Противоопухолевое средство



Противоопухолевое средство
Противоопухолевое средство

 


Владельцы патента RU 2572691:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН) (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам, обладающим противоопухолевым действием. Предложено новое противоопухолевое средство, содержащее 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион, диметилсульфоксид и поливинилпирролидон и при следующих соотношениях компонентов (мг):

6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион 8,1-9,9 диметилсульфоксид 95,0-125,0 поливинилпирролидон 540,0-660,0

Созданное новое противоопухолевое средство из группы производных индолокарбазолов позволяет расширить спектр противоопухолевых препаратов. 3 пр., 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам, обладающим противоопухолевым действием.

Среди соединений, способных ингибировать ферменты ДНК-топоизомеразы, отвечающие за суперспирализацию ДНК и участвующие в процессе репликации и транскрипции, известны вещества различных химических групп. Особый интерес среди этих веществ представляют производные индолокарбазолов [Татарский В.В. Механизмы гибели опухолевых клеток при действии новых углеводных производных индолокарбазолов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени ст. канд. биологических наук. Москва. 2010].

Известно средство из этой группы соединений бекатекарин, которое ингибирует топоизомеразы I и II и применяется в качестве противоопухолевого средства, при мелкоклеточном раке легкого [Schwandt A, Mekhail Т, Halmos В, O′Brien Т, Ma PC, Fu Р, Ivy Р, Dowlati A. Phase-II trial of rebeccamycin analog, a dual topoisomerase-I and -II inhibitor, in relapsed “sensitive” small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012 Apr.; 7(4):751-4].

Задачей заявляемого изобретения является создание противоопухолевого средства из группы производных индолокарбазолов, позволяющего расширить спектр противоопухолевых препаратов.

Технический результат состоит в том, что создано новое противоопухолевое средство из группы производных индолокарбазолов, позволяющее расширить спектр противоопухолевых препаратов.

Поставленная задача достигается тем, что создано новое противоопухолевое средство из группы производных индолокарбазолов, включающее 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион, диметилсульфоксид (ДМСО); поливинилпирролидон (ПВП) при следующем соотношении компонентов (мг):

6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион 8,1-9,9
ДМСО 95,0-125,0
ПВП 540,0-660,0

Получение 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-диона

К 0,55 г (0,9 ммоль) 13-формил-12-(2,3,4-три-О-ацетил-α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]фурано[3,4-с]карбазол-5,7-диона добавляли 3,2 мл (65,25 ммоль) гидразин-гидрата, смесь выдерживали при температуре 50°C в течение двух часов, охлаждали до 22°C, выливали в воду. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали 10% спиртом. Выход 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-диона составил 0,37 г (89%). Масс-спектр: М+ 457 m/z.

1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ м.д.): 12.15 (с, 1H, NH-индол), 9.23 (д, 1H, Ar), 9.14 (д, 1Н, Ar), 7.94 (д, 1Н, Ar), 7.70 (д, 1Н, Ar), 7.62 (т, 1Н, Ar), 7.59 (т, 1H, Ar), 7.41 (т, 1Н, Ar), 7,37(т, 1H, Ar), 6.11 (д, 1Н, H1′, J1′2′ 9.1), 6.86, 5.38, 5.24 (3 уш с, 3Н, 2′,3′,4′-ОН), 4.99 (2Н, с, NH2), 4.20-4.05 (м, 3Н, Н2′, Н3′, Н5′′), 4.25 (м, 1Н, Н5′), 3.85 (м, 1Н, Н4′).

Способ получения заявляемого средства

К навеске 2970,0 мг 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-диона добавляли 50,0 мл ДМСО, получали прозрачный раствор оранжевого цвета. Отдельно готовили 20% раствор ПВП в воде для инъекций. В водный раствор ПВП добавляли при постоянном перемешивании раствор 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-диона в ДМСО. Полученный раствор стерилизовали при помощи фильтрации и разливали по 3,0 мл во флаконы вместимостью 20 мл и подвергали сублимационной сушке. По окончании лиофилизации флаконы закрывали пробками и укупоривали алюминиевыми колпачками.

