Способ заполнения лекарственных препаратов в имплантируемые медицинские устройства (варианты)

Настоящее изобретение относится к способам заполнения лекарственных препаратов в имплантируемые медицинские устройства, более конкретно - к способам совершенствования технологии струйной печати, в частности повышения точности струйной печати, применительно к заполнению имплантируемых медицинских устройств лекарственными препаратами. Способ дозирования одинакового, точно определенного количества конкретного вещества в одно или более мест на объекте, включает размещение объекта вблизи от по меньшей мере одного сопла струйного дозирующего устройства так, чтобы обеспечить возможность относительного перемещения между объектом и указанным по меньшей мере одним соплом. Затем осуществляют отбор первого предварительно заданного количества капель конкретного вещества из указанного по меньшей мере одного сопла в приемник и определение средней массы капель. Далее осуществляют вычисление количества капель, необходимого для получения нужной массы капель в каждом одном или более местах на объекте. Затем осуществляют отбор второго предварительно заданного количества капель конкретного вещества из указанного по меньшей мере одного сопла в приемник до тех пор, пока не будет достигнут стабильный размер капель, после чего осуществляют нанесение необходимого количества капель для получения нужной массы капель в одном или более местах на объекте, в то же время обеспечивая условие, что время, необходимое на перемещение между местами-мишенями, будет меньше или равно временному интервалу между последовательными каплями. Техническим результатом является разработка способов нанесения точно одинакового количества конкретного вещества в различные четко определенные места интересующего объекта. 3 н.п. ф-лы, 18 ил., 2 табл.

 

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способам заполнения лекарственных препаратов в имплантируемые медицинские устройства, более конкретно - к способам совершенствования технологии струйной печати, в частности повышения точности струйной печати, применительно к заполнению имплантируемых медицинских устройств лекарственными препаратами.

2. Обзор информации по теме заявки

Распространенный рабочий режим технологии струйной печати, известный под названием «капля по требованию», применяется в качестве способа доставки контролируемого количества материала в точно определенное место на мишени. В данном режиме осуществляется эжекция отдельных капель или последовательностей (пакетов) капель в зависимости от рассчитанного по времени запускающего события. В таких сферах применения, как электроника, комбинирование препаратов с устройствами и т.п., точность размещения и количество подаваемого материала крайне важны для получения качественного продукта, поскольку в каждое место наносится всего от 1 до 10 капель. Следовательно, для того чтобы точно направить необходимое количество материала, необходимо знать точную массу каждой капли.

Поскольку вес отдельных капель находится в диапазоне от 10 нг до 1 мкг, точно определить их массу сложно даже в автономном режиме работе. Данную проблему усугубляет сложная геометрия и конструкция машин, используемых для нанесения капель. Таким образом, определение размера капель и регуляция по обратной связи в режиме реального времени при нанесении капель являются очень сложными проблемами. В результате применяется схема калибровки, при которой собирается значительное количество капель (от 5000 до 20000) и производится взвешивание для определения средней массы эжектируемых капель. Данная схема предполагает, что масса капель остается неизменной, независимо от того, какое количество капель эжектируется. В ряде недавних публикаций было продемонстрировано, что данное допущение неправомерно, так как первые несколько капель из последовательности эжектируемых капель имеют меньшую массу. Из-за этого несоответствия между калибровкой и реальным нанесением на продукт может попадать неверное количество необходимого вещества.

Также в ходе экспериментов, связанных с настоящим изобретением, было обнаружено, что масса нескольких первых капель изменяется в зависимости от амплитуды напряжения, применяемого при создании капель. Таким образом, разница между средней массой, вычисленной в соответствии с описанной выше процедурой, и средней массой первых 1-20 (приблизительно) капель зависит от амплитуды напряжения.

Следовательно, существует необходимость в устранении недостатков существующей технологии путем разработки способов нанесения в точности одинакового количества конкретного вещества в различные четко определенные места интересующего объекта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ устранения отличия первых капель в устройствах струйной печати в режиме «капля по требованию» в соответствии с принципами настоящего изобретения позволяет преодолеть описанные выше ограничения.

Согласно первому аспекту, настоящее изобретение относится к способу нанесения одинакового точно определенного количества конкретного вещества в одно или более мест объекта. Способ включает следующие этапы: размещение объекта вблизи от по меньшей мере одного сопла струйного дозирующего устройства таким образом, чтобы обеспечить возможность относительного перемещения между объектом и указанным по меньшей мере одним соплом струйного дозирующего устройства, отбор определенного количества первых капель конкретного вещества из указанного по меньшей мере одного сопла в приемник и определение средней массы капель, вычисление количества капель, необходимого для получения требуемой массы капель в каждом из указанных одном или более местах объекта, отбор второго заданного количества капель конкретного вещества из по меньшей мере одного сопла в приемник до тех пор, пока не будет достигнут стабильный размер капель, а также нанесение необходимого количества капель для получения нужной массы капель в каждое одно или более мест объекта, при этом обеспечивая условие, что время, необходимое для перемещения между целевыми местами будет меньше или равно временному интервалу между последовательными каплями.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к способу нанесения одинакового точно определенного количества конкретного вещества в одно или более мест объекта. Способ включает следующие этапы: размещение объекта вблизи от по меньшей мере одного сопла струйного дозирующего устройства таким образом, чтобы обеспечить возможность относительного перемещения между объектом и указанным по меньшей мере одним соплом струйного дозирующего устройства, отбор заданного количества первых капель конкретного вещества из указанного по меньшей мере одного сопла в приемник, определение средней массы капель, при этом обеспечивая условие, что время между пакетами капель будет больше времени, необходимого для сбора унифицированной массы первых капель, вычисление количества капель, необходимого для получения требуемой массы капель на каждое из указанных одно или более мест объекта, а также нанесение пакета капель равного соответствующей массе капель в каждое одно или более мест объекта, при этом обеспечивая условие, что время между пакетами капель будет больше времени сбора унифицированной массы первых капель.

В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение относится к способу нанесения одинакового точно определенного количества конкретного вещества в одно или более мест объекта. Способ включает следующие этапы: размещение объекта вблизи от по меньшей мере одного сопла струйного дозирующего устройства так, чтобы обеспечить возможность относительного перемещения между объектом и указанным по меньшей мере одним соплом, определение отношения между средней массой капли и амплитудой подающей каплю волны для первого рабочего режима, имеющего количество капель в пакете, соответствующее первому процессу, определение отношения между средней массой капли и амплитудой подающей каплю волны для второго рабочего режима, имеющего второе количество капель в пакете, для быстрой и точной калибровки массы капли струйного устройства, при этом второе количество больше первого, вычисление разницы между первым и вторым рабочими режимами и компенсация разницы между первым и вторым рабочими режимами путем применения этой разницы к реальному процессу нанесения, а также нанесение пакета капель в каждое из указанных одно или более мест объекта.

Принцип «капля по требованию» технологии струйной печати позволяет легко осуществлять точный контроль количества материала, достигающего мишени. Однако здесь было продемонстрировано, что для реализации дозирования при печати в режиме «капля по требованию» необходимо определить значительно большее количество параметров, чем для операций, связанных с непрерывным дозированием. Как правило, это связано с отличием между первой эжектируемой каплей и последующими каплями, при этом первая капля обычно имеет иную морфологию и траекторию, а от этих параметров зависит, как способность капли точно достигать мишени, так и ее масса, которая может повлиять на точность дозирования. Особое значение это имеет в ситуациях, когда небольшое количество капель наносится на различные точки мишени, поскольку именно небольшие пакеты капель наиболее чувствительны к эффектам, создаваемым первой каплей. Поскольку размер первой капли относительно последующих зависит от амплитуды подающего импульса; ни направление, ни амплитуда отклонения, возникающего в результате данного эффекта, не будут стабильными, следовательно, их нельзя рассчитать математически. Для учета данных эффектов рекомендуется использовать тщательно разработанный протокол дозирования, дополненный всесторонним описанием струйных характеристик конкретной системы.

Настоящее изобретение относится к способам нанесения в точности одинакового количества конкретного вещества в различные четко определенные места конкретного объекта. Данные способы просты во внедрении, эффективны и экономически целесообразны.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Вышеизложенные и прочие характеристики и преимущества изобретения станут очевидными после следующего более подробного описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения, проиллюстрированных с помощью прилагаемых чертежей.

На фиг.1 представлено перспективное изображение устройства доставки терапевтического препарата, имеющего форму растяжимого стента.

На фиг.2 представлен поперечный разрез части средства доставки терапевтического препарата, в котором терапевтический препарат содержится в отверстии в слоях.

На фиг.3 представлен вид сбоку на пьезоэлектрический микроструйный дозатор для нанесения лекарственного препарата.

На фиг.4 представлен вид в поперечном разрезе растяжимого медицинского приспособления, надетого на сердечник, и пьезоэлектрический микроструйный дозатор.

На фиг.5 представлено перспективное изображение системы наполнения растяжимого медицинского приспособления лекарственным препаратом.

На фиг.6 представлено перспективное изображение опоры, предназначенной для использования с системой, изображенной на фиг. 5.

На фиг.7 представлен вид сбоку на поперечное сечение акустического дозатора для заполнения растяжимого медицинского приспособления лекарственным препаратом.

На фиг.8 представлен вид сбоку на поперечное сечение резервуара альтернативного акустического дозатора.

На фиг.9 представлен вид сбоку на поперечное сечение альтернативного пьезоэлектрического дозатора.

На фиг.10 представлено схематичное изображение приблизительной формы импульса, управляющего струйным дозатором, входные параметры которого отмечены в соответствии с принципами настоящего изобретения.

На фиг.11 представлено схематичное изображение электроники, необходимой для дозирования нужного количества последовательностей капель в соответствии с принципами настоящего изобретения.

На фиг.12 представлены высокоскоростные снимки, сделанные при скорости срабатывания затвора 2 микросекунды и частоте 2800 кадров в секунду, на которых показаны различия между последовательными каплями в соответствии с принципами настоящего изобретения.

На фиг.13 представлен график с результатами анализа полученных высокоскоростной видеорегистрацией изображений 25 наборов пакетов по 5 капель каждый с интервалами между пакетами 30 микросекунд в соответствии с принципами настоящего изобретения.

На фиг.14 представлен график зависимости среднего веса капли от амплитуды подающего импульса для различного количества капель в последовательности в соответствии с принципами настоящего изобретения.

На фиг.15 представлен график зависимости среднего веса капли от количества капель в пакете для области А на фиг.14 в соответствии с принципами настоящего изобретения.

На фиг.16 представлен график среднего веса капли для последовательностей с разным количеством капель, соответствующий области С на фиг.14, согласно принципам настоящего изобретения.

На фиг.17 представлен график зависимости веса капли от порядка эжекции в пакете в соответствии с принципами настоящего изобретения.

На фиг.18 представлен график зависимости среднего веса капли для всей последовательности капель от интервала между смежными пакетами в соответствии с принципами настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу и аппарату для заполнения растяжимого медицинского приспособления лекарственным препаратом. Более конкретно, изобретение относится к способу и аппарату для заполнения стента лекарственным препаратом.

Термин «лекарственный препарат», используемый в настоящем документе, должен трактоваться как можно более широко. К нему относится любой терапевтический препарат или лекарство, а также неактивные агенты, такие как барьерные слои, слои наполнителя, терапевтические слои, защитные слои и их сочетания.

Термины «лекарство» и «терапевтический препарат» являются взаимозаменяемыми и обозначают любое терапевтически активное вещество, доставляемое в канал тела живого организма для получения желаемого эффекта, как правило, целебного. В особенности хорошо настоящее изобретение подходит для доставки противоопухолевых, ангиогенных факторов, иммунодепрессантов, противовоспалительных, антипролиферативных препаратов (антирестенозных агентов), например, таких как паклитаксел и рапамицин и антитромботических препаратов, например, таких как гепарин.

Термины «матрикс» или «биосовместимый матрикс» являются взаимозаменяемыми и обозначают среду или материал, который при имплантации в тело пациента не вызывает негативной реакции, достаточной для отторжения матрикса. Матрикс, как правило, сам по себе не дает терапевтических реакций, но он может включать или окружать терапевтический препарат, активирующий или деактивирующий агент, как описано в настоящем документе. Матрикс также является средой, которая может просто обеспечивать опорные функции, структурную целостность или образовывать структурные барьеры. Матрикс может быть полимерным, неполимерным, гидрофобным, гидрофильным, липофильным, амфифильным и т.д.

