Магнитная композиция и способ ее получения



Магнитная композиция и способ ее получения
Магнитная композиция и способ ее получения
Магнитная композиция и способ ее получения
Магнитная композиция и способ ее получения
Магнитная композиция и способ ее получения
Магнитная композиция и способ ее получения

 


Владельцы патента RU 2573400:

АйЭйчАй КОРПОРЕЙШН (JP)
ИСИКАВА Есихиро (JP)

Изобретение относится к медицине, в частности к жидкому лекарственному средству, в котором после введения в организм магнитные частицы движутся по капиллярам к являющемуся мишенью участку под действием магнитного поля, приложенного к поврежденному участку. Жидкое лекарственное средство получено диспергированием магнитных частиц, которые получают покрытием комплексного соединения металл-сален диспергирующим агентом в полярном растворителе при помощи диспергирующего агента. Осуществление изобретения позволяет предотвратить агломерацию частиц и обеспечить терапевтический эффект при их движении по капиллярам. 4 з.п. ф-лы.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к магнитной композиции, в которой частицы магнитного комплексного соединения металл-сален, покрытые диспергирующим агентом, диспергированы в растворителе, и способу получения такой магнитной композиция.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Обычно комплексное соединение металл-сален известно как магнитное органическое соединение (международная публикация WO 2010/058520). Комплексное соединение металл-сален можно направить к являющемуся мишенью пораженному участку ткани, и оно может агрегироваться в этом участке ткани введением комплексного соединения металл-сален человеку или животному и затем созданием внешним образом магнитного поля для данного комплексного соединения металл-сален. В результате этого фармакологические действия комплексного соединения металл-сален могут суммироваться и проявляться у являющегося мишенью пораженного участка ткани. Например, противораковое действие известно как фармакологические воздействия комплексного соединения металл-сален. Кроме того, в указанной выше международной публикации описано также, что лекарственные молекулы можно направить к являющемуся мишенью участку при помощи внешнего магнитного поля сочетанием лекарственных молекул с комплексным соединением металл-сален. Другими словами комплексное соединение металл-сален может служить в качестве носителя лекарственных молекул.

[0003] Кроме того, вносится на рассмотрение обзорная статья об органических магнитных веществах и описывается, что магнетизм продуцируется полимерными материалами посредством синтеза “молекул с высоким спином”, имеющих более параллельные спины, чем спины у обычных металлических магнитных веществ (см., например, непатентный документ 1).

[0004] Кроме того, включен также способ, в котором платину, содержащуюся в цисплатине, заменяют другим элементом (см., например, непатентный документ 2).

ПЕРЕЧЕНЬ ССЫЛОК

Патентный документ

[0005] [Патентный документ 1] Международная патентная публикация WO 2010/058520.

[Непатентный документ 1] Hizu Iwamura “Molecular Design Aimed at Organic Ferromagnetic Substances", Feb. 1989 issue, p.p. 76-88.

[Непатентный документ 2] Kristy Cochran et al., Structural Chemistry, 13 (2002), p.p. 133-140.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, КОТОРЫЕ РАЗРЕШАЮТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0006] После изучения предшествующего уровня техники автор настоящей заявки на патент изобретения решил проблему невозможности гарантированного направления соединения металл-сален к участку, в котором создают магнитное поле, даже если животному вводят инъекцию комплексного соединения металл-сален и затем создают для животного магнитное поле.

[0007] Кроме того, ни в непатентном документы 1, ни в непатентном документе 2 не указывается намагничивание самого лекарственного средства.

[0008] Таким образом, задачей настоящего изобретения является предоставление магнитной композиции, которую можно гарантированно направить к являющемуся целью участку, который предпочтительно обрабатывают при помощи магнитного поля, и способа получения такой магнитной композиции.

РАЗРЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

[0009] Для достижения данной цели настоящее изобретение отличается тем, что оно представляет собой магнитную композицию, полученную диспергированием магнитных частиц, которые являются комплексным соединением металл-сален и которые покрыты диспергирующим агентом, в полярном растворителе при помощи диспергирующего агента.

