Способ смачивания порошка, содержащего пероксид бензоила

Авторы патента:

 


Владельцы патента RU 2572693:

ДАУ ФАРМАСЬЮТИКАЛ САЙЕНСИЗ, ИНК. (US)

Изобретение относится к области составления устойчивых дисперсий и микродисперсий пероксида бензоила. Суспензия пероксида бензоила состоит из микронизированного пероксида бензоила в концентрации от 1% до 30% в сочетании с водной суспендирующей текучей средой, состоящей из воды и пропиленгликоля. Концентрация пропиленгликоля в суспендирующей текучей среде достаточна для того, чтобы уменьшить поверхностное натяжение воды до менее чем 62 дин/см. Суспензия пероксида бензоила по изобретению применяется для получения местнодействующего фармацевтического изделия, содержащего пероксид бензоила в качестве активного ингредиента. Изобретение обеспечивает улучшенную суспензию, которая свободна от раздражающих веществ и является совместимой с техникой, необходимой для производства. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области составления устойчивых дисперсий и микродисперсий пероксида бензоила.

Уровень техники, к которой относится изобретение

Пероксид бензоила широко используют в дерматологических фармацевтических композициях. Например, многие композиции для лечения обыкновенных угрей и розовых угрей содержат от 2,5 до 10% пероксида бензоила. Эффективность пероксида бензоила в лечении этих и других дерматологических состояний заключается в его полезности в качестве кератолитического средства, которое усиливает метаболизм кожи и очищает поры. Пероксид бензоила обладает также дополнительным непосредственным антибактериальным действием.

Серьезное затруднение в получении устойчивых дисперсий пероксида бензоила в водных текучих средах заключается в том, что пероксид бензоила представляет собой высокогидрофобное органическое соединение и с трудом смачивается водой. Данную проблему решали на предшествующем уровне техники одним или более способами.

Пероксид бензоила можно растворять в органическом растворителе, решая тем самым проблему приготовления устойчивой, гомогенной, косметически превосходной и эффективной дисперсии пероксида бензоила для местного применения в лечении кожного заболевания. Предшествующие изделия, содержащие пероксид бензоила в растворе для местного применения, представляли собой гели, в которых пероксид бензоила был растворен в органическом растворителе, таком как ацетон или сочетание спирта и ацетона. Данные изделия оказались эффективными, однако они страдают рядом недостатков, включая воспламеняемость, пересушивание кожи и возникновение выраженного раздражения кожи у многих имеющих угри пациентов. В более новых разработках использованы другие органические растворители для солюбилизации пероксида бензоила. Однако эти композиции не решают проблемы серьезного раздражения кожи у значительного числа пациентов вследствие проблемы доставки болюса солюбилизированного пероксида бензоила в пилосебацейный комплекс кожи.

По этим и другим причинам, включая растущее выделение продуктов разложения, которое происходит в случае растворов, суспензии пероксида бензоила являются более предпочтительными, чем растворы. Микросуспензии, то есть суспензии, содержащие микронизированный пероксид бензоила, являются более предпочтительными, чем стандартные или немикронизированные суспензии пероксида бензоила, по ряду причин, включая следующие причины, приведенные в качестве примеров. Во-первых, микронизированные суспензии обеспечивают эффективное поступление мелких частиц пероксида бензоила в воронку пилосебацейного комплекса, где они содержатся и откуда они обеспечивают неболюсное поступление лекарственного средства в кожное сало и пилосебацейную ткань. Это поступление обеспечивает надлежащий баланс оптимальной эффективности и уменьшения реакций раздражения кожи. Во-вторых, косметическая привлекательность и приемлемость для пациентов улучшается при использовании мягких, гомогенных гелей, кремов или лосьонов, содержащих суспендированный пероксид бензоила. В частности, при лечении состояний кожи, таких как угри или розовые угри, косметическая привлекательность представляет собой важный фактор при условии надлежащего соблюдения пациентом указаний по лечению. Для хронических заболеваний с постоянным лечением местнодействующими лекарственными средствами надлежащее соблюдение пациентом важно для достижения общего успеха лечения.

Поверхностно-активные вещества часто используют в качестве смачивающих веществ, чтобы способствовать диспергированию пероксида бензоила в водных текучих средах и сохранению пероксида бензоила в суспензии. Однако поверхностно-активные вещества часто раздражают поврежденную или пораженную заболеванием кожу, и, как известно, когда их систематически наносят на неповрежденную коду, поверхностно-активные вещества нарушают нормальную защитную функцию кожи, о чем свидетельствует увеличение трансэпидермальных потерь воды из кожи.

Таким образом, желательно составлять фармацевтические композиции, в частности, те, которые предназначены для ежедневного использования в течение продолжительных периодов времени при лечении хронических состояний кожи, с минимальным или нулевым содержанием поверхностно-активных веществ. Чтобы способствовать диспергированию пероксида бензоила и сохранять дисперсию пероксида бензоила в суспензии, часто используют микронизированную форму пероксида бензоила, иногда в сочетании с поверхностно-активным веществом.

Cox в патенте США № 3535422 описывает устойчивую эмульсию, содержащую пероксид бензоила. Cox описывает два способа для получения эмульсии, содержащей пероксид бензоила в суспензии. В первом способе Cox составляет эмульсию, содержащую воду, поверхностно-активное вещество и до 25% смягчающего средства на основе насыщенного органического соединения. Сухой микронизированный пероксид бензоила затем смешивают с данной эмульсией, получая композицию. Во втором способе, используя немикронизированный пероксид бензоила, крупные кристаллы пероксида бензоила в виде порошка, находящегося во влажной упаковке с водой, объединяют с предварительно изготовленной эмульсией, содержащей все компоненты композиции, включая поверхностно-активное вещество и смягчающее средство на основе насыщенного органического соединения. Приготовленную композицию затем измельчают, получая композицию, содержащую микронизированный пероксид бензоила.

Young в патенте США № 4056611 описывает однофазную композицию, содержащую пероксид бензоила в суспензии. Композиция, которую предложил Young, содержит спиртовой растворитель, воду и поверхностно-активное вещество в качестве обязательных компонентов.