Термин «биоразлагаемый» в рамках настоящего документа означает матрикс, который может распадаться в результате химического или физического процесса при взаимодействии с физиологической средой. Биоразлагаемый матрикс распадается на метаболизируемые или экскретируемые компоненты за период времени от нескольких минут до нескольких лет, предпочтительно за период менее одного года, и сохраняет необходимую структурную целостность в течение этого периода времени.

Термин «полимер» означает молекулы, образующиеся при химическом соединении двух или более повторяющихся звеньев, называемых мономерами. Соответственно, термин «полимер» может распространяться, например, на димеры, тримеры и олигомеры. Полимер может быть синтетическим, полусинтетическим или иметь природное происхождение. В предпочтительной форме термин «полимер» относится к молекулам, как правило, имеющим M_w более чем приблизительно 3000, предпочтительно более чем приблизительно 10000 и M_w и менее чем приблизительно 10 миллионов, предпочтительно менее чем приблизительно миллион, более предпочтительно - менее чем приблизительно 200000.

Термин «отверстия» означает отверстия любой формы. Он распространяется на сквозные и несквозные отверстия, прорези, каналы и вырезы.

Термин «доза» или «капля» в рамках настоящего документа означает материал, эжектируемый из струйного дозатора, сопла или микроструйного дозатора в результате подачи единичного импульса напряжения на пьезоэлектрический элемент внутри сопла. После эжектирования материала из сопла он может распадаться на фрагменты меньшего размера, называемые в рамках настоящего документа «мелкими каплями». Кроме того, термины «струйный дозатор», «сопло», «модуль струйного дозирования», «микроструйный дозатор» могут использоваться в рамках настоящего документа как взаимозаменяемые.

На фиг. 1 показано соответствующее настоящему изобретению медицинское приспособление 10, имеющее форму стента с большими недеформируемыми распорками 12 и соединительными элементами 14, которые могут содержать отверстия (или дыры) 20, не нарушающие механических свойств распорок, соединительных элементов или устройства в целом. Недеформируемые распорки 12 и соединительные элементы 14 можно получить с помощью эластичных петель, подробно описанных в патенте США № 6241762, полностью включенном в настоящий документ путем ссылки. Отверстия 20 являются крупными защищенными резервуарами для доставки различных лекарственных препаратов в ткань в зоне имплантации приспособления.

Как показано на фиг.1, отверстия 20 могут быть округлыми 22, прямоугольными 24 или D-образными 26 и могут образовывать цилиндрические, прямоугольные или D-образные отверстия, проходящие по всей ширине медицинского приспособления 10. Нужно учитывать, что отверстия 20 могут иметь другую форму, что не будет считаться отклонением от настоящего изобретения. Кроме того, отверстия или резервуары не обязательно должны быть сквозными отверстиями, как описано выше.

Объем лекарственного препарата, доставляемый через отверстия 20, приблизительно в 3-10 раз превышает объем 5-микронного покрытия стента, имеющего такой же коэффициент покрытия стент/стенка сосуда. Такая значительно увеличенная емкость лекарственного препарата дает ряд преимуществ. Повышенная емкость может использоваться для доставки композиций из нескольких препаратов, каждый из которых будет иметь независимый профиль высвобождения, что позволяет повысить эффективность. Также повышенная емкость может использоваться для подачи увеличенного количества менее агрессивных препаратов для получения клинического эффекта без нежелательных побочных эффектов, таких как замедление заживления эндотелиального слоя, которые дают более сильнодействующие препараты.

На фиг.2 представлен вид в разрезе медицинского приспособления 10, в котором один или более лекарственных препаратов располагаются слоями в отверстии 20. Некоторые примеры создания и расположения таких слоев описаны в патенте США № 7208010, опубликованном 24 апреля 2007 года, который полностью включен в настоящий документ путем ссылки. Несмотря на то, что слои показаны на рисунке по отдельности, они также могут смешиваться при доставке, в результате чего получается лекарственный вкладыш с концентрационным градиентом лекарственных препаратов без четких границ между слоями.

В соответствии с одним примером, общая глубина отверстия 20 составляет от приблизительно 100 до приблизительно 140 микрон, как правило 125 микрон, а стандартная толщина слоя составляет от приблизительно 2 до приблизительно 50 микрон, предпочтительно приблизительно 12 микрон. В результате этого каждый стандартный слой по отдельности приблизительно вдвое превышает толщину стандартного покрытия, наносимого на поверхность стентов, в которых предусмотрено покрытие поверхности. В стандартном отверстии может использоваться по меньшей мере два, а предпочтительно от приблизительно десяти до приблизительно двенадцати слоев, хотя данное количество может изменяться с учетом конкретных требований; общая толщина слоя лекарственного препарата приблизительно в 25-28 раз будет превышать толщину стандартного покрытия. В соответствии с одним из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения каждое отверстие занимает площадь по меньшей мере 3,2E-5 см² (5x10-6 квадратных дюйма), предпочтительно по меньшей мере 4,5E-5 см² (7x10-6 квадратных дюймов). Как правило, отверстия заполняют лечебным препаратом приблизительно на 50-75%.

Поскольку слои создаются независимо, каждому слою можно придать индивидуальный химический состав и фармакокинетические свойства. Может быть создано множество полезных компоновок слоев, некоторые из которых описаны ниже. Каждый слой может включать один или более препаратов с одинаковыми или разными пропорциями в разных слоях. Слои могут быть твердыми, пористыми или заполненными другими лекарствами или наполнителями. Как было указано выше, несмотря на то, что слои наносятся по отдельности, они могут смешиваться, образуя вкладыш без четких границ между слоями, что может приводить к получению концентрационного градиента внутри вкладыша.

Как показано на фиг.2, отверстие 20 заполнено лекарственным препаратом. Лекарственный препарат включает барьерный слой 40, терапевтический слой 30 и покровный слой 50.

В альтернативном варианте разные слои могут быть образованы из разных терапевтических препаратов, благодаря чему существует возможность выделения разных терапевтических препаратов в разное время. Слои лекарственного препарата позволяют адаптировать профиль доставки лекарства к разным областям применения. Это позволяет использовать медицинское приспособление, созданное в соответствии с принципами настоящего изобретения, для доставки различных лекарственных препаратов в разные части организма.

Защитный слой в виде покровного слоя 50 создается в зоне контакта поверхности медицинского приспособления с тканью. Покровный слой 50 может предотвратить или замедлить биодеградацию последующих слоев и (или) предотвратить или замедлить диффузию лекарственного препарата в этом направлении на период времени, позволяющий доставить медицинское приспособление в необходимое место. Если медицинское приспособление 10 представляет собой стент, имплантированный в просвет трубчатого органа, барьерный слой 40 находится на той стороне отверстия 20, которая направлена вовнутрь просвета. Барьерный слой 40 предотвращает попадание терапевтического препарата 30 в просвет и вымывание его без попадания в ткань. В альтернативном варианте предусмотрены ситуации, когда обеспечивается предпочтительная направленная доставка препарата в просвет трубчатого органа. В этом случае барьерный слой 40 может располагаться на той стороне отверстия 20, которая направлена к ткани, предотвращая, таким образом, контакт терапевтического препарата 30 с тканью.

Стандартные составы терапевтических препаратов, включаемых в такие медицинские приспособления, хорошо известны специалистам в данной сфере.

Несмотря на то, что настоящее изобретение описывается применительно к медицинскому приспособлению, имеющему форму стента, к медицинским приспособлениям, составляющим предмет изобретения, также могут относиться приспособления другой формы, применяемые для специфической для конкретного участка и рассчитанной по времени доставки препаратов в тело и другие органы и ткани. Препараты могут доставляться для различного вида терапии в сосудистую систему, включая коронарные и периферические сосуды, а также в просветы других трубчатых органов тела. Препараты могут увеличивать диаметр просвета, обеспечивать зарастание или доставляться для иных целей.

Медицинские приспособления и стенты, описанные в настоящем документе, могут использоваться для предотвращения ускоренного рестеноза, в частности, после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики и установки интралюминального стента. Наряду обеспечением рассчитанного по времени или продолжительного выделения антирестенозных препаратов, множество слоев в приспособлении может содержать другие препараты, например, противовоспалительные агенты. Это позволяет проводить специфическое для данного органа лечение или профилактику осложнений, обычно ассоциирующихся с установкой стента, которые, как известно, возникают в достаточно определенные сроки после установки.

На фиг. 3 представлен пьезоэлектрический микроструйный дозатор 100, применяемый для дозирования лекарственного препарата в отверстие медицинского приспособления. Дозатор 100 содержит капиллярную трубку 108, имеющую выход для жидкости или отверстие 102, входное отверстие для жидкости 104 и электрический кабель 106. Пьезоэлектрический дозатор 100 предпочтительно содержит пьезокристалл 110, находящийся внутри корпуса 112 и предназначенный для подачи капли жидкости через отверстие 102. Кристалл 110 окружает часть капиллярной трубки 108, и ему придается электрический заряд, который заставляет кристалл колебаться. Когда кристалл колеблется во внутреннем направлении, он выдавливает небольшое количество жидкости через выходное отверстие 102 трубки 108, заполняя отверстие 20 в медицинском приспособлении. Кроме того, когда кристалл колеблется во внешнем направлении, он вытягивает дополнительное количество жидкости в трубку 108 из резервуара, присоединенного к входному отверстию 104, заменяя жидкость, выдавленную в отверстие медицинского приспособления.

В примере варианта осуществления, представленном на фиг. 3, микроструйный дозатор 100 содержит кольцеобразный пьезоэлектрический (PZT) приводной элемент 110, связанный со стеклянной капиллярной трубкой 108. Стеклянная капиллярная трубка 108 соединена одним концом с линией подачи жидкости (не показана), а на другом конце находится отверстие 102, которое, как правило, имеет диаметр от приблизительно 0,5 до приблизительно 150 микрон, более предпочтительно - от приблизительно 30 до приблизительно 60 микрон. Когда на приводной пьезоэлемент подается напряжение, поперечное сечение стеклянной капиллярной трубки 108 уменьшается/увеличивается, благодаря чему создается перепад давления жидкости, заключенной в стеклянную капиллярную трубку 108. Этот перепад давления распространяется по стеклянной капиллярной трубке 108 в направлении отверстия 102. Резкое изменение поперечного сечения (акустический импеданс) у отверстия 102 приводит к образованию капли. Данный режим получения капель обычно называется «капля по требованию» (DOD).

В процессе работы микроструйному дозатору 100, в зависимости от вязкости жидкости и угла смачивания, требуется либо положительное, либо отрицательное давление на входном отверстии 104. Как правило, используются два способа подачи давления на входное отверстие для жидкости 104. Во-первых, давление на входное отверстие 104 может подаваться путем размещения резервуара подачи жидкости выше или ниже уровня дозатора. Например, если резервуар для жидкости устанавливается всего несколькими миллиметрами выше дозатора 100, будет создаваться постоянное положительное давление. Однако если резервуар для жидкости устанавливается несколькими миллиметрами ниже дозатора 100, то на отверстии 102 будет создаваться отрицательное давление.

В альтернативном варианте давление жидкости у входного отверстия 104 можно регулировать с помощью имеющихся источников сжатого воздуха или вакуума. Например, если вставить вакуумный генератор между источником жидкости и дозатором 100, то давление можно отрегулировать, создав поток жидкости с постоянным давлением к дозатору 100.

Также через дозатор 100 может дозироваться широкий спектр жидкостей, включающих или содержащих лекарственные препараты. Жидкости, дозируемые через дозатор 100, предпочтительно должны иметь вязкость не выше приблизительно 40 сантипауз. Объем капли дозатора 100 зависит от жидкости, диаметра отверстия 102 и от параметра, приводящего в движение приводной элемент (напряжения и временных характеристик). Как правило, объем капли находится в диапазоне от приблизительно 50 пиколитров до приблизительно 200 пиколитров. Если необходимо непрерывно генерировать капли, к жидкости можно приложить давление, а на приводной элемент подавать синусоидальный сигнал, чем обеспечивается непрерывная эжекция жидкости. В зависимости от дозируемого лекарственного препарата, капля может выглядеть подобно волокну.