Изобретение иллюстрируется примерами 1-3:

Пример 1.

6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол-5,7-дион 8,1
ДМСО 95,0
ПВП 540,0

Пример 2.

6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол-5,7-дион 9,0
ДМСО 110,0
ПВП 600,0

Пример 3.

6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол-5,7-дион 9,9
ДМСО 125,0
ПВП 660,0

Изучение противоопухолевой активности заявляемого средства

Исследование противоопухолевой активности заявляемого средства проводили на самках и самцах мышей гибридов первого поколения BDF1 (C57B1/6j×DBA/2), массой 18-20 грамма, полученных из питомника «Столбовая» РАМН.

Опухолевые клетки лимфолейкоза-Р388 перевивали мышам гибридам первого поколения BDF1 (C57B1/6×DBA/2) внутрибрюшинно асцитной жидкостью по 0,3 мл, содержащей 1×106 опухолевых клеток при разведении асцита в цитрате и среде 199. Введение заявляемого средства начинали через 24 часа после перевивки опухоли.

Опухолевую ткань эпидермоидной карциномы легкого Lewis (LLC) измельчали ножницами до гомогенной консистенции, добавляли среду 199 до соотношения 1:10. Полученную суспензию в объеме 0,5 мл вводили подкожно в область правой подмышечной впадины мышам - самцам BDF1. Введение заявляемого средства начинали через 48 час после перевивки опухоли.

Опытные группы при перевивке опухолевых клеток лимфолейкоза-Р388 состояли из 8 мышей. При перевивке опухолевой ткани эпидермоидной карциномы легкого Lewis опытные группы состояли из 9-10 мышей. Контрольные группы включали по 10-12 мышей, которые не получали заявляемого средства.

Критериями оценки противоопухолевой активности заявляемого средства служили: торможение роста опухоли (ТРО, %) и увеличение продолжительности жизни (УПЖ, %) опытных мышей по сравнению с контрольными.

Для оценки ТРО измеряли три максимальных взаимно перпендикулярных размера опухоли (длина, ширина, высота) у каждой мыши и вычисляли ее объем, а затем определяли средний объем опухолей в группе. Измерение объема опухоли проводили каждые 3 дня, начиная с 1 дня после окончания введения соединения, когда размеры опухолей у мышей контрольных групп были измеримыми.

V ( м м 3 ) = l × b × h ,

где: l - длина опухоли, мм;

b - ширина опухоли, мм;

h - высота опухоли, мм.

ТРО вычисляли по формуле:

ТРО(%)=(Vк-Vo)/Vk×100, где

Vк - средний объем опухолей в контрольной группе (мм3);

Vo - средний объем опухолей в опытной группе (мм3).

Сравнительную оценку противоопухолевой активности по УПЖ проводили после гибели мышей от опухолевого процесса. Сначала определяли среднюю продолжительность жизни (СПЖ) в днях в опытной и контрольной группах, а затем вычисляли УПЖ по формуле:

УПЖ(%)=(СПЖо-СПЖк)/СПЖк×100, где

СПЖк - средняя продолжительность жизни мышей в контрольной группе (дни);

СПЖо - средняя продолжительность жизни мышей в опытной группе (дни).

Минимальными критериями противоопухолевой активности служили: ТРО≥50% и УПЖ≥25%.

Статистическую значимость результатов оценивали по критерию Стьюдента-Фишера. Статистически значимой противоопухолевую активность считали при p≤0,05.

Заявляемое изобретение иллюстрировано таблицами 1-2.

В табл. 1 представлена противоопухолевая активность заявляемого средства в зависимости от дозы и режима введения опытным мышам с лимфолейкозом-Р388. Показано, что при введении заявляемого средства в дозе 25 мг/кг при ежедневном применении в течение 5 дней выявлена высокая противоопухолевая активность, при этом УПЖ составило 76%. При введении заявляемого средства в дозе 35 мг/кг УПЖ составило 80%, но при этом отмечена гибель двух из 8 мышей. При однократном введении заявляемого средства в диапазоне доз от 75 мг/кг до 160 мг/кг не выявлено различий в терапевтическом эффекте: УПЖ варьировало от 28% до 34%. При введении заявляемого средства в дозе 160 мг/кг наблюдали гибель одной из 8 мышей.