Как и Cox, Young пишет, что композицию можно приготовить, используя кристаллы сухого микронизированного пероксида бензоила. Как и Cox, Young предпочтительно использует находящийся во влажной упаковке крупнокристаллический порошок пероксида бензоила, где порошок содержит 70% пероксида бензоила и 30 мас.% воды. Все компоненты композиции совместно перемешивают и затем данную смесь измельчают, получая композицию, содержащую микронизированный пероксид бензоила в суспензии. Young далее пишет, что композиции могут преимущественно содержать суспендирующее вещество, чтобы сохранять частицы пероксида бензоила в суспензии, и повышающее вязкость вещество (гелеобразователь).

Cox и Young предлагают способы и композиции, которые отличаются рядом недостатков в отношении композиций, содержащих пероксид бензоила. И Cox, и Young используют поверхностно-активные вещества, которые часто раздражают поврежденную или пораженную заболеванием кожу. Кроме того, и Cox, и Young описывает совместное объединение всех компонентов своих композиций, содержащих крупнокристаллический немикронизированный пероксид бензоила, чтобы приготовить смесь, и последующее измельчение данной смеси, чтобы получить композицию, содержащую микронизированный пероксид бензоила. Хотя Young пишет, что гелеобразователь можно соединять в композиции, хорошо известно, что силы механического измельчения, используемого, чтобы микронизировать пероксид бензоила, будут, аналогичным образом, стремиться к разрушению полимеров, используемых в качестве гелеобразователей. Таким образом, процесс измельчения приводит к уменьшению способности гелеобразователей обеспечивать вязкость, которая является желательной.

Klein в патенте США № 4387107 описывает гелевые композиции, содержащие пероксид бензоила. Klein обходит проблему измельчения композиции, содержащей пероксид бензоила, используя пероксид бензоила, который предварительно микронизируют до объединения с остальными ингредиентами. Чтобы приготовить композицию, Klein предлагает объединять воду с гелеобразователем, получая первую смесь. К данной смеси необязательно добавляют спирт в качестве растворителя и другие компоненты, такие как ароматизатор, и другие лекарственные средства, такие как метилсалицилат. Наконец, вторую смесь, содержащую микронизированный пероксид бензоила, поверхностно-активное вещество и воду, добавляют к первой смеси, чтобы получить композицию. Поскольку используют микронизированный пероксид бензоила, отсутствует необходимость в механическом измельчении композиции. Таким образом, полимерные гелеобразователи не разрушаются. Однако способ, который предложил Klein, требует использования предварительно микронизированного пероксида бензоила и присутствия поверхностно-активного вещества.

Использование микронизированного пероксида бензоила, которое описал Klein, обеспечивает преимущества, в частности, в отношении образования полутвердых композиций, содержащих один или более полимерных гелеобразователей. В отличие от немикронизированного микронизированный пероксид бензоила легче суспендировать в гидрофильной текучей среде, и указанные суспензии обладают большей физической устойчивостью, чем аналогичные суспензии, приготовленные с немикронизированным пероксидом бензоила. Однако часто трудно получить микронизированный пероксид бензоила, в частности, в качестве материала фармацевтического качества, и когда его можно получить, микронизированный пероксид бензоила имеет высокую стоимость.

Таким образом, было бы выгодно иметь возможность приобретать немикронизированный пероксид бензоила, который является легкодоступным и имеет значительно меньшую стоимость, чем микронизированный пероксид бензоила, и затем иметь возможность микронизировать пероксид бензоила для использования в производстве фармацевтических композиций.

Как описали в своих патентах Cox и Young, пероксид бензоила в твердой кристаллической форме является устойчивым при комнатной температуре, но он воспламеняется и способен взрываться при нагревании, связанном с измельчением.

Соответственно, сухое измельчение пероксида бензоила не является предпочтительным. Напротив, предпочтительно влажное измельчение пероксида бензоила для получения пероксида бензоила в микронизированной форме. Пероксид бензоила в присутствии воды, которую используют в процессе предпочтительного влажного измельчения, намного безопаснее обрабатывать, поскольку сводится к минимуму риск пожара и взрыва.

Одно затруднение, связанное с влажным измельчением пероксида бензоила, как отмечено выше, заключается в том, что пероксид бензоила является в высокой степени гидрофобным и устойчивым к смачиванию водой. Кроме того, значительные силы притяжения между частицами пероксида бензоила создают проблему агрегации, которая вредит как процессу производства, так и качеству конечной фармацевтической композиции. Поверхностно-активные вещества используют для решения этой проблемы и для сохранения устойчивой к агломерации микросуспензии пероксида бензоила, как пишут в каждом из указанных патентов Cox, Young и Klein, но поверхностно-активные вещества не являются предпочтительными вследствие своей склонности к раздражению поврежденной или пораженной заболеванием кожи. Таким образом, очень выгодным оказался бы способ, в котором пероксид бензоила можно легко смачивать и предпочтительно помещать в суспензию в гидрофильной или водной текучей среде и предпочтительно без использования поверхностно-активных веществ.

Описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что порошок пероксида бензоила легко смачивается, и суспензию пероксида бензоила с минимальной или нулевой агрегацией можно получить, объединяя пероксид бензоила, при механическом перемешивании или без него, со смачивающей текучей средой, предпочтительно на водной основе, содержащей водорастворимый органический растворитель, растворенный в содержащей воду текучей среде в такой концентрации, которая является достаточной, чтобы уменьшить поверхностное натяжение приблизительно до 64 дин/см или менее. Кроме того, было обнаружено, что данное смачивание можно обеспечить без использования смачивающих веществ, таких как поверхностно-активное вещество.

При использовании в настоящем документе термин «порошок пероксида бензоила» означает любую дисперсную форму пероксида бензоила. Примеры таких дисперсных форм включают гранулы, кристаллы и аморфный порошок, в том числе крупный, мелкий или ультрамелкий, такой как нанодисперсный порошок.