Необходимо понимать, что могут использоваться и другие устройства дозирования жидкости, и это не будет считаться отклонением от настоящего изобретения. В одном из примеров вариантов осуществления дозатор представляет собой пьезоэлектрическое микроструйное устройство, произведенное компанией MicroFab Technologies, Inc., Плано, штат Техас, США. Другие примеры дозаторов будут рассмотрены далее при рассмотрении фиг. 7-9.

Электрический кабель 106, предназначенный для подачи импульсного электрического сигнала, предпочтительно подключается к соответствующей электронике привода (не показана). По электрическому кабелю 106 подается электрический сигнал, управляющий дозированием жидкости через дозатор 100 путем генерации колебаний кристалла.

На фиг. 4 показано растяжимое медицинское приспособление, имеющее форму стента 140, куда подается капля 120 лекарственного препарата от пьезоэлектрического микроструйного дозатора 100 через отверстие 142. Стент 140 предпочтительно устанавливается на сердечник 160. Стент 140 может иметь конструкцию, предусматривающую большие, недеформируемые распорки и соединительные элементы (как показано на фиг. 1), имеющие множество отверстий 142, не нарушающих механических свойств распорок, соединительных элементов или устройства в целом. Отверстия 142 являются крупными защищенными резервуарами для доставки различных лекарственных препаратов к месту имплантации приспособления. Отверстия 142 могут иметь округлую, прямоугольную или D-образную форму и могут образовывать цилиндрические, прямоугольные или D-образные ячейки, проходящие по всей ширине стента 140. Кроме того, могут использоваться отверстия 142, глубина которых меньше толщины стента 140. Необходимо понимать, что могут отверстия 142 могут быть другой формы, и это не будет считаться отклонением от настоящего изобретения.

Объем отверстия 142 зависит от его формы, глубины и размера. Например, отверстие прямоугольной формы 142 шириной 0,1520 мм (0,006 дюйма) и высотой 0,1270 мм (0,005 дюйма) будет иметь объем приблизительно 2,22 нанолитров. При этом круглое отверстие радиусом 0,0699 мм (0,00275 дюйма) будет иметь объем приблизительно 1,87 нанолитров. D-образное отверстие шириной 0,1520 мм (0,006 дюйма) по прямой части буквы D будет иметь объем приблизительно 2,68 нанолитров. В соответствии с одним примером, отверстия имеют глубину приблизительно 0,1346 мм (0,0053 дюйма) и слегка коническую форму, обусловленную лазерной резкой.

Несмотря на то, что на фиг. 1 представлена конфигурация опорного приспособления для ткани, включающая эластичные петли, необходимо понимать, что лекарственный препарат может находиться в отверстиях стентов других конструкций, включая многие известные стенты.

Сердечник 160 может содержать проволочный элемент 162, заключенный во внешнюю оболочку 164 из эластичного или резиноподобного материала. Проволочный элемент 162 может быть изготовлен из металлической нити или проволоки с круглым поперечным сечением. Металлическая нить или проволока, предпочтительно выбирается из группы металлических нитей или проволок, изготовленных из нитинола, нержавеющей стали, вольфрама, никеля и других материалов, имеющих аналогичные характеристики и свойства.

В одном примере проволочный элемент 162 имеет внешний диаметр от приблизительно 0,889 мм (0,035 дюйма) до приблизительно 0,991 мм (0,039 дюйма) для работы с цилиндрическим или имплантируемым трубочным устройством, имеющим наружный диаметр приблизительно 3 мм (0,118 дюйма) и общую длину приблизительно 17 мм (0,669 дюйма). Необходимо учитывать, что наружный диаметр проволочного элемента 162 будет зависеть от размера и формы растяжимого медицинского приспособления 140.

К примерам резиноподобных материалов для наружной оболочки 164 относятся силикон, полимерные материалы, такие как полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид (ПВХ), этилвинилацетат (ЭВА), полиуретан, полиамиды, полиэтилентерефталат (ПЭТ) и их смеси и сополимеры. Однако необходимо понимать, что для наружной оболочки 164 могут использоваться и другие материалы, включая резиноподобные материалы, известные специалистам в данной области техники.

В одном из примеров варианта осуществления проволочный элемент 162 заключен в трубчатую внешнюю оболочку 164, имеющую внутренний диаметр приблизительно 0,635 мм (0,25 дюйма). Внешняя оболочка 164 может надеваться на проволочный элемент 162 путем надувания трубчатого элемента, чтобы придать ему размер больше наружного диаметра проволочного элемента 162. Трубчатый элемент может надуваться при помощи пневматического устройства, известного специалистам в данной области техники. Проволочный элемент 162 вставляется во внешнюю оболочку 164 путем надевания внешней оболочки 164 из силикона на проволочный элемент 162. Однако необходимо понимать, что проволочный элемент 162 может заключаться во внешнюю оболочку из силикона или иного резиноподобного материала любым способом, известным специалистам в данной области техники.

В одном из примеров варианта осуществления для заполнения стентов с диаметром приблизительно 3 мм (0,118 дюйма) и длиной приблизительно 17 мм (0,669 дюйма) выбирается проволочный элемент 162 с наружным диаметром 0,939 мм (0,037 дюйма). В одном примере проволочный элемент 162 имеет длину приблизительно 304,8 мм (12 дюймов). Внешняя оболочка 164 имеет внутренний диаметр приблизительно 0,635 мм (0,025 дюйма).

Растяжимое медицинское приспособление или стент 140 надевается на сердечник 160 любым способом, известным специалистам в данной области техники. В одном из примеров варианта осуществления стенты 140 и сердечник 160 погружаются в некоторый объем смазочного вещества для смазки стентов 140 и сердечника 160. Затем стенты 140 надеваются на сердечник 160. После высушивания стентов 140 и сердечника 160 стенты 140 весьма плотно прилегают к сердечнику 160. В альтернативном варианте или в качестве дополнения к высушиванию стенты 140 могут быть обжаты на сердечнике 160 любым способом, известным специалистам в данной области техники. Обжимание гарантирует, что стенты 140 не будут перемещаться или вращаться при картировании или заполнении отверстий.

На фиг. 5 показана система 200 для заполнения растяжимого медицинского приспособления лекарственным препаратом. Система 200 включает дозатор 210 для подачи лекарственного препарата в отверстие растяжимого медицинского приспособления 232, резервуар с лекарственным препаратом 218, по меньшей мере одну систему наблюдения 220 и сердечник 230 с несколькими растяжимыми медицинскими приспособлениями 232, закрепленными на сердечнике 230. Система 200 также включает несколько опорных элементов 240 для удержания вращающегося сердечника 230, устройства 250 для вращения и перемещения сердечника 230 вдоль оси цилиндра растяжимого медицинского приспособления 232, монитор 260 и центральный процессор (ЦП) 270.

Дозатор 210 предпочтительно представляет собой пьезоэлектрический дозатор для подачи лекарственного препарата в отверстие медицинского приспособления 232. Дозатор 210 имеет выход или отверстие 212, отверстие для входа жидкости 214 и электрический кабель 216. Пьезоэлектрический дозатор 200 подает каплю жидкости через отверстие 212.

По меньшей мере одна система наблюдения 220 применяется для слежения за образованием капель и позиционированием дозатора 210 относительно множества отверстий в медицинском приспособлении 232. Система наблюдения 220 может содержать камеру на основе устройства с зарядовой связью (CCD). В одном из примеров варианта осуществления в процессе заполнения используются по меньшей мере две CCD-камеры. Первая камера может располагаться над микроструйным дозатором 210. С ее помощью наблюдают заполнение медицинского приспособления 232. Первая камера также используется для картирования сердечника 230, как будет описано ниже. Вторая камера предпочтительно располагается сбоку от микроструйного дозатора 210. С ее помощью ведется наблюдение за микроструйным дозатором 210 в боковой или ортогональной проекции. Вторая камера предпочтительно используется для визуализации микроструйного дозатора во время его позиционирования перед заливкой лекарственного препарата в медицинское приспособление 232. Однако необходимо понимать, что система наблюдения 220 может содержать любое количество систем визуализации, включая камеру, микроскоп, лазер, компьютерную видеосистему или другое устройство, известное специалистам в данной области техники. Например, для подсчета количества капель, выделяемых дозатором, может использоваться преломление лазерного пучка. Общая сила увеличения монитора должна находиться в диапазоне от 50 до 100 крат.

В одном из примеров варианта осуществления светодиодный источник света 224, синхронизированный с импульсом PZT, обеспечивает освещение для системы 260. Задержка между импульсом PZT и импульсом светодиода регулируется, что позволяет фиксировать образование капли на разных стадиях развития. Система слежения 220 также применяется для картирования сердечника 230 и медицинских приспособлений 232 с целью заполнения отверстий. В одном из вариантов осуществления вместо использования синхронизированного светодиодного источника света 224 освещение генерируется диффузной флуоресцентной осветительной системой. Необходимо понимать, что могут использоваться другие осветительные системы, и это не будет считаться отклонением от настоящего изобретения.

Множество растяжимых медицинских приспособлений 232 надевается на сердечник 230, как описано выше. Например, на сердечник длиной приблизительно 30,5 см (12 дюймов) можно надеть приблизительно 11 стентов длиной приблизительно 17 мм каждый. Каждый сердечник 230 имеет метку со штрихкодом 234, позволяющую правильно идентифицировать и картировать сердечник, а затем выполнить заполнение в соответствии с необходимыми требованиями.

Сердечник 230 устанавливается на ряд опорных элементов 240. Как показано на фиг. 6, в одном примере опорные элементы 240 имеют V-образную выемку 242. Сердечник 230 устанавливается в V-образную выемку 242 и фиксируется с использованием зажима 244. Зажим 244 предпочтительно представляет собой спиральную пружину, однако могут применяться и другие способы фиксации сердечника в V-образной выемке, включая любые типы зажимов и фиксирующих элементов. Опорные элементы 240 могут быть изготовлены из металлического материала, предпочтительно отличного от материала проволоки сердечника, например, из нержавеющей стали, меди, латуни или железа.

Сердечник 230 соединен с устройством 250 для поворота и перемещения сердечника вдоль оси цилиндра медицинского приспособления 232. Устройство 250 для поворота и перемещения сердечника может представлять собой любой тип или сочетание двигателей или иных систем, известных специалисту в данной области техники.

В одном примерном варианте осуществления сердечник 250 и медицинское приспособление 232 перемещаются из первого положения во второе положение для заполнения отверстий в медицинском приспособлении 232 лекарственным препаратом. В примере альтернативного варианта осуществления система также содержит устройство для перемещения дозирующей системы вдоль оси цилиндра медицинского приспособления 232 из первого положения во второе положение.

Монитор 260 предпочтительно используется для слежения за заполнением медицинского приспособления 232 лекарственным препаратом. Необходимо понимать, что для слежения за процессом картирования и заполнения может использоваться любой тип монитора или другого устройства.

Центральный процессор (ЦП) 270 управляет заполнением медицинского приспособления 232 лекарственным препаратом. ЦП 270 производит обработку информации о медицинском приспособлении 232 для дозирования лекарственного препарата. ЦП 270 изначально программируется в соответствии с требованиями производителя к размеру, форме и расположению отверстий на медицинском приспособлении 232. Клавиатура 272 предпочтительно используется для обеспечения загрузки ЦП 270, а также для ввода информации, относящейся к процессу заполнения.

Медицинские приспособления 232 перед заполнением предпочтительно фиксируются на сердечнике 230 и картируются. Процесс картирования позволяет системе слежения и связанной с ней системе управления определить точное местоположение всех отверстий, которые на разных приспособлениях и сердечниках могут незначительно отличаться вследствие неточностей при надевании приспособлений на сердечник. Затем точное положение отверстий сохраняется в виде карты конкретного сердечника. Картирование сердечника 230 осуществляется с помощью системы слежения с целью уточнения размера, формы и расположения отверстий в каждом медицинском приспособлении 232, надетом на сердечник 230. После картирования сердечника 230 с совокупностью медицинских приспособлений 232 результаты картирования сравниваются с производственными требованиями, чтобы дозатор мог правильно ввести лекарственный препарат в каждое из отверстий на медицинском приспособлении 232.

