Новые кристаллические кислотно-аддитивные соли трициклического производного или их гидраты и способ их получения

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической кислотно-аддитивной соли трициклического производного в форме ее гидрата, представленной следующей химической формулой 2:

[Химическая формула 2]

, способу ее получения, а также фармацевтической композиции на ее основе для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых сверхактивностью PARP. Технический результат: получена новая кристаллическая кислотно-аддитивная соль трициклического производного в форме ее гидрата, которая является стабильной в отношении гигроскопичности и поэтому полезной в поддержании качества при получении лекарства. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 22 пр.

 

Область техники

Настоящее описание относится к новым кристаллическим кислотно-аддитивным солям трициклического производного или ее гидратам и способу их получения.

Известный уровень техники

Лекарства, вводимые перорально, показывают медицинские эффекты благодаря абсорбции, распределению, метаболизму или элиминации, а при разработке лекарств также существенными являются присущие свойства твердого состояния, состояния соли, специфического состояния кандидатов в лекарства.

В отличие от термодинамически стабильного кристаллического состояния, аморфное твердое вещество имеет термодинамически очень нестабильное состояние. Так, аморфное твёрдое вещество имеет быструю скорость элюирования и высокую растворимость по сравнению с кристаллическим твердым веществом. Соответственно, даже хотя они являются тем же самым химическим соединением, может получаться иная биодоступность.

В частности, поскольку на скорость попадания перорально вводимых активных ингредиентов в кровь пациента оказывает влияние скорость элюирования, а скорость элюирования активных ингредиентов из желудочно-кишечной жидкости пациента играет важную роль в достижении лечебных эффектов, важной является скорость элюирования в водном растворе. Среди лекарственных состояний аморфная форма растворяется быстро и работает быстро при коротком времени длительности действия, а кристаллическая форма растворяется медленно и работает медленно с длительным временем продолжительности действия.

Каждое из твердых состояний (кристаллического или аморфного) лекарственных кандидатов имеет разные физические и химические свойства, такие как растворимость, стабильность или способность воспроизводства. Данные свойства могут оказывать влияние на конечный тип введения лекарства, оптимизированный процесс производства и абсорбцию в теле человека, и обнаружение наиболее подходящего типа для разработки лекарства теперь может сокращать время и расходы, необходимые для разработки.

Существенно, получение чистого кристаллического состояния и аморфного состояния или даже иного некристаллического состояния является очень благоприятным при разработке лекарств. Данные состояния могут придавать кандидатам в лекарства даже лучшие химические и физические свойства. Таким образом, может стать возможным образование или идентификация состояний для сочетания желаемых лечебных эффектов, а получение лекарств может стать относительно легким. Кристаллическое состояние твердой фазы имеет более благоприятные фармакологические свойства, легко получается и имеет лучшую стабильность при хранении.

Что касается кристаллических соединений, имеющих любые состояния, такие как растворенное состояние, количество остаточных растворителей в конечном лекарстве может быть небольшим. В дополнение к сказанному, благодаря кристаллизации может получаться дополнительный эффект очистки. В дополнение, поскольку данное состояние является очень стабильным во время производства лекарства, обращение с ним во время производства является удобным.

Изобретатели настоящей заявки подали патентную заявку с названием ″дихлорид 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтидин-5(6Н)-она и способ его получения″, представленный следующей химической формулой, которая зарегистрирована Корейской патентной регистрацией под №10-0968175.

Дихлорид 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтидин-5(6Н)-она является трициклическим производным, имеющим активность ингибирования полимеразы поли(ADP-рибозы), которое может успешно использоваться в качестве эффективного ингредиента в фармацевтической композиции для профилактики или лечения невропатической боли, эпилепсии, удара, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза (ALS), болезни Хантингтона, шизофрении, хронической и острой боли, ишемического повреждения головного мозга, нейронной потери после гипоксии, травм и нервных повреждений, которые являются медицинскими состояниями, вызываемыми повышенной активностью PARP.

Однако для получения соединения в случае массового производства с использованием колоночной хроматографии используется избыточное количество растворителей. Таким образом, массовое производство является трудным вследствие проблем окружающей среды и больших расходов и времени.

Кроме того, поскольку ангидрид дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтидин-5(6Н)-она абсорбирует влагу в воздухе, и вес его может увеличиваться, требуется осторожное обращение с ним. Аморфный дихлорид 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтидин-5(6Н)-она быстро или сильно абсорбирует влагу в воздухе и изменяется нестабильно в кристаллическое состояние.

Поэтому изобретатели настоящей заявки исследовали стабильное кристаллическое состояние дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтидин-5(6Н)-она для решения описанных выше дефектов и получения стабильного кристаллического состояния соединения 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтидин-5(6Н)-она с высоким выходом и предложили способ разделения, для завершения настоящего изобретения.

Раскрытие изобретения

Техническая проблема

Одним объектом настоящего изобретения является предоставление новых кристаллических кислотно-аддитивных солей трициклического производного или их гидратов.

Еще одним объектом настоящего изобретения является предоставление способа получения кристаллических кислотно-аддитивных солей трициклических производных или их гидратов.

Еще одним объектом настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, включающей в себя кристаллическую кислотно-аддитивную соль трициклического производного или ее гидрат и фармацевтически приемлемый носитель, для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых сверхактивностью PARP (полимеразы поли(ADP-рибозы)).

Техническое решение

Для того чтобы получить данные объекты, настоящее изобретение предоставляет новые кристаллические кислотно-аддитивные соли трициклических производных или их гидраты, представленные следующей химической формулой 1:

[Химическая формула 1]

,

где n, m и X имеют значения, определенные в настоящем описании.

Настоящее изобретение предоставляет также способ получения кристаллической кислотно-аддитивной соли трициклического производного или ее гидрата, включающий в себя добавление кислоты в трициклическом производном следующей химической формулы 1А в воде или органическом растворителе, проведение реакции, завершение реакции и сначала перекристаллизацию с использованием органического растворителя (стадия 1); и еще одну перекристаллизацию твердого вещества, полученного на стадии 1 с использованием воды и органического растворителя (стадия 2), как показано в следующей реакционной формуле 1:

[Реакционная формула 1]

,

где n, m и X имеют значения, определенные в настоящем описании.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую кристаллическую кислотно-аддитивную соль трициклического производного или ее гидрат и фармацевтически приемлемый носитель, для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых сверхактивностью PARP.

Преимущественные эффекты

Кристаллическая кислотно-аддитивная соль или ее гидрат, согласно настоящему изобретению, является стабильной в отношении влажности и стабильной в отношении гигроскопичности, и контроль качества во время производства лекарств является благоприятным. В дополнение, кристаллическая кислотно-аддитивная соль или ее гидрат могут использоваться в фармацевтической композиции для профилактики или лечения невропатической боли, эпилепсии, удара, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза (ALS), болезни Хантингтона, шизофрении, хронической и острой боли, ишемического повреждения головного мозга, нейронной потери после гипоксии, травм и нервных повреждений, которые являются медицинскими состояниями, вызываемыми сверхактивностью PARP.