При использовании в настоящем документе термин «порошок, содержащий пероксид бензоила», означает порошок, содержащий порошок пероксида бензоила и необязательно дисперсную форму одного или более других материалов, помимо пероксида бензоила. Например, порошок, содержащий пероксид бензоила, может содержать частицы пероксида бензоила и частицы одного или более других материалов, где концентрация других частиц, кроме пероксида бензоила, в порошке составляет 50 мас.% или менее. Порошок, содержащий пероксид бензоила, может содержать пероксид бензоила в концентрации от 50% до 100%, например, от 50% до 60%, от 60% до 70%, от 70% до 80%, от 80% до 90% или от 90% до 100%.

При использовании в настоящем документе термин «немикронизированный», когда его используют по отношению к порошку пероксида бензоила, означает порошок, в котором средний размер частиц пероксида бензоила составляет 50 мкм или более. С другой стороны, термин «микронизированный», когда его используют по отношению к порошку пероксида бензоила, означает порошок, в котором средний размер частиц пероксида бензоила составляет менее чем 50 мкм. Предпочтительно, но не обязательно, чтобы размер практически всех частиц пероксида бензоила в немикронизированном порошке составлял 150 мкм или более.

При использовании в настоящем документе термин «смачивание» означает распространение текучей среды по поверхности и объему порошка, вытеснение воздуха, адсорбированного на нем, в результате чего частицы порошка индивидуально и дискретно окружаются текучей средой. Как известно в технике, порошок считают смоченным, когда почти все частицы, например, приблизительно 80%+/-10%, на основании визуального наблюдения и оценки, окружены текучей средой. Например, контакт порошка с подходящей смачивающей текучей средой приводит к так называемому полному смачиванию, несмотря даже на то, что меньшинство частиц, составляющих обычно менее чем приблизительно 20%+/-10% числа частиц, не смачиваются.

При использовании в настоящем документе термин «механическое перемешивание» означает приложение кинетической энергии к смеси порошков в контакте с жидкостью в целях ускорения смачивания смеси порошков внутри жидкости. Примеры механического перемешивания включают, но не ограничиваются этим, смешивание, перемешивание, сдвиг, встряхивание или взбалтывание. Другие примеры включают обработку ультразвуком и вихревое встряхивание.

При использовании в настоящем документе термин «водный гель» по отношению к фармацевтической лекарственной форме для местного применения означает однофазную полутвердую фармацевтическую лекарственную форму, включающую носитель или систему носителей, которые образуют гель при воздействии загустителя, такого как полимер, в котором основную массу носителя или системы носителей представляет собой вода, содержание которой составляет 50 мас.% или более.

При использовании в настоящем документе термин «агломерация» означает сильное физическое притяжение между мелкими твердыми частицами, в результате которого множество частиц агрегируется в единую крупную массу, которая ведет себя как индивидуальная частица.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ получения смоченного порошка, содержащего пероксид бензоила. Согласно способу настоящего изобретения порошок приводят в контакт с жидкостью, содержащей воду и водорастворимый органический растворитель. Растворитель растворяется в жидкости в концентрации, которая достаточна для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре. В предпочтительном варианте осуществления растворитель присутствует в жидкости в концентрации, достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 62 дин/см. В более предпочтительном варианте осуществления растворитель присутствует в жидкости в концентрации, достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 61 дин/см. В наиболее предпочтительном варианте осуществления растворитель присутствует в жидкости в концентрации, достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 60 дин/см. Например, растворитель может присутствовать в жидкости в концентрации, достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до уровня от 55 до 60 дин/см или даже от 50 до 55 дин/см или менее.

В следующем описании представлен способ в отношении уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 64 дин/см. Как описано выше, предпочтительно поверхностное натяжение уменьшают до значений, составляющих даже менее чем 64 дин/см, например от 50 до 62 дин/см или менее.

Немикронизированный пероксид бензоила выпускается как водный пероксид бензоила (USP), который иногда ошибочно называют «влажный» пероксид бензоила. Водный пероксид бензоила содержит не менее чем 65,0% и не более чем 82,0% пероксида бензоила, при среднем содержании около 74% пероксида бензоила и 26% воды, чтобы уменьшить воспламеняемость и чувствительность к ударным нагрузкам. Пероксид бензоила в виде водного пероксида бензоила не является смоченным, согласно использованию данного термина в технике. Водный пероксид бензоила не представляет собой пасту, и пероксид бензоила в виде водного пероксида бензоила находится в микрокристаллическом состоянии и ведет себя как свободносыпучий порошок. Отсутствует химическое взаимодействие между молекулами воды и порошком пероксида бензоила, и вода не смачивает сердцевину или внутреннюю часть порошка пероксида бензоила. Таким образом, имеющийся в продаже «влажный» пероксид бензоила не является смоченным.

Пероксид бензоила в порошке может быть микронизированным или может быть немикронизированным, и, таким образом, описание в настоящем документе в отношении немикронизированных порошков следует понимать как применяемое также к микронизированным порошкам. Микронизированные порошки пероксида бензоила часто имеются в продаже как смоченный порошок, содержащий пероксид бензоила и воду. Примеры смоченных порошков пероксида бензоила представляют собой те, которые продаются под фирменным наименованием Benox® (Syrgis Performance Initiators, Inc., Хелена, штат Арканзас). Поскольку порошки, содержащие микронизированный пероксид бензоила, уже являются смоченными, такие порошки не применимы к включающему смачивание варианту осуществления настоящего изобретения. Однако использование смоченных порошков, содержащих микронизированный пероксид бензоила, может быть применимо к другим вариантам осуществления настоящего изобретения, обсуждаемым ниже.

В соответствии со способом настоящего изобретения, чтобы получить смоченный порошок пероксида бензоила, порошок, содержащий пероксид бензоила, приводят в контакт с подходящей смачивающей текучей средой, где смачивающая текучая среда содержит воду и один или более водорастворимых органических растворителей, суммарная концентрация которых является достаточной для уменьшения поверхностного натяжения воды до желательного уровня. Предпочтительно смачивающая текучая среда не содержит поверхностно-активных веществ. Порошок и смачивающую текучую среду оставляют в контакте друг с другом в течение времени, достаточного для смачивания пероксида бензоила смачивающей текучей средой. Если желательно или если необходимо, порошок и смачивающую текучую среду можно механически перемешивать, чтобы упростить, ускорить или завершить смачивание.

