Способ получения высокочистых соединений 177lu, свободных от носителя, а также соединения 177lu, свободные от носителя



Способ получения высокочистых соединений 177lu, свободных от носителя, а также соединения 177lu, свободные от носителя
Способ получения высокочистых соединений 177lu, свободных от носителя, а также соединения 177lu, свободные от носителя
Способ получения высокочистых соединений 177lu, свободных от носителя, а также соединения 177lu, свободные от носителя
Способ получения высокочистых соединений 177lu, свободных от носителя, а также соединения 177lu, свободные от носителя

 


Владельцы патента RU 2573475:

ИТМ ИЗОТОПЕН ТЕХНОЛОГИЕН МЮНХЕН АГ (DE)

Изобретение относится к способу получения высокочистых соединений 177Lu, свободных от носителя, для медицинских целей и/или диагностических целей. Способ получения соединений 177Lu из соединений l76Yb, облучаемых тепловыми нейтронами, включает введение в первую колонку, заполненную катионообменным материалом, исходных веществ, растворенных в минеральной кислоте и содержащих l77Lu и 176Yb в примерном массовом соотношении от 1:102 до 1:1010, замену протонов катионообменного материала на ионы аммония с использованием раствора NH4Cl, промывку катионообменного материала водой, соединение выходного отверстия первой колонки и входного отверстия второй колонки, введение воды и хелатообразующего агента во входное отверстие первой колонки, чтобы элюировать соединения 177Lu из первой и второй колонок, определение уровня радиоактивного излучения на выходе второй колонки для подтверждения элюирования соединений 177Lu, сбор первого элюата 177Lu из выходного отверстия второй колонки в сосуд, протонирование хелатообразующего агента, загрузка конечной колонки путем непрерывной подачи полученного элюата l77Lu во входное отверстие конечной колонки, промывку от хелатообразующего агента разбавленной минеральной кислотой, удаление следов ионов других металлов из раствора l77Lu путем промывки катионообменного материала конечной колонки минеральной кислотой в разных концентрациях и элюирование ионов 177Lu из конечной колонки с помощью высококонцентрированной минеральной кислоты. Изобретение позволяет получать миллиграммовые количества высокочистых соединений 177Lu, свободных от носителя. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 пр.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения высокочистых соединений 177Lu, по существу свободных от носителя, для медицинских целей и/или диагностических целей согласно пп. 1 и 10 формулы изобретения, а также к соединению 177Lu, свободному от носителя, по п. 12 формулы изобретения.

Благодаря многообещающим клиническим перспективам основных методов радионуклидной терапии и радионуклидной диагностики повсеместно возрастает потребность в реакторном нуклиде 177Lu. Поскольку 177Lu является низкоэнергетическим бета-излучателем со сравнительно коротким периодом полураспада T1/2=6,71 дня, он представляет собой прекрасную среду для специфического хранения больших количеств энергии в небольшом объеме вещества. Эти физические свойства, главным образом, используют при радиоиммунно-радионуклидной терапии и радионуклидной терапии с использованием пептидных рецепторов в онкологии, в частности для лечения и диагностики опухолей.

Общеизвестно, что 177Lu можно получать при помощи следующих ядерных реакций:

Прямой способ:

Непрямой способ:

Ядерная реакция (1) представляет собой реакцию захвата нейтрона 176Lu, что в результате приводит к получению 177Lu, не свободного от носителя (177Lu с носителем [177Lu с.а.]), и, таким образом, ограничивает качество продукта вследствие значительного снижения его удельной активности. В результате при введении метки в биомолекулы с использованием 177Lu активность, передающаяся биомолекулам в расчете на их количество, значительно снижается. С учетом ограниченного числа рецепторов, присутствующих на поверхности опухоли, это приводит к неудовлетворительным результатам терапии или вызывает побочные эффекты. При облучении 176Lu дополнительно образуется долгоживущий метастабильный радионуклид 177mLu(T1/2=160,1 дня), что является нежелательным с медицинской точки зрения, а также с точки зрения радиационной защиты. В зависимости от параметров облучения доля активности 177mLu может составлять до 0,1% активности 177Lu. С учетом применения у людей, а также высокой полной активности, которая будет получена в этом случае, присутствие такой примеси следует принимать во внимание. При использовании для лечения существует постоянный повышенный риск высвобождения 177mLu в окружающую среду, связанный с длительным периодом полураспада такого нуклида, а также выведения его с мочой пациентов, которых лечат с использованием изотопов Lu. Таким образом, потребитель в лечебном учреждении сталкивается с проблемой безопасного обращения и уничтожения остаточных количеств долгоживущего нуклида, которую трудно разрешить за счет традиционных для таких лечебных учреждений способов хранения радиоактивных отходов.

