33 (1H, м), 4,11 (2H, т, J=6 Гц), 3,70-3,54 (1H, м), 2,91-2,58 (4H, м), 2,40-1,62 (18H, м), 1,30 (6H, с), 1,15 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,68-0,58 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 734 [M+].
(Пример 44)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 13, за исключением того, что применяли этилбромацетат вместо этилйодида, и из 82 мг (0,13 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 4, получали 61 мг 4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(2-этокси-2-оксоэтокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола. К раствору 61 мг (0,083 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(2-этокси-2-оксоэтокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, полученного выше, в 5 мл диэтилового эфира, добавляли при 0°C 0,30 мл (0,33 ммоль) 1,1н раствор метилмагнийбромид-диэтиловый эфир. Температуру реакционного раствора повышали до комнатной температуры, и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции, водный раствор хлорида аммония выливали в реакционный раствор, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 5/6 (V/V)], получая 18 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 30%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,05 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=47 Гц), 5,16-5,08 (1H, м), 4,71-4,63 (1H, м), 4,43-4,34 (1H, м), 3,73 (2H, с), 3,68-3,56 (1H, м), 2,84-2,59 (4H, м), 2,37-1,47 (16H, м), 1,32 (6H, с), 1,15 (3H, с), 1,01 (3H, с), 0,67-0,58 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 721 [(M+1)+].
(Пример 45)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[3-(метилсульфонил)пропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 43, за исключением того, что применяли 3-(метилсульфонил)пропил п-толуолсульфонат, который получали способом, описанным в описании патента США No. 6593333, вместо 4-бром-2-метилбутан-2-ола и 1-метил-2-пирролидон вместо N,N-диметилформамида, получая 266 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 44%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 27 = -74° (C = 0,16, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2C12) δ: 8,03 (2H, с), 7,65 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=47 Гц), 5,13 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,71-4,60 (1H, м), 4,43-4,31 (1H, м), 4,04 (2H, т, J=6 Гц), 3,72-3,56 (1H, м), 3,20 (2H, дд, J=9,7 Гц), 2,91 (3H, с), 2,85-2,55 (4H, м), 2,35-1,57 (17H, м), 1,13 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,68-0,56 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 768 [M+].
(Пример 46)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(3-гидроксипропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 13, за исключением того, что применяли (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан вместо этилйодида, и из 61 мг (94 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 4, получали 71 мг (87 мкмоль) 2-{1-[5-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола.
К раствору 71 мг (87 мкмоль) 2-{1-[5-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, полученного выше, в 1 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,5 мл (0,5 ммоль) 1н фторид тетрабутиламмония-тетрагидрофурановый раствор, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии [н-гексан/этилацетат = 3/1 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 59 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 88%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -74° (C = 0,15, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр 400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,03 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=48 Гц), 5,16-5,07 (1H, м), 4,72-4,62 (1H, м), 4,43-4,33 (1H, м), 4,05 (2H, т, J=6 Гц), 3,84 (2H, т, J=6Гц), 3,68-3,55 (1H, м), 2,93-2,57 (4H, м), 2,38-1,57 (18H, м), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,67-0,58 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 707 [(M+1)+].
(Пример 47)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(3,3,3-трифторпропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям справочного примера 29 и примера 38, за исключением того, что применяли 2-хлор-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиримидин, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 31, вместо 2-хлор-5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидина, и из 150 мг (222 мкмоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, получали 85 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 51%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 25 = -69° (C = 0,20, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,03 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=46 Гц), 5,17-5,07 (1H, м), 4,73-4,66 (1H, м), 4,45-4,34 (1H, м), 4,18-4,06 (2H, м), 3,69-3,56 (1H, м), 2,86-2,48 (6H, м), 2,30-1,54 (15H, м), 1,15 (3H, с), 1,01 (3H, с), 0,69-0,58 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 745 [(M+1)+].
(Пример 48)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-2-{1-[5-(дифторметокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям справочного примера 29 и примера 38, за исключением того, что применяли 2-хлор-5-(дифторметокси)пиримидин, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 32, вместо 2-хлор-5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидина, и из 102 мг (151 мкмоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, получали 52 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 49%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 25 = -77° (C = 0,15, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,12 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=47 Гц), 6,36 (1H, т, J=73 Гц), 5,16-5,08 (1H, м), 4,80-4,70 (1H, м), 4,52-4,43 (1H, м), 3,68-3,57 (1H, м), 2,86-2,59 (4H, м), 2,35-1,54 (15H, м), 1,15 (3H, с), 1,01 (3H, с), 0,69-0,60 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 699 [(M+1)+].
(Пример 49)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 39, за исключением того, что применяли (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил п-толуолсульфонат, который получали способом, описанным в J. Dubois et al., Tetrahedron, 1991, Vol. 47, pp. 1001-1012, вместо (S)-(+)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил п-толуолсульфоната, и из 4,04 г (6,23 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 4, получали 2,73 г заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 59%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 28 = -91° (C = 0,21, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2C12) δ: 8,04 (2H, с), 7,65 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=47 Гц), 5,13 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,71-4,59 (1H, м), 4,42-4,32 (1H, м), 4,03 (2H, д, J=6 Гц), 3,91-3,78 (4H, м), 3,71-3,57 (1H, м), 2,86-2,55 (4H, м), 2,36-1,58 (18H, м), 1,13 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,68-0,57 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 736 [M+].
(Пример 50)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 182 мг (0,200 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(1-{5-[(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 34, в 9,1 мл 1,4-диоксана, добавляли 0,91 мл 6н хлористоводородной кислоты, и реакционный раствор перемешивали при 70°C в течение 1 часа. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 20/30 (V/V)], и к фракции, содержащей требуемый продукт, добавляли 30 мг белого твердого остатка, который получали проведением реакции, аналогичной реакции выше из 50 мг (0,055 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(1-{5-[(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 34, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку н-гексан, и осадок получали фильтрацией, получая 133 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 69%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 27 = -60,8° (C = 0,530, хлороформ).
1H-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ: 8,04 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,20 (1H, д, J=46 Гц), 5,12 (1H, дт, J=6,6 Гц), 4,72-4,60 (1H, м), 4,45-4,32 (1H, м), 3,92 (2H, с), 3,77 (2H, дд, J=11,5 Гц), 3,70 (2H, дд, J=11,5 Гц), 3,66-3,54 (1H, м), 2,89-2,58 (4H, м), 2,38-1,57 (17H, м), 1,15 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,94 (3H, с), 0,68-0,57 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 750 [M+].
(Пример 51)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[метил(метилсульфонил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 65 мг (95 мкмоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(метиламино)метил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 58, в 0,2 мл дихлорметана, добавляли 30 мкл (0,19 ммоль) триэтиламина и 8 мкл (0,1 ммоль) метансульфонилхлорида, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливали в реакционный раствор, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 100/0-40/60 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 37 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 52%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 25 = -76° (C = 0,16, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,22 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=48 Гц), 5,16-5,07 (1H, м), 4,85-4,76 (1H, м), 4,59-4,47 (1H, м), 4,11 (2H, с), 3,70-3,54 (1H, м), 2,88-2,71 (3H, м), 2,82 (3H, с), 2,75 (3H, с), 2,63 (1H, д, J=17 Гц), 2,37-2,21 (2H, м), 2,21-2,07 (4H, м), 1,98-1,52 (9H, м), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,72-0,61 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 754 [(M+1)+].
(Пример 52)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[метил(пропан-2-илсульфонил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 51, за исключением того, что применяли изопропилсульфонилхлорид вместо метансульфонилхлорида, и из 64 мг (94 мкмоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(метиламино)метил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера 58, получали 14 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 19%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,23 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=45 Гц), 5,21-5,06 (1H, м), 4,85-4,76 (1H, м), 4,59-4,47 (1H, м), 4,18 (2H, с), 3,71-3,55 (1H, м), 3,24 (1H, septet, J=7 Гц), 2,87-2,70 (3H, м), 2,77 (3H, с), 2,63 (1H, д, J=17 Гц), 2,42-1,56 (15H, м), 1,37 (6H, д, J=7 Гц), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,71-0,59 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 782 [(M+1)+].
(Пример 53)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-метилтиопиримидин-2-ил)-пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям первой стадии примера 2 и примера 38, за исключением того, что применяли 2-хлор-5-метилтиопиримидин, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 36, вместо 5-бром-2-хлорпиримидина, и из 60 мг (89 мкмоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, получали 50 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 84%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 26 = -89° (C = 0,17, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,31 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=47 Гц), 5,15-5,09 (1H, м), 4,83-4,74 (1H, м), 4,57-4,47 (1H, м), 3,68-3,57 (1H, м), 2,94-2,59 (4H, м), 2,42-1,47 (15H, м), 2,32 (3H, с), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,69-0,60 (1H, м).
Масс-спектр (ES, m/z): 679 [M+].
(Пример 54)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилсульфонил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям первой стадии примера 2 и примера 38, за исключением того, что применяли 2-хлор-5-(метилсульфонил)пиримидин, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 14, вместо 5-бром-2-хлорпиримидина, и из 49 мг (72 мкмоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, получали 45 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 88%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 26 = -88° (C = 0,16, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,62 (2H, с), 7,65 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,22 (1H, д, J=47 Гц), 5,13 (1H, кв., J=6 Гц), 4,98-4,89 (1H, м), 4,72-4,63 (1H, м), 3,69-3,58 (1H, м), 3,04 (3H, с), 2,93-2,59 (4H, м), 2,36-1,55 (15H, м), 1,14 (3H, с), 1,00 (3H, с), 0,75-0,65 (1H, м).
Масс-спектр (ES, m/z): 711 [M+].
(Пример 55)
(-)-2-{1-[5-(3-Карбоксифенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 303 мг (0,450 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, в 3 мл 1,4-диоксана, добавляли 127 мг (0,495 ммоль) 2-хлор-5-[3-(метоксикарбонил)фенил]пиримидина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 35, и 115 мкл (0,675 ммоль) диизопропилэтиламина, и реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов, при 70°C в течение 4 часов, и затем при 80°C в течение 1,5 часов. После перемешивания при нагревании добавляли 35 мкл (0,23 ммоль) 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецена, и реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 1 часа, при 90°C в течение 1,5 часов, и затем при 100°C в течение 1 часа. После завершения реакции реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 90/10-50/50 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 351 мг 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-2-(1-{5-[3-(метоксикарбонил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина в виде белого твердого остатка.
К 351 мг 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-2-(1-{5-[3-(метоксикарбонил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, полученного выше, добавляли 2 мл дихлорметана, 0,24 мл анизола и 1 мл трифторуксусной кислоты, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12,5 часов. После завершения реакции реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 95/5-50/50 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 257 мг 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-(метоксикарбонил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола в виде белого твердого остатка.
К 257 мг 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-(метоксикарбонил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, полученного выше, добавляли 2 мл тетрагидрофурана, 3 мл этанола и 1 мл 2н водного раствора гидроксида натрия, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. После завершения реакции, к реакционному раствору добавляли 1 мл 2н хлористоводородной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре, насыщенный водный раствор хлорида натрия и этилацетат выливали в реакционный раствор, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку н-гептан, и осадок получали фильтрацией, получая 240 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 71%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 28 = -67,8° (C = 0,520, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ: 8,44 (2H, с), 8,07 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=7 Гц), 7,66 (2H, д, J=8 Гц), 7,47 (1H, д, J=7 Гц), 7,46 (1H, т, J=7 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,24 (1H, д, J=47 Гц), 5,13 (1H, т, J=6 Гц), 4,93-4,81 (1H, м), 4,65-4,52 (1H, м), 3,72-3,56 (1H, м), 3,01-2,61 (4H, м), 2,41-1,61 (15H, м), 1,13 (3H, с), 0,99 (3H, с), 0,72-0,58 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 752 [M+].