В примере альтернативного варианта осуществления картирование сердечника 230 производится путем сравнения отверстий. При обработке система слежения картирует первое отверстие в медицинском приспособлении и сравнивает результат картирования с производственными требованиями. Если первое отверстие располагается так, как указано в требованиях, регулировка не требуется. Однако если первое отверстие располагается не так, как указано в производственных требованиях, фиксируется необходимость регулировки и в процессе дозирования осуществляется коррекция положения, отличающегося от производственных требований. Картирование повторяется для каждого отверстия в медицинском приспособлении до тех пор, пока все медицинские приспособления 232 не будут картированы. Кроме того, в одном из вариантов осуществления, если отверстие картировано и его положение соответствует производственным требованиям, процесс картирования можно настроить так, чтобы он продолжал картировать все остальные отверстия или игнорировал любое количество отверстий, что не будет считаться отклонением от настоящего изобретения.

После картирования сердечника медицинское приспособление 232 заполняется лекарственным препаратом на основе требований производителя и регулировок, осуществленных в процессе картирования. ЦП предоставляет запрограммированные данные для заполнения каждого медицинского приспособления 232. Запрограммированные данные включают код конструкции медицинского приспособления, дату изготовления, номер создаваемой партии, количество медицинских приспособлений 232 на сердечнике, объем каждого отверстия на медицинском приспособлении 232, различные лекарственные препараты, заполняемые или дозируемые в отверстия медицинского приспособления 232, количество слоев, время высушивания/термообработки каждого слоя и другие данные.

В одном из примеров варианта осуществления медицинское приспособление 232 будет иметь по меньшей мере 10 слоев лекарственного препарата, которые будут вводиться с использованием по меньшей мере одного барьерного слоя, по меньшей мере одного терапевтического слоя с лекарственным препаратом и по меньшей мере одного покровного слоя. Слои с лекарственными препаратами могут содержать слои с разной концентрацией и эффективностью каждого препарата или терапевтического агента, с разным количеством полимера и растворителя.

В процессе работы оператор перед началом процесса заполнения вводит или сканирует штрих-код 234, нанесенный на сердечник, в ЦП 270. Исходная заливка, как правило, состоит из смеси полимера и растворителя для создания барьерного слоя. Каждое отверстие, как правило, заполняется приблизительно на 80%, после чего сердечник с находящимися на нем медицинскими приспособлениями 232 извлекается из системы и помещается в печь для высушивания. При термообработке жидкая часть или растворитель испаряется и в отверстии остается твердый слой. Сердечник, как правило, подвергают термообработке в течение 60 минут плюс-минус пять минут, при температуре приблизительно 55 градусов Цельсия. Во избежание ошибок в программное обеспечение ЦП вводится код сердечника. Нанесение второго слоя не производится до тех пор, пока не пройдет по меньшей мере 60 минут после последней заливки. Второй и последующие слои наносятся аналогично первому слою до тех пор, пока отверстие не будет заполнено до необходимого уровня. На резервуар 218 также может быть нанесен штрих-код для идентификации раствора, находящегося в резервуаре.

Система слежения 220 может также использоваться для проверки нанесения дозатором 210 лекарственного препарата в отверстия либо путем наблюдения пользователя за монитором 270, либо по данным, получаемым системой слежения и передаваемым в ЦП для подтверждения дозирования лекарственного препарата в отверстия медицинского приспособления 232. В альтернативном варианте для подсчета наносимых с высокой скоростью капель может использоваться преломление лазерного пучка.

Дозаторы 100 стабильно функционируют в течение нескольких часов, однако в суточных интервалах будет наблюдаться дрейф. Кроме того, любое небольшое изменение формы волны приводит к изменению размера капли. Следовательно, выход дозатора 100 можно откалибровать путем сбора известного количества капель в чашу и измерения количества препарата в чаше. В альтернативном варианте можно собирать капли из дозатора 100 в чашу известного объема, подсчитывая количество капель, необходимое для заполнения чаши.

При заполнении отверстий медицинского приспособления 232 микроструйный дозатор 100 вводит некоторое количество капель в отверстие. В одном предпочтительном варианте осуществления дозатор может наносить 3000 капель в секунду, если используется микроструйный дозатор приблизительно 40 микрон. Однако предпочтительно дозатор наносит приблизительно 8-20 капель в одно отверстие, в зависимости от необходимого количества. Микроструйный дозатор заполняет все лунки (или требуемые лунки), проходя по горизонтальной оси медицинского приспособления 232. ЦП 270 включает и выключает дозатор 100, заполняя отверстия и, как правило, не наносит жидкость между отверстиями медицинского приспособления. Как только дозатор доходит до конца медицинского приспособления 232, поворотное устройство поворачивает сердечник, и выполняется второй проход по горизонтальной оси медицинского приспособления 232. В одном из вариантов осуществления медицинские приспособления 232 представляют собой стенты, имеющие диаметр приблизительно 3 мм и длину приблизительно 17 мм. Такие стенты могут быть заполнены за шесть проходов. После заполнения медицинского приспособления 232 дозатор 210 перемещается к следующему медицинскому приспособлению 232 и заполняет его аналогичным образом.

ЦП 270 обеспечивает точное заполнение сердечника, предусматривая запас во время заполнения. Также было продемонстрировано, что при заполнении отверстий с помощью микроструйного дозатора расход используемого препарата или терапевтического агента значительно ниже, чем при покрытии медицинского приспособления 232 с помощью ранее известных способов, включая напыление и погружение. Кроме того, микроструйное дозирование лекарственного препарата улучшает атмосферу в производственном помещении, поскольку на работника воздействует меньшее количество препаратов, чем при использовании других известных способов.

Система 200 также включает источник электроэнергии 290, который обеспечивает питанием пьезоэлектрический микроструйный дозатор 210.

Медицинские приспособления 232 могут быть сняты с сердечника путем их растяжения и стягивания. В одном из примеров стенты могут быть сняты с сердечника путем вдувания некоторого объема воздуха между внешним диаметром проволочного элемента 162 и внутренним диаметром наружной оболочки. Давление воздуха заставляет медицинское приспособление 232 растягиваться так, что внутренний диаметр медицинского приспособления 232 становится больше наружного диаметра сердечника. В одном из вариантов осуществления вокруг сердечника размещается обжимка, ограничивающая растяжение медицинского приспособления 232 при подаче воздуха между внешним диаметром проволочного элемента 162 и внутренним диаметром наружной оболочки 164. Обжимка может быть изготовлена из нержавеющей стали или пластика так, чтобы медицинские приспособления 232 не повреждались при снятии с сердечника. Кроме того, в предпочтительном варианте осуществления медицинские приспособления 232 снимаются с сердечника по четыре штуки за раз. На сердечник длиной 30,5 см (12 дюймов) может быть надето 11 медицинских приспособлений 3 на 17 мм, имеющих приблизительно 597 отверстий.

На фиг. 7 представлен один пример варианта осуществления дозатора 300, точно подающего капли акустической эжекцией. Дозатор 300 включает преобразователь акустической энергии 310 и сменный резервуар для жидкости 320. Дозатор 300 выделяет нанолитровую или пиколитровую каплю с поверхности жидкости в резервуаре 320 точно в отверстие в медицинском приспособлении 140, размещенном на траектории капли.

Принцип работы дозатора 300 основывается на фокусировании акустической энергии от преобразователя 310 через линзу на поверхность жидкости в резервуаре 320. На поверхности жидкости образуется бугорок, который разрывается и отделяет каплю жидкости, имеющую известный размер и траекторию. Один из примеров системы фокусировки акустической энергии описывается в патенте США № 6548308, который включается в настоящий документ путем ссылки. Медицинское приспособление 140 и сердечник 164 могут перемещаться или дозатор 300 может перемещаться с целью высокоточного управления нанесением капель в отверстия на медицинском приспособлении.

К некоторым преимуществам использования акустического дозатора 300 относятся возможность нанесения более вязких жидкостей и возможность нанесения летучих жидкостей, содержащих растворители. Например, жидкости, наносимые дозатором 300, могут иметь вязкость более приблизительно 40 сантипауз. Нанесение более вязких материалов позволяет использовать жидкости с более высоким содержанием растворенных веществ и, следовательно, делать меньшее количество слоев. Объем капли при использовании дозатора 300 зависит от свойств жидкости и параметров подающего преобразователя и может находиться в диапазоне от приблизительно 1 пиколитра до приблизительно 50 нанолитров в капле.

Дозатор 300 также обладает преимуществом простого и быстрого переключения между наносимыми жидкостями, поскольку резервуар является автономным, а детали не требуют очистки. Кроме того, при переключении между препаратами не происходит потерь лекарственного препарата.

Акустический дозатор 300 подает каплю по прямой траектории, без помех, создаваемых боковыми стенками резервуара 320. Прямая траектория капель жидкости позволяет дозатору 300 работать на точно выверенном интервале от медицинского приспособления, что позволяет повысить уровень визуализации.

На фиг. 8 представлен пример альтернативного варианта осуществления резервуара 400 для акустического дозатора, способного наносить составы, содержащие летучие растворители. Резервуар 400 имеет камеру для паров 410 над камерой для жидкости 420. Камера для паров 410 задерживает пары растворителя и снижает скорость испарения летучих растворителей, создавая высокую концентрацию паров растворителя у поверхности жидкости.

В дозаторе 500, представленном на фиг. 9, используется система формирования облака растворителя, предназначенная для того, чтобы окружать дозатор 510, например, пьезоэлектрический дозатор, представленный на фиг. 3, облаком растворителя, используемого в наносимой жидкости, с целью снижения испарения растворителя и засорения наконечника дозатора. В примере на фиг. 9 облако растворителя создается кольцом 520 из пористого материала, например, пористого металла, через которое растворитель подается по питающей линии 530 от вспомогательного источника растворителя. Растворитель, испаряющийся в пористом материале кольца 520, создает облако растворителя непосредственно вокруг наконечника дозатора. Образование облака растворителя вокруг наконечника дозатора снижает перепад концентраций паров растворителя вблизи наконечника дозатора. Снижение перепада позволяет увеличить время, в течение которого дозатор может простаивать без засорения, обусловленного испарением растворителя. Это повышает надежность процесса.

В качестве альтернативы или в дополнение к системе формирования облака растворителя, представленной на фиг. 9, возможна подача других газов с целью получения облака или управления локальными условиями среды у наконечника дозатора, что способствует нанесению и уменьшает засорение дозатора.

Газ, подаваемый в зону, окружающую наконечник дозатора, называется экранирующим газом. Он создает необходимую локальную среду и защищает наконечник дозатора и дозируемую жидкость от газов, способных отрицательно повлиять на процесс нанесения. Системы подачи экранирующих газов известны в области сварки и резки лазером. В систему могут входить одно или более выходных отверстий, сопел или форсунок, расположенных вблизи наконечника дозатора для создания необходимых локальных условий в рабочей зоне. Термин «экранирующий газ» в настоящем документе означает газ, подаваемый локально вокруг рабочей зоны для изменения локальных условий среды.

В одном из примеров экранирующий газ используется при работе с биологическими материалами, такими как клетки, генетический материал, ферменты, рибосомы или вирусы. Экранирующий газ может иметь низкую концентрацию кислорода для создания восстанавливающей атмосферы, препятствующей окислению.

В другом примере высокая влажность среды увеличивает содержание влаги в растворе, наносимом через наконечник дозатора. Высокое содержание влаги может приводить к кристаллизации некоторых препаратов и засорению кончика дозатора. Засорение вследствие высокой влажности особенно заметно при дозировании липофильных агентов, например, одного или нескольких из следующих лекарственных препаратов: паклитаксел, рапамицин, эверолимус и других лимусных препаратов. Следовательно, для предотвращения засорения может использоваться сухой экранирующий газ. Кроме того, использование в дозируемой жидкости одного или нескольких растворителей, абсорбирующих влагу из влажной среды, может вызвать кристаллизацию лекарственных препаратов, обусловленную влажностью. Например, растворитель DMSO поглощает влагу из влажной среды, и это увеличивает преципитацию и кристаллизацию некоторых реагентов. Уровень влажности в локальной среде вокруг наконечника дозатора можно контролировать, поддерживая необходимый уровень влаги, который зависит от конкретной используемой комбинации лекарственных препаратов. Например, можно поддерживать локальную влажность на уровне ниже 45%, ниже 30% или ниже 15%.