[0010] В результате интенсивного исследования автор данной заявки на патент обнаружил, что диспергируемость комплексного соединения металл-сален в растворителе для инъекций и внутривенных вливаний является недостаточной, и, если в растворителе для инъекций или внутривенных вливаний, в котором диспергировано комплексное соединение металл-сален, создают магнитное поле, будет иметь место феномен, заключающийся в том, что комплексное соединение металл-селен агломерирует. Даже если магнитное поле создают по направлению к являющемуся целью участку, магнитное поле будет легко оказывать влияние на периферическую часть являющегося целью участка. Поэтому комплексное соединение металл-сален будет агломерироваться в периферической части этого участка вследствие влияния магнитного поля до достижения целевого участка, и комплексное соединение металл-сален не может обладать способностью двигаться в капиллярах (5-10 мкм) из периферической части к целевому участку.

[0011] Поскольку магнитную композицию согласно настоящему изобретению получают диспергированием магнитных частиц, которые покрыты диспергирующим агентом, в полярном растворителе при помощи диспергирующего агента, комплексное соединение металл-сален может быть достаточно диспергированным в полярном растворителе. Поэтому, если даже комплексное соединение металл-сален подвергают воздействию магнитного поля в периферической части целевого участка (поврежденного целевого участка), оно может надежно достичь целевого участка без агломерации.

[0012] Кроме того, комплексное соединение металл-сален, содержащееся в магнитной композиций настоящего изобретения, может проявлять неагломерирующее свойство и не будет агломерировать в капиллярах в окружающей среде магнитного поля. Соответственно этому, например, если даже магнитное поле создают после введения, например, растворителя для инъекций или внутривенных вливаний, в котором манитная композиция согласно настоящему изобретению диспергируется, в организм, оно возможно гарантированно предотвращает агломерацию комплексного соединения металл-сален. Поэтому комплексное соединение металл-сален может двигаться в микрокапиллярах (5-10 мкм), так что становится более гарантированным возможное достижение комплексным соединением металл-сален целевого участка.

[0013] Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ получения магнитной композиции, включающий в себя первую стадию смешивания комплексного соединения металл-сален с диспергирующим агентом в органическом растворителе и покрытия комплексного соединения металл-сален диспергирующим агентом и вторую стадию диспергирования комплексного соединения металл-сален в полярном растворителе.

[0014] Указанным способом получения можно получить магнитную композицию диспергированием магнитных частиц, которые получают покрытием комплексного соединения металл-сален диспергирующим агентом, в полярном растворителе при помощи диспергирующего агента.

БЛАГОПРИЯТНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0015] Согласно настоящему изобретению, можно предоставить магнитную композицию, содержащую комплексное соединение металл-сален, которую гарантированно можно направить магнитным полем к являющемуся мишенью участку, который нужно предпочтительно лечить, и способ получения магнитной композиции.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0016] Комплексное соединение металл-сален, которое применяют для данного изобретения, является структурой, в которой лиганд сален (N,N'-бис(салицилиден)этилендиамин) координирует с металлом или его производными. Конкретный пример комплексного соединения металл-сален описан в указанной выше международной публикации WO 2010/058520. Соединения, полученные смешиванием функциональных молекул, таких как лекарственные молекулы, с комплексной структурой металл-сален включены в комплекс металл-сален настоящего изобретения.

[0017] Стадию покрытия комплексного соединения металл-сален диспергирующим агентом выполняют в органическом растворителе с применением диспергирующего агента, обладающего сродством к органическому растворителю. Затем, когда комплексное соединение металл-сален покрыто диспергирующим агентом, его отделяют и вводят в полярный растворитель. Продукт связывания между комплексным соединением металл-сален образуется на основе взаимодействия Ван-дер-Ваальса и электростатического взаимодействия.

[0018] Согласно предпочтительному варианту, полярная группа диспергирующего агента предпочтительно должна быть защищена защитной группой. Когда защитная группа, которая защищает полярную группу диспергирующего агента, удаляется полярным растворителем, полярная группа диспергирующего агента входит в ионизированном состоянии и диспергирует комплексное соединение металл-сален в полярном растворителе, таком как физиологический солевой раствор.

[0019] Когда комплексное соединение металл-сален диспергируется в полярном растворителе, комплексное соединение металл-сален приобретает форму наночастиц, средний диаметр которых должен быть предпочтительно 10 нм или больше и 500 нм или меньше, и, когда растворитель для инъекций или внутривенных введений или подобных введений, к которому добавляют эти наночастицы, вводят в организм, агломерация комплексного соединения металл-сален можно предотвратить, даже если магнитное поле применяют в капиллярах внутри тела (другими словами не проявляются агломерирующие свойства).