(Пример 56)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям справочного примера 13, за исключением того, что применяли 2-(метиламино)этанол вместо этилового эфира изонипекотиновой кислоты, и из 100 мг (0,120 ммоль) 2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 11, получали 25 мг 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (выход: 26%).
К раствору 25 мг (30 мкмоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, полученного выше, в 1,0 мл дихлорметана, добавляли 0,1 мл пиридина, 15 мкл (0,16 ммоль) уксусного ангидрида и 0,4 мг (3 мкмоль) 4-диметиламинопиридина, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После завершения реакции, добавляли к реакционному раствору воду, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 3/1-1/1 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 25 мг 2-(1-{5-[(2-ацетоксиэтил)(метил)амино]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина в виде белого твердого остатка (выход: 93%).
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям примера 38 и примера (23-2), и из 25 мг (29 мкмоль) 2-(1-{5-[(2-ацетоксиэтил)(метил)амино]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, полученного выше, получали 13 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 65%). Водный раствор карбоната калия применяли вместо 1н водного раствора гидроксида натрия на стадии, соответствующей примеру (23-2).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CD3OD) δ м.д.: 8,02 (2H, с), 7,73 (2H, д, J=8 Гц), 7,46 (2H, д, J=8 Гц), 7,28 (1H, д, J=47 Гц), 5,20-5,12 (1H, м), 4,60-5,50 (1H, м), 4,28-4,18 (1H, м), 3,77-3,63 (3H, м), 3,36-3,23 (2H, м), 2,95-2,56 (4H, м), 2,87 (3H, с), 2,36-1,53 (14H, м), 1,13 (3H, с), 0,97 (3H, с), 0,64-0,55 (1H, м).
Масс-спектр (ES, m/z): 706 [M+].
(Пример 57)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям справочного примера 13, за исключением того, что применяли (3S)-3-пирролидинол вместо этилового эфира изонипекотиновой кислоты, и из 100 мг (0,120 ммоль) (-)-2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 11, получали 56 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 65%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 26 = -63° (C = 0,13, хлороформ).
1H-ЯМР спектр (500 МГц, DMSO-D6) δ м.д.: 7,84 (2H, д, J=8 Гц), 7,83 (2H, с), 7,42 (2H, д, J=8 Гц), 7,19 (1H, д, J=46 Гц), 5,19-5,11 (1H, м), 5,09-5,00 (1H, м), 4,93-4,90 (1H, м), 4,56-4,48 (1H, м), 4,39-4,34 (1H, м), 4,23-4,16 (1H, м), 3,75-3,67 (1H, м), 3,39-3,14 (4H, м), 3,00-2,95 (1H, м), 2,77-2,46 (4H, м), 2,24-1,39 (15H, м), 1,06 (3H, с), 0,90 (3H, с), 0,44-0,38 (1H, м).
(Пример 58)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(метиламино)метил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К 165 мг (0,250 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу примера (36-1), добавляли 1,0 мл метанола, 0,1 мл тетрагидрофурана и 0,20 мл (приблизительно 2,5 ммоль) приблизительно 40% метиламин-метанольного раствора, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем, добавляли к ней 95 мг (2,5 ммоль) боргидрида натрия, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, насыщенный водный раствор хлорида аммония выливали в реакционный раствор до прекращения выделения пузырьков. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливали в реакционный раствор, делая реакционный раствор основным, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [дихлорметан/метанол/28% аммиак в воде = 100/0/0-90/9,5/0,5 (V/V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 128 мг заявленного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 76%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,23 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,21 (1H, д, J=49 Гц), 5,16-5,06 (1H, м), 4,83-4,72 (1H, м), 4,56-4,42 (1H, м), 3,71-3,50 (1H, м), 3,58 (2H, с), 2,87-2,49 (4H, м), 2,43 (3H, с), 2,34-1,54 (16H, м), 1,14 (3H, с), 0,99 (3H, с), 0,68-0,57 (1H, м).
(Справочный пример 1)
4,4-Дифторциклогексанкарбальдегид
К раствору 173 г (0,900 моль) этилового эфира 4,4-дифторциклогексанкарбоновой кислоты в 1,0 л толуола, добавляли по каплям при -55°C или меньших температурах 945 мл (0,945 моль) 1,0 M диизобутилалюмогидрид-толуольного раствора, и затем реакционный раствор перемешивали при -65°C в течение 30 минут. После завершения реакции, добавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор хлорида аммония при -40°C или меньших температурах, и затем добавляли 1,0 л 4н хлористоводородной кислоты при 0°C или меньших температурах. Органический слой отделяли, и затем водный слой экстрагировали толуолом, и объединенные органические слои промывали 1н хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия по очереди и сушили безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный маслянистый остаток подвергали перегонке при пониженном давлении (55-57°C/6 мм Hg), получая 75,3 г заявленного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 57%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 9,68 (1H, д, J=1 Гц), 2,42-2,28 (1H, м), 2,16-1,70 (8H, м).
(Справочный пример 2)
трет-Бутиловый эфир 4-(1-амино-2-цианоэтенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
47,7 мл (85,9 ммоль) 1,8 M раствора диизопропиламид лития-н-гептан/тетрагидрофуран/этилбензол добавляли к 50 мл тетрагидрофурана, и 4,14 мл (79,3 ммоль) ацетонитрила добавляли по каплям при охлаждении баней с сухим льдом и ацетоном, и реакционный раствор перемешивали в течение 3,0 часов. В тех же условиях, дополнительно добавляли по каплям раствор 13,9 г (66,1 ммоль) трет-бутилового эфира 4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана, и затем реакционный раствор перемешивали в течение 24 часов при медленном повышении температуры реакционного раствора до комнатной температуры. После завершения реакции, добавляли к реакционному раствору ледяную воду, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 90/10-50/50 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 10,7 г заявленного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 64%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,65 (2H, шир.с), 4,34-4,15 (2H, м), 3,87 (1H, с), 2,77-2,59 (2H, м), 2,16 (1H, тт, J=12,4 Гц), 1,84-1,73 (2H, м), 1,53-1,40 (2H, м), 1,46 (9H, с).
Масс-спектр (EI, m/z): 251 [M+].
(Справочный пример 3)
2-[(1-трет-Бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-3-циано-4-(4,4-дифторциклогексил)-7,7-диметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин
К раствору 14,6 г (57,9 ммоль) 4,4-дифторциклогексанкарбальдегида, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 1, в 174 мл толуола, добавляли 12,8 г (69,7 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(1-амино-2-циановинил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 2. После перемешивания при нагревании при 100°C в течение 10 минут, добавляли к ней 9,74 г (69,5 ммоль) димедона, и реакционный раствор перемешивали в условиях кипячения с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем, добавляли к смеси 2,43 г (17,3 ммоль) димедона, и реакционный раствор перемешивали в условиях кипячения с обратным холодильником в течение 10 часов. После завершения реакции осадок получали фильтрацией, получая 17,9 г заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 60%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6,27 (1H, с), 4,36-4,13 (2H, м), 3,70 (1H, д, J=2 Гц), 3,03 (1H, тт, J=12,3 Гц), 2,91-2,73 (2H, м), 2,40-2,19 (5H, м), 2,17-1,98 (2H, м), 1,84-1,40 (9H, м), 1,48 (9H, с), 1,35-1,20 (1H, м), 1,10 (3H, с), 1,09 (3H, с).
Масс-спектр (CI, m/z): 504 [(M+1)+].
(Справочный пример 4)
2-[(1-трет-Бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-3-циано-4-(4,4-дифторциклогексил)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К раствору 26,9 г (53,4 ммоль) 2-[(1-трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-3-циано-4-(4,4-дифторциклогексил)-7,7-диметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 3, в 150 мл дихлорметана, добавляли 18,2 г (80,0 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинона, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали через целит (торговое название), и фильтрат промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия по очереди и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку метанол, и осадок получали фильтрацией, получая 20,7 г заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 87%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,38-4,15 (2H, м), 4,13-3,97 (1H, м), 3,38 (1H, тт, J=11,4 Гц), 3,06 (2H, с), 2,97-2,80 (2H, м), 2,69-2,52 (2H, м), 2,61 (2H, с), 2,33-2,17 (2H, м), 2,01-1,72 (8H, м), 1,48 (9H, с), 1,11 (6H, с).
Масс-спектр (EI, m/z): 501 [M+].
(Справочный пример 5)
2-[(1-трет-Бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-формил-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол
К раствору 20,1 г (40,0 ммоль) 2-[(1-трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-3-циано-4-(4,4-дифторциклогексил)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 4, в 300 мл толуола, добавляли по каплям при -50°C 100 мл (100 ммоль) 1,0 M диизобутилалюмогидрид-толуольного раствора, и реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем, добавляли по каплям при той же температуре 100 мл (100 ммоль) 1,0 M диизобутилалюмогидрид-толуольного раствора, и температуру реакционного раствора повышали до -21°C, и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в смешанный раствор 6н хлористоводородной кислоты, льда и этилацетата, и смесь энергично перемешивали. После разделения, полученный органический слой фильтровали, удаляя из него желатинизированное вещество, и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия по очереди и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку метанол, и осадок получали фильтрацией, получая 10,6 г заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 52%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 10,81 (1H, с), 5,09 (1H, кв., J=6 Гц), 4,32-4,09 (2H, м), 3,53-3,37 (1H, м), 3,11 (1H, тт, J=11,4 Гц), 2,97-2,56 (2H, м), 2,88 (1H, д, J=17 Гц), 2,65 (1H, д, J=17 Гц), 2,31-1,50 (15H, м), 1,47 (9H, с), 1,15 (3H, с), 1,00 (3H, с).
Масс-спектр (CI, m/z): 507 [(M+1)+].
(Справочный пример 6)
2-[(1-трет-Бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-формил-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К раствору 0,846 г (19,4 ммоль) гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле) в 19 мл N,N-диметилформамида, добавляли при охлаждении на льду раствор 9,63 г (19,0 ммоль) 2-[(1-трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-формил-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 5, в 50 мл N,N-диметилформамида, и реакционный раствор перемешивали в течение 0,5 часа. Затем, добавляли к нему 2,7 мл (19 ммоль) п-метоксибензилбромида, и реакционный раствор перемешивали при охлаждении на льду в течение 2 часов и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 90/10-70/30 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 6,97 г заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 49%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 10,76 (1H, с), 7,23 (2H, д, J=9 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 4,80 (1H, дд, J=9, 5 Гц), 4,77 (1H, д, J=11 Гц), 4,36 (1H, д, J=11 Гц), 4,29-4,08 (2H, м), 3,79 (3H, с), 3,14-2,67 (3H, м), 3,08 (1H, тт, J=11,3 Гц), 2,92 (1H, д, J=17 Гц), 2,67 (1H, д, J=17 Гц), 2,26-1,50 (14H, м), 1,47 (9H, с), 1,19 (3H, с), 1,04 (3H, с).
Масс-спектр (CI, m/z): 627 [(M+1)+].
(Справочный пример 7)
2-[(1-трет-Бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{гидрокси[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К раствору 7,52 г (12,0 ммоль) 2-[(1-трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-формил-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 6, в 60 мл тетрагидрофурана, добавляли по каплям при охлаждении на льду 48 мл (соответствующие 24,0 ммоль) тетрагидрофуранового раствора 4-трифторметилфенилмагнийбромида, который получали из 16,5 г (73,5 ммоль) 4-трифторметилфенилбромида, 1,70 г (70,0 ммоль) магния и 140 мл тетрагидрофурана. После завершения приведенного выше добавления по каплям, реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,3 часов. После завершения реакции, реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия по очереди и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 90/10-70/30 (V/V)] три раза, получая диастереомер 1, элюирующийся раньше, в виде пены и 3,18 г (выход: 34%) диастереомера 2, элюирующегося позднее, в виде пены для заявленного в заголовке соединения.
[Диастереомер 1]
Rf величина: 0,29 [н-гексан/этилацетат = 7/3 (V/V)].