К примерам сухих газов, которые могут использоваться в качестве экранирующего газа, относятся азот, инертные газы, такие как аргон или гелий, сухой воздух или их сочетания. Термин «сухой газ» в настоящем документе означает газ с содержанием воды менее 10%; предпочтительно выбирается сухой газ, содержащий менее 1% воды.

Экранирующий газ может поставляться под давлением в жидкой форме, расширяясь и испаряясь при подаче в качестве экранирующего газа. В качестве альтернативы, экранирующий газ может храниться в газообразной форме или приготовляться путем удаления воды из воздуха или иного газа. Отверстие для подачи экранирующего газа должно располагаться близко к наконечнику дозатора, например, на расстоянии не более чем приблизительно 2,54 см (1 дюйм), предпочтительно на расстоянии не более чем приблизительно 0,64 см (1/4 дюйма) от наконечника дозатора. Наконечник дозатора может также быть окружен с двух или более сторон экранами или кожухами, в которых содержится экранирующий газ, создающий между экранами локальные условия среды и окружающий наконечник дозатора.

Управление системой дозирования с экранирующим газом может осуществляться на основе регистрируемого состояния среды. Например, скорость подачи экранирующего газа может автоматически контролироваться в зависимости от влажности помещения или от локальной влажности в районе наконечника дозатора. В качестве альтернативы, подача экранирующего газа может автоматически активироваться (включаться или выключаться) на основе показаний локального датчика влажности, регистрирующего влажность вблизи наконечника дозатора, или датчика влажности воздуха в помещении. Управление системой дозирования с экранирующим газом также может осуществляться на основе других регистрируемых условий, например, содержания кислорода.

Система дозирования с экранирующим газом может значительно уменьшить засорение наконечника дозатора, в особенности наконечника пьезоэлектрического дозатора, поскольку в ней контролируются локальные условия среды вокруг наконечника дозатора. Экранирующий газ может избавить от необходимости тщательно контролировать условия среды во всем помещении. Данная система может экономически эффективно предотвращать засорение наконечника дозатора, обусловленное различными механизмами, включая кристаллизацию веществ, быстрое испарение растворителей, высыхание и др.

В представленном ниже примере сокращения имеют следующие значения. Если сокращение не расшифровывается, его значение является общепринятым.

Таблица I
Растворы	Лекарственный препарат	Полимер	Растворитель
A	Нет	4% PLGA DMSO 50/50	DMSO
DA	0,64% паклитаксел	8% PLGA 50/50 IV=0,60	DMSO
DD	0,14% паклитаксел	8% PLGA 50/50 IV=0,59	DMSO
L	Нет	8% PLGA 50/50 IV=0,59	DMSO
DMSO = диметилсульфоксид IV = характеристическая вязкость PLGA = поли(лактидкогликолид)

Таблица II
№ слоя	Раствор	№ слоя, данный раствор
1	A	1
2	A	2
3	A	3
4	A	4
5	A	5
6	A	6
7	A	7
8	A	8
9	A	9
10	DA	1
11	DA	2
12	DD	1
13	L	1

Несколько медицинских приспособлений, предпочтительно из расчета 11 медицинских приспособлений на один сердечник, были надеты на серию сердечников. Каждый сердечник был маркирован штрих-кодом с уникальным обозначением, указывающим по меньшей мере тип медицинского приспособления, слои лекарственных препаратов, наносимые в отверстия медицинских приспособлений, и уникальный идентификатор сердечника. Информация из штрих-кода и результаты картирования сохранялись в ЦП для заполнения стента.

Приготавливалась первая смесь из поли(лактид-ко-гликолида) (PLGA) (Birmingham Polymers, Inc.) и подходящего растворителя, например, DMSO. Смесь наносилась каплями в отверстия стента. Далее стент предпочтительно подвергался термообработке при температуре 55 градусов Цельсия в течение приблизительно 60 минут для удаления растворителя и формирования барьерного слоя. Второй слой наносился поверх первого слоя таким же способом, т.е. заливкой раствора полимера в отверстие с последующим выпариванием растворителя. Процесс продолжался до нанесения 9 слоев в отверстия медицинского приспособления с образованием барьерного слоя.

Затем в отверстия медицинского приспособления поверх барьерного слоя наносилась вторая смесь, состоящая из паклитаксела, PLGA и подходящего растворителя, например, DMSO, с образованием терапевтического слоя. Растворитель выпаривали и получали устройство с защитным слоем, заполненное препаратом. Процедуру заполнения и выпаривания продолжали до тех пор, пока в лунки медицинского приспособления не было введено необходимое количество паклитаксела.

Затем поверх терапевтического агента наносили третью смесь PLGA и DMSO для получения покровного слоя. Растворитель выпаривали и процедуру заполнения и выпаривания продолжали до получения покровного слоя на медицинском приспособлении. В данном варианте осуществления был добавлен один покровный слой.

Для создания нескольких слоев лекарственных препаратов с требуемым раствором резервуар заменяют, а микроструйный дозатор очищают. Замена резервуара и очистка дозатора (при необходимости) гарантируют, что разные лекарственные слои будут содержать соответствующий раствор с надлежащим количеством лекарственных препаратов, растворителя и полимера.

После имплантации заполненного медицинского приспособления в живой организм полимер PLGA распадается в результате гидролиза и паклитаксел высвобождается.

Поскольку технология струйной печати все шире применяется в разных областях, тщательное описание способа ее использования очень важно, вследствие присущей данной технологии чувствительности. Распространенный рабочий режим технологии струйной печати, известный как «капля по требованию», применяется в качестве способа доставки контролируемого количества материала в точно определенное место мишени. Такой способ работы предусматривает эжекцию отдельных капель или последовательностей капель (пакетов) на основе рассчитанного по времени запускающего события. В настоящем изобретении описывается исследование последовательностей капель по мере их эжекции с указанием ряда явлений, которые следует принимать во внимание при разработке струйной системы эжекции жидкости типа «капля по требованию». Такие явления, по-видимому, обусловлены различиями между первой эжектируемой каплей в последовательности и последующими каплями, приводящими к нарушению линейной взаимосвязи между амплитудой подающего импульса и массой капли. Первая капля, как указывают описанные ниже количественные данные, полученные высокоскоростной видеографией с последующим анализом изображений, может отличаться по морфологии, траектории, скорости и объему от последующих капель в пакете. Эти данные независимо подтверждаются способами измерения объема и массы, позволяющими обеспечивать дискретность до отдельных капель.

Учитывая расширяющийся спектр областей применения, возможность точно и воспроизводимо наносить нанограммовые количества заданного вещества в точно определенное место мишени очень важна для разработки новых технологий. Хотя струйная технология чаще всего ассоциируется с печатью, в последнее время она используется и в ряде других областей, включая производство медицинских приспособлений, для нанесения растворов, содержащих полимеры, лекарственные препараты и их сочетания.

Струйная технология основывается на акустических принципах, и она была подробно описана ранее. Типовой струйный дозатор содержит полую стеклянную трубку с пьезоэлектрическим элементом, окружающим трубку по внешнему диаметру. Размеры этого пьезоэлектрического элемента изменяются в результате увеличения или уменьшения амплитуды подающих импульсов, расширяющих или сужающих его диаметр, соответственно. Такие расширения и сужения создают волны давления внутри стеклянной трубки, которые, при правильном сочетании и временных параметрах, приводят к эжекции капли. Стандартная форма подающего импульса показана на фиг. 10, на котором также указаны важные параметры. Стандартными параметрами для использованного в настоящем документе решения были: время нарастания 3 микросекунды, время задержки 20 микросекунд, время затухания 3 микросекунды и амплитуда 26 В при частоте 2,8 кГц. Хотя все эти параметры оказывают определенное влияние на массу капли, амплитуда подающего импульса является доминирующим фактором и, таким образом, основным механизмом управления массой эжектируемой капли.

Электрические параметры представляют собой лишь часть факторов, определяющих размер и морфологию эжектируемой капли; к другим параметрам относятся размер и состояние отверстия, характеристики жидкости, напор жидкости и факторы среды. Эти факторы, которые не являются основными для данной работы, контролировались как можно более строго, во избежание негативных эффектов.

Струйная технология может быть реализована в двух основных рабочих режимах: непрерывном и «капля по требованию». При непрерывной работе подающая электроника создает постоянный набор подающих импульсов, в результате чего капли дозируются непрерывно с фиксированной частотой. Поскольку может быть нежелательно, чтобы все капли достигали мишени, капли часто заряжают электростатическим полем и затем отклоняют другим полем, управляя их траекторией. Таким образом, количество капель, достигающих мишени, можно контролировать при помощи флуктуаций электрического поля.

В связи с тем, что внедрение таких систем значительно повышает сложность и затраты, во многих областях вместо них выбирают струйные системы, работающие в режиме «капля по требованию». В этом режиме электроника при запуске генерирует лишь заданное количество подающих импульсов, в результате чего мишени достигает определенное количество капель. Запуск генерации данной последовательности капель можно производить только тогда, когда нужный участок мишени находится в нужном положении, что устраняет необходимость в отклонении нежелательных капель. Во многих сферах применения данный способ используется для нанесения небольшого количества капель на различные точки вдоль поверхности мишени, например, на точки пайки в электронных схемах или в резервуары на выделяющих препараты стентах, описанных в настоящем документе. Количество дозируемых капель в ответ на каждое запускающее событие можно изменять, контролируя итоговое количество наносимого вещества, и его даже можно регулировать в режиме реального времени в системе с контролем по обратной связи, что позволяет скорректировать дрейф в процессе или внезапные изменения эжектируемой массы.

Для управления итоговым количеством материала, наносимого на мишень, режим эжектирования «капля по требованию» предусматривает регулировку размера капель, а также количества капель, наносимых в ответ на запускающее событие. Однако существует лишь небольшое количество работ, характеризующих влияние количества капель в пакете на параметры эжекции. Использование количества капель для контроля массы материала, наносимого на мишень, подразумевает, что все капли имеют одинаковую массу, т.е. предполагается линейная зависимость между количеством капель и итоговой эжектированной массой. Настоящее изобретение ставит под сомнение это допущение и показывает, насколько, в частности, первая эжектируемая капля может отличаться по качеству и количеству от последующих, результатом чего является нелинейная зависимость между количеством капель в пакете и эжектированной массой. На это различие также влияет форма подающего импульса, которая привносит дополнительный уровень сложности в струйные системы типа «капля по требованию», которые необходимо учитывать при разработке такой системы.

В исследовании, описанном в настоящем документе, использовалась доступная в продаже струйная система эжектирования «капля по требованию» производства MicroFab Technologies. Головка струйного устройства представляла собой низкотемпературный модуль с диаметром отверстия 40 мкм (MicroFab MJ-AB-63-40, MicroFab Technologies, Плано, штат Техас, США) и управлялась модулем управляющей электроники JetDrive III, подключенным к стандартному компьютеру с программным обеспечением JetServer. Поскольку интервал запуска с помощью программного обеспечения JetServer из-за скорости шины и времени цикла программы ограничен приблизительно величиной 250 мс, два модуля JetDrive были подключены последовательно. При этом первый управляющий модуль использовался для задания параметров подающего импульса эжектирования капли, а также количества капель в пакете, а второй модуль контролировал количество наносимых пакетов, а также интервал между ними. Это графически представлено на фиг. 11, на котором также приведен пример получающегося набора импульсов. Как показано на фиг. 11, второй управляющий модуль использовался для запуска первого управляющего модуля, подключенного непосредственно к струйной головке.

Жидкость, использованная в экспериментах, представляла собой раствор препарата и полимера в диметилсульфоксиде (DMSO) и применялась для заполнения коронарных стентов NEVO™, выделяющих сиролимус. Добавление полимера позволяло получить параметры, характерные для неньютоновских жидкостей. Для того чтобы снизить вязкость раствора до величины, обеспечивающей стабильное нанесение, раствор при пропускании через струйный модуль нагревали до 40 градусов, что снижало вязкость до 4,95 сПз, а поверхностное натяжение до 41,5 дин/см. Сосуд с раствором контактировал с атмосферой, а уровень раствора поддерживался на высоте наконечника струйного модуля, чтобы обеспечивать постоянный статический напор жидкости.