Таким образом, режим введения заявляемого средства в дозе 25 мг/кг ежедневно в течение 5 дней у мышей с лимфолейкозом-Р388 являлся оптимальным.

В табл. 2 представлена противоопухолевая активность заявляемого средства в зависимости от дозы и режима введения опытным мышам с эпидермоидной карциномой легкого Lewis (LLC). Показано, что при введении заявляемого средства в дозах 20 мг/кг и 25 мг/кг при ежедневном внутривенном введении в течение 5 дней выявлена статистически значимая противоопухолевая активность только в течение 5 дней после окончания его применения. ТРО на 1-й и 5-й дни после введения заявляемого средства в дозе 20 мг/кг составило 88% и 57%, соответственно. При применении заявляемого средства в дозе 25 мг/кг ТРО на 1-й и 5-й дни после введения составило 85% и 60%, соответственно. При однократном введении заявляемого средства в дозе 150 мг/кг достоверный противоопухолевый эффект сохранялся в течение 17 дней. При применении заявляемого средства в дозе 160 мг/кг наблюдали гибель двух из 9 мышей, соответственно.

Таким образом, введение заявляемого средства в дозе 150 мг/кг у мышей с эпидермоидной карциномой легкого Lewis (LLC) является оптимальным при однократном введении.

Противоопухолевое средство, содержащее 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион, диметилсульфоксид и поливинилпирролидон и при следующих соотношениях компонентов (мг):

6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион 8,1-9,9
диметилсульфоксид 95,0-125,0
поливинилпирролидон 540,0-660,0



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым и известным производным пиримидина, обладающим свойствами ингибитора PDE4, и их применению для лечения заболеваний, опосредованных активностью указанного рецептора.

Изобретение относится к способу ингибирования активности андрогенного рецептора (AR), включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы I, где X представляет собой CH2F, CH2Br, CH2I, CH2OG, CH2OGOG′; X′ представляет собой CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ′′′, CH2OG, CH2OGOG′ или фрагмент, указанный в формуле изобретения, X″ представляет собой CH2OG или CH2OJ′′′; каждый из J, J′, J″ и J′′′ представляет собой H; каждый из L, L′, L″, Q, Q′ и Q″ представляет собой O; каждый из Z, Z′ и Z″ представляет собой CH; каждый из R1, R2, R1′, R2′, G, G′ и G″ представляет собой разветвленный или неразветвленный, незамещенный C1-C10 алкил.

Изобретение относится к соединению общей формулы I и его фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, обладающим противораковой активностью, фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу лечения рака с их использованием.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора HCV NS5B РНК-полимеразы. Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV). В формуле (I) : X представляет собой СН или N, R1 выбран из группы, состоящей из R1a, R1c: где R1a возможно замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси или гидрокси, и где R1c возможно замещен C1-6алкилом; R2 представляет собой (а) арил, выбранный из фенила, или (б) NRaRb, где указанный арил возможно замещен (CH2)nNRcRd; Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-членный циклический амин, замещенный группой (CH2)nNRcRd, где n означает число от нуля до двух; Rc и Rd независимо представляют собой водород, O2SR4, где R4 представляет собой C16алкил; R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где: 1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из С1-3алкила.

Изобретение относится к соединению общей структурной формулы I, которое может быть использовано для предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.

Изобретение относится к соединениям формулы V или Va и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают ингибирующим действием в отношении STS и/или ароматазы.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии. Предложены применение живого метапневмовируса птиц (AMPV) и фармацевтической композиции, содержащей цитотоксическое количество такого вируса, в терапии злокачественных опухолей, а также способ терапии злокачественных опухолей с использованием указанной фармацевтической композиции.