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,57 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 6,43 (1H, с), 4,83 (1H, д, J=11 Гц), 4,81 (1H, т, J=5 Гц), 4,38 (1H, д, J=11 Гц), 4,25-4,02 (1H, м), 3,83-3,75 (1H, м), 3,80 (3H, с), 3,24-2,42 (3H, м), 2,86 (1H, д, J=17 Гц), 2,65 (1H, д, J=17 Гц), 2,29-1,52 (15H, м), 1,41 (9H, с), 1,20 (3H, с), 1,09 (3H, с), 0,50-0,40 (1H, м).
Масс-спектр (CI, m/z): 773 [(M+1)+].
[Диастереомер 2]
Rf величина: 0,21 [н-гексан/этилацетат = 7/3 (V/V)].
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,56 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 6,88 (2H, д, J=9 Гц), 6,43 (1H, с), 4,83 (1H, т, J=5 Гц), 4,81 (1H, д, J=11 Гц), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 4,27-4,02 (1H, м), 3,84-3,70 (1H, м), 3,80 (3H, с), 3,23-2,47 (3H, м), 2,86 (1H, д, J=17 Гц), 2,65 (1H, д, J=17 Гц), 2,32-2,06 (4H, м), 2,03-1,50 (11H, м), 1,41 (9H, с), 1,21 (3H, с), 1,04 (3H, с), 0,47-0,37 (1H, м).
Масс-спектр (CI, m/z): 773 [(M+1)+].
(Справочный пример 8)
2-[(1-трет-Бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин (диастереомер 2)
К раствору 3,09 г (4,00 ммоль) 2-[(1-трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{гидрокси[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (диастереомер 2), который получали способом, аналогичным способу справочного примера 7, в 12 мл дихлорметана, добавляли при охлаждении баней с ацетоном и сухим льдом 1,47 мл (8,00 ммоль) трифторида бис(метоксиэтил)аминосеры, и реакционный раствор перемешивали при тех же условиях в течение 5,3 часов. Более того, добавляли к нему 0,15 мл (0,800 ммоль) трифторида бис(метоксиэтил)аминосеры, и реакционный раствор перемешивали при тех же условиях в течение 1 часа. После завершения реакции, реакционный раствор добавляли к смешанному раствору льда и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку циклогексан, и осадок получали фильтрацией, получая 2,55 г заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 82%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,60 (2H, д, J=8 Гц), 7,33 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,12 (1H, д, J=49 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 4,83 (1H, т, J=5 Гц), 4,81 (1H, д, J=11 Гц), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 4,20-4,01 (1H, м), 3,90-3,74 (1H, м), 3,79 (3H, с), 3,24-3,08 (1H, м), 2,88 (1H, д, J=17 Гц), 2,68 (1H, д, J=17 Гц), 2,68-2,46 (2H, м), 2,32-2,08 (3H, м), 2,00-1,37 (11H, м), 1,41 (9H, с), 1,21 (3H, с), 1,05 (3H, с), 0,63-0,51 (1H, м).
Масс-спектр (CI, m/z): 775 [(M+1)+].
(Справочный пример 9)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин (диастереомер 2)
К раствору 387 мг (0,500 ммоль) 2-[(1-трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (диастереомер 2), который получали способом, аналогичным способу справочного примера 8, в 2,5 мл дихлорметана, добавляли 236 мг (1,05 ммоль) бромида цинка, и затем реакционный раствор перемешивали при 30°C в течение 68,5 часов. После завершения реакции, реакционный раствор подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, модифицированном аминопропильными группами, [н-гексан/этилацетат/метанол = 50/50/0-0/100/0-0/90/10 (V/V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 320 мг заявленного в заголовке соединения в виде пены (выход: 95%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 7,60 (2H, д, J=8 Гц), 7,33 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,11 (1H, д, J=47 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 4,83 (1H, т, J=5 Гц), 4,81 (1H, д, J=11 Гц), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 3,79 (3H, с), 3,23-2,98 (2H, м), 2,95-2,55 (4H, м), 2,48 (1H, тд, J=12,2 Гц), 2,33-2,08 (3H, м), 2,01-1,47 (11H, м), 1,22 (3H, с), 1,06 (3H, с), 0,62-0,51 (1H, м).
Масс-спектр (CI, m/z): 675 [(M+1)+].
(Справочный пример 10)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
10 г 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (диастереомер 2), который получали способом, аналогичным способу справочного примера 9, оптически разделяли высокоэффективной жидкостной хроматографией [CHIRALPAK (торговое название) AD-H 5см ID × 25см L (полученный Daicel Chemical Industries, Ltd.), элюент: н-гексан/2-пропанол/изопропиламин = 80/20/0,1 (V/V/V)], получая 4,2 г заявленного в заголовке соединения, элюирующегося позднее, в виде белого твердого остатка и 4,4 г энантиомера заявленного в заголовке соединения, элюирующегося раньше, в виде белого твердого остатка, соответственно.
[Заявленное в заголовке соединение]
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = -101° (C = 0,25, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ м.д.: 7,61 (2H, д, J=8 Гц), 7,35 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (1H, д, J=47 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 4,85 (1H, т, J=5 Гц), 4,80 (1H, д, J=11 Гц), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 3,77 (3H, с), 3,25-3,09 (1H, м), 3,03-2,93 (1H, м), 2,92-2,80 (1H, м), 2,75-2,53 (3H, м), 2,45 (1H, тд, J=12,3 Гц), 2,30-2,11 (3H, м), 2,00-1,39 (11H, м), 1,20 (3H, с), 1,07 (3H, с), 0,61-0,51 (1H, м).
Масс-спектр (CI, m/z): 675 [(M+1)+].
Условия анализа высокоэффективной жидкостной хроматографии:
колонка: CHIRALPAK (торговое название) AD-H (0,46 см ID × 25 см, полученная Daicel Chemical Industries, Ltd.)
подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол/изопропиламин = 80/20/0,1 (V/V/V)
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Температура колонки: 40°C
Длина волны обнаружения: 271 нм
Время удерживания: 5,5 минут [энантиомер заявленного в заголовке соединения]
Удельное оптическое вращение: [a]D 24 = 100° (C = 0,25, метанол).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ м.д.: 7,61 (2H, д, J=8 Гц), 7,35 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (1H, д, J=47 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 4,85 (1H, т, J=5 Гц), 4,80 (1H, д, J=11 Гц), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 3,77 (3H, с), 3,25-3,08 (1H, м), 3,04-2,92 (1H, м), 2,91-2,80 (1H, м), 2,76-2,53 (3H, м), 2,45 (1H, тд, J=12,3 Гц), 2,28-2,10 (3H, м), 2,00-1,39 (11H, м), 1,20 (3H, с), 1,07 (3H, с), 0,61-0,50 (1H, м).
Масс-спектр (CI, m/z): 675 [(M+1)+].
Условия анализа высокоэффективной жидкостной хроматографии:
Колонка: CHIRALPAK (торговое название) AD-H (0,46 см ID × 25 см, полученная Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Элюент: н-гексан/2-пропанол/изопропиламин = 80/20/0,1 (V/V/V)
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Температура колонки: 40°C
Длина волны обнаружения: 271 нм
Время удерживания: 4,0 минут
(Справочный пример 11)
(-)-2-[1-(5-Бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К раствору 4,80 г (7,11 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, в 16 мл 1,4-диоксана, добавляли 1,40 г (7,24 ммоль) 5-бром-2-хлорпиримидина и 1,6 мл (9,4 ммоль) диизопропилэтиламина, и реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в 40 мл 0,5н хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия по очереди и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку н-гептан, и осадок получали фильтрацией, получая 5,09 г заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 86%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ м.д.: 5: 8,22 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (1H, д, J=46 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 4,85 (1H, т, J=5 Гц), 4,80 (1H, д, J=11 Гц), 4,75-4,63 (1H, м), 4,48-4,38 (1H, м), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 3,77 (3H, с), 3,26-3,07 (1H, м), 2,90-2,55 (4H, м), 2,32-1,35 (14H, м), 1,17 (3H, с), 1,04 (3H, с), 0,74-0,61 (1H, м).
(Справочный пример 12)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-{1-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К раствору 5,09 г (6,12 ммоль) (-)-2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 11, в 50 мл толуола, добавляли в атмосфере аргона 10 мл трет-бутанола, 1,6 мл (18 ммоль) морфолина, 1,73 г (18,0 ммоль) трет-бутоксида натрия, 437 мг (0,917 ммоль) 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила и 107 мг (0,477 ммоль) ацетата палладий, и реакционный раствор перемешивали при 110°C в течение 2,8 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 8/2-7/3-6/4 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 4,30 г заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 84%).
Удельное оптическое вращение: [a]D 28 = -119° (C = 0,645, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ м.д.: 8,03 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (1H, д, J=46 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 4,85 (1H, т, J=5 Гц), 4,80 (1H, д, J=11 Гц), 4,70-4,60 (1H, м), 4,43-4,32 (1H, м), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 3,86-3,71 (4H, м), 3,77 (3H, с), 3,26-3,09 (1H, м), 3,02-2,89 (4H, м), 2,87-2,57 (4H, м), 2,33-1,45 (14H, м), 1,18 (3H, с), 1,04 (3H, с), 0,72-0,59 (1H, м).
(Справочный пример 13)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-2-(1-{5-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К раствору 250 мг (0,301 ммоль) (-)-2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 11, в 1,5 мл толуола, добавляли 61 мг (0,39 ммоль) этилового эфира изонипекотиновой кислоты, 38 мг (0,075 ммоль) 5-(ди-трет-бутилфосфино)-1',3',5'-трифенил-1'H-[1,4']бипиразола, 38 мг (0,39 ммоль) трет-бутоксида натрия и 28 мг (0,030 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), и реакционный раствор перемешивали при 100°C в течение 40 минут при микроволновом облучении, применяя микроволновый реактор (название продукта: Initiator, полученный Biotage). После завершения реакции, реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 85/15-65/35 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 98 мг заявленного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого остатка (выход: 36%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,05 (2H, с), 7,61 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,15 (1H, д, J=47 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 4,86-4,76 (2H, м), 4,71-4,62 (1H, м), 4,43-4,34 (2H, м), 4,16 (2H, кв., J=7 Гц), 3,79 (3H, с), 3,34-3,08 (3H, м), 2,88-2,58 (6H, м), 2,42-1,49 (19H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц), 1,19 (3H, с), 1,04 (3H, с), 0,70-0,60 (1H, м).
Масс-спектр (FAB, m/z): 907 [M+].
(Справочный пример 14)
2-Хлор-5-(метилсульфонил)пиримидин
К раствору 80 мг (0,50 ммоль) 2-хлор-5-метилтиопиримидина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 36, в 2,5 мл дихлорметана, добавляли 264 мг (1,0 ммоль) 3-хлор-надбензойной кислоты (чистота: 65%), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. После завершения реакции, добавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали 1,5 моль/л водным раствором сульфита натрия и сушили безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 70/30-40/60 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 80 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 82%).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 9,11 (2H, с), 3,19 (3H, с).
(Справочный пример 15)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К 1,21 г (1,79 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, добавляли 0,90 г (5,7 ммоль) 2-бромпиримидина, 1,0 мл (5,9 ммоль) диизопропилэтиламина и 20 мл трет-бутанола, и реакционный раствор перемешивали при 65°C в течение 2,5 часов. После завершения реакции реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку н-гексан, и осадок получали фильтрацией, получая 1,17 г заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 87%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ м.д.: 8,22 (2H, д, J=5 Гц), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (1H, д, J=46 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 6,39 (1H, т, J=5 Гц), 4,85 (1H, т, J=5 Гц), 4,81-4,72 (1H, м), 4,80 (1H, д, J=11 Гц), 4,56-4,44 (1H, м), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 3,77 (3H, с), 3,26-3,10 (1H, м), 2,90-2,56 (4H, м), 2,32-2,02 (4H, м), 2,00-1,31 (10H, м), 1,17 (3H, с), 1,04 (3H, с), 0,74-0,62 (1H, м).