Обычной проблемой струйных дозаторов данного типа является испарение растворителя у сопла дозатора, способное привести к закупорке наконечника дозатора твердыми веществами, выпадающими в осадок из раствора. В системе, использованной в данном исследовании, эффекты испарения были минимальными вследствие относительно высокой температуры кипения DMSO (189 градусов Цельсия). Однако DMSO также имеет высокую гигроскопичность, поэтому поглощение влаги создает больше проблем, чем испарение растворителя, вследствие высокой атмосферной влажности в ходе экспериментов (приблизительно 30%). Чистый результат испарения растворителя или поглощения воды в наконечнике дозатора остается таким же, но поскольку оба эффекта могут приводить к выпадению в осадок полимера и препарата, в результате сопло может засориться. Для предотвращения поглощения влаги газообразный азот (высокочистый, 99,998%, Airgas, Inc., Раднор, штат Пенсильвания, США) непрерывно подавался в зону вокруг сопла струйного модуля со скоростью 1,0 л/мин, что позволило убрать влагу из этой зоны.

В следующих экспериментах использовалось сочетание способов, каждый из которых включал различные способы количественной оценки различий между последовательными каплями. Исходная работа была проведена на основе анализа изображений, полученных высокоскоростной видеокамерой (Phantom v9.1, Vision Research, Inc., Уэйн, штат Нью-Джерси, США), а капли подсвечивались сзади с использованием стандартного проекционного осветительного устройства с лампой накаливания. Изображения последовательностей капель регистрировались с частотой кадров, совпадающей с частотой эжекции (2,8 кГц), чтобы каждая капля регистрировалась на одном кадре. Затем изображения анализировались с помощью программного пакета для анализа изображений ImageJ (National Institutes of Health, Бетесда, штат Мэриленд, США). Для определения объема капли сначала к изображению применялась пороговая функция, после чего измерялся диаметр капли, на основании которого рассчитывался объем. Камеру и систему линз калибровали с использованием контролируемого оптического стандарта N.I.S.T. производства Edmund Optics (Бэррингтон, штат Нью-Джерси, США). Для достижения максимальной сферичности изображения записывались с такого расстояния от наконечника дозатора, достаточного для уменьшения вибраций капли, обусловленных неустойчивостью Плато-Рэлея (приблизительно 1 мм).

Более чувствительную количественную оценку массы капли производили с использованием УФ-спектроскопии. При данном способе несколько капель (от 1 до 5) наносили в 100 мкл дегазированной деионизированной воды MilliQ, а затем переносили пипеткой в кварцевую ультрамикрокювету Agilent с длиной траектории 10 мм. Поглощение в образцах анализировали на длине волны 208 нм, на пике поглощения, характерного для DMSO, на основании которого с помощью стандартной кривой можно было рассчитать концентрацию DMSO и, следовательно, объем капли. Хотя воспроизводимость для данного способа (относительное стандартное отклонение 4,1% для 1-5 капель) могла не совпадать с воспроизводимостью для взвешивания большого количества капель (относительное стандартное отклонение 0,26% для 200 капель), он обеспечивал высокую чувствительность при небольшом количестве капель.

Использованный в итоге способ заключался в дозировании большого количества капель в небольшой сосуд для взвешивания (алюминиевые кюветы для микровзвешивания VWR). Далее этот сосуд был взвешен на субмикрограммовых весах Mettler-Toledo UMX2 сразу же после отбора, чтобы ограничить испарение растворителя и поглощение влаги. Оба потенциально снижающих точность фактора были экспериментально определены и сочтены достаточно низкими для проведения точных измерений. Вследствие ограничений весов, для данного способа требуется дозирование большего количества капель (более 1000 капель), чтобы обеспечить адекватное разрешение (воспроизводимость 0,26% относительного стандартного отклонения (ОСО) для 2000 капель).

Данные способы использовались в комбинации для анализа различных аспектов влияния отличия первой капли на характеристики струйного устройства. Высокоскоростная видеография обеспечивала качественную оценку морфологии капель, а также позволяла измерить траекторию и скорость, УФ-спектроскопия обеспечивала точную дискретизацию малых объемов жидкости (вплоть до одиночных капель объемом порядка 90 пл), а определение массы при помощи микровесов позволяло провести быстрый анализ образцов большого размера при сохранении адекватного разрешения.

Сочетание описанных выше способов позволило провести тщательный анализ характеристик струйных систем в режиме «капля по требованию». Струйные системы, работающие в данном режиме, наносят пакеты капель, разделенные заданным временным интервалом, что полезно при дозировании более чем одной капли в точки мишени. В данном исследовании для отдельных капель, входящих в пакеты, анализировались морфология, траектория, скорость и объем для выяснения того, как различия между каплями могут влиять на характеристики эжекции. При определении морфологии, траектории, скорости и объема в последовательностях капель особое внимание уделялось различию этих параметров у капель последовательности.

Изображения, зарегистрированные высокоскоростной видеографией, были первым указанием на то, что при эжекции данного раствора пакетами капель идентичные капли не получаются. Пример пакета из 5 капель, показанный на фиг. 12, демонстрирует различия в морфологии и скорости. Изображения были получены при скорости срабатывания затвора 2 микросекунды и частоте кадров 2800 кадров в секунду. Они иллюстрируют различия между каплями последовательности. Первая капля движется быстрее, о чем свидетельствует ее относительное расстояние от наконечника дозатора в сравнении с последующими каплями, и вслед за ней виден хвост из более мелких капель-спутников, не соответствующий морфологии последующих капель. Хотя параметры капель со 2 по 5 очень похожи, первая капля не соответствует их характеристикам и имеет более высокую скорость эжекции и хвост из более мелких капель-спутников. Длинные хвосты из капель-спутников нежелательны с точки зрения попадания в мишень и также они могут вносить вклад в вариабельность эжектируемой массы.

Анализ изображений позволил выполнить количественную оценку объема капли в большом наборе изображений, подобных приведенному выше. Данные высокоскоростной видеографии были получены для 25 последовательностей, описанных и проиллюстрированных в настоящем документе, также был проведен анализ средней массы капель, данные которого представлены на фиг. 13. В частности, был проведен анализ полученных при высокоскоростной видеографии изображений 25 наборов пакетов, состоящих из 5 капель, с интервалами между пакетами 30 мс. Путем выделения краев определяли диаметр капли, по которой рассчитывалась масса капли. Представлена средняя величина и два стандартных отклонения. Для данного набора параметров подачи (время задержки = 23 мкс, амплитуда = 20 В) было обнаружено, что масса капли увеличивается вместе с порядковым номером эжектируемой капли, и пятая капля на 10,3±2,2% больше, чем первая. Вследствие влияния этого эффекта, в пакетах капель, эжектируемых таким способом, будет наблюдаться увеличение средней массы капли в зависимости от количества капель в пакете, в результате чего для точного прогнозирования массы эжектированного вещества потребуется дополнительная калибровка струйного устройства.

Для исключения вероятности того, что в основе этого явления-влияние раствора, ограничивающие его применимость к жидкостям, использованным в данном исследовании, высокоскоростная видеография была выполнена для чистого растворителя, в данном случае, для деионизированной воды (параметры подачи: интервал задержки 18 мкс, амплитуда 12 В). В настоящем документе эти изображения не показаны. На них наблюдалось аналогичное поведение: первая капля в пакете имела более высокую скорость, а также морфологию, не совпадающую с морфологией последующих капель. Таким образом, данное поведение не является результатом неньютоновского поведения раствора полимера, и на эжекцию различных жидкостей воздействует более фундаментальный эффект.

Хотя гравиметрические измерения с использованием микровесов имели смысл только при количестве капель свыше 1000, тем не менее, они позволяли эффективно измерять большое количество образцов. В данных исследованиях средний вес капли определялся путем сбора достаточного для точного измерения количества капель, а также использовались большие наборы пакетов с различным количеством капель в пакетах. На фиг. 14 представлен один пример такого исследования и показана зависимость средней массы капли от амплитуды подающего импульса при 5 и 800 каплях в пакете. Если при большом количестве капель демонстрируется линейность, при малом количестве капель характеристика становится нелинейной, где при низких и высоких амплитудах наблюдаются отличные друг от друга, но имеющие одинаковый уклон области А и С, соответственно, а в середине - переходная область В. Хотя об этих параметрах обычно говорят как о линейных, данный график показывает, что это не всегда так. Для жидкости, использованной в данных исследованиях, малые последовательности капель демонстрируют в данном диапазоне амплитуд нелинейное поведение с тремя четко выделяющимися областями: на низких (область A) и высоких (область C) амплитудах наблюдаются отличающиеся друг от друга, но имеющие одинаковый уклон отрезки, а переходная зона (область B) между ними имеет иной уклон и значения.

Эта нелинейность очень важна в ситуациях, где калибровка струйного устройства должна иметь высокую точность (например, при нанесении активного фармацевтического ингредиента). В некоторых случаях с точки зрения проектирования процесса может быть весьма привлекательно иметь возможность калибровать струйное устройство путем отбора большого количества капель в виде одной последовательности, а не меньшими, более отражающими условия процесса, пакетами, например, для повышения точности калибровки или для сокращения времени. Однако приведенные данные показывают, что такое решение не всегда подходящее, так как средняя масса капель изменяется в зависимости от количества капель в пакете. Следовательно, по-настоящему точной калибровки можно добиться путем нанесения такого же количества капель в пакете, которое используется в реальном технологическом процессе.

Поскольку данные кривые пересекаются в точке, соответствующей одной подающей амплитуде, можно также рассмотреть возможность работы струйного устройства с данным параметром и не принимать во внимание это явление. Однако необходимо отметить, что для данной жидкости указанная переходная область не сохраняет соответствие этим амплитудам в течение нескольких дней. То есть амплитуда, при которой данные кривые пересекаются, изменяется в течение недели в диапазоне +/- 2. Причина этих изменений неясна, однако с практической точки зрения данное соотношение следует перепроверять с соответствующими временными интервалами, чтобы убедиться в том, что амплитуда точки пересечения не изменилась.

Для того чтобы понять эффекты, лежащие в основе такого поведения, было необходимо повторить описанную выше процедуру высокоскоростной видеографии для подающих амплитуд выше зоны перехода. Однако это было невозможно, поскольку морфология капель на таких амплитудах была очень непостоянной, сильно отклонялась от сферической формы и имела множество капель-спутников. Вследствие этого анализ изображений не позволял получить достаточно точные результаты. Вместо этого результаты были получены гравиметрическим способом путем определения зависимости средней массы капли от количества капель в пакете. Для этого эжектировалось такое же общее количество капель, в данном случае - 1800, при различном количестве капель в пакетах.

Результаты показаны на фиг. 15, на котором приведен график зависимости средней массы капли от количества капель в пакете. Полученные параметры средней массы капель показывают отличие первой капли от последующих. Параметры струйного устройства были таковы: время задержки 18 мкс, амплитуда 38 В, частота подающих импульсов 2,8 кГц, задержка между последовательностями 30 мс. Величины ошибки показывают два стандартных отклонения. Кажется, что результаты, представленные на фиг. 15, противоречат данным высокоскоростной видеографии на фиг. 13. Однако данное исследование выполнялось с другими параметрами струйного устройства, чтобы замеры велись выше зоны перехода (область C), показанной на фиг. 14. В результате этого было определено, что первая капля теперь имеет значительно большую массу, чем последующие капли, тогда как при низких амплитудах (область А) она имела меньшую массу (см. фиг. 13). Вследствие такого отличия первой капли можно ожидать, что пакеты малого и большого размера, созданные при одинаковой амплитуде подающих импульсов, будут иметь разные средние массы капель, поскольку на малые пакеты первая капля будет влиять значительно, а достаточно большие пакеты будут маскировать этот эффект.

Таким образом, результаты исследования подтверждают данные, представленные на фиг. 14. При больших наборах капель масса капли изменяется линейно в зависимости от подающей амплитуды, поскольку набор достаточно велик, чтобы нивелировать влияние первой капли. Однако меньшие пакеты капель намного более чувствительны к влиянию данного эффекта. Кроме того, масса первой капли также чувствительна к амплитуде подающего импульса в значительно большей степени, чем последующие капли. В результате этого первая капля меньше последующих при низких амплитудах и больше - при высоких. Так формируется нелинейная характеристика, описанная выше.