Краткое описание рисунков

Фиг. 1 иллюстрирует содержание влаги дигидрата дихлорида согласно примеру 1 настоящего изобретения и ангидрида согласно сравнительному примеру 1;

Фиг. 2 иллюстрирует XRD данные дигидрата дихлорида согласно примеру 1 настоящего изобретения; и

Фиг. 3 иллюстрирует изменения XRD пика аморфного соединения согласно сравнительному примеру 2 в отношении времени.

Наилучший способ осуществления изобретения

Далее ниже настоящее изобретение будет описано подробно.

Настоящее изобретение предоставляет новые кристаллические кислотно-аддитивные соли трициклического производного или их гидраты, представленные следующей химической формулой 1.

[Химическая формула 1]

,

где n или m представляет собой целое число от 0 до 3; и

Х представляет фармацевтически приемлемую неорганическую кислоту или органическую кислоту.

Предпочтительно, в приведенной выше Химической Формуле 1

n или m представляет собой целое число от 0 до 3; и

Х имеет значение, выбранное из группы, состоящей из соляной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, диметансульфоновой кислоты, бис[(7,7-диметил-2-оксобицикло[2,2,1]гептан-1-ил)метансульфоновой кислоты], винной кислоты, 2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты, адипиновой кислоты, диазотной кислоты, фумаровой кислоты, (S)-2-аминоянтарной кислоты, 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоновой кислоты, циклогексилсульфаминовой кислоты, серной кислоты, янтарной кислоты, муравьиной кислоты, глютаминовой кислоты и дифосфорной кислоты.

Более предпочтительно, новая кристаллическая кислотно-аддитивная соль трициклического производного или ее гидрат, представленные приведенной выше химической формулой 1, является соединением, выбранным из группы, состоящей из:

(1) дигидрата дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]-нафтиридин-5(6H)-она;

(2) бензолсульфоната 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(3) малеата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(4) диметансульфоната 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(5) бис[(7,7-диметил-2-оксобицикло[2,2,1]гептан-1-ил)метансульфоната] 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(6) тартрата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(7) 2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоксилата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(8) адипата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4- тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(9) нитрита 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4- тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(10) фумарата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(11) (S)-2-аминосукцината 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(12) 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(13) циклогексилсульфамата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(14) сульфата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(15) сукцината 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(16) формиата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она;

(17) глютамата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она; и

(18) дифосфата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она.

Более предпочтительно, новой кристаллической кислотно- аддитивной солью трициклического производного или его гидрата выше указанной химической формулы 1 является дигидрат дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]-нафтиридин-5(6H)-она, представленный следующей химической формулой 2.

[Химическая формула 2]

Кристаллический дигидрат дихлорида химической формулы 2 имеет 2θ значения пиков дифракции рентгеновских лучей 6,59°, 7,74°, 8,42°, 10,15°, 12,52°, 23,30° и 25,30° по характеру дифракции рентгеновских лучей Cu целевого облучения.

В дополнение, настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической кислотно-аддитивной соли трициклического производного или ее гидрата, представленных приведенной выше химической формулой 1.

В частности, способ получения включает в себя:

добавление кислоты в трициклическом производном следующей химической формулы 1А в воде или органическом растворителе, проведение реакции, завершение реакции и сначала перекристаллизацию с использованием органического растворителя (стадия 1); и

еще одну перекристаллизацию твердого вещества, полученного на стадии 1 с использованием воды и органического растворителя (стадия 2), как показано на следующей Реакционной Формуле 1:

[Реакционная формула 1]

,

где n, m и X имеют значения, определенные в приведенной выше Химической Формуле 1.

Показанная выше Стадия 1 является стадией получения целевого соединения растворением трициклического производного приведенной выше химической формулы 1А в органическом растворителе и добавлением к нему кислоты.

В данном случае органическим растворителем может быть С1-С4 спирт, и может быть метанол или этанол.

Кроме того, кислотой может быть фармацевтически приемлемая неорганическая кислота или органическая кислота, и может быть кислотой, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, диметансульфоновой кислоты, бис[(7,7-диметил-2-оксобицикло[2,2,1]гептан-1-ил)метаносульфоновой] кислоты, винной кислоты, 2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты, адипиновой кислоты, диазотной кислоты, фумаровой кислоты, (S)-2-аминоянтарной кислоты, 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоновой кислоты, циклогексилсульфаминовой кислоты, серной кислоты, янтарной кислоты, муравьиной кислоты, глютаминовой кислоты и дифосфорной кислоты.

Далее, органический растворитель, используемый при первой перекристаллизации в приведенной выше стадии 1, обозначает растворитель, который не растворяет соединение настоящего изобретения, и может быть, по крайней мере, растворителем, выбранным из группы, состоящей из ацетона, гексана, гептана, толуола, этилацетата, дихлорметана, тетрагидрофурана и хлороформа. Предпочтительно может использоваться смесь этанола и этилацетата.

В данном случае соотношение добавления этанола и этилацетата может составлять 1:8-10. В случае, когда соотношение добавления отклоняется от указанного интервала, образование целевого соединения в твердом состоянии может быть затруднено.

В дополнение, приведенная выше стадия 2 является еще одной стадией перекристаллизации путем добавления воды и органического растворителя в твердое вещество, получаемое на приведенной выше стадии 1. После растворения твердого вещества, получаемого на показанной выше стадии 1, добавляется анти-растворитель с последующим перемешиванием или оставлением смеси для получения осадка.

В данном случае используемый органический растворитель обозначает растворитель, в котором соединение настоящего изобретения является нерастворимым, т.е. анти-растворитель, и может быть растворителем, выбранным из группы, состоящей из ацетона, гексана, гептана, толуола, этилацетата, дихлорметана, тетрагидрофурана и хлороформа. Предпочтительно может использоваться ацетон.

Соотношение добавления воды и ацетона может составлять 1:8-10. В случае, когда соотношение добавления отклоняется от указанного интервала, образование целевого соединения в твердом состоянии может быть затруднено.

Далее, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую в свой состав кристаллическую кислотно-аддитивную соль трициклического производного или ее гидрат, представленные приведенной выше химической формулой 1, и фармацевтически приемлемый носитель, для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых сверхактивностью PARP.

Кристаллическая кислотно-аддитивная соль или ее гидрат согласно настоящему изобретению является стабильной в отношении влажности и стабильной в отношении гигроскопичности, и контроль качества во время производства лекарств является благоприятным (См. экспериментальные примеры 1 и 2). В дополнение, поскольку трициклическое производное оказывает хорошие лечебные действия на невропатическую боль, эпилепсию, удар, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз (ALS), болезнь Хантингтона, шизофрению, хроническую и острую боль, ишемическое повреждение головного мозга, нейронную потерю после гипоксии, травмы и нервные повреждения, которые являются медицинскими состояниями, вызываемыми сверхактивностью PARP (Корейская патентная публикация № 2010-0053468), трицилическое производное может использоваться в виде фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых сверхактивностью PARP.