Органический растворитель, который является подходящим для способа настоящего изобретения, представляет собой растворитель, который является «чрезвычайно растворимым», «свободно растворимым» или «растворимым» в воде согласно определению указанных терминов в 23 издании фармакопеи США, как показано в таблице 1.

Таблица 1
Растворимость в воде Требуемое число частей воды для растворения 1 части органического растворителя
Чрезвычайно растворимый <1
Свободно растворимый 1-10
Растворимый 10-30
Малорастворимый 30-100
Труднорастворимый 100-1000
Чрезвычайно труднорастворимый 1000-10000
Нерастворимый или практически нерастворимый >10000

Предпочтительно, но не обязательно, чтобы органический растворитель смешивался с водой. Примеры органических растворителей, которые смешиваются с водой и которые являются подходящими для способа настоящего изобретения, включают алканолы C1-6, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол, трет-бутанол, н-пентанол, циклопентанол и циклогексанол; линейные амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид; кетоны и кетоноспирты, такие как ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон и диацетоновый спирт; смешивающиеся с водой простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; диолы, предпочтительно диолы, содержащие от 2 до 12 атомов углерода, например, пентан-1,5-диол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль, пентиленгликоль, гексиленгликоль и тиодигликоль и олиго- и полиалкиленгликоли, такие как диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; триолы, такие как глицерин и 1,2,6-гексантриол; моно-C1-4-алкиловые простые эфиры диолов, такие как моно-C1-4-алкиловые простые эфиры диолов, содержащих от 2 до 12 атомов углерода, такие как 2-метоксиэтанол, 2-(2-метоксиэтокси)этанол, 2-(2-этоксиэтокси)-этанол, 2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этанол, 2-[2-(2-этоксиэтокси)этокси]этанол и моноаллилэфир этиленгликоля; циклические амиды, предпочтительно 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон, N-этил-2-пирролидон, капролактами 1,3-диметилимидазолидон; сложные эфиры сахаров, такие как диметилизосорбид; сложные циклические эфиры, такие как капролактон; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан.

Кроме того, растворитель, который является подходящим для способа настоящего изобретения, должен растворяться в воде в такой концентрации, которая является достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем приблизительно 64 дин/см при комнатной температуре. Поверхностное натяжение воды незначительно изменяется при изменении температуры, как показано ниже в таблице 2.

Таблица 2
Температура (°C) Поверхностное натяжение воды (дин/см)
0 75,6
5 74,9
10 74,2
15 73,5
20 72,8
25 72,0
30 71,2
40 69,6
50 67,9
60 66,2
70 64,4
80 62,6
100 58,9

Предпочтительно, способ смачивания порошка пероксида бензоила согласно настоящему изобретению осуществляют приблизительно при комнатной температуре, то есть от 20 до 30°C. Менее предпочтительно, способ настоящего изобретения осуществляют при температуре ниже комнатной температуры, то есть от 0 до 20°C. Также менее предпочтительно, способ настоящего изобретения осуществляют при температуре выше комнатной температуры, то есть от 30 до 50°C. Еще менее предпочтительно, способ настоящего изобретения можно осуществлять при высоких температурах от 50 до 100°C. Поскольку одно из преимуществ настоящего изобретения представляет собой отсутствие необходимости применять нагревание, предпочтительно осуществлять способ настоящего изобретения при комнатной температуре или ниже.

Однако если применяют нагревание, и температура повышается выше комнатной температуры, оптимальное поверхностное натяжение для смачивания может быть незначительно выше чем 64 дин/см.

Смачивающая текучая среда может содержать, помимо одного или более водорастворимых органических растворителей, дополнительные компоненты, которые могут представлять собой дополнительные растворители. Такие дополнительные компоненты предпочтительно являются жидкими при температуре осуществления способа смачивания и предпочтительно растворимы в используемых водорастворимых органических растворителях. Необязательно смачивающая текучая среда может содержать растворенные вещества, такие как дополнительные смачивающие вещества, пленкообразователи или дезагрегационные агенты.

Неожиданно было обнаружено, что смачивающая текучая среда, которая представляет собой жидкость, содержащую воду и один или более водорастворимых органических растворителей, как описано выше, способна смачивать порошок, содержащий пероксид бензоила. Концентрация смешиваемого с водой органического растворителя или растворителей в смачивающей текучей среде будет изменяться в зависимости от таких факторов, как определенный используемый растворитель или растворители, и от относительных используемых объемов порошка пероксида бензоила и смачивающей текучей среды. Как правило, концентрация водорастворимого органического растворителя в смачивающей текучей среде составляет от 1 до 100 мас.%. Концентрация составляет предпочтительно приблизительно 5% или более, предпочтительнее приблизительно 10% или более и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 15%. Термин «приблизительно» в предыдущем предложении предназначен для обозначения количества, которое при округлении равняется указанному количеству. Таким образом, приблизительно 5% означает 4,5% или более, приблизительно 10% означает 9,5% или более, и приблизительно 15% означает 14,5% или более. Порошок и смачивающую текучую среду можно механически перемешивать, чтобы упростить, ускорить или завершить смачивание.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой смоченный порошок пероксида бензоила, который находится в сочетании с жидкостью, содержащей воду и один или более водорастворимых органических растворителей, как описано выше, где концентрация водорастворимого органического растворителя в жидкости является достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой смоченный порошок пероксида бензоила, который находится в сочетании с жидкостью, содержащей один или более водорастворимых органических растворителей, как описано выше, где концентрация органического растворителя или растворителей в жидкости является достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой смоченный порошок пероксида бензоила, который находится в сочетании с жидкостью, содержащей один или более водорастворимых органических растворителей, как описано выше, где концентрация органического растворителя или растворителей в жидкости является достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре и приводит к смачиванию порошка пероксида бензоила, в результате чего уменьшается и регулируется агломерация частиц пероксида бензоила, в том числе микронизированного или нет, в процессе производства местнодействующего лекарственного средства или его компонента.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ изготовления микронизированного пероксида бензоила, такого как для использования в производстве местнодействующей фармацевтической композиции, содержащей пероксид бензоила в качестве активного ингредиента. Согласно данному варианту осуществления настоящего изобретения смачивающую текучую среду, содержащую воду и водорастворимый органический растворитель в концентрации, достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре, объединяют с порошком, содержащим немикронизированный пероксид бензоила. Смачивающую текучую среду оставляют для смачивания основной массы частиц пероксида бензоила в порошке. Смоченный пероксид бензоила затем подвергают надлежащей процедуре микронизации для получения микронизированного пероксида бензоила.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой суспензию пероксида бензоила. Согласно данному варианту осуществления суспензия представляет собой однофазную композицию, содержащую пероксид бензоила в концентрации от 1 до 30 мас.%, предпочтительно 10% или менее и наиболее предпочтительно 5% или менее. Пероксид бензоила суспендируют в суспендирующей текучей среде, которая содержит один или более водорастворимых органических растворителей в концентрации, достаточной для уменьшения поверхностного натяжения до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре. Суспендирующая текучая среда может содержать только один или более органических растворителей.