[0020] Примеры диспергирующего агента, применяемого для покрытия комплексного соединения металл-сален, конкретно не ограничивают, пока диспергирующий агент может диспергировать комплексное соединение металл-сален в полярном растворителе, таком как физиологический солевой раствор, однако, предпочтительным является диспергирующий агент для наночастиц металла. Примеры этого типа диспергирующего агента описаны, например, в публикации выложенной заявки на патент Японии (Kokai) № 2011-68988 и в публикации выложенной заявки на патент Японии (Kokai) № 2008-127241.

[0021] Если магнитное поле, создаваемое для комплексного соединения металл-сален, является сильным, имеется возможность того, что комплексное соединение металл-сален может агломерировать. С другой стороны, если интенсивность магнитного поля является низкой, имеется возможность того, что комплексное соединение металл-сален не может быть направлено к целевому участку. С этой точки зрения предпочтительным диапазоном интенсивности магнитного поля является от 0,3 Тл до 1 Тл. Кроме того, предпочтительный диапазон процентного содержания комплексного соединения металл-сален в магнитной композиции составляет 10% или больше и 60% или меньше.

ПРИМЕРЫ

[0022] [Пример получения комплексного соединения железо-сален]

Далее комплексное соединение железо-сален, имеющее аминогруппу в качестве заместителя, получали, как описано ниже.

[0023] Стадия 1:

[Химическая реакция 1]

[0024] Смесь 4-нитрофенола (25 г, 0,18 моль), гексаметилентетрамина (25 г, 0,18 моль) и полифосфорной кислоты (200 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. Затем смесь вводили в 500 мл этилацетата и 1 л воды и перемешивали до тех пор, пока смесь не становилась полностью растворенной. Кроме того, в результате добавления к указанному выше раствору дополнительных 400 мл этилацетата раствор разделялся, например, на две фазы. Водную фазу удаляли из двухфазной системы и оставшееся соединение промывали дважды растворителем солевым раствором и в результате сушки MgSO4 получали 17 г синтезированного соединения 2 (выход 57%).

[0025] Стадия 2:

[Химическая реакция 2]

[0026] Затем соединение 2 (17 г, 0,10 моль), уксусный ангидрид (200 мл) и серную кислоту (15 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в ледяной воде (2 л) в течение 0,5 часа и проводили гидролиз. После фильтрования полученного раствора и сушки продукта получали белое порошкообразное вещество. В результате перекристаллизации порошка в растворе, содержащем этилацетат, получали 24 г соединения 3 (выход 76%) в виде белых кристаллов.

[0027] Стадия 3:

[Химическая реакция 3]

[0028] Далее смесь угля (2,4 г), содержащего 10% палладия, и метанола (500 мл) применяли для восстановления соединения 3 (24 г, 77 ммоль) в атмосфере водорода на протяжении ночи при давлении 1,5 атм. После завершения реакции продукт фильтровали фильтром и получали синтезированное соединение 4 (21 г) в виде коричневого масла.

[0029] Стадии 4,5:

[Химическая реакция 4]

[0030] Затем соединение 4 (21 г, 75 ммоль) и ди(трет-бутил)дикарбонат (18 г, 82 ммоль) вводили к дихлорметан (DCM) (200 мл) и полученную смесь перемешивали на протяжении ночи в атмосфере азота. Полученный раствор упаривали в вакууме и затем растворяли в метаноле (100 мл). Затем добавляли гидроксид натрия (15 г, 374 ммоль) и воду (50 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем продукт охлаждали, фильтровали фильтром, промывали водой и сушили в вакууме, тем самым получая коричневое соединение. Полученное соединение дважды подвергали флэш-хроматографии с применением силикагеля, получая при этом 10 г соединения 6 (выход 58%).

[0031] Стадия 6:

[Химическая реакция 5]

[0032] Соединение 6 (10 г, 42 ммоль) вводили в 400 мл обезвоженного этанола, кипятили с обратным холодильником при нагревании и добавляли несколько капель этилендиамина (1,3 г, 21 ммоль) в 20 мл обезвоженного этанола и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Смешанный раствор охлаждали в сосуде (соединение льдом) и перемешивали в течение 15 минут. Затем продукт промывали 200 мл этанола и фильтровали и сушили в вакууме, тем самым получая 8,5 г синтезированного соединения 7 (выход 82%).