В случае, когда композиция настоящего изобретения используется в качестве медицинских средств, фармацевтическая композиция, содержащая трициклическую кристаллическую кислотно-аддитивную соль или ее гидрат в качестве эффективного ингредиента, может формулироваться в виде разнообразных типов перорального или парентерального введения для клинического введения без ограничений.

Рецептурная форма для перорального введения может включать в себя таблетки, пилюли, твердые/мягкие капсулы, жидкие рецептурные формы, суспензии, эмульсии, сиропы, гранулы, эликсиры, троши и проч. Рецептурная форма включает в себя разбавитель (например, лактозу, декстрозу, сахарозу, манит, сорбит, целлюлозу и/или глицерин) и модификатор скольжения (например, двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту и ее магниевую или кальциевую соль, и/или полиэтиленгликоль), отличный от эффективных ингредиентов. Рецептурная форма может содержать связующий агент, такой как магниевый силикат алюминия, крахмальная паста, желатин, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидин, и может содержать крахмал, агар-агар, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота и ее натриевая соль, или кипящую смесь и/или абсорбент, окрашивающий агент, вкусовой агент и подслащивающий агент, в зависимости от потребностей.

Фармацевтическая композиция, включающая в свой состав трициклическую кристаллическую кислотно-аддитивную соль или ее гидрат в качестве эффективного ингредиента, могут вводиться парентерально, и парентеральное введение может включать в себя гиподермальную инъекцию, внутривенную инъекцию или внутриторакальную (внутригрудную) инъекцию.

Для рецептурной формы для парентерального введения трициклическая кристаллическая кислотно-аддитивная соль или ее гидрат смешивается со стабилизатором или буферным агентом в воде с получением жидкости или суспензии, и может производиться для типа введения в виде ампул или пузырьков. Композиция может стерилизоваться и/или может содержать антисептик, стабилизатор, диспергируемый в воде порошок или эмульсионный промотор, вспомогательный агент, такой как соль для регулирования осмотического давления и/или буферный агент, и другие полезные материалы для лечения. Рецептурная форма может получаться обычным способом, предусматривающим смешение, гранулирование или нанесение покрытия.

Дозировка фармацевтической композиции, содержащей в качестве эффективного ингредиента трициклическую кристаллическую кислотно-аддитивную соль или ее гидрат, в организме человека зависит от возраста, веса, пола, типа введения, физических состояний и степени заболеваний пациента. Предпочтительно, композиция может вводиться перорально или парентерально несколько раз в день, предпочтительно 1-3 раза в день, с постоянным интервалом времени в количестве 0,01-200 мг/кг/день согласно решению врача или фармацевта.

Способ осуществления изобретения

Далее, данное изобретение будет объяснено более подробно со ссылкой на примеры и сравнительные примеры.

Однако примеры и сравнительные примеры являются иллюстративными, и данное изобретение не должно расцениваться как ограниченное примерами и сравнительными примерами.

<Пример 1> Получение дигидрата дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она

Стадия 1: Получение метил 3-гидрокси-5-нитробензоата

К 3-гидрокси-5-нитробензойной кислоте (5,9 кг, 32,2 моль) добавляли метанол (60 л), и к ним медленно добавляли серную кислоту (375 мл, каталитическое количество) с последующим нагреванием с обратным холодильником и перемешиванием при 80°С в течение 18 часов. После завершения реакции, реагирующее вещество охлаждали до комнатной температуры. К нему добавляли очищенную воду (50 л), и метанол отгоняли при пониженном давлении. Полученное таким образом твердое вещество перемешивали при 10°С в течение 1 часа и фильтровали. Фильтрат промывали очищенной водой и сушили при 60°С, получая указанное в заголовке целевое соединение (5,52 кг, выход:87%, желтое твердое вещество).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,91 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 3,88 (с, 3H).

Стадия 2: Получение метил 3-этокси-5-нитробензоата

К соединению, полученному в стадии 1 (5,52 кг, 28,0 ммоль), добавляли ацетонитрил (36 л) и к ним добавляли этилиодид (6,1 кг, 39,2 моль) и карбонат калия (5,8 кг, 42,0 моль) с последующим нагреванием с обратным холодильником и перемешиванием при 95°С в течение 18 часов. После завершения реакции, реагирующее вещество охлаждали до комнатной температуры. К нему добавляли очищенную воду (36 л), и ацетонитрил отгоняли при пониженном давлении. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали, промывали очищенной водой и сушили при 60°С, получая целевое соединение (6,1 кг, выход: 96,9%, желтое твердое вещество).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 4,21 (кв, J=6,6 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 1,37 (т, J=6,6 Гц, 3H).

Стадия 3: Получение метил 3-амино-5-этоксибензоата

К соединению, полученному в стадии 2 (6,1 кг, 27,1 моль), добавляли метанол (54 л) и очищенную воду (54 л), и к ним добавляли 10%-палладий на угле (6,1 кг, 10% вес/вес) с последующим перемешиванием в условиях газообразного водорода при 4 атм. в течение 2,5 часов при комнатной температуре. После подтверждения завершения реакции, добавляли ацетон (54 л) и проводили фильтрование для удаления 10%-палладия на угле. Метанол и ацетон отгоняли при пониженном давлении. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали и промывали очищенной водой, получая целевое соединение (4,88 кг, выход: 92,2%, желтое твердое вещество).

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,95 (с, 2H), 6,39 (с, 1H), 4,01 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,76 (с, 2H), 1,38 (т, J=6,8 Гц, 3H).

Стадия 4: Получение метил 3-(2-хлорникотинамидо)-5-этоксибензоата

К соединению, полученному в стадии 3 (4,88 кг, 25,0 моль), добавляли дихлорметан (60 л), и к ним добавляли 2-хлорникотиновую кислоту (5,5 кг, 35,0 моль), EDC·HCl (6,7 кг, 35 моль) и гидроксибензотриазол (1,0 кг, 7,5 моль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. После подтверждения завершения реакции добавляли карбонат калия (1,0 кг) и очищенную воду (30 л), и органический слой отгоняли при пониженном давлении. К полученной таким образом суспензии добавляли этилацетат (5 л) и н-гексан (50 л) и перемешивали. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили, получая целевое соединение (8,98 кг, выход: четвертичный выход, не совсем белое твердое вещество).

1H-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,53 (с, 1H), 8,49 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,40-7,37 (м, 2H), 4,33 (кв т, J=7,6 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 1,38 (т, J=7,6 Гц, 3H).