В качестве альтернативы, суспендирующая текучая среда может содержать один или более растворяющих текучих сред, которые не представляют собой водорастворимый органический растворитель и способны уменьшать поверхностное натяжение до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре.

Предпочтительно, чтобы суспендирующая текучая среда содержала, помимо воды, только один или более описанных выше водорастворимых органических растворителей. Если используется растворяющая текучая среда, которая не представляет собой водорастворимый органический растворитель и способна уменьшать поверхностное натяжение воды до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре, указанная растворяющая текучая среда должна быть фармацевтически приемлемой и смешиваться с используемым одним или более водорастворимыми органическими растворителями. Кроме того, концентрация одного или более водорастворимых органических растворителей, которые способны уменьшать поверхностное натяжение до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре, в суспендирующей текучей среде должна быть такой, которая является достаточной, при отсутствии растворяющей текучей среды, которая не представляет собой указанный водорастворимый органический растворитель, чтобы смачивать объединяемый с ними порошок пероксида бензоила.

Пероксид бензоила в суспензии может быть микронизированным или может быть немикронизированным. Если пероксид бензоила является немикронизированным, суспензию можно обрабатывать способом, посредством которого пероксид бензоила в суспензии становится микронизированным. Подходящие способы микронизации включают измельчение, дробление, раздавливание, резку, разбрызгивание, кавитацию и сдвиг суспензии.

Немикронизированный пероксид бензоила, когда его смачивают и суспендируют в соответствии со способом настоящего изобретения, проявляет очень низкую склонность к агломерации или агрегации на поверхности жидкости, и, таким образом, отсутствует или является незначительной проблема того, что частицы пероксида бензоила прикрепляются к малым отверстиям микронизационного оборудования, такого как измельчитель фирмы Gaulin (Делаван, штат Висконсин). Частицы пероксида бензоила, которые были смочены в соответствии со способом настоящего изобретения и затем микронизированы, остаются в устойчивой суспензии и не подвергаются агломерации или агрегации на поверхности жидкости в значительной степени перед их введением в фармацевтическую композицию, такую как гель, крем или лосьон. Устойчивая микросуспензия, полученная согласно настоящему изобретению, таким образом, приводит к хорошей гомогенности фармацевтической композиции и оптимальному неболюсному поступлению в кожу, в частности, в пилосебацейный комплекс, в результате чего сводится к минимуму возможное раздражение без уменьшения эффективности.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой способ изготовления микронизированного пероксида бензоила, такого как для использования в производстве местнодействующей фармацевтической композиции, содержащей пероксид бензоила в качестве активного ингредиента. В соответствии с данным способом порошок пероксида бензоила смачивают и переводят в суспензию, как описано выше, и суспензию пероксида бензоила затем подвергают соответствующей микронизационной обработке для получения суспензии, содержащей микронизированный пероксид бензоила.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой суспензию, содержащую микронизированный пероксид бензоила, где пероксид бензоила был микронизирован согласно способу, описанному выше. Способ микронизации и суспендирования пероксида бензоила согласно настоящему изобретению является полезным в изготовлении местнодействующих фармацевтических изделий, содержащих пероксид бензоила в качестве активного ингредиента, особенно местнодействующих изделий, которые представляют собой полутвердые лекарственные формы. Способы настоящего изобретения сохраняют диспергированный микронизированный пероксид бензоила в устойчивом состоянии без агломерации и агрегации для оптимальной фармацевтической приемлемости без необходимости этикетки «хорошо встряхивать перед применением» для лосьонов и других текучих местнодействующих лекарственных форм и для оптимального поступления лекарственных средств.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую пероксид бензоила в суспензии в жидкости, содержащей один или более водорастворимых органических растворителей, которые, индивидуально или в сочетании, способны уменьшать поверхностное натяжение воды до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре, где концентрация водорастворимых органических растворителей вместе с водой в фармацевтической композиции является достаточной для смачивания порошка, содержащего пероксид бензоила, при концентрации пероксида бензоила, присутствующего в композиции, при отсутствии всех других жидких компонентов композиции. Предпочтительно пероксид бензоила является микронизированным. Предпочтительно, чтобы пероксид бензоила был микронизирован согласно настоящему изобретению. Если желательно, фармацевтическая композиция может содержать одну или более дополнительных растворяющих текучих сред, как описано выше. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать формообразующие вещества, обычно используемые в фармацевтических композициях, такие как увлажняющие средства, смягчающие средства, стабилизаторы кислотности, комплексообразователи, пленкообразователи, консерванты и антиоксиданты.

Концентрация пероксида бензоила в фармацевтической композиции составляет предпочтительно от 1 до 10 мас.%, причем более предпочтительной является концентрация от 2 до 5%. Если желательно, в композицию можно включать дополнительное лекарственное средство, которое полезно для лечения дерматологических расстройств, таких как обыкновенные угри или розовые угри. Предпочтительно, дополнительное противоугревое соединение является растворимым в растворителе или множестве растворителей и, таким образом, растворяется в композиции.