[0033] Стадия 7:

[Химическая реакция 6]

[0034] Соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль)и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали с раствором, полученным добавлением FeCl3 (2,7 г, 16 ммоль) к 10 мл метанола в атмосфере азота. В результате перемешивания продукта при комнатной температуре в атмосфере азота получали коричневое соединение. Продукт затем сушили в вакууме. Полученное соединение разбавляли 400 мл дихлорметана, промывали дважды солевым раствором, сушили в вакууме и получали комплексное соединение железо-сален (комплекс А; однако, R=H).

[0035] [Пример получения комплексного соединения кобальт-сален]

После получения соединения 7 указанным выше способом соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением CoCl2 (хлорид кобальта (II) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). После этого получали комплексное соединения кобальт-сален таким же методом, как метод получения комплексного соединения железо-сален.

[0036] [Пример получения комплексного соединения никель-сален]

После получения соединения 7 указанным выше способом соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением (50 мл), NiCl2 (хлорид никеля(II) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). Затем таким же способом, как способ получения комплексного соединения железо-сален, получали комплексное соединение никель-сален.

[0037] [Пример получения комплексного соединения молибден-сален]

После получения соединения 7 описанным выше способом соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением MoCl3 (хлорид молибдена(III) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). Затем таким же способом, как способ получения комплексного соединения железо-сален, получали комплексное соединение молибден-сален.

[0038] [Пример получения комплексного соединения рутений-сален]

После получения соединения 7 указанным выше способом соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением RuCl3 (хлорид рутения(III) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). Затем таким же способом, как способ получения комплексного соединения железо-сален, получали комплексное соединение рутений-сален.

[0039] [Пример получения комплексного соединения родий-сален]

После получения соединения 7 описанным выше способом соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением RhCl3 (хлорид родия(III) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). Затем таким же способом, как способ получения комплексного соединения железо-сален, получали комплексное соединение родий-сален.

[0040] [Пример получения комплексного соединения палладий-сален]

После получения соединения 7 описанным выше способом соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением PdCl2 (хлорид палладия(II) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). Затем таким же способом, как способ получения комплексного соединения железо-сален, получали комплексное соединение палладий-сален.

[0041] [Пример получения комплексного соединения вольфрам-сален]

После получения соединения 7 указанным выше способом соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением WCl6 (хлорид вольфрама(III) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). Затем таким же способом, как способ получения комплексного соединения железо-сален, получали комплексное соединение вольфрам-сален.

[0042] [Пример получения комплексного соединения рений-сален]

После получения соединения 7 описанным выше способом соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением ReCl5 (хлорид рения(V) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). Затем таким же способом, как способ получения комплексного соединения железо-сален, получали комплексное соединение рений-сален.

[0043] [Пример получения комплексного соединения осмий-сален]

После получения соединения 7 описанным выше способом, соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением тригидрата соединения осмий-сален (тригидрат хлорида осмия(III) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). Затем таким же способом, как способ получения комплексного соединения железо-сален, получали комплексное соединение осмий-сален.

[0044] [Пример получения комплексного соединения индий-сален]

После получения соединения 7 описанным выше способом соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением IrCl3 (хлорид иридия(III) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). Затем таким же способом, как способ получения комплексного соединения железо-сален, получали комплексное соединение иридий-сален.

[0045] [Пример получения комплексного соединения платина-сален]

После получения соединения 7 описанным выше способом соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением PtCl2 (хлорид платины(II) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). Затем таким же способом, как способ получения комплексного соединения железо-сален, получали комплексное соединение платина-сален.

[0046] [Пример получения комплексного соединения неодим-сален]

После получения соединения 7 описанным выше способом соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением NdCl3 (хлорид неодима(III) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). Затем таким же способом, как способ получения комплексного соединения железо-сален, получали комплексное соединение неодим-сален.

[0047] [Пример получения комплексного соединения самарий-сален]

После получения соединения 7 описанным выше способом соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением ReCl5 (хлорид рения(V) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). Затем таким же способом, как способ получения комплексного соединения железо-сален, получали комплексное соединение самарий-сален.