Стадия 5: Получение метил 3-(2-хлор-N-(метоксиметил)никотинамидо)-5-этоксибензоата

К соединению, полученному в стадии 4 (8,98 кг, 25,0 моль), добавляли дихлорметан (90 л) и растворяли, и к ним добавляли метоксиметилхлорид (5,03 кг, 50,0 моль) и тетрабутиламмонийбромид (3,2 кг, 10,0 моль). Реакционную смесь охлаждали до 10°С, и по каплям добавляли гидроксид натрия (4,0 кг, 10,0 моль), растворенного в очищенной воде (9 л) с последующим энергичным перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. После подтверждения завершения реакции добавляли очищенную воду (30 л), и органический слой отгоняли при пониженном давлении. К полученной таким образом суспензии добавляли этилацетат (50 л) и растворяли, и полученное в результате вещество промывали очищенной водой (40 л) 6 раз, отгоняли при пониженном давлении и сушили в вакууме, получая целевое соединение (9,0 кг, выход: 95%, желтое твердое вещество).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,24 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,93 (д, 1H, J=4,4 Гц), 7,41 (с, 1H), 7,30-7,29 (м, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,94 (кв, 2H, J=6,8 Гц), 3,77 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 1,23 (т, 3H, J=6,8 Гц).

Стадия 6: Получение метил 10-этокси-6-(метоксиметил)-5-оксо-5,6-дигидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-карбоксилата

К соединению, полученному в стадии 5 (11,4 кг, 30,0 моль), добавляли N,N-диметилформамид (54 л), и к ним добавляли ацетат палладия (1,84 кг, 7,52 моль), трибутилфосфин (6,1 кг, 30 моль) и карбонат натрия (8,3 кг, 60 моль) с последующим перемешиванием при 130°С в течение 2 часов. После подтверждения завершения реакции реагент охлаждали и добавляли очищенную воду (108 л). Полученное таким образом твердое вещество фильтровали, промывали очищенной водой и сушили при 60°С, получая целевое соединение (6,88 кг, выход: 67,0%, черное твердое вещество).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,11-9,10 (м, 1H), 8,84 (тд, J=2,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,53-7,50 (м, 1H), 5,85 (с, 2H), 4,34 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 1,60 (т, J=6,8 Гц, 3H).

Стадия 7: Получение метил 10-этокси-6-(метоксиметил)-5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[h][1,6]нафтиридин-8-карбоксилата

К соединению, полученному в стадии 6 (6,88 кг, 27,1 моль), добавляли тетрагидрофуран (54 л) и очищенную воду (54 л), и к ним добавляли 10%-палладий на угле (13,8 кг, 20% вес/вес) с последующим перемешиванием в условиях газообразного водорода при 4 атм. в течение 4,5 часов при комнатной температуре. После подтверждения завершения реакции, добавляли дихлорметан (54 л). Проводили фильтрование для удаления 10%-палладия на угле, и органический слой отгоняли при пониженном давлении. К полученной таким образом суспензии добавляли н-гексан (50 л) и перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили, получая целевое соединение (5,01 кг, выход: 72,2%, не совсем белое твердое вещество).

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 5,73 (с, 2H), 4,26 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,42-3,37 (м, 2H), 2,69 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,93-1,90 (м, 2H), 1,53 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Стадия 8: Получение 10-этокси-8-(гидроксиметил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

К соединению, полученному в стадии 7 (500 г, 1,44 моль), добавляли тетрагидрофуран (4 л) и при 10°С медленно добавляли литийалюминий гидрид (50,0 г, 1,34 моль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. После подтверждения завершения реакции, одно за другим медленно добавляли очищенную воду (50 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и очищенную воду (150 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную таким образом суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному твердому веществу добавляли этилацетат (2,0 л) и перемешивали в течение 1 часа. Проводили фильтрование и сушку, получая целевое соединение (361 г, выход: 78,7%, не совсем белое твердое вещество).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 5,55 (с, 2H), 4,69 (с, 2H), 4,19 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,36-3,35 (м, 2H), 3,36 (с, 3H), 2,65 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,91-1,88 (м, 2H), 1,51 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Стадия 9: Получение 8-(хлорметил)-10-этокси-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

К соединению, полученному в стадии 8 (310,1 г, 0,97 моль), добавляли дихлорметан (1,5 л) и медленно, при 0°С добавляли тионилхлорид (106,5 мл, 1,46 моль) с последующим нагреванием с обратным холодильником и перемешиванием при 50°С в течение 2 часов. После подтверждения завершения реакции, добавляли очищенную воду (500 мл) и проводили нейтрализацию с применением водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученное таким образом твердое вещество перекристаллизовывали с использованием этилацетата (0,5 л) и н-гексана (1,0 л), получая целевое соединение (305,4 г, выход: 93,1%, не совсем белое твердое вещество).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 5,67 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 4,20 (кв, 2H, J=6,8 Гц), 3,40 (с, 3H), 3,40-3,35 (м, 2H), 2,66 (т, 2H, J=6,0 Гц), 1,92- 1,86 (м, 2H), 1,53 (т, 3H, J=6,8 Гц).

Стадия 10: Получение 10-этокси-6-(метоксиметил)-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

К соединению, полученному в стадии 9 (305,4 г, 0,907 моль), один за другим добавляли метанол (3,0 л) и морфолин (395 мл, 4,53 моль) с последующим нагреванием с обратным холодильником и перемешиванием при 80°С в течение 18 часов. После подтверждения завершения реакции, добавляли очищенную воду (3,0 л), и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученное таким образом твердое вещество перекристаллизовывали с использованием этилацетата (1,0 л) и н-гексана (2,0 л), получая целевое соединение (326,9 г, выход: 96,5%, не совсем белое твердое вещество).

1Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО) δ 7,61 (С, 1H), 7,08 (С, 1H), 6,72 (с, 1H), 5,68 (с, 2H), 4,19 (кв, 2H, J=6,8 Гц), 3,72-3,69 (м, 4H), 3,51 (с, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,40-3,35 (м, 2H), 2,66 (т, 2H, J=6,0 Гц), 2,45 (м, 4H), 1,90-1,87 (м, 2H), 1,52 (т, 3H, J=6,8 Гц).

Стадия 11: Получение дигидрата дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

К соединению, полученному в стадии 10 (326,9 г, 0,875 моль) добавляли этанол (2,3 л) и с-соляную кислоту (230 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником и перемешиванием при 90°С в течение 3 часов. После подтверждения завершения реакции, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и перекристаллизовывали в этаноле (100 мл) и этилацетате (900 мл). Полученное таким образом твердое вещество перекристаллизовывали с использованием воды (1,0 л) и ацетона (8,0 л), получая целевое соединение (351 г, выход: 88,7%, влагосодержание: 8,5%, белое твердое вещество).

1Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d6) δ 12,21 (с, 1H), 12,13 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 4,39-4,34 (м, 4H), 3,91-3,90 (м, 4H), 3,44-3,41 (м, 2H), 3,19-3,13 (м, 4H), 2,50 (т, 2H, J=6,0 Гц), 1,80-1,77 (м, 2H), 1,44 (т, 3H, J=6,8 Гц).

<Пример 2> Получение бензолсульфоната 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали бензолсульфоновую кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (716 мг, 98%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,34 (с, 1H), 9,87 (ушир., 1H), 7,61-7,59 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 3H), 6,92 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 4,34 (ушир., 2H), 4,23 (кв, J=3,4 Гц, 2H), 3,98-3,95 (м, 2H), 3,63 (т, J=12,0 Гц, 2H), 3,36 (ушир., 2H), 3,28 (д, J=6,2 Гц, 2H), 3,15-3,13 (м, 2H), 2,48-2,45 (м, 2H), 1,78-1,75 (м, 2H), 1,44 (т, J=6,8 Гц, 3H).