Масс-спектр (CI, m/z): 753 [(M+1)+].
(Справочный пример 16)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К раствору 1,00 г (1,48 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, в 5 мл 1-метил-2-пирролидона, добавляли 0,23 г (1,6 ммоль) 2-хлор-5-формилпиримидина и 265 мкл (1,78 ммоль) диазабициклоундецена, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, добавляли к нему 0,023 г (0,16 ммоль) 2-хлор-5-формилпиримидина, и реакционный раствор дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 0,58 часов. Затем, добавляли к нему 0,023 г (0,16 ммоль) 2-хлор-5-формилпиримидина, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 40/10 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 1,00 г заявленного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого остатка (выход: 87%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 9,71 (1H, с), 8,65 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, д, J=48 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 5,03-4,91 (1H, м), 4,83 (1H, т, J=5 Гц), 4,81 (1H, д, J=11 Гц), 4,77-4,67 (1H, м), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 3,79 (3H, с), 3,25-3,09 (1H, м), 2,92-2,74 (2H, м), 2,84 (1H, д, J=17 Гц), 2,65 (1H, д, J=17 Гц), 2,34-1,46 (14H, м), 1,19 (3H, с), 1,03 (3H, с), 0,79-0,68 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 780 [M+].
(Справочный пример 17)
(-)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К раствору 500 мг (0,64 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 16, в смеси 5 мл этанола и 5 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении на льду 12 мг (0,32 ммоль) боргидрида натрия, и реакционный раствор перемешивали в условиях при охлаждении на льду в течение 0,83 часа. После завершения реакции, растворитель отгоняли при пониженном давлении и добавляли по очереди 1н хлористоводородную кислоту и 1н водный раствор гидроксида натрия, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая 0,52 г заявленного в заголовке соединения в виде белой пены (выход: количественный).
Удельное оптическое вращение: [a]D 28 = -125° (C = 0,600, хлороформ).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,25 (2H, с), 7,62 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,15 (1H, д, J=47 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 4,85-4,74 (1H, м), 4,83 (1H, т, J=5 Гц), 4,81 (1H, д, J=11 Гц), 4,57-4,44 (3H, м), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 3,79 (3H, с), 3,25-3,08 (1H, м), 2,90-2,59 (4H, м), 2,33-2,06 (4H, м), 2,01-1,42 (11H, м), 1,19 (3H, с), 1,03 (3H, с), 0,72-0,62 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 782 [M+].
(Справочный пример 18)
2-{1-[5-(Циклогекс-1-ен-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К 97 мг (0,12 ммоль) (-)-2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 11, добавляли в атмосфере аргона 114 мг (1,19 ммоль) трет-бутоксида натрия, 26 мг (0,055 ммоль) 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 3,4 мг (0,015 ммоль) ацетата палладий, 3 мл толуола, 1,5 мл трет-бутанола и 100 мкл (0,471 ммоль) пинаколового эфира циклогексенилбороновой кислоты, и реакционный раствор перемешивали при 120°C в течение 5 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток объединяли с остатком, который получали проведением аналогичной реакции, применяя 99 мг (0,12 ммоль) (-)-2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, и их подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 100/0-95/5-92/8-88/12 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемое соединение, концентрировали при пониженном давлении, получая 80 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 41%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ м.д.: 8,27 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,17 (1H, д, J=45 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 6,02-5,91 (1H, м), 4,85 (1H, т, J=5 Гц), 4,81-4,70 (1H, м), 4,80 (1H, д, J=11 Гц), 4,54-4,44 (1H, м), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 3,77 (3H, с), 3,26-3,10 (1H, м), 2,91-2,54 (4H, м), 2,39-1,46 (22H, м), 1,17 (3H, с), 1,04 (3H, с), 0,74-0,61 (1H, м).
(Справочный пример 19)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(1-гидрокси-2-метилпропил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К раствору 213 мг (0,273 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 16, в 5 мл тетрагидрофурана, добавляли в атмосфере аргона 0,5 мл (0,5 ммоль) 1,0 моль/л изопропилмагнийбромид-тетрагидрофуранового раствора, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем, дополнительно добавляли 0,5 мл (0,5 ммоль) 1,0 моль/л изопропилмагнийбромид-тетрагидрофуранового раствора, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 85/15-80/20 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 174 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 77%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ м.д.: 8,18 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (1H, д, J=45 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 4,85 (1H, т, J=5 Гц), 4,81-4,71 (1H, м), 4,80 (1H, д, J=11 Гц), 4,54-4,45 (1H, м), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 4,19 (1H, д, J=7 Гц), 3,77 (3H, с), 3,26-3,10 (1H, м), 2,89-2,57 (4H, м), 2,29-1,44 (16H, м), 1,17 (3H, с), 1,04 (3H, с), 0,97 (3H, д, J=7 Гц), 0,79 (3H, д, J=7 Гц), 0,72-0,63 (1H, м).
(Справочный пример 20)
Метил 5-(2-хлорпиримидин-5-ил)пентаноат
К раствору 500 мг (2,58 ммоль) 5-бром-2-хлорпиримидина в 10 мл N,N-диметилформамида, добавляли 397 мг (3,54 ммоль) метил 4-пентиноата, который получали способом, описанным в W. D. Wulff et al., Journal of the American Chemical Society, 1988, Vol. 110, pp. 7419-7434, 49 мг (0,26 ммоль) йодида меди, 149 мг (0,129 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 5,0 мл триэтиламина, и реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 4 часов. После завершения реакции, добавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор хлорида аммония, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 93/7-75/25 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 347 мг (выход: 60%) метил 5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-4-пентиноата.
К раствору 337 мг (1,50 ммоль) метил 5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-4-пентиноата, полученного выше, в 7 мл этилацетата, добавляли 70 мг 10% палладия на угле, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере газообразного водорода. Катализатор удаляли фильтрацией, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая 177 мг заявленного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 52%).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,46 (2H, с), 3,68 (3H, с), 2,63 (2H, т, J=7 Гц), 2,36 (2H, т, J=7 Гц), 1,74-1,63 (4H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 228 [M+].
(Справочный пример 21)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-2-{1-[5-(этоксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К раствору 78 мг (0,10 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 17, в 2 мл дихлорметана, добавляли 340 мкл (2,0 ммоль) диизопропилэтиламина и 77 мкл (1,0 ммоль) метансульфонилхлорида, и 2 мл этанола добавляли к нему непосредственно перед началом перемешивания при комнатной температуре, и реакционный раствор дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 0,25 часа. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 98/2-70/30 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 68 мг заявленного в заголовке соединения в виде пены (выход: 85%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,22 (2H, с), 7,62 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,15 (1H, д, J=48 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 4,87-4,73 (2H, м), 4,81 (1H, д, J=11 Гц), 4,56-4,46 (1H, м), 4,38 (1H, д, J=11 Гц), 4,28 (2H, с), 3,79 (3H, с), 3,48 (2H, кв., J=7 Гц), 3,24-3,08 (1H, м), 2,91-2,59 (4H, м), 2,31-2,05 (4H, м), 2,02-1,47 (10H, м), 1,21 (3H, т, J=7 Гц), 1,19 (3H, с), 1,03 (3H, с), 0,70-0,60 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 810 [M+].
(Справочный пример 22)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-2-{1-[5-(метоксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям справочного примера 21, за исключением того, что применяли метанол вместо этанола, и из 72 мг (0,092 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 17, получали 48 мг заявленного в заголовке соединения в виде пены (выход: 66%).
1Н-ЯМР спектр 300 МГц, CD2Cl2) δ м.д.: 8,19 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (1H, д, J=48 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 4,89-4,72 (1H, м), 4,85 (1H, т, J=5 Гц), 4,80 (1H, д, J=11 Гц), 4,56-4,46 (1H, м), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 4,20 (2H, с), 3,77 (3H, с), 3,29 (3H, с), 3,24-3,09 (1H, м), 2,89-2,58 (4H, м), 2,29-2,03 (4H, м), 2,00-1,46 (10H, м), 1,17 (3H, с), 1,04 (3H, с), 0,72-0,63 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 796 [M+].
(Справочный пример 23)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(1-{5-[(пропан-2-илокси)метил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям справочного примера 21, за исключением того, что применяли изопропанол вместо этанола, и из 78 мг (0,10 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 17, получали 54 мг заявленного в заголовке соединения в виде пены (выход: 65%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,22 (2H, с), 7,62 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,15 (1H, д, J=48 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 4,86-4,72 (1H, м), 4,82 (1H, т, J=5 Гц), 4,81 (1H, д, J=11 Гц), 4,55-4,46 (1H, м), 4,38 (1H, д, J=11 Гц), 4,28 (2H, с), 3,79 (3H, с), 3,64 (1H, д. кв, J=6,6 Гц), 3,22-3,08 (1H, м), 2,91-2,60 (4H, м), 2,31-2,05 (4H, м), 2,01-1,46 (10H, м), 1,19 (3H, с), 1,18 (6H, д, J=6 Гц), 1,03 (3H, с), 0,70-0,59 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 824 [M+].
(Справочный пример 24)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(1-{5-[(2-метилпропокси)метил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям справочного примера 21, за исключением того, что применяли изобутанол вместо этанола, и из 78 мг (0,10 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 17, получали 59 мг заявленного в заголовке соединения в виде пены (выход: 70%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,22 (2H, с), 7,62 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,15 (1H, д, J=47 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 4,86-4,73 (2H, м), 4,81 (1H, д, J=11 Гц), 4,57-4,47 (1H, м), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 4,27 (2H, с), 3,79 (3H, с), 3,23-3,08 (1H, м), 3,17 (2H, д, J=7 Гц), 2,91-2,59 (4H, м), 2,32-2,06 (4H, м), 1,99-1,49 (11H, м), 1,19 (3H, с), 1,03 (3H, с), 0,89 (6H, д, J=7 Гц), 0,71-0,61 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 838 [M+].
(Справочный пример 25)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К 391 мг (0,501 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 16, добавляли 3,0 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл трет-бутанола, 0,6 мл воды, 1,2 мл 2-метил-2-бутена, 391 мг (2,50 ммоль) дигидрофосфата натрия и 226 мг (2,50 ммоль) хлорита натрия, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, добавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор хлорида аммония, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая 465 мг неочищенного продукта 2-[1-(5-карбоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина.
К раствору 70 мг полученного неочищенного продукта в 0,5 мл тетрагидрофурана, добавляли 21 мг (0,13 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли к данному реакционному раствору 0,5 мл приблизительно 40% водного раствора метиламина, и реакционный раствор дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции, добавляли к реакционному раствору воду, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая неочищенное заявленное в заголовке соединение.
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,61 (2H, с), 7,63 (2H, д, J=8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, д, J=47 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 5,88-5,79 (1H, м), 4,91-4,76 (2H, м), 4,81 (1H, д, J=11 Гц), 4,64-4,57 (1H, м), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 3,79 (3H, с), 3,22-3,10 (1H, м), 2,97 (3H, д, J=5 Гц), 2,89-2,59 (4H, м), 2,32-1,49 (14H, м), 1,19 (3H, с), 1,03 (3H, с), 0,73-0,64 (1H, м).
(Справочный пример 26)
2-Хлор-5-(4,4,4-трифторбутил)пиримидин
Раствор 1,2 г (2,4 ммоль) йодида (3,3,3-трифторпропил)трифенилфосфония, который получали способом, описанным в M. Zhang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, Vol. 17, pp. 2401-2403, в 16 мл тетрагидрофурана охлаждали до 0°C и добавляли к нему 1,6 мл (2,6 ммоль) 1,7н н-бутиллитий/н-гексановый раствор, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор снова охлаждали до 0°C, и затем добавляли к реакционному раствору раствор 0,31 г (2,2 ммоль) 2-хлорпиримидин-5-карбальдегида в 4 мл тетрагидрофурана, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции, добавляли к реакционному раствору насыщенной водный раствор хлорида аммония, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 100/0-80/20 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 0,17 г 2-хлор-5-(4,4,4-трифтор-1-бутен-1-ил)пиримидина.