[0048] [Пример получения комплексного соединения европий-сален]

После получения соединения 7 описанным выше способом соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением ReCl5 (хлорид рения(V) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). Затем таким же способом, как способ получения комплексного соединения железо-сален, получали комплексное соединение европий-сален.

[0049] [Пример получения комплексного соединения гадолиний-сален]

После получения соединения 7 описанным выше способом соединение 7 (8,2 г, 16 ммоль) и триэтиламин (22 мл, 160 ммоль) вводили в безводный метанол (50 мл) и смешивали в атмосфере азота с раствором, полученным добавлением GdCl3 (хлорид гадолиния(III) от Alfa Aesar) (2,7 г, 16 ммоль) к метанолу (10 мл). Затем таким же способом, как способ получения комплексного соединения железо-сален, получали комплексное соединение гадолиний-сален.

[0050]

Затем будут объясняться примеры получения (примеры) жидкой дисперсии магнитных наночастиц, в которой диспергировано комплексное соединение железо-сален. Сначала будет объясняться случай, в котором применяют диспергирующий агент, полярная группа которого защищена защитной группой.

[Пример случая, когда защитную группу Вос-защитную группу заменяют на систему амина]

Раствор в ДМСО (1 М, объем 1 мл) (Вос-аминоокси)уксусной кислоты (Fluka Corp.), которая является диспергирующим агентом, добавляли к комплексному соединению железо-сален (приблизительно 10 мг/мл), которое суспендировали в 10 мл хлороформа; и полученный раствор энергично перемешивали в течение 3-5 часов при комнатной температуре, получая при этом магнитные наночастицы, которые обладают диспергируемостью в хлороформе. Затем добавляли 10 мл 1 н. раствора хлорида водорода и полученную смесь энергично перемешивали в двухфазной системе. В это время магнитные наночастицы передвигались к водной фазе, в результате чего образуется водный раствор магнитных наночастиц, обладающий водной диспергируемостью. При этих условиях рН водной фазы регулировали до 2 или менее. (Вос-аминоокси)уксусная кислота ([трет-бутоксикарбонил)аминоокси]уксусная кислота) является защитной группой, описанной ранее, и ДМСО является диспергирующим агентом.

[0051] Даже когда магнит (интенсивность магнитного поля приблизительно составляет 0,5 Т) помещали ближе к таким образом полученной жидкой дисперсии магнитных наночастиц, агломерацию частиц не наблюдали. Кроме того, распределение частиц проверяли трансмиссионным электронным микроскопом, средний диаметр частиц был приблизительно 80 нм.

[0052] [Пример случая, когда защитную группу Fmoc заменяют на систему амина]

Раствор в ДМСО (концентрация 1 М; объем 1 мл) Fmoc-Asp-OH (Watanabe Chemical), который был диспергирующим агентом, добавляли к комплексу железо-сален (приблизительно 10 мг/мл), который был диспергирован в 10 мл хлороформа, и полученный раствор энергично перемешивали в течение 3-5 часов при комнатной температуре, тем самым получая магнитные наночастицы, которые обладают диспергируемостью в хлороформе. Затем добавляли 10 мл 1 н. водного гидроксида натрия и полученную смесь энергично перемешивали в двухфазной системе. В это время магнитные наночастицы передвигались к водной фазе, в результате чего образуется водный раствор магнитных наночастиц, обладающий водной диспергируемостью. При этих условиях рН водной фазы регулировали до 8 или более. Даже когда магнит (интенсивность магнитного поля приблизительно 0,5 Тл) помещали ближе к таким образом полученной жидкой дисперсии магнитных наночастиц, агломерацию частиц не наблюдали. Кроме того, распределение частиц проверяли трансмиссионным электронным микроскопом, средний диаметр частиц был приблизительно 70 нм. Fmoc-Asp-OH (N-[(9H-флуорен-9-илметокси)карбонил]-(L)-аспарагиновая кислота) представляет собой защитную группу, описанную ранее.