<Пример 3> Получение малеата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали малеиновую кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (569 мг, 85%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,92 (ушир., 1H), 7,38 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 4,21 (кв, J=3,6 Гц, 2H), 3,70 (ушир., 4H), 3,32 (ушир., 6H), 2,94 (ушир., 2H), 2,43 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,75 (т, J=5,6 Гц, 2H), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 3H).

<Пример 4> Получение диметансульфоната 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали диметансульфоновую кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (760 мг, 97%).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,69 (с, 1H), l0,01 (с, 1H), 7,88-7,85 (ушир., 2H), 6,98 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,36 (с, 2H), 4,29 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,96 (м, 2H), 3,65 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 3,15 (м, 2H), 2,48 (м, 2H), 2,38 (с, 6H), 1,77 (м, 2H), 1,45 (т, J=6,8 Гц, 3H).

<Пример 5> Получение бис[(7,7-диметил-2-оксобицикло[2,2,1]гептан-1-ил)метансульфоната] 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали бис[(7,7-диметил-2-оксобицикло[2,2,1]гептан-1-ил)метансульфоновую кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (900 мг, 77%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,60 (с, 1H), 9,98 (с, 1H), 7,82-7,23 (ушир.,2H), 6,95 (м, 2H), 4,33 (с, 2H), 4,27 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,94 (м, 2H), 3,65 (м, 2H), 3,36 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 2,90 (с, 1H), 2,87 (с, 1H), 2,62 (м, 2H), 2,45 (м, 2H), 2,42 (с, 1H), 2,38 (с, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,19 (м, 1H), 1,92 (т, J=4,4 Гц, 2H), 1,85-1,74 (м, 6H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,31-1,22 (м, 4H), 1,01 (с, 6H), 0,71 (с, 6H).

<Пример 6> Получение тартрата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали виннокаменную кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (640 мг, 89%).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,69 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,16 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,58 (м, 4H), 3,44 (с, 2H), 3,31 (м, 2H), 2,41-2,38 (м, 6H), 1,74 (м, 2H), 1,40 (т, J=6,8 Гц, 3H).

<Пример 7> Получение 2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоксилата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали 2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновую кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (640 мг, 88%).

1Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d6) δ 11,19 (с, 1H), 10,85 (с, 1H), 10,42 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 5,89 (с, 1H), 4,16 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,81 (с, 2H), 3,68 (м, 4H), 3,31 (м, 2H), 2,72 (м, 4H), 2,42 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,40 (т, J=6,8 Гц, 3H).

<Пример 8> Получение адипата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали адипиновую кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (400 мг, 56%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,04 (с, 1H), 10,69 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 4,17 (кв, J=3,4 Гц, 2H), 3,58 (ушир., 4H), 3,41 (ушир., 2H), 3,31 (ушир., 2H), 2,42 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,35 (ушир., 4H), 1,74 (ушир., 2H), 1,49 (ушир., 4H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H).

<Пример 9> Получение нитрита 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали динитро кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (638 мг, 96%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,61 (с, 1H), 9,91 (ушир., 1H), 7,85 (ушир., 1H), 6,96 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 4,36-4,35 (м, 2H), 4,27 (кв, J=3,4 Гц, 2H), 3,97 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,61 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,41-3,37 (м,, 2H), 3,28 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,16-3,13 (м, 2H), 2,50-2,48 (м, 2H), 1,79-1,76 (м, 2H), 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3H).

<Пример 10> Получение фумарата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали фумаровую кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (426 мг, 64%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,15 (ушир., 1H), 10,68 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,60-6,58 (м, 3H), 4,14 (кв, J=3,8 Гц, 2H), 3,56 (ушир., 4H), 3,41 (с, 2H), 3,29 (ушир., 2H), 2,41-2,35 (м, 6H), 1,73-1,71 (м, 2H), 1,38 (т, J=6,8 Гц, 3H).

<Пример 11> Получение (S)-2-аминосукцината 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали (S)-2-амино янтарную кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (620 мг, 89%).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,68 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 4,16 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,77 (м, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,40 (с, 2H), 3,30 (м, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,43-2,39 (м, 3H), 2,34 (м, 4H), 1,74 (м, 2H), 1,40 (т, J=6,8 Гц, 3H).

<Пример 12> Получение 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоновую кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (665 мг, 85%).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,75 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 4,17 (кв, J=3,8 Гц, 2H), 3,61 (ушир., 4H), 3,53 (с, 2H), 3,31 (ушир., 2H), 2,68 (дд, J=12,4 Гц, 7,6 Гц, 4H), 2,50-2,40 (м, 6H), 1,76-1,73 (м, 2H), 1,41 (т, J=6,0 Гц, 3H).

<Пример 13> Получение циклогексилсульфамата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали циклогексилсульфаминовую кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (453 мг, 75%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,76 (ушир.с, 1H), 7,37 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,21-4,16 (м, 2H), 3,34-3,31 (м, 5H), 3,09 (ушир.с, 1H), 2,43-2,40 (м, 4H), 2,08-2,06 (м, 2H), 1,76-1,69 (м, 4H), 1,55-1,52 (м, 2H), 1,42 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,27-1,07 (м, 6H).

<Пример 14> Получение сульфата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали серную кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (511 мг, 99%).

1Н-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d6) δ 11,07 (с, 1H), 9,83 (ушир. с, 1H), 7,40 (ушир. с, 1H), 6,86 (с, H), 6,79 (с, 1H), 4,30-4,26 (м, 2H), 4,24-4,20 (м, 2H), 3,98-3,94 (м, 4H), 3,61 (т, J=11,9 Гц, 2H), 3,32-3,25 (м, 4H), 3,19-3,13 (м, 2H), 1,75-1,62 (м, 2H), 1,45 (т, J=6,9 Гц, 3H).

<Пример 15> Получение сукцината 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали янтарную кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (453 мг, 86%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,68 (ушир. с, 1H), 7,36 (ушир. с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,59 (2, 1H), 4,17 (кв, J=6,9, 7,3 Гц, 2H), 3,59-3,56 (м, 4H), 3,42 (с, 2H), 3,34-3,31 (м, 4H), 2,41 (с, 8H), 2,35 (ушир. с, 4H), 1,75-1,72 (м, 2H), 1,40 (т, J=6,8 Гц, 3H).

<Пример 16> Получение формиата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали муравьиную кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (427 мг, 94%).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,69 (ушир. с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,36 (ушир. с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 4,17 (кв, J=6,8, 7,2 Гц, 2H), 3,59-3,56 (м, 4H), 3,42 (с, 2H), 3,32-3,30 (м, 2H), 2,49-2,35 (м, 6H), 1,75-1,73 (м, 2H), 1,40 (т, J=6,9 Гц, 3H).