Одно такое предпочтительное противоугревое соединение представляет собой антибиотик. Предпочтительные антибиотики включают антибиотики макролидного семейства, такие как эритромицин, азитромицин, кларитромицин, тилмикозин и тилозин, и антибиотики линкомицинового семейства, такие как клиндамицин и линкомицин. Особенно предпочтительный антибиотик для использования в сочетании с пероксидом бензоила в композиции согласно настоящему изобретению представляет собой клиндамицин, например, гидрохлорид клиндамицина или фосфат клиндамицина.

Дополнительные местнодействующие противоугревые активные ингредиенты, которые могут содержаться в композиции согласно настоящему изобретению, как при включении, так и без включения антибиотика, включают салициловую кислоту, азелаиновую кислоту, серу, сульфацетамид, резорцин, α-гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота, ниацинамид, мочевина и ретиноиды, такие как третиноин, адапален и тазаротен.

Дополнительное противоугревое соединение, если оно присутствует в композиции согласно настоящему изобретению, предпочтительно присутствует в такой концентрации, в которой возможно проявление противоугревого действия при отсутствии пероксида бензоила. Например, если клиндамицин присутствует в композиции согласно настоящему изобретению, концентрация клиндамицина составляет предпочтительно, по меньшей мере, 0,5%, например 1%. В композиции можно использовать концентрации клиндамицина, составляющие менее чем 0,5% или более чем 1%, например от 2,5% до 5,0% или более.

Предпочтительно, хотя и необязательно, чтобы композиция находилась в форме геля, предпочтительно водного геля. Соответственно, композиция согласно настоящему изобретению может содержать гелеобразователь или загуститель. Любой гелеобразователь, который способен диспергироваться в воде, является подходящим для применения на эпителиальной ткани, такой как кожа, и образует водный гель практически однородной консистенции, является подходящим для применения в композиции согласно настоящему изобретению. Один предпочтительный гелеобразователь представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, такую как та, которая продается под торговым наименованием KLUCEL® фирмой Hercules Incorporated (Уилмингтон, штат Делавэр, США). Другой предпочтительный гелеобразователь представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу, такую как NATROSOL®, которая продается фирмой Hercules Incorporated. Другие подходящие гелеобразователи включают карбоксивиниловые полимеры, также известные как карбомеры, такие как те, которые продаются под торговыми наименованиями CARBOPOL® 934, 940, 941, 980 и 981 фирмой B.F. Goodrich Co. (Акрон, штат Огайо, США), ETD 2020™ и ULTREZ фирмой Noveon, Inc. (Кливленд, штат Огайо, США). Дополнительные подходящие гелеобразователи представляют собой поливиниловый спирт, полиэтиленоксиды, альгинаты пропиленгликоля, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и натуральные полимерные камеди, такие как ксантан и каррагинан. Концентрация гелеобразователя в композиции может изменяться в зависимости нескольких факторов, включая желательную вязкость гелевой композиции. Например, гель может быть текучим и выливаться из бутылки, такой как пластмассовая гибкая бутылка, или он может быть настолько более вязким, чтобы его было предпочтительно выдавливать из гибкого тюбика или извлекать из банки с широким горлом.

Если желательно, композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать вспомогательные фармацевтически приемлемые формообразующие вещества, которые обычно используются в композициях и известны специалистам в данной области техники. Такие формообразующие вещества включают, например, увлажняющие средства, смягчающие средства, стабилизаторы кислотности, комплексообразователи, пленкообразователи, усилители проникающей способности, консерванты и антиоксиданты.

Полутвердая лекарственная форма фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может также находиться в виде эмульсии, такой как крем или лосьон. Предпочтительно такие кремы или лосьоны приготовляют без низкомолекулярных поверхностно-активных веществ вследствие склонности указанных поверхностно-активных веществ к раздражению кожи или к ослаблению защитной функции кожи. Таким образом, предпочтительно изготавливать композиции в виде крема или лосьона согласно настоящему изобретению с высокомолекулярными эмульгаторами, которые не производят такого вредного воздействия на кожу, такими, как описал Dow в патенте США № 7368122, или использовать в низких концентрациях мягкие эмульгаторы, такие как полоксамеры.

Далее настоящее изобретение подробно описано в следующих неограничительных примерах. В следующих примерах настоящее изобретение проиллюстрировано, в первую очередь, с использованием органических растворителей, которые смешиваются с водой. Однако следует понимать, что данные примеры являются иллюстративными и что настоящее изобретение можно практически осуществлять, используя водорастворимые растворители, которые не смешиваются с водой, как описано выше.

Пример 1 - Смачивание порошка пероксида бензоила с использованием разнообразных водорастворимых органических растворителей

Исследование смачиваемости пероксида бензоила осуществляли следующим образом. По 1,5 г порошка пероксида бензоила наносили на поверхность каждой из четырех текучих сред, содержащихся в стеклянных лабораторных стаканах, диаметр которых составляет приблизительно 5 см, и которые содержали 30 мл очищенной воды, имеющей поверхностное натяжение 72,0 дин/см (образец A), 30 мл текучей среды, состоящей из 7,5% этанола и 95% очищенной воды и имеющей поверхностное натяжение 51,4 дин/см (образец B), 30 мл текучей среды, состоящей из 20% полиэтиленгликоля (PEG 200) и 80% очищенной воды и имеющей поверхностное натяжение 51,9 дин/см (образец C), и 30 мл текучей среды, состоящей из 20% диметилизосорбида (DMI) и 80% очищенной воды и имеющей поверхностное натяжение 50,1 дин/см (образец D). На дно каждого лабораторного стакана помещали магнитную мешалку размером 12 мм × 8 мм. Каждую из текучих сред с порошком пероксида бензоила на поверхности перемешивали со скоростью 1200 об/мин. После перемешивания в течение 5 и 10 минут при комнатной температуре в образцах визуально определяли степень смачивания пероксида бензоила. Определено, что смачивание пероксида бензоила в образце A было неудовлетворительным при незначительном или отсутствующем визуальном свидетельстве смачивания. Определено хорошее смачивание пероксида бензоила в каждом из образцов B, C и D при визуальном свидетельстве смачивания, по меньшей мере, 90% порошка пероксида бензоила.