[0053] [Пример случая, когда защитную этиловую сложноэфирную группу заменяют на карбоксигидразиновую группу]

Раствор в ДМСО (концентрация 1 М; объем 1 мл) моноэтиладипата (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), который был диспергирующим агентом, добавляли к комплексу железо-сален (приблизительно 10 мг/мл), который был суспендирован в 10 мл хлороформа; и полученный раствор энергично перемешивали в течение 3-5 часов при комнатной температуре, в результате чего получая магнитные наночастицы, которые обладают диспергируемостью в хлороформе. Затем добавляли 10 мл моногидрата гидразина и полученную смесь энергично перемешивали. В это время в растворе хлороформа образовывались осадки. Супернатантную жидкость отбрасывали один раз и добавляли дистиллированную воду, в результате чего получали водный раствор магнитных наночастиц, обладающий водной диспергируемостью. В это время рН водной фазы регулировали до 3 или менее. Даже когда магнит (интенсивность магнитного поля приблизительно 0,5 Тл) помещали ближе к таким образом полученной жидкой дисперсии магнитных наночастиц, агломерацию частиц не наблюдали. Кроме того, распределение частиц проверяли трансмиссионным электронным микроскопом, средний диаметр частиц был приблизительно 90 нм. Моноэтиладипат является описанной ранее защитной группой.

[0054] [Пример случая, когда защитную этиловую сложноэфирную группу заменяют, например, группу карбоновой кислоты]

Раствор в ДМСО (концентрация 1 М; объем 1 мл) моноэтиладипата (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), который был диспергирующим агентом, добавляли к комплексу железо-сален (приблизительно 10 мг/мл), который был суспендирован в 10 мл хлороформа; и полученный раствор энергично перемешивали в течение 3-5 часов при комнатной температуре, в результате чего получали магнитные наночастицы, которые обладают диспергируемостью в хлороформе. Затем добавляли 10 мл 1 н. водного гидроксида натрия и полученную смесь энергично перемешивали. В это время магнитные наночастицы передвигались к водной фазе, в результате чего образуется водный раствор магнитных наночастиц, обладающий водной диспергируемостью. В это время рН водной фазы регулировали до 8 или более. Даже когда магнит (интенсивность магнитного поля приблизительно 0,5 Тл) помещали ближе к таким образом полученной жидкой дисперсии магнитных наночастиц, агломерацию частиц не наблюдали. Кроме того, распределение частиц проверяли трансмиссионным электронным микроскопом, средний диаметр частиц был приблизительно 80 нм.

[0055] Далее, комплексное соединение металл-сален, другое, чем комплексное соединение железо-сален (соответствующие комплексные соединения металл-сален, полученные выше в примерах), применяли в виде комплексного соединения металл-сален, и жидкие дисперсии магнитных наночастиц получали соответственно согласно примерам. Затем, когда магнит (интенсивность магнитного поля приблизительно 0,5 Тл) помещали ближе к каждой из жидких дисперсий магнитных наночастиц, агломерацию частиц не наблюдали. Кроме того, распределение частиц проверяли трансмиссионным электронным микроскопом, средний диаметр частиц был приблизительно 100-600 нм.

1. Жидкое лекарственное средство, полученное диспергированием магнитных частиц, которые получают покрытием комплексного соединения металл-сален диспергирующим агентом в полярном растворителе при помощи диспергирующего агента,
где после введения в организм жидкого лекарственного средства магнитные частицы движутся по капиллярам к являющемуся мишенью участку, который является поврежденным участком, магнитное поле прикладывают к являющемуся мишенью участку снаружи организма, при этом магнитные частицы диспергированы в полярном растворителе таким образом, что они не подвергаются агломерации, даже находясь под действием магнитного поля в капиллярах в периферийной области до того, как достигнут являющегося мишенью участка.

2. Жидкое лекарственное средство по п. 1, где диспергирующий агент выбран из группы состоящей из (Boc-аминоокси)уксусной кислоты в ДМСО, Fmoc-Asp-OH в ДМСО или моноэтиладипата в ДМСО

3. Жидкое лекарственное средство по п. 1, где интенсивность магнитного поля составляет от 0,3 Тл до 1 Тл.

4. Жидкое лекарственное средство по п. 1 или 3, где диаметр каждого из капилляров составляет от 5 мкм до 10 мкм.