<Пример 17> Получение глютамата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали глютаминовую кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (545 мг, 96%).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,68 (ушир. с, 1H), 7,36 (ушир. с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 4,17 (кв, J=6,9, 7,2 Гц, 2H), 3,59-3,52 (м, 4H), 3,41-3,27 (м, 8H), 2,42-2,34 (м, 6H), 1,87-1,81 (м, 1H), 1,75-1,72 (м, 2H), 1,40 (т, J=6,9 Гц, 3H).

<Пример 18> Получение дифосфата 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Осуществляли ту же самую процедуру, как описано в примере 1, за исключением того, что в стадии 10 использовали пирофосфорную кислоту вместо с-соляной кислоты, получая целевое соединение (785 мг, 99%).

1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 4,17 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,59 (м, 4H), 3,48 (с, 2H), 3,31 (м, 2H), 2,42 (м, 6H), 1,75 (м, 2H), 1,41 (т, J=6,8 Гц, 3H).

<Сравнительный пример 1> Получение ангидрида дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Дигидрат дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она, полученный в примере 1 (3,0 г, 6,63 ммоль), и 15,0 г пентоксида фосфора (Р2О5) помещали в вакуумную печь (Daihan Labtech, LVO-2060) и сушили при 100°С, при 10 ммHg в течение 5 часов, получая целевое соединение.

<Сравнительный пример 2> Получение аморфного дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Дигидрат дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она, полученный в примере 1 (3,0 г, 6,63 ммоль), растворяли в 30 мл дистиллированной воды и сушили вымораживанием. Затем, полученный таким образом продукт и 15,0 г пентоксида фосфора (Р2О5) помещали в вакуумную печь (Daihan Labtech, LVO-2060) и повторно сушили при 100°С, при 10 ммHg в течение 5 часов, получая целевое соединение.

<Экспериментальный пример 1> Сравнение стабильности дигидрата дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5(6Н)-она и ангидрида дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]нафтиридин-5-(6Н)-она

Для сравнения стабильности дигидрата дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]-нафтиридин-5(6H)-она, полученного в примере 1, и ангидрида дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]-нафтиридин-5(6H)-она, полученного в сравнительном примере 1, был проведен следующий эксперимент.

3,0 г каждого из соединений помещали в чашку Петри, и чашку Петри оставляли в термо-гидростате, поддерживающем 25°С и 60% RH в открытом состоянии. Содержание влаги относительно времени измеряли с использованием аппарата Карла Фишера и регистрировали. С помощью измерения изменения содержания влаги относительно времени в описанных выше условиях сравнивали стабильность дигидрата и стабильность ангидрида. Результаты иллюстрируются в следующей таблице 1 и на Фиг. 1.

Таблица 1
Содержание влаги дигидрата примера 1 Содержание влаги ангидрида сравнительного примера 1
Начальное состояние 8,77 0,40
30 мин 8,75 9,70
1 час 8,80 10,18
2 часа 8,79 9,79
1 день 8,77 9,72
2 дня 8,81 9,86

Как показано в таблице 1, по результатам измерения стабильности дигидрата примера 1 согласно настоящему изобретению и ангидрида сравнительного примера 1, содержание влаги соединения сравнительного примера 1 увеличилось в пределах 30 минут по сравнению с начальным состоянием и на воздухе абсорбируется влага. Таким образом, соединение сравнительного примера 1 быстро изменяется в кристаллический тип и является нестабильным. Однако содержание влаги соединения согласно настоящему изобретению является постоянным, и соединение является стабильным в отношении влаги и в результате стабильным в отношении гигроскопичности и поэтому является очень полезным в поддержании качества при производстве лекарства. В дополнение, соединение согласно изобретению может быть использовано в фармацевтической композиции для лечения невропатической боли, эпилепсии, удара, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза (ALS), болезни Хантингтона, шизофрении, хронической и острой боли, ишемического повреждения головного мозга, нейронной потери после гипоксии, травм и нервных повреждений, которые являются медицинскими состояниями, вызываемыми сверхактивностью PARP.

<Экспериментальный пример 2> сравнение стабильности аморфного дихлорида 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]-нафтиридин-5(6H)-она

Для сравнения стабильности кристаллического соединения примера 1 согласно настоящему изобретению и аморфного соединения сравнительного примера 2 проводили следующий эксперимент.

Стабильность каждого кристаллического соединения примера 1 согласно настоящему изобретению и аморфного соединения сравнительного примера 2 измеряли путем измерения изменения характера дифракции с помощью дифракционного анализа рентгеновских лучей (XRD).

В результате, как показано на Фиг. 2, для кристаллического соединения примера 1 согласно настоящему изобретению получены были постоянные данные без изменения характера XRD дифракции относительно времени. Для аморфного соединения сравнительного примера 2 точный и конкретный XRD характер аморфного типа не был показан, однако аморфный дихлорид 10-этокси-8-(морфолинометил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[h][1,6]-нафтиридин-5(6H)-она, полученный после сушки вымораживанием, абсорбирует окружающую влагу во время проведения XRD, тем самым увеличивая кристалличность и показания XRD пиков. Таким образом, сочли, что соединение сравнительного примера 2 абсорбирует окружающую влагу, и кристалличность его увеличивается (см. Фиг. 3).

Для ссылки, 2θ величины, полученные путем измерения XRD дигидрата дихлорида соединения химической формулы 2 согласно примеру 1, суммированы и проиллюстрированы в следующей таблице 2.

Таблица 2
Пик № d I/I0
1 6,59 13,40 94,0
2 7,74 11,42 100,0
3 8,42 10,50 27,4
4 10,15 8,71 93,9
5 12,52 7,06 19,6
6 14,52 6,10 14,0
7 15,80 5,60 16,5
8 16,27 5,44 4,9
9 17,25 5,14 14,7
10 18,34 4,83 13,3
11 20,08 4,42 13,9
12 20,94 4,24 17,1
13 21,46 4,14 15,7
14 22,01 4,03 3,7
15 23,30 3,81 30,8
16 23,90 3,72 6,1
17 25,30 3,52 62,4
18 25,80 3,45 22,6
19 26,18 3,40 14,0
20 26,56 3,35 12,0
21 27,50 3,24 17,9
22 28,19 3,16 15,4
23 29,18 3,06 5,2
24 30,66 2,91 15,2
25 31,18 2,87 10,5
26 31,83 2,81 6,2
27 32,69 2,74 10,4
28 33,21 2,70 3,2
29 34,08 2,63 5,0
30 35,04 2,56 6,3
31 36,13 2,48 3,8

Между тем, содержание влаги соединения сравнительного примера 2 составляло 0,4% сразу после сушки и увеличивалось до 5,2% после измерения XRD.

Следовательно, соединение согласно настоящему изобретению является стабильным в отношении гигроскопичности и поэтому очень полезным в поддержании качества при получении лекарства. Кроме того, соединение согласно изобретению может быть использовано в фармацевтической композиции для лечения невропатической боли, эпилепсии, удара, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза (ALS), болезни Хантингтона, шизофрении, хронической и острой боли, ишемического повреждения головного мозга, нейронной потери после гипоксии, травм и нервных повреждений, которые являются медицинскими состояниями, вызываемыми сверхактивностью PARP.