Пример 2 - Действие разнообразных растворителей на поверхностное натяжение воды

Поверхностное натяжение текучей среды, содержащей воду, определяли до и после смешивания с различными концентрациями разнообразных водорастворимых органических растворителей в воде. Исследование осуществляли при комнатной температуре, и его результаты представлены в таблице 3. Значения поверхностного натяжения приведены в дин/см.

Таблица 3
Концентрация растворителя (мас.%) Пропиленгликоль Абсолютный этанол (100 об.%) Гексиленгликоль Этоксидигликоль Полиэтиленгликоль (молекулярная масса 400) Диметилизосорбид Глицерин
0 71,0 72,0 71,9 71,8 72,8 72,8 72,6
1,0 70,8 67,4 60,1 66,2 64,2 66,0
2,5 68,7 62,0 54,2 62,5 60,9 61,7
5 65,9 55,9 48,9 56,8 56,6 52,8
7,5 63,6 51,4 45,5 55,3 56,0 52,1
10 61,7 47,8 43,0 53,1 52,5 47,9
12,5 59,7 44,6 41,1 50,4 50,6 46,4
15,0 58,3 42,2 39,4 49,7 49,7 43,5
17,5 56,5 40,2 37,8 47,6 48,1 41,9
20 55,2 38,0 36,5 43,2 46,2 38,6
22,5 54,1 36,6 35,5 43,1 45,6 40,5
25 52,8 34,9 34,7 43,8 45,2 41,7 69,8
30 50,6
50 68,9
75 66,4
100 36,1 22,3 28,6 32,0 45,0 39,3 62,0
Концентрация растворителя (мас.%) Полиэтиленгликоль (молекулярная масса 200) Полипропиленкарбонат Изопропиловый спирт 1,3-Пропандиол Полипропиленгликоль (PPG-9)
0 71,7 71,5 71,9 72,4 72,3
1,0 65,9 68,5 62,1 69,8 50,3
2,5 64,2 63,8 54,2 68,1 47,5
5 61,1 56,8 47,3 64,6 45,2
7,5 58,7 49,6 42,0 64,4 43,6
10 56,1 45,9 38,6 61,2 42,4
12,5 54,8 46,5 35,7 61,1 41,3
15,0 53,0 44,1 33,1 61,0 40,2
17,5 52,2 43,5 31,1 58,9 39,5
20 51,9 29,5 60,4 38,9
22,5 49,9 28,1 58,2 38,3
25 48,7 27,3 58,3 37,5
100 45,4 21,1 32,5

Как показано в таблице 3, каждый из исследованных органических растворителей, за исключением глицерина, уменьшал поверхностное натяжение содержащей воду текучей среды до менее чем 64 дин/см при комнатной температуре. Каждый из этанола, гексиленгликоля, этоксидигликоля, полиэтиленгликоля 400 и диметилизосорбида является подходящим для применения в способе настоящего изобретения при концентрации, составляющей менее чем 5 мас.% и более, например, при любой концентрации от 1% до 5%. Как показывают данные таблицы 3, пропиленгликоль является подходящим при концентрации, составляющей приблизительно 7,5% или более. Как показывают данные таблицы 3, глицерин сам по себе не является подходящим для настоящего способа.

Пример 3 - Смачивание порошка пероксида бензоила текучей средой, включающей пропиленгликоль и воду для упрощения изготовления устойчивой микронизированной суспензии, используемой для производства местнодействующего геля, содержащего 3,13% пероксида бензоила

Готовили суспензию, содержащую 24,8 мас.% водного пероксида бензоила, используя диспергирующую текучую среду, содержащую 9,4 мас.% пропиленгликоля и 90,6 мас.% воды.

В резервуаре из нержавеющей стали объединяли 36 кг очищенной воды и 3,75 кг пропиленгликоля. Данную композицию перемешивали пропеллерной мешалкой, образуя смесь. В процессе перемешивания добавляли 13,12 кг водного пероксида бензоила (74,5% пероксида бензоила). Перемешивание продолжали при 1450 об/мин в течение приблизительно 10 минут для смачивания и диспергирования порошка пероксида бензоила при комнатной температуре и получения суспензии пероксида бензоила.

При визуальном наблюдении суспензия оказывалась однородной и не содержащей комочков с равномерным смачиванием пероксида бензоила. Данную суспензию пропускали через измельчитель фирмы Gaulin для микронизации с использованием способа влажного измельчения. Процедуру измельчения осуществляли эффективно и без проблем (т.е. отсутствовало закупоривание измельчителя), получая устойчивую микросуспензию. Данную суспензию оставляли на непродолжительное время перед введением в конечную местнодействующую лекарственную форму содержащего 3,13% пероксида бензоила геля, где пероксид бензоила в качестве активного вещества лекарственного средства присутствовал в виде устойчивой микросуспензии без использования поверхностно-активных веществ.

Данный пример показывает, что концентрация пропиленгликоля, составляющая приблизительно 9% в воде, является достаточной, чтобы обеспечить смачивание порошка пероксида бензоила.

Приведенные выше примеры показывают, что гидрофобный порошок пероксида бензоила легко смачивается водой, содержащей водорастворимый органический растворитель, который способен уменьшать поверхностное натяжение водной текучей среды до менее чем 64 дин/см. Смачиваемость порошка пероксида бензоила увеличивается при увеличении концентрации органического растворителя и дополнительно упрощается при механическом перемешивании. Если желательно, порошок пероксида бензоила, который был смочен согласно способу настоящего изобретения, можно эффективно и безопасно микронизировать, используя влажное измельчение или другой способ, чтобы изготавливать фармацевтические композиции, содержащие микронизированный пероксид бензоила.

Разнообразные модификации описанного выше настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники. Указанные модификации предназначены для включения в объем следующей формулы изобретения.

1. Суспензия пероксида бензоила, где суспензия состоит из микронизированного пероксида бензоила в сочетании с водной суспендирующей текучей средой, состоящей из воды и пропиленгликоля, где пероксид бензоила находится в концентрации от 1% до 30% и где концентрация пропиленгликоля в суспендирующей текучей среде достаточна для того, чтобы уменьшить поверхностное натяжение воды до менее чем 62 дин/см.