5. Жидкое лекарственное средство по любому из пп. 1-3, где диаметр частиц комплексного соединения металл-сален находится между 10 нм или более и 500 нм или менее.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным нафтиридина общей формулы I в которой заместители R1-R6 имеют следующие значения: R1 представляет собой NR7R8, R2 представляет собой водород, и R3 представляет собой водород, где R7 представляет собой водород, и R8 может представлять собой -C(Y)NR9R10, где Y представляет собой О, S, и R9 представляет собой водород, a R10 может представлять собой (i) незамещенный насыщенный C1-6-алкил, возможно замещенный незамещенным С6-арилом, (ii) незамещенный С6-арил, R4 представляет собой водород, R5 может представлять собой (i) С6-арил, замещенный насыщенным C1-6-алкокси или гидроксилом, (ii) С5-гетероарил, содержащий 2 атома азота, замещенный насыщенным C1-6-алкилом, (iii) NR15R16, где R15 представляет собой водород, и R16 представляет собой С6-арил, замещенный насыщенным С1-6-алкокси, и R6 представляет собой водород; и их физиологически приемлемым солям, которые являются модуляторами киназ.

Изобретение относится к новым гидратированным и безводным кристаллическим формам, а также к аморфной форме 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-ил}-1-метилмочевины формулы (I) и ее монофосфорной и гидрохлоридной соли.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату, где R1 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, С1-4 алкоксигруппу, С1-4 галогеналкильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу, R2 представляет атом водорода, R3 представляет С1-4 алкильную группу, R4 представляет атом водорода или С1-4 алкильную группу, кольцо А представляет (i) С3-6 моноциклическое углеродное кольцо, включающее фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексен, (iii) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, включающее тиофен, фуран, изоксазол, имидазол, пиразол, тиазол, пиридин или (iv) 9-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, включающее индол, X представляет атом азота или атом углерода, Т представляет связь или линейную С1-4 алкиленовую группу, С2-4 алкениленовую группу или С2-4 алкиниленовую группу, необязательно замещенную двумя R5 (где R5 представляет С1-4 алкильную группу или аминогруппу), U представляет (i) метиленовую группу, (ii) атом кислорода, (iii) -NR6- (где R6 представляет атом водорода или метильную группу) или (iv) 3-6-членный моноцикл, включающий циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, фенил, тиофен, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, оксазол, пиперазин, пиперидин, тетрагидропиридин или С7-8 мостиковое углеродное кольцо, включающее бициклооктан, бициклогептан и имидазолидин, необязательно замещенное одним-тремя R7 (где R7 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4 алкоксигруппу или бензилоксигруппу), Y представляет (i) связь или (ii) линейную С1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R8 (где R8 представляет метильную группу), W представляет связь или линейную С1-3 алкиленовую группу, Z представляет метиленовую группу, атом кислорода или атом серы, q представляет целое число 1, r представляет целое число от 0 до 5, и t представляет целое число от 0 до 2, при условии, что группы, представленные множеством R1, R2, R3, R5, R7 и R8, могут быть одинаковыми или различными, соответственно, и два R3 или R5, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут быть взяты вместе с атомом углерода с образованием С3циклоалкила, соответственно.

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам, обладающим противоопухолевым действием. Предложено новое противоопухолевое средство, содержащее 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион, диметилсульфоксид и поливинилпирролидон и при следующих соотношениях компонентов (мг): 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион 8,1-9,9 диметилсульфоксид 95,0-125,0 поливинилпирролидон 540,0-660,0 Созданное новое противоопухолевое средство из группы производных индолокарбазолов позволяет расширить спектр противоопухолевых препаратов.

Изобретение относится к новым и известным производным пиримидина, обладающим свойствами ингибитора PDE4, и их применению для лечения заболеваний, опосредованных активностью указанного рецептора.

Изобретение относится к способу ингибирования активности андрогенного рецептора (AR), включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы I, где X представляет собой CH2F, CH2Br, CH2I, CH2OG, CH2OGOG′; X′ представляет собой CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ′′′, CH2OG, CH2OGOG′ или фрагмент, указанный в формуле изобретения, X″ представляет собой CH2OG или CH2OJ′′′; каждый из J, J′, J″ и J′′′ представляет собой H; каждый из L, L′, L″, Q, Q′ и Q″ представляет собой O; каждый из Z, Z′ и Z″ представляет собой CH; каждый из R1, R2, R1′, R2′, G, G′ и G″ представляет собой разветвленный или неразветвленный, незамещенный C1-C10 алкил.