К раствору 0,17 г (0,78 ммоль) 2-хлор-5-(4,4,4-трифтор-1-бутен-1-ил)пиримидина, полученного выше, в 7 мл этанола, добавляли 35 мг 10% палладия на угле, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут в атмосфере газообразного водорода. Катализатор удаляли фильтрацией, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая 0,14 г заявленного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 30%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,49 (2H, с), 2,72 (2H, т, J=8 Гц), 2,23-2,09 (2H, м), 1,99-1,87 (2H, м).
(Справочный пример 27)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(1-гидрокси-3-метилбутил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К раствору 294 мг (0,377 ммоль) 4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 16, в 5 мл тетрагидрофурана, добавляли в атмосфере аргона 0,5 мл (0,5 ммоль) 1,0 моль/л изобутилмагнийбромид-тетрагидрофуранового раствора, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,17 часа. Затем, дополнительно добавляли к нему 1,0 мл (1,0 ммоль) 1,0 моль/л изобутилмагнийбромид-тетрагидрофуранового раствора, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,33 часа. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в насыщенным водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая 328 мг заявленного в заголовке соединения в виде пены (выход: количественный).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2Cl2) δ м.д.: 8,22 (2H, с), 7,64 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,18 (1H, д, J=47 Гц), 6,86 (2H, д, J=9 Гц), 4,91-4,72 (1H, м), 4,85 (1H, т, J=5 Гц), 4,80 (1H, д, J=11 Гц), 4,61-4,43 (2H, м), 4,39 (1H, д, J=11 Гц), 3,77 (3H, с), 3,25-3,11 (1H, м), 2,89-2,57 (4H, м), 2,31-2,02 (4H, м), 1,99-1,42 (14H, м), 1,17 (3H, с), 1,04 (3H, с), 0,93 (6H, д, J=6 Гц), 0,73-0,63 (1H, м).
Масс-спектр (CI, m/z): 839 [(M+1)+].
(Справочный пример 28)
2-Хлор-5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидин
К раствору 100 мг (0,766 ммоль) 4-гидрокси-1-метилпиперидина в 1,5 мл тетрагидрофурана, добавляли 155 мг (1,53 ммоль) ди-трет-бутилазакарбоновой кислоты, 402 мг (1,53 ммоль) трифенилфосфина и 0,170 мл (1,53 ммоль) 2-хлор-5-гидроксипиримидина, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, добавляли к реакционному раствору этилацетата, и реакционный раствор экстрагировали 1н хлористоводородной кислотой. Добавляли к водному слою 1н водный раствор гидроксида натрия, делая его pH равным 10, и затем водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая 152 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 87%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,22 (2H, с), 4,33 (1H, тт, J=7,5, 3,8 Гц), 2,65-2,57 (2H, м), 2,30-2,22 (5H, м), 2,01-1,93 (2H, м), 1,85-1,75 (2H, м).
(Справочный пример 29)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(1-{5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К раствору 100 мг (0,155 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, в 0,6 мл изопропанола, добавляли 71 мг (0,31 ммоль) 2-хлор-5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 28, и 0,60 мл (0,33 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина, и реакционный раствор перемешивали при 160°C в течение 30 минут при микроволновом облучении, применяя микроволновый реактор (название продукта: Initiator, полученный Biotage). После завершения реакции, растворитель реакционного раствора отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 100/0-20/80 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 102 мг заявленного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, содержащего 16 мг 2-хлор-5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидина в качестве примеси (выход: 64%).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,03 (2H, с), 7,62 (2H, д, J=8 Гц), 7,37 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (2H, д, J=9 Гц), 7,16 (1H, д, J=47 Гц), 6,88 (2H, д, J=9 Гц), 4,88-4,77 (2H, м), 4,73-4,62 (1H, м), 4,45-4,32 (2H, м), 4,05-3,95 (1H, м), 3,79 (3H, с), 3,22-3,10 (1H, м), 2,93-2,57 (6H, м), 2,37-1,52 (23H, м), 1,20 (3H, с), 1,04 (3H, с), 0,73-0,60 (1H, м).
(Справочный пример 30)
2-Хлор-5-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}пиримидин
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям справочного примера 28, за исключением того, что применяли (3S)-1-метил-3-пирролидинол вместо 1-метил-4-пиперидинола, и из 100 мг (0,766 ммоль) 2-хлор-5-гидроксипиримидина, получали 164 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: количественный).
1Н-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,25 (2H, с), 4,89-4,84 (1H, м), 2,93-2,86 (2H, м), 2,78 (1H, дд, J=11,0, 5,9 Гц), 2,45-2,34 (5H, м), 2,05-1,97 (1H, м).
(Справочный пример 31)
2-Хлор-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиримидин
Осуществляли реакции, аналогичные реакциям справочного примера 28, за исключением того, что применяли 3,3,3-трифтор-1-пропанол вместо 1-метил-4-пиперидинола, и из 100 мг (0,693 ммоль) 2-хлор-5-гидроксипиримидина получали 144 мг заявленного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 92%).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,33 (2H, с), 4,30 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,74-2,64 (2H, м).
(Справочный пример 32)
2-Хлор-5-(дифторметокси)пиримидин
К раствору 93 мг (0,71 ммоль) 4-гидрокси-1-метилпиперидина в 1,0 мл N,N-диметилформамида, добавляли 0,28 г (0,86 ммоль) карбоната цезия и 0,32 мг (2,2 ммоль) метилхлордифторацетата, и реакционный раствор перемешивали при 100°C в течение 1 часа. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией [н-гексан/этилацетат = 75/25 (V/V)], получая 55 мг заявленного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 43%).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,53 (2H, с), 6,62 (1H, т, J=71 Гц).
(Справочный пример 33)
2-Хлор-5-[(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси]пиримидин
К раствору 9,50 г (72,8 ммоль) 2-хлор-5-гидроксипиримидина в 100 мл N,N-диметилформамида, добавляли 26,1 г (80,1 ммоль) карбоната цезия и 24,3 г (102 ммоль) 5-(метансульфонилоксиметил)-2,2,5-триметил-1,3-диоксана, который получали способом, описанным в V. W. Gash, Journal of Organic Chemistry, 1972, Vol. 37, pp. 2197-2201, и реакционный раствор перемешивали при 90°C в течение 24 часов. После завершения реакции, нерастворимые вещества отфильтровывали и промывали этилацетатом, и затем добавляли к фильтрату 0,5н водный раствор гидроксида натрия, и проводили разделение фаз. Полученный водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. Полученные органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия по порядку и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли к полученному остатку толуол, и осадок получали фильтрацией и промывали толуолом и н-гептаном, получая 6,00 г заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 30%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,34 (2H, с), 4,16 (2H, с), 3,73 (4H, с), 1,47 (3H, с), 1,41 (3H, с), 0,94 (3H, с).
(Справочный пример 34)
4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(1-{5-[(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
К раствору 599 мг (0,887 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, в 8 мл толуола, добавляли 242 мг (0,887 ммоль) 2-хлор-5-[(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси]пиримидина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 33, 128 мг (1,33 ммоль) трет-бутоксида натрия, 26 мг (0,044 ммоль) бис(дибензилиденацетон)палладия (0) и 63 мг (0,089 ммоль) 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцена, и реакционный раствор перемешивали при 90°C в течение 21 часов в атмосфере аргона. После завершения реакции, выливали в реакционный раствор воду и насыщенный водный раствор хлорида натрия, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 4/1 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 120 мг заявленного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход: 15%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,04 (2H, с), 7,61 (2H, д, J=8 Гц), 7,35 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (2H, д, J=9 Гц), 7,14 (1H, д, J=47 Гц), 6,87 (2H, д, J=9 Гц), 4,82 (1H, т, J=4 Гц), 4,81 (1H, д, J=11 Гц), 4,70-4,60 (1H, м), 4,43-4,33 (1H, м), 4,38 (1H, д, J=11 Гц), 3,95 (2H, с), 3,79 (3H, с), 3,76 (2H, д, J=12 Гц), 3,65 (2H, д, J=12 Гц), 3,23-3,08 (1H, м), 2,91-2,61 (4H, м), 2,32-1,50 (14H, м), 1,45 (3H, с), 1,40 (3H, с), 1,19 (3H, с), 1,03 (3H, с), 0,93 (3H, с), 0,70-0,60 (1H, м).
Масс-спектр (EI, m/z): 910 [M+].
(Справочный пример 35)
2-Хлор-5-[3-(метоксикарбонил)фенил]пиримидин
К раствору 1,93 г (10,0 ммоль) 2-хлор-5-бромпиримидина в 30 мл толуола добавляли 4,12 г (30,0 ммоль) карбоната калия, 1,89 г (10,5 ммоль) 3-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты и 1,0 г (0,87 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), и реакционный раствор перемешивали при 110°C в течение 10,5 часов. После завершения реакции, реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия по очереди и сушили безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 95/5-0/100 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 0,37 г заявленного в заголовке соединения в виде желтого твердого остатка (выход: 14%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,87 (2H, с), 8,25 (1H, т, J=2 Гц), 8,16 (1H, дт, J=8,2 Гц), 7,75 (1H, ддд, J=8, 2, 1 Гц), 7,62 (1H, т, J=8 Гц), 3,98 (3H, с).
Масс-спектр (CI, m/z): 249 [(M+1)+].
(Справочный пример 36)
2-Хлор-5-метилтиопиримидин
Раствор 1,00 г (5,17 ммоль) 5-бром-2-хлорпиримидина и 551 мкл (6,20 ммоль) диметилдисульфида в 26 мл тетрагидрофурана охлаждали до -78°C и добавляли к нему 1,89 мл (5,17 ммоль) 2,73н н-бутиллитий/н-гексанового раствора, и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции, добавляли к реакционному раствору насыщенный водный раствор хлорида аммония, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 90/10 (V/V)], и фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая 149 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 18%).
1Н-ЯМР спектр (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 8,49 (2H, с), 2,54 (3H, с).
(Справочный пример 37)
(5S)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-((R)-2-гидрокси-2-фенилацетил)пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
(37-1) Получение заявленного в заголовке соединения
К 501 мг (0,742 ммоль) (-)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина, который получали способом, аналогичным способу справочного примера 10, добавляли 113 мг (0,743 ммоль) (R)-D-(-)-миндальной кислоты, 255 мкл (1,46 ммоль) диизопропилэтиламина и 5 мл хлористого метилена. Затем, добавляли к реакционному раствору 143 мг (0,746 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем, добавляли к реакционному раствору 143 мг (0,746 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 133 мг (1,09 ммоль) 4-диметиламинопиридина, и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляли к реакционному раствору воду, и реакционный раствор экстрагировали хлористым метиленом три раза. После сушки безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле [н-гексан/этилацетат = 80/20 (V/V)], получая 156 мг заявленного в заголовке соединения в виде белого твердого остатка (выход: 26%).
1Н-ЯМР спектр (300 МГц, CD2C12) δ м.д.: 7,61, 7,54 (всего 2H, каждый д, J=8 Гц), 7,42-6,98 (10H, м), 6,85 (2H, д, J=8 Гц), 5,11 (1H, д, J=6 Гц), 4,88-4,28 (2H, м), 4,80, 4,78 (всего 1H, каждый д, J=10, 11 Гц), 4,71, 4,66 (всего 1H, каждый д, J=6,7 Гц), 4,38, 4,37 (всего 1H, каждый д, J=11 Гц), 3,76 (3H, с), 3,63-3,53, 3,45-3,34 (всего 1H, каждый м), 3,24-3,05 (1H, м), 2,91-2,39 (4H, м), 2,29-2,06 (3H, м), 2,01-1,43 (11H, м), 1,19 (3H, с), 1,06, 1,05 (всего 3H, каждый с), 0,76-0,58 (1H, м).