2. Суспензия пероксида бензоила по п.1, где концентрация пропиленгликоля в суспендирующей текучей среде достаточна для того, чтобы уменьшить поверхностное натяжение воды до менее чем 61 дин/см.

3. Суспензия пероксида бензоила по п.2, где концентрация пропиленгликоля в суспендирующей текучей среде достаточна для того, чтобы уменьшить поверхностное натяжение воды до менее чем 60 дин/см.

4. Суспензия пероксида бензоила по п.2, где концентрация пропиленгликоля в суспендирующей текучей среде достаточна для того, чтобы уменьшить поверхностное натяжение воды до между приблизительно 55 и 60 дин/см.

5. Суспензия пероксида бензоила по п.2, где концентрация пропиленгликоля в суспендирующей текучей среде достаточна для того, чтобы уменьшить поверхностное натяжение воды до между приблизительно 50 и 55 дин/см.

6. Суспензия пероксида бензоила по п.2, где концентрация пропиленгликоля в суспендирующей текучей среде достаточна для того, чтобы уменьшить поверхностное натяжение воды до между приблизительно 50 и 62 дин/см.

7. Суспензия пероксида бензоила по п.2, где концентрация пропиленгликоля в суспендирующей текучей среде достаточна для того, чтобы уменьшить поверхностное натяжение воды до менее чем приблизительно 50 дин/см.

8. Суспензия пероксида бензоила по п.1, причем концентрация пропиленгликоля в суспендирующей текучей среде достаточна для того, чтобы уменьшить поверхностное натяжение воды до менее чем 50 дин/см.

9. Применение суспензии пероксида бензоила по любому из предшествующих пунктов для получения местнодействующего фармацевтического изделия, содержащего пероксид бензоила в качестве активного ингредиента.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения и лечения воспаления и фотоповреждения кожи, включающей водорастворимый экстракт растения рода Solarium.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения бородавок. Для этого используют крем кальципотриол 2 раза в сутки и вводят раствор интерферона дважды в основание или на поверхность бородавок, в суммарной дозе до 3000000МЕ в неделю.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения подошвенных бородавок. Для этого за 2 недели до воздействия пациенту вводят Никотиновую кислоту и Трентал в терапевтической дозе.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к пенному составу модификатора иммунного ответа. .
Изобретение относится к медицине, в частности к дерматовенерологии и гинекологии, и касается лечения аногенитальных бородавок. .
Изобретение относится к области медицины, в частности к дерматовенерологии, и касается лечения остроконечных кондилом аногенитальной локализации. .

Изобретение относится к применению 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты, имеющей следующую химическую структуру: в фармацевтических композициях, в частности дерматологических, для лечения дерматологических заболеваний воспалительного или пролиферативного характера.

Изобретение относится к области нанотехнологий и наноматериалов. Наноразмерный порошок кремния получают травлением монокристаллического кремния в ячейке электрохимического травления с контрэлектродом U-образной формы из нержавеющей стали с последующим механическим отделением пористого слоя от подложки, его измельчением в изопропиловом спирте в ультразвуковой ванне и сушкой в естественных условиях, при этом в качестве электролита используют раствор диметилформамида с добавлением плавиковой кислоты и 20% по объему перекиси водорода (30%).

Изобретение относится к фармацевтической дозированной форме, которая включает продукт в виде твердой дисперсии, включающий N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)-сульфонил)бензолсульфонамид или его соль, гидрат или сольват, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый полимер и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый солюбилизатор.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству готовых лекарственных форм, в частности лекарственных препаратов от кашля для детей в виде порошка для приготовления микстуры.

Изобретение относится к химико-фармацевтической композиции и представляет собой продукт в виде твердой дисперсии, содержащий N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
Изобретение относится к способу получения ароматической порошкообразной композиции, которая характеризуется точкой плавления Tm, превышающей или равной 30˚С. Подают раздельно в смеситель по меньшей мере два основных порошкообразных простых твердых вещества с органолептическими свойствами, точка плавления которых превышает или равна 40˚С.

Изобретение относится к фармацевтической области. Более конкретно, изобретение касается способа получения фармацевтической композиции, содержащей наночастицы оксалиплатина, включающего эмульсифицирование липидного раствора смеси, в котором миристиловый спирт смешан с поверхностно-активным веществом, выбранным из гелюцира, солютола и полоксамера, в водном растворе смеси, где оксалиплатин смешан с сорастворителем, выбранным из воды и диметилсульфоксида, с последующим удалением миристилового спирта и сорастворителя с использованием сверхкритического сжиженного газа.
В заявке описана пленкообразующая композиция для нанесения пленочного покрытия на фармацевтические таблетки, пищевые добавки, кондитерские изделия и т.п. Пленкообразующая композиция для нанесения покрытия включает водорастворимый пленкообразователь, такой как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, крахмалы, модифицированные крахмалы и т.п., и одно или более гидрофобных соединений, таких как соль металла высших жирных кислот, высший жирный спирт, природный воск из растительного или животного источника или синтетический воск.
Группа изобретений относится к ветеринарии и может быть использована для улучшения состояния желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) животных. Способы включают введение животному поддерживающего или улучшающего состояние ЖКТ количества пищевой композиции, содержащей примерно от 1 до 20% углеводов, примерно от 3 до 10% суммарного пищевого волокна, причем суммарное пищевое волокно содержит примерно от 10 до 40% растворимого волокна и примерно от 90 до 60% нерастворимого волокна, а также примерно от 0,1 до 10% омега-3 жирных кислот.
Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности. Способ получения порошкообразной фармацевтической композиции заключается в том, что через жидкую фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова пропускают углекислый газ и аммиак.
Настоящее изобретение относится к ортопедии и представляет собой состав для внутрисуставного введения с целью лечения остеоартрита, включающий глицин, пролин, лизин, лейцин и регулирующий вязкость полимер.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения субъекта, страдающего сепсисом. Для этого у субъекта определяют уровни сывороточного альбумина, общего холестерина и липопротеина высокой плотности (HDL).
Наверх