Изобретение относится к соединению общей формулы I и его фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, обладающим противораковой активностью, фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу лечения рака с их использованием.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора HCV NS5B РНК-полимеразы. Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV). В формуле (I) : X представляет собой СН или N, R1 выбран из группы, состоящей из R1a, R1c: где R1a возможно замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси или гидрокси, и где R1c возможно замещен C1-6алкилом; R2 представляет собой (а) арил, выбранный из фенила, или (б) NRaRb, где указанный арил возможно замещен (CH2)nNRcRd; Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-членный циклический амин, замещенный группой (CH2)nNRcRd, где n означает число от нуля до двух; Rc и Rd независимо представляют собой водород, O2SR4, где R4 представляет собой C16алкил; R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где: 1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из С1-3алкила.

Изобретение относится к соединению общей структурной формулы I, которое может быть использовано для предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.

Изобретение относится к соединениям формулы V или Va и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают ингибирующим действием в отношении STS и/или ароматазы.
Изобретение относится к области составления устойчивых дисперсий и микродисперсий пероксида бензоила. Суспензия пероксида бензоила состоит из микронизированного пероксида бензоила в концентрации от 1% до 30% в сочетании с водной суспендирующей текучей средой, состоящей из воды и пропиленгликоля.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения субъекта, страдающего сепсисом. Для этого у субъекта определяют уровни сывороточного альбумина, общего холестерина и липопротеина высокой плотности (HDL).
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно касается дерматологической композиции для местного применения (варианты). Композиции содержат в качестве основного натурального активного ингредиента корневище цимицифуги кистевидной (Rhizoma cimicifugae racemosae) для профилактики и лечения кожных заболеваний, выбранных из угрей, себореи, атопической экземы (нейродерматита), гирсутизма, псориаза и сухой/склонной к аллергии кожи у людей, а также дополнительные вспомогательные агенты и/или добавки.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения катаракты, выполненную в виде глазной мази, характеризующуюся тем, что содержит дигидроазапентацен полисульфонат натрия, консервант и компоненты основы, причем ингредиенты в композиции находятся в определенном соотношении, в мас.%.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения офтальмологических нарушений у пациента. Офтальмологическая композиция суспензии на водной основе для местного применения содержит карбоксивиниловый полимер в концентрации от 0,1 до 0,5% (вес./об.), галактоманнан в концентрации от 0,1 до 0,4% (вес./об.), борат в концентрации от 0,4 до 2,0% (вес./об.) и труднорастворимое соединение в виде частиц, представляющее собой непафенак в концентрации от 0,25 до 0,35% (вес./об.).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для лечения и профилактики зудящих дерматозов, содержащее эффективное количество уроновой кислоты или ее лактона в водном растворе и фармацевтически приемлемые добавки.

Изобретение относится к дерматологии и может быть использовано для местного лечения воспаления. Фармацевтическая композиция в форме эмульсии вода-в-масле-в-воде или эмульсии вода-в-масле с дисперсной, внутренней, непрерывной водной фазой для местного применения содержит: липофильный эмульгатор, загуститель, насыщенный углеводород, неорганическую и/или органическую добавку и антисмысловой олигонуклеотид, представляющий собой ДНКзим, при этом дисперсная, внутренняя, непрерывная водная фаза содержит указанные антисмысловые олигонуклеотиды.

Группа изобретений относится к медицине, конкретно к новым нанокристаллам золота и распределению форм нанокристаллов, которые имеют поверхности, которые не содержат органические загрязнения или пленки.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию наружного применения для лечения заболеваний кожи, содержащую бетулин, растительное масло и вспомогательные вещества, отличающуюся тем, что в качестве растительного масла она содержит масло семян тыквы и дополнительно содержит тимол, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к медицине и биотехнологии, в том числе к медицинской и косметической трансплантологии, и представляет собой микротрансплантат (MKT), состоящий из клеток человека, прикрепившихся на поверхности микроносителя, состоящего из полигликолидных волокон, или их группы, диаметром до 20 мкм и длиной от 100 до 1000 мкм.

Настоящее изобретение относится к моноядерным катионным динитрозильным комплексам железа общей формулы [Fe(SR)2(NO)2]n +X-, где n=1-4, Х = кислотный остаток, R представляет собой тиомочевину, ее производные.
Наверх