Масс-спектр (APCI POSITIVE, m/z): 809 [(M+1)+].
(37-2) Определение абсолютной конфигурации заявленного в заголовке соединения
800 мкл метанола добавляли к 3,5 мг заявленного в заголовке соединения, полученного в справочном примере (37-1), и его растворяли, и затем медленно и естественным образом упаривали метанол, получая игольчатый монокристалл. Для полученного монокристалла проводили рентгеновский анализ кристаллической структуры.
Данные о дифракционных интенсивностях собирали в потоке воздуха при сверхнизкой температуре (-150°C), применяя прибор для анализа монокристаллической рентгеновской структуры, Rigaku R-AXIS RAPID. После определения структуры прямым способом, применяя программное обеспечение CrystalStructure, уточнение структуры проводили полноматричным способом наименьших квадратов, где температурный коэффициент неводородных атомов был анизотропным, и температурный коэффициент атома галогена был изотропным. Полученные кристаллографические данные были C46H50F6N2O4, Mw = 808,90, моноклинная система, пространственная группа P21, a = 6,24540 (19) Å, b = 22,2621 (7) Å, c = 14,9460 (4) Å, β = 90,3970 (19)°, V = 2077,97 (11) Å3, Z = 2 и Dрассчитан = 1,293 г/см3. Конечную R величину 0,0599 получали для 24045 отражений.
Исходя из того факта, что абсолютная конфигурация асимметрического атома углерода части миндальной кислоты, введенной в соединение, была R конфигурацией, определяли абсолютные конфигурации других асимметрических атомов углерода заявленного в заголовке соединения. Абсолютная конфигурация атома углерода в 5-положении 5,6,7,8-тетрагидрохинолина была S конфигурацией, и абсолютная конфигурация атома углерода в 1-положении фтор[4-(трифторметил)фенил]метильной группы была S конфигурацией, и химическая структурная формула, содержащая абсолютные конфигурации заявленного в заголовке соединения, была как показано выше.
Название соединения и химическая структурная формула, содержащая абсолютные конфигурации каждого соединения примеров и справочных примеров, представляют собой как показано в таблице 1 (таблицы 1-1 - 1-18), описанной ниже. Абсолютные конфигурации в химической структурной формуле, описанной ниже, являются такими же как абсолютные конфигурации в общей формуле (I-1), описанной выше.
| Таблица 1 | ||
| Таблица 1-1 | ||
| Пр./справочный пр. No. | Название соединения | Структурная формула |
| Пример 1 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 2 | (5S)-2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 3 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 4 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-гидроксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 5 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол) |
|
| Таблица 1-2 | ||
| Пример 6 | (5S)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 7 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-(1-{5-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 8 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 9 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(тиоморфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 10 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(1,1-диоксидтиоморфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол) |
|
| Таблица 1-3 | ||
| Пример 11 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 12 | 5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(пропан-2-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 13 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 14 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(пропан-2-илокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 15 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол) |
|
| Таблица 1-4 | ||
| Пример 15 промежуточное соединение | (5S)-2-{1-[5-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этоксипиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 16 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-пентилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 17 | (5S)-2-[1-(5-цианопиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 18 | (5S)-2-{1-[5-(циклогекс-1-ен-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 19 | (5S)-2-[1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол) |
|
| Таблица 1-5 | ||
| Пример 20 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 20 промежуточное соединение | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Пример 21 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(2-метилпропкси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 22 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(3-метилбутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 23 | (5S)-2-{1-[5-(4-карбоксибутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол) |
|
| Таблица 1-6 | ||
| Пример (23-1) | (5S)-2-{1-[5-(4-этоксикарбонилбутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 24 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(2-метилпропил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 25 | (5S)-2-{1-[5-(4-карбоксибутил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 26 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(этоксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 27 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(метоксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол) |
|
| Таблица 1-7 | ||
| Пример 28 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(пропан-2-илокси)метил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 29 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(2-метилпропокси)метил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 30 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 31 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(диметилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 32 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(морфолин-4-илкарбонил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол) |
|
| Таблица 1-8 | ||
| Пример 33 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(4,4,4-трифторбутил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 34 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(1E)-3-метилбут-1-ен-1-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 35 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 36 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример (36-1) | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол) |
|
| Таблица 1-9 | ||
| Пример 37 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-{[(2S)-2-гидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 37 промежуточное соединение | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[(2S)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 38 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 39 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 39 промежуточное соединение | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси}пиримидин-2-илпиперидин-4-ил]-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол) |
|
| Таблица 1-10 | ||
| Пример 40 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 41 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 42 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-{[(2R)-2-гидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 43 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(3-гидрокси-3-метилбутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 44 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол) |
|
| Таблица 1-11 | ||
| Пример 44 промежуточное соединение | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(2-этокси-2-оксоэтокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 45 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[3-(метилсульфонил)пропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 46 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(3-гидроксипропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 46 промежуточное соединение | (5S)-2-{1-[5-(3-{[трет-бутил)(диметил)силил]окси}пропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 47 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(3,3,3-трифторпропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол) |
|
| Таблица 1-12 | ||
| Пример 48 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(дифторметокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 49 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 50 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 51 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[метил(метилсульфонил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 52 | (5S)-4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[метил(пропан-2-илсульфонил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол) |
|
| Таблица 1-13 | ||
| Пример 53 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-метилтиопиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 54 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилсульфонил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 55 | (5S)-2-{1-[5-(3-карбоксифенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 55 промежуточное соединение 1 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-2-(1-{5-[3-(метоксикарбонил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Пример 55 промежуточное соединение 2 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-(метоксикарбонил)фенил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол) |
|
| Таблица 1-14 | ||
| Пример 56 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 56 промежуточное соединение 1 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Пример 56 промежуточное соединение 2 | (5S)-2-(1-{5-[(2-ацетоксиэтил)(метил)амино]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Пример 57 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол |
|
| Пример 58 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(метиламино)метил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол) |
|
| Таблица 1-15 | ||
| Справочный пример 10 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Справочный пример 11 | (5S)-2-[1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Справочный пример 12 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-{1-[5-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Справочный пример 13 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-(1-{5-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Справочный пример 15 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Таблица 1-16 | ||
| Справочный пример 16 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-формилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Справочный пример 17 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-[5-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил]-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Справочный пример 18 | (5S)-2-{1-[5-(циклогекс-1-ен-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Справочный пример 19 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(1-гидрокси-2-метилпропил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Справочный пример 21 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(этоксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Таблица 1-17 | ||
| Справочный пример 22 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-2-{1-[5-(метоксиметил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Справочный пример 23 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(1-{5-[(пропан-2-илокси)метил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Справочный пример 24 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(1-{5-[(2-метилпропокси)метил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Справочный пример 25 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Справочный пример 25 промежуточное соединение | (5S)-2-[1-(5-карбоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Таблица 1-18 | ||
| Справочный пример 27 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(1-гидрокси-3-метилбутил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Справочный пример 29 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(1-{5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
| Справочный пример 34 | (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-5-[(4-метоксибензил)окси]-7,7-диметил-2-(1-{5-[(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин |
|
(Тестовый пример 1) Тест на CETP ингибирующую активность (in vitro, на основе буфера)
(1) Получение восстановленного ЛВП
Холестерин (1,125 мкмоль), фосфатидилхолин (4,5 мкмоль) и [14C]-меченный холестериловый эфир (2,0 мкКю; 40 мкл) помещали в стеклянную пробирку и хорошо смешивали прибором для встряхивания, и сушили в потоке газообразного азота так, чтобы получить тонкую пленку. Полученную смесь растворяли в этаноле (200 мкл), который обозначали как раствор A. ФСБ раствор [смешанный раствор Na2HPO4 (30 мМ), KH2PO4 (8,8 мМ), NaCl (60 мМ) и EDTA (pH 7,4; 0,67 мМ); 4 мл] помещали в пробирку, и реакционный раствор энергично перемешивали прибором для встряхивания в потоке азота. Описанный выше раствор A осторожно вводили в данную смесь шприцом, и реакционный раствор энергично перемешивали прибором для встряхивания в течение 5 минут в потоке азота. Добавляли к полученной смеси холат натрия (200 мМ; 0,38 мл), и реакционный раствор перемешивали в течение 2 минут. Добавляли к полученной смеси ApoA-I белок (3 мг), и реакционный раствор перемешивали в течение 2 минут. Полученную смесь доводили до 5 мл ФСБ раствором и затем подвергали диализу ФСБ раствором. Полученную смесь обозначали как восстановленный ЛВП.
(2) Получение акцепторного липопротеина
Добавляли к плазме здорового индивида NaBr, и плотность смеси доводили до 1,019, и смесь подвергали центрифугированию в градиенте плотности (40000 об/мин, в течение 16 часов), удаляя фракцию, имеющую плотность, меньшую чем 1,019. Добавляли к полученной смеси NaBr, и плотность раствора доводили до 1,063, и раствор подвергали центрифугированию в градиенте плотности (40000 об/мин, 18 часов), получая фракцию, состоящую из ЛСП (липопротеин средней плотности) и ЛНП (1,019 < плотность < 1,063). Полученную фракцию подвергали диализу ФСБ раствором. Полученную смесь обозначали как акцепторный липопротеин.
(3) Измерение CETP ингибирующей активности
Рекомбинантный человеческий CETP белок (полученный Roar Biomedical Inc.; 4,5 нг), акцепторный липопротеин, полученный в (2) выше (32,5 мкг), и 5,5'-дитио-бис(2-нитробензойную кислоту) (7 мМ, 15 мкл) помещали в 96-луночный планшет, и суммарное количество смеси доводили до 48,5 мкл ФСБ раствором. Испытуемое соединение [ДМСО раствор (концентрация: 0,15, 0,5, 1,5, 5, 15, 50, 150 и 500 мкМ; 1,5 мкл] добавляли к каждой лунке, и смесь выдерживали в термостатической бане при 37°C в течение 60 минут. Восстановленный ЛВП (50 мкл), описанный в (1) выше, добавляли к каждой лунке, и смесь реагировала в термостатической бане при 37°C в течение 60 минут. 96-луночный планшет помещали на лед и добавляли агент для осаждения [смешанный раствор хлорида магния (60 мМ) и 0,1% декстрансульфата [1/1(v/v)]; 15 мкл] к каждой лунке, и затем смесь выдерживали на льду в течение 15 минут. Реакционный раствор (80 мкл) в каждой лунке переносили на фильтровальную пластинку и центрифугировали при 1500 об/мин в течение 1 минуты, и фильтрат, который проходил через фильтр, обозначали как ЛВП фракция, и его радиоактивность измеряли сцинтилляционным счетчиком. Снижение в процентах радиоактивности в случае, когда добавляли испытуемое соединение по сравнению со случаем, когда испытуемое соединение не добавляли, обозначали как CETP ингибирование в процентах. IC50 величину рассчитывали из CETP ингибирования в процентах.