Хотя представленные выше измерения при помощи микровесов, по-видимому, позволили выявить эффект, лежащий в основе данного эффекта, прямые измерения массы отдельных капель не проводились, поэтому были возможны проявления посторонних эффектов, например, различные профили теплопередачи к струйному модулю во время отбора образцов (которые могли быть вызваны различием в скорости потока материала из-за разного количества капель в пакете). Было выполнено подтверждающее исследование с использованием УФ-спектроскопии - способа, достаточно чувствительного для количественной оценки одиночных капель. Данный способ позволяет выполнять точную количественную оценку отдельных пакетов капель, а не больших количеств, требующихся для гравиметрических измерений.

Хотя воспроизводимость у УФ-способа измерения массы небольших количеств капель (от 1 до 10) была не такой надежной, как у гравиметрического способа (требующего приблизительно 2000 капель), чувствительность УФ-способа позволяла определять массу одиночных капель, давая возможность проверить тенденции, выявленные другими способами, в отсутствие мешающих факторов. В этом случае, как показано на фиг. 16, когда струйный модуль работал в области С, показанном на фиг. 14, данные позволили подтвердить полученные ранее результаты, и это показывает, что средняя масса первой капли в последовательности крупнее последующих, при этом средняя масса капель выравнивается приблизительно к третьей капле. Спектр поглощения анализировали на длине волны 208 нм после вычитания бланкирующей лунки с водой, что позволяло определять DMSO. Масса вычислялась по концентрации, которая определялась по стандартной кривой на основании данных поглощения. На фиг. 16 представлены средние значения для 10 образцов с двумя стандартными отклонениями.

В ранее выполненных исследованиях было показано явление, часто называемое «проблемой первой капли», однако это явление, по-видимому, имеет другой временной масштаб, чем представленное в настоящем документе. Часто упоминаемая «проблема первой капли» относится к засорению или пропускам капель в струйном устройстве, которые обуславливаются испарением растворителя у сопла. В зависимости от используемого растворителя, для проявления данного эффекта в той мере, которая способна вызвать подобные последствия, требуется время порядка нескольких секунд или минут. Однако описываемый в настоящем документе эффект наблюдается в каждой последовательности капель, имеющей всего 30-миллисекундный интервал между каплями, и это указывает на то, что данное явление не связано с испарением растворителя или, что в большей степени соответствует данному сценарию, поглощением воды. Предполагается, что явление вызывается сочетанием эффектов, включая a) акустическую нестабильность канала струйного устройства из-за недостаточности времени на затухание акустических ревербераций внутри этого канала, и b) эффекты смачивания сопла, обусловленные накоплением жидкости вокруг сопла струйного устройства, которое происходит только после того, как капли начали выделяться. В случае акустической нестабильности по истечении 30-миллисекундного интервала между пакетами акустические реверберации значительно затухают, и явление первой капли снова восстанавливается, в результате чего оно наблюдается в каждом пакете капель. Аналогичное объяснение применимо к ситуации со смачиванием сопла: 30-миллисекундной задержки достаточно, чтобы жидкость, накопившаяся вокруг отверстия в процессе эжекции, втянулась обратно в канал струйного устройства, в результате чего эффект повторяется в начале каждого пакета. Попытки снизить испарение растворителя, предложенные в других работах, не устраняют ни одну из этих проблем, что подтверждается наличием данного эффекта даже при эжекции чистой воды.

Принцип эжекции капель по требованию, используемый в струйных устройствах, позволяет осуществлять точный контроль количества материала, достигающего мишени. Однако в настоящем документе было показано, что для реализации дозирования по требованию необходимо определить значительно большее количество параметров, чем для операций, связанных с непрерывным дозированием. В основном это связано с различием между первой эжектируемой каплей и последующими каплями, причем первая капля обычно имеет иную морфологию и траекторию, а от этих параметров зависит как способность капли точно достигать мишени, так и ее масса, которая может повлиять на точность дозирования. Особое значение это имеет в ситуациях, когда небольшое количество капель наносится на различные точки вдоль мишени, поскольку именно небольшие пакеты капель наиболее чувствительны к эффектам, создаваемым первой каплей. Поскольку размер первой капли относительно последующих зависит от амплитуды подающего импульса, ни направление, ни амплитуда отклонения, возникающего в результате данного эффекта, не будут стабильными и, следовательно, их нельзя рассчитать математически. Хотя идеальным решением было бы отклонение первой капли от попадания на мишень, на практике этого добиться сложно из-за высокой частоты эжекции и дополнительного уровня сложности, вносимого при этом в систему. Вместо этого для учета данных эффектов рекомендуется использовать тщательно разработанный протокол дозирования, дополненный всесторонним описанием струйных характеристик конкретной системы.

Поскольку вес отдельных капель изменяется в диапазоне от 10 нанограмм до 1 микрограмма, точно определить их массу сложно даже в автономном режиме. Проблему усугубляет сложная геометрия и конструкция машин, используемых для нанесения капель в реальных условиях. Таким образом, измерение размера капель и регуляция по обратной связи на производственной линии в процессе нанесения капель являются крайне сложными проблемами. В результате этого применяется схема калибровки, при которой собирается значительное количество капель (от 5000 до 20000) и производится взвешивание для определения средней массы эжектируемых капель. Данная схема предполагает, что масса капель остается неизменной, независимо от того, какое количество капель эжектируется. Из-за описанного в настоящем документе несоответствия между калибровкой и реальным нанесением в реальном продукте не будет обеспечено надлежащее количество требуемого вещества.

Как указано выше, были обнаружены дополнительные сложности, связанные с этим несоответствием. Было обнаружено, что масса нескольких первых капель изменяется в зависимости от амплитуды напряжения, используемого при создании капель. Таким образом, разница между средней массой, вычисленной в соответствии с описанной выше процедурой калибровки, и средней массой первых 1-20 (приблизительно) капель зависит от амплитуды напряжения. Это графически представлено на фиг. 14.

Происходит это вследствие того, что в последовательности капель вес отдельных капель постепенно увеличивается, а затем выходит на плато, если измерения производятся в зоне А (см. фиг. 17, на котором графически представлена зависимость массы одной капли от ее порядкового номера в пакете для пакета области A по фиг. 14). Первая капля из любого пакета капель значительно более чувствительна к амплитуде подающего импульса, чем последующие, и ее масса увеличивается гораздо быстрее, чем у других капель, при увеличении амплитуды подающего импульса. Следовательно, при амплитудах, соответствующих области C, первая капля в каждом пакете гораздо больше последующих капель. При небольших пакетах капель (например, 5 капель в пакете, как показано на фиг. 14), эта более крупная первая капля имеет большее влияние и увеличивает среднюю массу пакета. Однако в случае больших пакетов капель (например, 800 капель в пакете, как показано на фиг. 14) этот эффект маскируется усредняющим влиянием большого количества наносимых капель; реакция в этом случае линейная. Из-за такого усредняющего эффекта средняя масса капель будет зависеть от количества капель в пакете, и эффект первых капель будет постепенно снижаться при использовании все большего количества капель. Следовательно, для компенсации несоответствия между калибровкой и реальным нанесением капель нельзя использовать постоянное смещение, поскольку это несоответствие будет зависеть от количества нанесенных капель.

Для устранения эффекта первой капли и нанесения необходимого количества материала при дозировании могут использоваться несколько способов. Настоящее изобретение относится к способам нанесения в точности одинакового количества конкретного вещества в различные четко определенные места конкретного объекта. В примере варианта осуществления, описанном в настоящем документе, четко определенными местами являются резервуары, а конкретным объектом является стент. Как указано выше, струйное устройство наносит некоторое количество капель в определенное место, а затем струйное устройство или объект перемещается таким образом, чтобы в любом из этих случаев струйное устройство находилось над следующим местом.

Как показано на фиг. 17, на котором представлена зависимость средней массы капель для всей последовательности капель от времени между смежными пакетами, масса капли может сначала увеличиваться или уменьшаться, в зависимости от области, в которой производятся измерения (фиг. 14), а затем выходить на плато. Следовательно, в соответствии со способом первого примера, если частоту пакетов и движения струйного устройства или объекта можно регулировать таким образом, чтобы Ts<Td, где Ts - интервал между двумя последовательностями капель или время, необходимое для перемещения струйного устройства между местоположениями, а Td - интервал между эжекцией соседних капель в последовательности; однако если исходная частота пакетов используется в струйном устройстве для получения капель, то Td=1/(частота пакетов), а способ первого примера, описанный ниже, может использоваться для получения в точности одинаковой итоговой массы капель в каждом месте.

На первом этапе отбирается большое количество капель, чтобы к началу процесса заполнения устройство работало в области, соответствующей плато. Для этого потребуется отобрать всего несколько сотен или несколько тысяч капель. Так можно вычислить средний вес капель. В данном способе вес первых капель не будет существенно влиять на среднее значение. На втором этапе вычисляется количество капель, которое требуется для получения необходимой массы нанесенных капель в каждом месте. На третьем (последнем) этапе, когда струйное устройство включается и начинается реальная операция по нанесению, первые несколько капель отбираются в контейнер для отходов до тех пор, пока не будет достигнуто плато, после чего капли наносятся в нужные места, при этом должно выполняться условие Ts<Td. Поскольку работа ведется в области плато, будет гарантирована стабильность массы капель.

Поскольку может быть сложно добиться выполнения условия Ts<Td вследствие различных факторов, включая высокую частоту нанесения, ограничения в скорости сервопривода и т.д., возможно, потребуется использование другой методики. На фиг. 18 представлен график зависимости среднего веса капли для всей последовательности капель от интервала между смежными пакетами. Фиг. 18 показывает, что если между смежными последовательностями капель оставить достаточное время Tr, где Tr - это время, необходимое для восстановления эффекта первой капли, то эффект первой капли может возникнуть снова. Соответственно, если Ts>Tr, то каждая последовательность капель будет иметь одинаковую суммарную массу. В этом случае для получения одинаковой суммарной массы капель в каждом месте может использоваться методика второго примера, описанная ниже.

На первом этапе отбирается большое количество капель путем нанесения последовательностей капель в контейнер для сбора. Эту операцию следует повторить для разных ситуаций, в которых количество капель в последовательности изменяется от 1 до большого числа, с целью определения выхода на плато по весу капли, при этом во всех последовательностях капель должно выполняться условие Ts>Tr. Затем определяется средний вес капли для разных количеств капель. На втором этапе вычисляется количество капель, которое требуется для получения необходимой массы в каждом месте. На третьем (последнем) этапе капли наносятся во все места на объекте, с использованием выбранного выше количества капель и при соблюдении условия Ts>Tr.

Если добиться выполнения ни одного из условий не удастся, разница между калибровкой по большому количеству капель и процессом нанесения с использованием малого количества капель будет по-прежнему присутствовать. Однако эту разницу можно учесть одним из двух способов. Определите отношение, показанное на фиг. 14, применительно к конкретному процессу, чтобы выяснить разницу между калибровкой и процессом дозирования. Описанный ниже способ третьего примера можно использовать для математической компенсации этой разницы путем нанесения большего или меньшего количества материала, чем определено процессом калибровки, в зависимости от того, в какой области ведется работа - А или С. В качестве альтернативы, можно добиться того, чтобы процессы калибровки и нанесения были идентичны по всем параметрам, включая количество капель в последовательности, что позволит не вносить никаких отклонений. Эффект первой капли по-прежнему будет присутствовать, но поскольку он будет идентичен при калибровке и при нанесении, можно добиться точного нанесения необходимого количества материала.