Предложенное изобретение относится к применению антитела для получения медикамента для лечения или профилактики опухолей Крукенберга. Антитело, связываясь с эпитопом, расположенным на петле D1 или на петле D3 CLD18A2, опосредует уничтожение и/или ингибирование пролиферации клеток, экспрессирующих CLD18A2.

Изобретение относится к медицине, а именно костной онкологии, и может быть использовано для лечения опухолей и опухолеподобных поражений костей. Для этого осуществляют выделение патологического очага, резекцию опухоли или опухолеподобного поражения, трехкратное криовоздействие на поверхность пострезекционного дефекта кости и ушивание раны.

Группа изобретений относится к медицине и касается иммунобиологического средства для лечения рака мочевого пузыря на основе БЦЖ, дополнительно содержащего фермент или ферменты с обеспечением расщепления секрета слизистой оболочки мочевого пузыря и буфер, взятые в терапевтически эффективном соотношении.

Изобретение относится к области генной инженерии и биохимии, конкретно к созданию малотоксичного катионного дендримерного пептида со структурной формулой (Arg)8(Lys)4(Lys)2LysAlaCys-NH2 (Фиг.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для лечения и профилактики дисбактериоза кишечника, характеризующееся тем, что оно представлено в виде таблетки и содержит Bifidobacterium bifidum штамм №1, лиофилизированный в среде культивирования с активностью 1×104-1×1010 КОЕ /г, кальция стеарат, тальк, топинамбур и лактозу, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.

Настоящее изобретение относится к парентеральным составам для введения некоторых производных, образованных 1-β-D-арабинофуранозилцитозином (цитарабином) и насыщенными и мононенасыщенными жирными кислотами с длинной цепью (элацитарабин).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для лечения и профилактики зудящих дерматозов, содержащее эффективное количество уроновой кислоты или ее лактона в водном растворе и фармацевтически приемлемые добавки.

Изобретение относится к области химии и химико-фармацевтической промышленности. Описаны новые клатратные комплексы 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, и способы их получения.

Изобретение относится к области молекулярной биологии, биохимии и медицины. Предложен конъюгат иммуноглобулина с уменьшенной склонностью к перекрестному сшиванию, включающий иммуноглобулин, содержащий по меньшей мере одну мутацию по остатку, выбранному из группы, состоящей из 7(VH), 20(VL), 22(VL) и 125(CH1), причем по меньшей мере одна мутация представляет собой замену на остаток цистеина, и атом или молекулу, причем атом или молекула конъюгированы с остатком цистеина, где конъюгация атома или молекулы с остатком цистеина является прямой или опосредованной, а также рекомбинантный полинуклеотид, экспрессирующий вектор, клетка-хозяин, фармацевтическая композиция, модифицированный иммуноглобулин, способ получения иммуноглобулина и способ получения конъюгата иммуноглобулина.

Группа изобретений относится к области медицины и касается антибактериального комплекса, содержащего последовательность нуклеиновой кислоты нативного клеточного связывающего сайта для бактериального фактора транскрипции и группу доставки, выбранную из соединений четвертичного амина и бис-аминоалканов и их ненасыщенных производных, при этом аминокомпонент аминоалкана является аминогруппой, образующей часть гетероциклического кольца.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию наружного применения для лечения заболеваний кожи, содержащую бетулин, растительное масло и вспомогательные вещества, отличающуюся тем, что в качестве растительного масла она содержит масло семян тыквы и дополнительно содержит тимол, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к косметической и фармацевтической промышленности и представляет собой средство для ухода за кожей, обладающее антифунгальными свойствами и содержащее гидрохлорид метилового эфира 2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты, салициловую кислоту, диметилсульфоксид и спирт этиловый, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в масс.%.

Изобретение относится к медицине и касается способа очистки белка, содержащего эритропоэтин и один остаток полиэтиленгликоля, от побочных продуктов реакции или от исходного материала, не вступившего в реакцию, с помощью катионообменной хроматографии.

Настоящее изобретение относится к парентеральным составам для введения некоторых производных, образованных 1-β-D-арабинофуранозилцитозином (цитарабином) и насыщенными и мононенасыщенными жирными кислотами с длинной цепью (элацитарабин).
Наверх