(4) Результаты
Результаты испытания соединения настоящего изобретения показаны в таблице 1.
| Таблица 2 | |
| Пример № | IC50 (нМ) |
| 1 | 83 |
| 2 | 150 |
| 3 | 51 |
| 4 | 73 |
| 5 | 250 |
| 6 | 66 |
| 8 | 19 |
| 9 | 122 |
| 10 | 49 |
| 11 | 46 |
| 12 | 103 |
| 13 | 92 |
| 14 | 97 |
| 15 | 37 |
| 16 | 243 |
| 17 | 217 |
| 18 | 177 |
| 19 | 198 |
| 20 | 255 |
| 21 | 99 |
| 22 | 111 |
| 23 | 37 |
| 24 | 54 |
| 25 | 19 |
| 26 | 45 |
| 27 | 40 |
| 28 | 78 |
| 29 | 62 |
| 30 | 32 |
| 31 | 29 |
| 32 | 19 |
| 33 | 48 |
| 34 | 54 |
| 35 | 88 |
| 36 | 35 |
| 37 | 25 |
| 38 | 10 |
| 39 | 32 |
| 40 | 11 |
| 41 | 16 |
| 42 | 22 |
| 43 | 9 |
| 44 | 21 |
| 45 | 13 |
| 46 | 16 |
| 47 | 31 |
| 48 | 42 |
| 49 | 8 |
| 50 | 13 |
| 51 | 6 |
| 52 | 6 |
| 53 | 34 |
| 54 | 32 |
| 55 | 59 |
| 56 | 28 |
| 57 | 33 |
Соединение настоящего изобретения обладает превосходной CETP ингибирующей активностью в настоящем испытании и является пригодным в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца или подобных.
(Тестовый пример 2) Испытание на CETP ингибирующую активность (in vitro, на основе плазмы)
(1) Получение донорного липопротеина
Добавляли к человеческой плазме NaBr, и плотность смеси доводили до 1,125, и смесь подвергали центрифугированию в градиенте плотности (40000 об/мин, 40 часов), удаляя фракцию, имеющую плотность, меньшую чем 1,125. Добавляли к полученной смеси NaBr, и плотность смеси доводили до 1,21, и смесь подвергали центрифугированию в градиенте плотности (40000 об/мин, 40 часов), получая фракцию, имеющую следующую плотность: 1,125 < плотность < 1,21. Полученную фракцию подвергали диализу ФСБ раствором. Полученную смесь обозначали как ЛВП (HDL3) фракция. Фосфатидилхолин (5 мг) и [3H]-меченный холестериловый эфир (0,5 мКю; 0,5 мл) помещали в стеклянную пробирку и сушили в потоке азота. Добавляли к полученной смеси ФСБ раствор (500 мкл), и смесь перемешивали в течение 30 минут при облучении ультразвуковой волной. ЛВП (HDL3) фракцию (1,75 мг) и обедненную липопротеином человеческую сыворотку (LPDS; 12 мг) добавляли к полученной смеси, и суммарное количество смеси доводили до 3,5 мл ФСБ раствором. Полученную смесь выдерживали при 37°C в течение 48 часов. Добавляли к полученной смеси NaBr, и плотность смеси доводили до 1,063, и смесь подвергали центрифугированию в градиенте плотности (40000 об/мин, 18 часов), удаляя фракцию, имеющую плотность меньшую чем 1,063. Добавляли к полученной фракции NaBr, и плотность смеси доводили до 1,21, и смесь подвергали центрифугированию в градиенте плотности (40000 об/мин, 40 часов), получая фракцию, имеющую следующую плотность: 1,063 < плотность < 1,21. Полученную фракцию подвергали диализу ФСБ раствором, и смесь обозначали как донорный липопротеин.
(2) Измерение CETP ингибирующей активности
Донорный липопротеин, описанный в (1) выше (2 мкл), и испытуемое соединение [ДМСО раствор (концентрация: 0,15, 0,5, 1,5, 5, 15, 50, 150 и 500 мкМ; 1 мкл] смешивали с человеческой плазмой или плазмой (37 мкл), отобранной у дважды трансгенных мышей, которым введены человеческий Apo B и человеческий CETP ген (в настоящем изобретении далее CETP/apoB Tg мыши; J. Lipid Res., 1995, Vol. 36, pp. 1082-1091), и смесь добавляли в 96-луночный планшет с V образным дном (в сумме 40 мкл). Смесь слегка перемешивали, и затем она реагировала при 37°C в течение 2 часов. 96-луночный планшет с V-образным дном переносили на лед и добавляли к каждой лунке агент для осаждения [смешанный раствор хлорида магния (200 мМ) и 0,2% декстрансульфата [1/1(v/v)]; 10 мкл], и затем смесь выдерживали на льду в течение 15 минут. Реакционный раствор (40 мкл) из каждой лунки переносили на фильтровальную пластинку и центрифугировали при 1500 об/мин в течение 1 минуты. Фильтрат, который проходил через фильтр, обозначали как ЛВП фракция, и фракцию, которая оставалась на фильтре, обозначали как ЛНП фракция, и радиоактивность каждой фракции измеряли сцинтилляционным счетчиком, соответственно. Перенос в процентах холестерилового эфира рассчитывали из радиоактивности ЛВП фракции и ЛНП фракции до и после реакции при 37°C согласно формуле, описанной ниже.
Перенос в процентах холестерилового эфира (%)
= [[радиоактивность ЛНП фракции (после реакции) - радиоактивность ЛНП фракции (до реакции)] / [радиоактивность ЛНП фракции (после реакции) + радиоактивность ЛВП фракции (после реакции)]] × 100
Снижение в процентах переноса в процентах холестерилового эфира в случае, когда добавляли испытуемое соединение по сравнению со случаем, когда испытуемое соединение не добавляли, обозначали CETP ингибированием в процентах. IC50 величину рассчитывали из CETP ингибирования в процентах.
Соединение настоящего изобретения обладает превосходной CETP ингибирующей активностью в настоящем испытании и является пригодным в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца или подобных.
(Тестовый пример 3) Испытания на CETP ингибирующую активность (in vitro, флуоресценция, на основе плазмы)
Реагент A (73 мкл) Ex vivo CETP анализа на активность (RB-EVAK), полученный Roar Biomedical Inc., смешивали с реагентом B (311 мкл) того же производителя, получая реагент C. 2,5 мкл реагента C смешивали с человеческой плазмой или плазмой, отобранной у CETP/ApoB Tg мышей (46,5 мкл), и смесь добавляли в 96-луночный черный планшет (Half Area, No. 3694, полученный Corning). Испытуемое соединение [ДМСО раствор (концентрация: 0,15, 0,5, 1,5, 5, 15, 50, 150 и 500 мкМ; 1 мкл] добавляли к каждой лунке, и смесь слегка перемешивали. Смесь реагировала в течение 90 минут в термостатической бане при 37°C, и измеряли интенсивность флуоресценции образца в каждой лунке (длина волны возбуждения: 485 нм; длина волны флуоресценции: 530 нм) флуориметром для чтения планшетов (полученным LJL Biosystems; Analyst HT). Интенсивность флуоресценции в реакции, применяя плазму мышей дикого типа, выводили в качестве контроля, и снижение в процентах интенсивности флуоресценции в случае, когда добавляли испытуемое соединение по сравнению со случаем, когда испытуемое соединение не добавляли, обозначали как CETP ингибирование в процентах. IC50 величину рассчитывали из CETP ингибирования в процентах.
Соединение настоящего изобретения обладает превосходной CETP ингибирующей активностью в настоящем испытании и является пригодным в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца или подобных.
(Тестовый пример 4) Испытания на фармакологический эффект на мышах (мыши in vivo и мыши ex vivo)
(1) Введение соединения
Испытуемое соединение растворяли в смешанном растворителе пропиленгликоль-Tween 80 (торговое название) [4/1 (v/v)] и перорально вводили CETP/apoB Tg мышам в течение 2 или 7 дней. Кровь отбирали перед введением через 14 или 24 часов после введения на 2-ой или 7-ой день.
(2) Измерение содержания холестерина в плазме
Содержание холестерина в плазме измеряли, применяя имеющийся в продаже набор для измерения (cholesterol-E Wako, полученный у Wako Junyaku Inc.).
(3) Измерение содержания холестерина липопротеинов высокой плотности и холестерина, липопротеинов отличной плотности
Липопротеиновый профиль анализировали ВЭЖХ (колонка: Lipopropack XL, полученная у Tosoh Corp.). Содержание холестерина липопротеинов высокой плотности и холестерина липопротеинов отличной плотности рассчитывали согласно формуле для рассчета, описанной ниже.
Содержание холестерина липопротеинов высокой плотности = содержание холестерина в плазме × (площадь пика ЛВП холестерина / сумма каждой площади пика)
Содержание холестерина липопротеинов отличной плотности = содержание холестерина в плазме × (площадь пика холестерина липопротеинов отличной плотности / сумма каждой площади пика)
(4) Получение донорного липопротеина
Добавляли к человеческой плазме NaBr, и плотность смеси доводили до 1,125, и смесь подвергали центрифугированию в градиенте плотности (40000 об/мин, 40 часов), удаляя фракцию, имеющую плотность меньшую чем 1,125. Добавляли к полученной смеси NaBr, и плотность смеси доводили до 1,21, и смесь подвергали центрифугированию в градиенте плотности (40000 об/мин, 40 часов), получая фракцию, имеющую следующую плотность: 1,125 < плотность < 1,21. Полученную фракцию подвергали диализу ФСБ раствором. Полученную смесь обозначали как ЛВП (HDL3) фракция. Фосфатидилхолин (5 мг) и меченный тритием холестериловый эфир (0,5 мКю; 0,5 мл) помещали в стеклянную пробирку и сушили в потоке азота. Добавляли к полученной смеси ФСБ раствор (500 мкл), и смесь смешивали при ультразвуковом облучении в течение 30 минут. ЛВП (HDL3) фракцию (1,75 мг) и обедненную липопротеином человеческую сыворотку (12 мг) добавляли к полученной смеси, и суммарное количество смеси доводили до 3,5 мл ФСБ раствором. Полученную смесь выдерживали при 37°C в течение 48 часов. Добавляли к полученной смеси NaBr, и плотность смеси доводили до 1,063, и смесь подвергали центрифугированию в градиенте плотности (40000 об/мин, 18 часов), удаляя фракцию, имеющую плотность, меньшую чем 1,063. Добавляли к полученной фракции NaBr, и плотность смеси доводили до 1,21, и смесь подвергали центрифугированию в градиенте плотности (40000 об/мин, 40 часов), получая фракцию, имеющую следующую плотность: 1,063 < плотность < 1,21. Полученную фракцию подвергали диализу ФСБ раствором. Полученную смесь обозначали как донорный липопротеин.
(5) Измерение CETP ингибирующей активности (флуоресценция, ex vivo)
Реагент A (73 мкл) и реагент B (311 мкл) Ex vivo CETP анализа на активность (RB-EVAK) Roar Biomedical Inc. смешивали, получая реагент C. 1 мкл реагента C и плазму (19 мкл), отобранную у испытуемого животного, добавляли в черный 384-луночный круглодонный планшет (No. 3676, полученный Corning). Смесь реагировала в термостатической бане при 37°C в течение 90 минут, и измеряли интенсивность флуоресценции образца в каждой лунке (длина волны возбуждения: 485 нм, длина волны флуоресценции: 530 нм) флуориметром для считывания планшетов (полученным LJL Biosystems: Analyst HT). Интенсивность флуоресценции в реакции, применяя плазму мышей дикого типа, выводили в качестве контроля, и снижение в процентах интенсивности флуоресценции в случае, когда добавляли испытуемое соединение по сравнению со случаем, когда испытуемое соединение не добавляли, обозначали как CETP ингибирование в процентах.
Соединение настоящего изобретения обладает превосходной CETP ингибирующей активностью, действием, увеличивающим концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности, или действием, снижающим концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности, в настоящем испытании и является пригодным в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца или подобных.
(Пример формулирования 1) твердая капсула
Порошкообразное соединение примера 1 (100 мг), лактозу (150 мг), целлюлозу (50 мг) и стеарат магния (6 мг) заполняли в стандартную твердую желатиновую капсулу, состоящую из двух цилиндрических частей, получая твердую капсулу, и твердую капсулу промывали и затем сушили.
(Пример формулирования 2) мягкая капсула
Смесь перевариваемого маслянистого вещества, такого как соевое масло и оливковое масло, и соединения примера 2 вводили в желатин так, чтобы содержание активного ингредиента составляло 100 мг, получая мягкую капсулу, и мягкую капсулу промывали и затем сушили.