Необходимо отметить, что локальное дозирование препарата или комбинации препаратов может использоваться для лечения широкого спектра состояний с использованием любого количества медицинских приспособлений или для улучшения функций и (или) срока службы приспособления. Например, искусственные хрусталики, имплантируемые для восстановления зрения после удаления катаракты, часто провоцируют развитие вторичной катаракты. Вторичная катаракта, как правило, является результатом чрезмерного разрастания клеток на поверхности хрусталика, что потенциально можно свести к минимуму, используя устройство в сочетании с препаратом или препаратами. Для других медицинских устройств, которые часто выходят из строя вследствие врастания ткани или отложения белкового материала внутри, на поверхности или вокруг устройства, такого как шунты при гидроцефалии, катетеры для диализа, устройства для прикрепления калоприемников, ушные дренажные трубки, электроды кардиостимуляторов и имплантируемых дефибрилляторов, подход «комбинация устройство доставки-препарат» также может давать преимущества. Применение устройств, которые служат для улучшения структуры и функции ткани или органа, в сочетании с подходящим препаратом или препаратами также имеет больше преимуществ. Например, улучшенная остеоинтеграция протезов для повышения стабилизации имплантатов потенциально может быть достигнута путем их комбинирования с такими препаратами, как костный морфогенетический белок. Аналогичным образом другие хирургические средства и устройства, шовный материал, скобы, устройства для анастомоза, позвоночные диски, костные стержни, фиксаторы шовного материала, гемостатические барьеры, скобки, винты, металлические пластинки для соединения костных отломков, обоймы сшивающих аппаратов, сосудистые протезы, тканевой клей и герметики, тканевые каркасы, различные виды перевязочного материала, заменители кости, внутрипросветные устройства и опоры для сосудов также могут обеспечивать значительный лечебный эффект для пациентов, если применить подход «комбинация устройство доставки-препарат». В частности, эффективными могут быть периваскулярные обертывания сами по себе или в сочетании с другими медицинскими устройствами. Периваскулярные обертывания могут обеспечивать дополнительную доставку лекарственного препарата к месту лечения. В сущности, любое медицинское устройство может быть тем или иным способом покрыто лекарственным препаратом или комбинацией лекарственных препаратов, что улучшает результаты лечения по сравнению с применением устройства или фармацевтического препарата по отдельности.

Наряду с различными медицинскими приспособлениями, для доставки любого количества терапевтических и фармакологических агентов могут использоваться покрытия, наносимые на эти приспособления.

К некоторым терапевтическим агентам, подходящим для использования в рамках настоящего изобретения, которые могут передаваться в основном в просвет трубчатого органа, в основном в стенку трубчатого органа, либо в обоих направлениях, и которые могут вводиться по одному или в сочетаниях, относятся, помимо прочего, антипролиферативные средства, антитромбины, иммуносупрессоры, включая сиролимус, антилипидные средства, противовоспалительные средства, противоопухолевые средства, антитромбоцитарные средства, ангиогенные средства, антиангиогенные средства, витамины, атимитотические средства, ингибиторы металлопротеиназ, доноры NO, эстрадиолы, антисклеротические и вазоактивные средства, факторы роста эндотелия, эстроген, бета-блокаторы, блокаторы AZ, гормоны, статины, инсулиновые факторы роста, антиоксиданты, средства, стабилизирующие мембрану, антагонисты кальция, ретиноид, бивалирудин, феноксодиол, этопозид, тиклопидин, дипиридинамол и трапидил, по отдельности или в сочетании с любым терапевтическим препаратом, указанным в настоящем документе. К терапевтическим агентам также относятся пептиды, липопротеины, полипептиды, полинуклеотиды, кодирующие полипептиды, липиды, белки-препараты, препараты - белковые конъюгаты, ферменты, олигонуклеотиды и их производные, рибозимы, другой генетический материал, клетки, антисмысловые олигонуклеотиды, моноклональные антитела, тромбоциты, прионы, вирусы, бактерии и эукариотические клетки, например, эндотелиальные клетки, стволовые клетки, ингибиторы ACE, моноциты/макрофаги и клетки гладкой мускулатуры сосудов, которые являются лишь примерами. Терапевтический агент может представлять собой пролекарство, метаболизирующееся в необходимое лекарство при введении в организм. Кроме того, терапевтические агенты перед включением в терапевтический слой могут быть приготовлены в виде микрокапсул, микросфер, микропузырьков, липосом, ниосом, эмульсий, дисперсий и т.д. Терапевтические агенты также могут представлять собой радиоактивные изотопы или агенты, активируемые какой-либо иной формой энергии, например, световой или ультразвуковой энергией либо другими циркулирующими молекулами, вводимыми системно. Терапевтические агенты могут выполнять несколько функций, включая модулирование ангиогенеза, рестеноза, клеточной пролиферации, тромбоза, агрегации тромбоцитов, свертывания крови и расширения сосудов.

К противовоспалительным препаратам относятся, помимо прочего, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), например, производные арилуксусной кислоты, например, напроксен, а также производные салициловой кислоты, например, дифлунисал. К противовоспалительным препаратам также относятся глюкокортикоиды (стероиды), например, дексаметазон, аспирин, преднизолон и триамцинолон, пирфенидон, меклофенаминовая кислота, траниласт и нестероидные противовоспалительные препараты. Противовоспалительные препараты могут использоваться в сочетании с антипролиферативными средствами для снижения реакции ткани на антипролиферативные препараты.

К таким агентам могут относиться антилимфоцитарные препараты, антимакрофагальные препараты, иммуномодулирующие препараты, ингибиторы циклооксигеназы, антиоксиданты, гипохолистеринемические средства, статины и ангиотензин-конвертирующий фермент (ACE), фибринолитики, ингибиторы внутреннего каскада коагуляции, антигиперлипопротеинемические препараты, антитромбоцитарные препараты, антиметаболические препараты, такие как 2-хлордеоксиаденозин (2-CdA или кладрибин), иммунодепрессанты, включая сиролимус, эверолимус, такролимус, этопозид и митоксантрон, антилейкоцитарные препараты, такие как 2-CdA, ингибиторы IL-1, моноклональные антитела к CD116/CD18, моноклональные антитела к VCAM или ICAM, протопорфирин-цинк, антимакрофагальные препараты, например, препараты, повышающие уровень NO, препараты, повышающие чувствительность клеток к инсулину, включая глитазоны, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и их производные, синтетические копии ЛПВП, такие как липатор, ловестатин, пранастатин, аторвастатин, симвастатин и производные статинов, сосудорасширяющие препараты, такие как аденозин и дипиридамол, доноры оксида азота, простагландины и их производные, соединения с анти-TNF-эффектом, гипертензивные препараты, включая бета-блокаторы, ингибиторы ACE и блокаторы кальциевых каналов, вазоактивные вещества, включая вазоактивные интестинальные полипептиды (VIP), инсулин, препараты, повышающие чувствительность клеток к инсулину, включая глитазоны, агонисты PPAR и метформин, протеинкиназа, антисмысловые олигонуклеотиды, включая resten-NG, антитромбоцитарные реагенты, включая тирофибан, эптифибатид и абциксимаб, кардиопротекторы, включая VIP, гипофизарный пептид, активирующий аденилат-циклазу (PACAP), apoA-I milano, амлодипин, никорандил, цилостаксон и тиенопиридин, ингибиторы циклооксигеназы, включая ингибиторы COX-1 и COX-2, а также ингибиторы петидозы, которые повышают гликолитический метаболизм, включая омнипатрилат. К другим препаратам, которые могут использоваться для лечения воспалений, относятся гиполипидемические препараты, эстроген и прогестин, агонисты эндотелинового рецептора, антагонисты интерлейкина-6 и адипонектин.

Доставка агентов может также осуществляться с применением подхода, связанного с генной терапией в сочетании с растяжимым медицинским приспособлением. Генной терапией называется доставка экзогенных генов в клетки или ткани, что заставляет клетки-мишени экспрессировать продукт экзогенного гена. Гены, как правило, доставляются механическим или векторным способом.

Некоторые из агентов, описанных в настоящем документе, могут комбинироваться с добавками, поддерживающими их активность. Например, добавки, содержащие поверхностно-активные вещества, антациды, антиоксиданты и детергенты, могут использоваться для предельно возможного сокращения денатурации и агрегации белковых препаратов. Возможно применение анионных, катионных или неионных поверхностно-активных веществ. Примеры неионных вспомогательных веществ включают, помимо прочего, следующие: сахара, в том числе сорбитол, сахароза, трегалоза, декстраны, в том числе декстран, карбоксиметилдекстран (КМ), диэтиламиноэтилдекстран (ДЭАЭ), производные сахаров, в том числе D-глюкозоаминовая кислота и D-глюкозодиэтилмеркапталь, синтетические полиэфиры, в том числе полиэтиленгликоль (ПЭО) и поливинилпирролидон (ПВП), карбоновые кислоты, в том числе D-молочная кислота, гликолевая кислота и пропионовая кислота, поверхностно-активные вещества с аффинностью к гидрофобным поверхностям раздела, в том числе n-додецил-бета-D-мальтозид, n-октил-бета-D-глюкозид, ПЭО-сложные эфиры жирной кислоты (например, стеарат (myrj 59) или олеат), эфиры ПЭО-сорбита и жирной кислоты (например, Твин 80, ПЭО-20 сорбитан моноолеат), эфиры сорбита и жирной кислоты (например, СПЭН 60, сорбитанмоностеарат), эфиры ПЭО-глицерина и жирной кислоты, эфиры глицерина и жирной кислоты (например, глицерилмоностеарат), ПЭО-гидрокарбон-эфиры (например, ПЭО-10 олеил-эфир, тритон X-100, луброл. Примеры ионных детергентов включают, помимо прочего, следующие вещества: соли жирных кислот, в том числе стеарат кальция, стеарат магния, и стеарат цинка, фосфолипиды, в том числе лецитин и фосфатидилхолин, (PC) CM-PEG, холевая кислота, додецилсульфат натрия, докузат (AOT), таурохолевая кислота.

Несмотря на то, что представленные и описанные в настоящем документе варианты осуществления считаются наиболее практичными и предпочтительными, очевидно, что специалистам в данной области предоставляются возможности для отступления от установленного исполнения и способов, показанных и описанных здесь, которые могут найти практическое применение, не выходя за рамки формулы изобретения и не нарушая его сущности. Настоящее изобретение не ограничивается конкретными конструкциями, описанными и показанными в настоящем документе, однако все конструкции изобретения должны согласовываться со всеми модификациями, которые могут подпадать под формулу настоящего изобретения.

1. Способ дозирования одинакового, точно определенного количества конкретного вещества в одно или более мест на объекте, включающий:
размещение объекта вблизи от по меньшей мере одного сопла струйного дозирующего устройства так, чтобы обеспечить возможность относительного перемещения между объектом и указанным по меньшей мере одним соплом;
отбор первого предварительно заданного количества капель конкретного вещества из указанного по меньшей мере одного сопла в приемник и определение средней массы капель;
вычисление количества капель, необходимого для получения нужной массы капель в каждом одном или более местах на объекте;
отбор второго предварительно заданного количества капель конкретного вещества из указанного по меньшей мере одного сопла в приемник до тех пор, пока не будет достигнут стабильный размер капель; и
нанесение необходимого количества капель для получения нужной массы капель в одном или более местах на объекте, в то же время обеспечивая условие, что время, необходимое на перемещение между местами-мишенями, будет меньше или равно временному интервалу между последовательными каплями.

2. Способ дозирования одинакового, точно определенного количества конкретного вещества в одно или более мест на объекте, включающий:
размещение объекта вблизи от по меньшей мере одного сопла струйного дозирующего устройства так, чтобы обеспечить возможность относительного перемещения между объектом и указанным по меньшей мере одним соплом;
отбор первого предварительно заданного количества капель конкретного вещества из указанного по меньшей мере одного сопла в приемник и определение средней массы капель, в то же время обеспечивая условие, что время между пакетами капель будет больше, чем время, необходимое для достижения стабильной массы первой капли;
вычисление количества капель, необходимого для получения нужной массы капель, в каждом из указанных одном или более местах на объекте; и
нанесение пакета капель, равного нужной массе капель, на каждое из указанных одно или более местоположений на объекте, в то же время обеспечивая условие, что время между пакетами капель будет больше времени, необходимого для достижения стабильной массы первой капли.

3. Способ дозирования одинакового, точно определенного количества конкретного вещества в одно или более мест на объекте, включающий:
размещение объекта вблизи от по меньшей мере одного сопла струйного дозирующего устройства так, чтобы обеспечить возможность относительного перемещения между объектом и указанным по меньшей мере одним соплом;
определение отношения между средней массой капли и амплитудой подающего импульса устройства для первого режима работы, имеющего первое, соответствующее процессу количество капель в пакете;
определение отношения между средней массой капли и амплитудой подающего импульса устройства для второго режима работы, имеющего второе количество капель в пакете, для упрощения быстрой и точной калибровки массы капли струйного устройства, при этом второе количество больше первого количества;
вычисление разницы между первым и вторым режимами работы;
компенсация разницы между первым и вторым режимами работы путем применения этой разницы к реальному процессу нанесения, а также нанесение пакета капель в каждое из указанных одно или более мест на объекте.