1. Новая кристаллическая кислотно-аддитивная соль трициклического производного в форме ее гидрата, представленного следующей химической формулой 2:

2. Новая кристаллическая кислотно-аддитивная соль трициклического производного в форме ее гидрата по п. 1, в которой кристаллический дигидрат дихлорида химической формулы 2 показывает конкретные пики, представленные 2θ значениями пиков в характере дифракции рентгеновских лучей Cu целевого облучения при 6,59°, 7,74°, 8,42°, 10,15°, 12,52°, 23,30° и 25,30°.

3. Способ получения кристаллической кислотно-аддитивной соли трициклического производного в форме ее гидрата по п. 1, включающий в себя:
добавление соляной кислоты к трициклическому производному следующей химической формулы 1А в воде или органическом растворителе, проведение реакции, завершение реакции и сначала перекристаллизацию с использованием органического растворителя (стадия 1); и
еще одну перекристаллизацию твердого вещества, полученного на стадии 1, с использованием воды и органического растворителя (стадия 2), как показано на следующей реакционной формуле 1:

где n представляет собой целое число, равное 2;
m представляет собой целое число, равное 2; и
X представляет собой HCl.

4. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество кристаллической кислотно-аддитивной соли трициклического производного в форме ее гидрата по п. 1, и фармацевтически приемлемый носитель, для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых сверхактивностью PARP (полимеразы поли(ADP-рибозы)).



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату, где R1 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, С1-4 алкоксигруппу, С1-4 галогеналкильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу, R2 представляет атом водорода, R3 представляет С1-4 алкильную группу, R4 представляет атом водорода или С1-4 алкильную группу, кольцо А представляет (i) С3-6 моноциклическое углеродное кольцо, включающее фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексен, (iii) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, включающее тиофен, фуран, изоксазол, имидазол, пиразол, тиазол, пиридин или (iv) 9-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, включающее индол, X представляет атом азота или атом углерода, Т представляет связь или линейную С1-4 алкиленовую группу, С2-4 алкениленовую группу или С2-4 алкиниленовую группу, необязательно замещенную двумя R5 (где R5 представляет С1-4 алкильную группу или аминогруппу), U представляет (i) метиленовую группу, (ii) атом кислорода, (iii) -NR6- (где R6 представляет атом водорода или метильную группу) или (iv) 3-6-членный моноцикл, включающий циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, фенил, тиофен, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, оксазол, пиперазин, пиперидин, тетрагидропиридин или С7-8 мостиковое углеродное кольцо, включающее бициклооктан, бициклогептан и имидазолидин, необязательно замещенное одним-тремя R7 (где R7 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4 алкоксигруппу или бензилоксигруппу), Y представляет (i) связь или (ii) линейную С1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R8 (где R8 представляет метильную группу), W представляет связь или линейную С1-3 алкиленовую группу, Z представляет метиленовую группу, атом кислорода или атом серы, q представляет целое число 1, r представляет целое число от 0 до 5, и t представляет целое число от 0 до 2, при условии, что группы, представленные множеством R1, R2, R3, R5, R7 и R8, могут быть одинаковыми или различными, соответственно, и два R3 или R5, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут быть взяты вместе с атомом углерода с образованием С3циклоалкила, соответственно.

Настоящее изобретение относится к соединениям, охарактеризованным общей формулой (I), в которой А представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из групп, имеющих формулы, приведенные ниже, а остальные радикалы и группы имеют значения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения.

Изобретение к соединению формулы, где Ra представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой группы (а), (b) и (с) или может быть выбран из группы, состоящей из (1а), где R8 представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном; X представляет собой связь, -(СН2)n-, -CHRCH2-, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или -(С3циклопропил)-СН2-СН2-, и R представляет собой С1-7алкил или С1-7алкил, замещенный галогеном; R2 представляет собой a) С1-7алкил; b) водород; c) NH-фенил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкила, замещенного галогеном; d) NH-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома N, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-7-алкила, замещенного галогеном; e) (CR′R″)m-C3-6-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, С1-7алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом, который представляет собой пиридин; f) 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный галогеном или С1-7алкилом, замещенным галогеном; g) (CR′R″)m-5-6-членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С3-6-циклоалкилом, NHC(O)-С1-7алкилом, циано, S(O)2-C1-7алкилом, NR6R7 либо 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N или 6-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где S возможно замещен двумя молекулами кислорода, который возможно замещен галогеном; h) (CR′R″)m-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7-алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С2-7алкинилом, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси или циано; i) -O(СН2)o-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси или С1-7алкилом, замещенным галогеном; R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкокси или С1-7алкил; или вместе с атомом С могут образовывать С3-6-циклоалкильную группу; R3 представляет собой фенил или 10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкокси; R4 представляет собой С1-7алкил, фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано или С1-7алкокси; R5 представляет собой водород, С1-7алкил или фенил, замещенный галогеном; R6/R7 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкил или (СН2)2-O-С1-7алкил; m равно 0, 1 или 2; n равно 1, 2 или 3; о равно 0 или 1; р равно 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их рацемической смеси, энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора Syk, фармацевтической композиции и лекарственному препарату на их основе, их применению, способу ингибирования и способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к кристаллической форме 2-хлоро-4-метокси-N-[4-(8-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-фенил]-бензамида формулы 1. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и лекарственному средству на основе соединения формулы 1, которые могут быть применимы для профилактики и лечения пролиферативного заболевания, связанного с запуском эмбрионального сигнального каскада Hedgehog (Hh).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому пиразолопиридиновому производному формулы (I), а также к его таутомеру, геометрическому изомеру, оптически активным формам, таким как энантиомеры, диастереомеры и рацематы, и к его фармацевтически приемлемой соли, где G1 выбирают из -С(О)-R1; R1 выбирают из C1-С6-алкокси-C1-С6-алкила; C1-С6-алкила; замещенного С6-арил-C1-С6-алкила; замещенного пиперидина; G2 выбирают из необязательно замещенного С6-арила; G3 выбирают из C1-С6-алкила; G4 выбирают из пиридин-C1-С6-алкила; G5 выбирают из Н; где термин «замещенный» обозначает группы, замещенные 1 заместителем, выбираемым из группы, которая включает «C1-С6-алкил», «C1-С6-алкокси», «C1-С6-алкоксикарбонил» и «галоген».