(Пример формулирования 3) таблетка
Таблетку получают согласно способу, который является хорошо известным в области формулирования, применяя соединение примера 3 (100 мг), коллоидный диоксид кремния (0,2 мг), стеарат магний (0,2 мг), микрокристаллическую целлюлозу (0,2 мг), крахмал (0,2 мг) и лактозу (98,8 мг). Полученную таблетку можно покрывать при необходимости.
Промышленная применимость
Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль настоящего изобретения обладает превосходными свойствами относительно CETP ингибирующей активности, действием, увеличивающим концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности, действием, снижающим концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности, быстрым возникновением фармакологического эффекта, продолжительным фармакологическим эффектом, физической стабильностью, растворимостью, пероральной всасываемостью, концентрацией в крови, проницаемостью через клеточную мембрану, метаболической стабильностью, тканевой миграцией, биодоступностью (BA), взаимодействием лекарственное средство-лекарственное средство, токсичностью или подобными, и является пригодным в качестве лекарственного средства для теплокровного животного (особенно для человека). Описанное выше лекарственное средство представляет собой лекарственное средство для лечения или профилактики предпочтительно дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемии, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца (включая сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардию, ишемическую болезнь сердца, сердечнососудистые расстройства и рестеноз, связанный с ангиопластикой), цереброваскулярного заболевания (включая инсульт и церебральный инфаркт), заболевания периферических сосудов (включая диабетические сосудистые осложнения) или ожирения, более предпочтительно дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца или коронарной болезни сердца, более предпочтительно дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца, и даже более предпочтительно холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности или артериосклероза.
1. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль:
где R1 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, гидрокси (С1-С6 алкильную) группу, (С1-С6 алкокси)-(C1-C6 алкильную) группу, (C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкильную) группу, [N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(C1-С6 алкил)амино]-(C1-C6 алкильную) группу, [N-(C1-С6 алкил)-N-(C1-С6 алкил)сульфониламино]-(С1-С6 алкильную) группу, карбокси(С1-С6 алкильную) группу, галоген (C1-C6 алкильную) группу, С2-С6 алкенильную группу, С3-С8 циклоалкильную группу, С3-С8 циклоалкенильную группу, гидроксильную группу, C1-C6 алкокси группу, гидрокси(C1-С6 алкокси) группу, (C1-C6 алкил)сульфонил-(C1-C6 алкокси) группу, карбокси(C1-C6 алкокси) группу, галоген(C1-C6 алкокси) группу, C1-C6 алкилтио группу, C1-С6 алкилсульфонильную группу, N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(С1-С6 алкил)аминогруппу, карбокси группу, (C1-C6 алкокси)карбонильную группу, (C1-C6 алкиламино)карбонильную группу, ди(С1-С6 алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу, галогеновую группу, замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, замещенной 5-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей 3 гетероатома, выбранных из N и О, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, содержащей 1 гетероатом, выбранный из N, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, содержащей 2 гетероатома, выбранных из N и О, и
замещающая группа α представляет собой группу, состоящую из С1-С6 алкильной группы, гидроксильной группы, карбокси группы, (C1-C6 алкокси)карбонильной группы и оксогруппы.
2. Соединение, представленное общей формулой (I-1), по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль:
3. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, гидрокси(C1-С6 алкильную) группу, (C1-C6 алкокси)-(C1-C6 алкильную) группу, (C1-C6 алкил)амино-(C1-C6 алкильную) группу, [N-(C1-С6 алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил)амино]-(C1-C6 алкильную) группу, [N-(C1-C6 алкил)-N-(C1-C6 алкил)сульфониламино]-(C1-C6 алкильную) группу, карбокси(C1-С6 алкильную) группу, галоген(C1-C6 алкильную) группу, С2-С6 алкенильную группу, С3-С8 циклоалкильную группу, С3-С8 циклоалкенильную группу, гидроксильную группу, C1-C6 алкокси группу, гидрокси(С1-С6 алкокси) группу, (C1-C6 алкил)сульфонил-(C1-C6 алкокси) группу, карбокси(С1-С6 алкокси) группу, галоген(С1-С6 алкокси) группу, С1-С6 алкилтио группу, С1-С6 алкилсульфонильную группу, N-(C1-C6 алкил)-N-гидрокси(C1-C6 алкил) аминогруппу, (C1-C6 алкиламино)карбонильную группу, ди(С1-С6 алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу или галогеновую группу.
4. Соединение по п. 2 или фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу, гидрокси (C1-C4 алкильную) группу, (С1-С4 алкокси)-(С1-С4 алкильную) группу, галоген (С1-С4 алкильную) группу, С1-С4 алкокси группу, гидрокси (C1-C6 алкокси) группу или (С1-С4 алкил)сульфонил-(С1-С4 алкокси) группу.
5. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-C4 алкильную группу, галоген(С1-С4 алкильную) группу, С1-С4 алкокси группу или гидрокси(С1-С6 алкокси) группу.
6. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-C4 алкильную группу.
7. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой галоген(С1-С4 алкильную) группу.
8. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-C4 алкокси группу.
9. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой гидрокси(C1-C6 алкокси) группу.
10. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой (С1-С4 алкил)сульфонил-(C1-C4 алкокси) группу.
11. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, где
R1 представляет собой замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, замещенной 5-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей 3 гетероатома, выбранных из N и О, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, содежащей 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, замещенной 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, содержащей 1 гетероатом, выбранный из N, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1, или 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, содержащей 2 гетероатома, выбранных из N и О, и
замещающая группа α1 представляет собой группу, состоящую из С1-С6 алкильной группы, гидроксильной группы, карбокси группы и оксогруппы.
12. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, где
R1 представляет собой 6-членную содержащую азот насыщенную гетероциклильную группу, замещенную 6-членную содержащую азот насыщенную гетероциклильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α2, замещенной 5- или 6-членной содержащей азот насыщенной гетероциклилокси группы, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α2, или 6-членной содержащей азот насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, и
замещающая группа α2 представляет собой группу, состоящую из C1-C4 алкильной группы и гидроксильной группы.
13. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, где
R1 представляет собой замещенную пирролидинильную группу, замещенную пиперазильную группу, замещенную пирролидинилокси группу или замещенную пиперидилокси группу, в которой заместитель (заместители) пирролидинильной группы, пиперазильной группы, пирролидинилокси группы и пиперидилокси группы представляют собой 1-2 группы, независимо выбранные из замещающей группы α3, или морфолинилкарбонильную группу, и
замещающая группа α3 представляет собой группу, состоящую из метильной группы и гидроксильной группы.
14. Соединение по п. 11 или его фармакологически приемлемая соль, где R1 представляет собой замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-2 группы, независимо выбранные из замещающей группы α1.
15. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-2-{1-[5-(4-карбоксибутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-2-{1-[5-(4-карбоксибутил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-{1-[5-(диметилкарбамоил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(морфолин-4-илкарбонил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-{[(2S)-2-гидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[(3R)-1-метилпирролидин-3-ил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-[1-(5-{[(2R)-2-гидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(3-гидрокси-3-метилбутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[3-(метилсульфонил)пропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4 -(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(3-гидроксипропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(3,3,3-трифторпропокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[метил(метилсульфонил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-{[метил(пропан-2-илсульфонил)амино]метил}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-[1-(5-метилтиопиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-{1-[5-(метилсульфонил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-2-{1-[5-(3-карбоксифенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола,
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола и
(5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола.
16. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, которое представляет собой (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-дигидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол.
17. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, которое представляет собой (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-
2-[1-(5-{[(2R)-2,3-дигидроксипропил]окси}пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол.
18. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, которое представляет собой (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-{1-[5-(3-гидрокси-3-метилбутокси)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол.
19. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, которое представляет собой (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-2-(1-{5-[3-(метилсульфонил)пропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол.
20. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, которое представляет собой (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол.
21. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, которое представляет собой (5S)-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-2-(1-{5-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-ил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол.
22. Соединение по п. 2 или его фармакологически приемлемая соль, которое представляет собой (5S)-2-{1-[5-(3-карбоксифенил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4-(4,4-дифторциклогексил)-3-{(S)-фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ол.
23. Фармацевтическая композиция, обладающая СЕТP ингибирующей активностью, содержащая фармакологически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-22 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23 для лечения или профилактики дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемии, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца, цереброваскулярного заболевания, заболевания периферических сосудов или ожирения.
25. Фармацевтическая композиция по п. 23 для лечения или профилактики дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца.
26. Фармацевтическая композиция по п. 23 для лечения или профилактики дислипидемии.
27. Фармацевтическая композиция по п. 23 для лечения или профилактики холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности.
28. Фармацевтическая композиция по п. 23 для лечения или профилактики артериосклероза.
29. Фармацевтическая композиция по п. 23 для лечения или профилактики заболевания, вызванного снижением концентрации в крови холестерина липопротеинов высокой плотности.
30. Фармацевтическая композиция по п. 23 для лечения или профилактики заболевания, вызванного увеличением концентрации в крови холестерина липопротеинов низкой плотности.
31. Лекарственное средство для ингибирования СЕТР, содержащее соединение по любому из пп. 1-22 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
32. Лекарственное средство для увеличения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности, содержащее соединение по любому из пп. 1-22 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
33. Лекарственное средство для снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности, содержащее соединение по любому из пп. 1-22 или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
34. Применение соединения по любому из пп. 1-22 или его фармакологически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции, обладающей СЕТP ингибирующей активностью.
35. Применение по п. 34 для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики дислипидемии, гиперхолестеринемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемии с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемии, артериосклероза, атеросклеротической болезни сердца, коронарной болезни сердца, цереброваскулярного заболевания, заболевания периферических сосудов или ожирения.
36. Применение по п. 34 для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики дислипидемии, холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероза или коронарной болезни сердца.
37. Применение по п. 34 для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики дислипидемии.
38. Применение по п. 34 для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики холистеринемии с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности.
39. Применение по п. 34 для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики артериосклероза.
40. Соединение по любому из пп. 1-22 или его фармакологически приемлемая соль для применения в способе лечения или профилактики заболевания, опосредованного СЕТP активностью.
41. Соединение по п. 40 или его фармакологически приемлемая соль, где заболевание представляет собой дислипидемию, гиперхолестеринемию, холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемию с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемию, артериосклероз, атеросклеротическую болезнь сердца, коронарную болезнь сердца, цереброваскулярное заболевание, заболевание периферических сосудов или ожирение.
42. Соединение по п. 40 или его фармакологически приемлемая соль, где заболевание представляет собой дислипидемию, холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероз или коронарную болезнь сердца.
43. Соединение по п. 40 или его фармакологически приемлемая соль, где заболевание представляет собой дислипидемию.
44. Соединение по п. 40 или его фармакологически приемлемая соль, где заболевание представляет собой холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности.
45. Соединение по п. 40 или его фармакологически приемлемая соль, где заболевание представляет собой артериосклероз.
46. Способ лечения или профилактики заболевания, опосредованного СЕТP активностью, включающий введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-22 или его фармакологически приемлемой соли.
47. Способ по п. 46, где заболевание представляет собой дислипидемию, гиперхолестеринемию, холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, холистеринемию с высокой концентрацией липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемию, артериосклероз, атеросклеротическую болезнь сердца, коронарную болезнь сердца, цереброваскулярное заболевание, заболевание периферических сосудов или ожирение.
48. Способ по п. 46, где заболевание представляет собой дислипидемию, холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности, артериосклероз или коронарную болезнь сердца.
49. Способ по п. 46, где заболевание представляет собой дислипидемию.
50. Способ по п. 46, где заболевание представляет собой холистеринемию с низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности.
51. Способ по п. 46, где заболевание представляет собой артериосклероз.
52. Способ по п. 46, где теплокровное животное представляет собой человека.
53. Способ по любому из пп. 47-52, где теплокровное животное представляет собой человека.