Изобретение относится к пиридо[3,4-d]пиримидиновым соединениям формулы (III), обладающим свойствами ингибитора киназы Pan-erbB. Соединения могут быть использованы при лечении рака, опосредованного активностью указанной киназы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (IIIа) или к его терапевтически приемлемой соли, где А1 представляет собой С(А2); А2 представляет собой Н; В1 представляет собой OR1 или NHR1, где R1 представляет собой C1-алкил замещенный R10; D1 и Е1 представляют собой Н; и Y1 представляет собой NO2; G1 представляет собой C1-алкил, замещенный OP(O)(ОН)(ОН); R10 представляет собой С6-циклоалкил, каждый из которых имеет один СН2 фрагмент, незамененный или замененный с помощью независимо выбранного О; где фрагмент, представляющий собой R10, является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R50, OR50, F, Cl, Br, и I; и R50 представляет собой C1-алкил.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором X и Х1 независимо представляют собой CR4 или N; Y и Y1 независимо представляют собой C или N; Z и Z1 независимо представляют собой CR6, NR7, N, О или S; R1 и R2 независимо выбраны из C1-C7-алкила, C3-C8-циклоалкила, или R1 и R2, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют спиробициклическую насыщенную кольцевую систему, включающую от 5 до 12 кольцевых атомов, включающую гетероатомы, выбранные из N, О, или 4-, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, S, который может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена; R3 представляет собой C1-C7-алкил; R4 представляет собой водород, C1-C7-алкил, C1-C7-галогеналкил или галоген; R5 представляет собой фенил или гетероарил, при этом обе группы возможно содержат в качестве заместителя C1-C7-алкил, галоген, C1-C7-алкоксигруппу; R6 представляет собой водород, C1-C7-алкил или R5 и R6, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют фенильное кольцо, возможно замещенное C1-C7-алкилом, галогеном; R7 представляет собой C1-C7-алкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C7-галогеналкил, C1-C7-алкоксиалкил, фенил, гетероарил или C1-C7-алкил, возможно замещенный фенилом или C3-C8-циклоалкилом, или R5 и R7, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют гетероарил, возможно замещенный C1-C7-алкилом, C1-C7-галогеналкилом; W выбирают из этилена, возможно замещенного C1-C7-алкилом, и к его физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают действием антагониста мускариновых рецепторов. В формуле (I) R1 выбирают из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, фенила, бензила и тиофенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONHR5, CON(R5)2, NHCOR5, COR5, CO2R5 и т.д.; R2 представляет собой H или (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONHR5, CON(R5)2, NHCOR5, COR5, CO2R5 и т.д.; R3 представляет собой H или его выбирают из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, фенила, тиофенила, бензотиофенила и пиридила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONHR5, CON(R5)2, CO2R5 и т.д.; R6 представляет группу формулы (i), где A- представляет собой физиологически приемлемый анион; R4 представляет собой группу формулы (Y), где p равен 0 или целому числу от 1 до 4; q равен 0 или целому числу от 1 до 4; P представляет собой гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила, бензоимидазолила, тиазолила и изоксазолила, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NO2, CN, CON(R5)2, NH2, NHCOR5, CO2R5 и т.д.; W выбирают из группы, состоящей из (С3-С8)циклоалкила, фенила, пиразолила, циклогексила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиридинила, тиазолила, оксадиазолила и тиофенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONHR5, CON(R5)2, NHCOR5, COR5, CO2R5 и т.д.; R5 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, (С2-С6)алкенила и (С3-С8)циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONH2, СООН и т.д.

Изобретение относится к соединениям формулы (VIII) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора. В формуле (VIII) Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы; кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо; кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 атомами азота, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода, одним атомом серы, одним атомом азота и одним атомом серы, одним атомом кислорода, двумя атомами азота, одним атомом кислорода и двумя атомами азота, одним атомом серы и двумя атомами азота, четырьмя атомами азота или тремя атомами азота, или незамещенное 9-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода или двумя атомами азота.

Изобретение относится к производным глутаримидов общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, лекарственному средству и фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу лечения заболеваний верхних дыхательных путей, а также способу получения производных глутаримидов формулы (I).

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами антагониста рецептора нейрокинина-3 (NK-3), лекарственному средству на их основе, их применению и способу лечения с их использованием.

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилэтинила формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям возможно в виде рацемической смеси, или ей соответствующему энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или стереоизомеру.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) и его изомерам, их применению для лечения состояния, ассоциированного с активностью Р2Х3, фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или его изомеров и способу лечения.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Изобретение относится к соединению общей формулы (1), в которой Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4' означают -H; R1 и R2 означают незамещенный -C1-8-алифат; R3 означает незамещенный -C6-16-арил; R4 означает -H или -C(=O)R0, где R0 означает -C1-8-алифат, незамещенный или моно- или полизамещенный заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I и -CN; Q означает незамещенный -C1-8-алифат-гетероарил; X означает =O, =CR6R7 или =N-R6, причем R5 означает -NH2, -NH-(незамещенный-C1-8-алифат) или -N-(незамещенный-C1-8-алифат)2, если X означает =O, или R5 и R6 совместно образуют 5-членное кольцо, в котором остальные кольцевые атомы независимо друг от друга означают С, N, S или O, причем 5-членное кольцо означает 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, оксазолил или тиазолил, в каждом случае незамещенный или монозамещенный незамещенным C1-C8алифатом или =O, или незамещенный - тетразолил, если X означает =N-R6, или R5 и R6 совместно образуют незамещенный - фенил, и R7 означает -H, если X означает =CR6R7, причем где "алифат" в каждом случае представляет собой разветвленный или неразветвленный, насыщенный углеводородный остаток; "арил" в каждом случае независимо означает карбоциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно ароматическое кольцо, которое не содержит гетероатомов, где арил при необходимости может быть конденсирован с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами; "гетероарил" означает индолил; в виде отдельного стереоизомера или их смеси, в виде свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Alk представляет собой C1-C6алкильную группу; G представляет собой C=O и Q представляет собой CR51R52 или NR51, где R51 и R52, будучи одинаковыми или разными, независимо один от другого, представляют собой H, C1-C6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, фенокси, бензилокси, C1-С6алкокси и гидрокси; C3-C6циклоалкилС1-С6алкил; фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; фениламидоС1-С6алкил; фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкоксигруппой; или R51 и R52, совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют группу C=O или С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; M1 представляет собой CR49, где R49 представляет собой H; M2 представляет собой CR50, где R50 представляет собой H; R38 представляет собой Н, C1-C6алкил, замещенный феноксигруппой; С3-С6циклоалкилС1-С6алкил; арилС1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксил, N-метиламидо, гидрокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, циано, галоген, перфторС1-С6алкил, нитро, формил, гидроксиС1-С6алкил и амино, причем арильный фрагмент представляет собой фенил или нафтил; и гетероарилС1-С6алкил, где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6алкокси или гидроксиС1-С6алкила, пиразолил или изоксазолил, замещенные 1 или 2 С1-С6алкильными группами; R47 и R48 представляют собой С1-С6алкил.

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической кислотно-аддитивной соли трициклического производного в форме ее гидрата, представленной следующей химической формулой 2:[Химическая формула 2], способу ее получения, а также фармацевтической композиции на ее основе для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых сверхактивностью PARP. Технический результат: получена новая кристаллическая кислотно-аддитивная соль трициклического производного в форме ее гидрата, которая является стабильной в отношении гигроскопичности и поэтому полезной в поддержании качества при получении лекарства. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 22 пр.

Наверх