Как уже отмечалось вначале, не свободный от носителя 177Lu, коммерчески доступный в настоящее время, имеет ряд недостатков по сравнению со свободным от носителя 177Lu. Но несмотря на все недостатки, 177Lu с носителем в настоящее время предпочитают использовать в большинстве лечебных учреждений вследствие его более высокой доступности.

177Lu, доступный на рынке в настоящее время, по существу реализуется тремя поставщиками. Все поставщики получают 177Lu при помощи одного и того же способа, т.е. напрямую из 176Lu посредством указанной выше ядерной реакции (1).

Это приводит к обозначенным выше проблемам.

Таким образом, более привлекательным и подходящим с медицинской и коммерческой точек зрения, но технологически более сложным является получение 177Lu, свободного от носителя, посредством непрямой ядерной реакции (2). Указанную ядерную реакцию можно проводить, например, с использованием источников нейтронов с высокой плотностью потока с получением свободного от носителя 177Lu. В результате облучения с помощью 176Yb образуется короткоживущий радиоизотоп 177Yb (T1/2=1,9 ч), который распадается с образованием 177Lu.

В этом случае целевой нуклид 177Lu является нуклидом элемента, отличного от элемента, нуклидом которого является исходный 176Yb, и поэтому его можно выделять при помощи химических способов в форме, свободной от носителя (свободный от носителя 177Lu [177Lu n.c.a.]), при условии, что возможно количественное отделение нуклидов Yb. Так как не происходит распада нуклида 177Yb с образованием 177mLu, можно получать 177Lu с очень высокой радиоизотопной и радионуклидной чистотой.

Недостатком выбора такой стратегии, тем не менее, является обязательное использование радиохимического способа разделения системы Yb(макро)/177Lu(микро). Так как целевой и исходный нуклиды представляют собой два соседних элемента группы лантаноидов, их разделение является очень трудоемким вследствие сходства их химических свойств.

Один из подходов к решению проблемы разделения, отмеченной выше, можно найти в патенте США №6716353 B1, в котором описано отделение 177Lu n.c.a. (т.е. свободного от носителя) от иттербия при использовании непрямого способа согласно указанному выше уравнению (2), для получения 177Lu с высокой удельной активностью. Для этого иттербий за счет применения умеренно концентрированных минеральных кислот изначально адсорбируют смолой LN, содержащей ди-(2-этилгексил)ортофосфорную кислоту (HDEPH) в качестве экстрагирующего агента (смола LN производства Eichrom). Согласно способу, приведенному в патенте США №6716353 B1, из хроматографической колонки, содержащей смолу LN, с использованием умеренно концентрированной хлороводородной кислоты сначала элюируют иттербий, а затем с использованием хлороводородной кислоты в более высокой концентрации получают 177Lu.

Вследствие того что из макроскопических количеств иттербия необходимо выделять микроскопические количества 177Lu, недостаток этого способа уровня техники заключается в том, что согласно патенту США №6716353 B1 сначала элюируется макроскопический компонент, который присутствует в очень большом избытке. Так как размытие границ элюирования иттербия в конце пика является следствием использования экстракционной хроматографической системы, для получения 177Lu n.c.a. соответствующего качества данный процесс необходимо повторять несколько раз, и пренебрегать остаточным количеством l76Yb, неизбежно присутствующим в элюате Lu, нельзя. Кроме того, в соответствии с документом уровня техники США №6716353 B1 активность достигается только в диапазоне МБк. Способ, предложенный в патенте США №6716353 B1, представляет собой способ экстракционной хроматографии; это означает, что на поверхность материала колонки наносят экстрагирующий агент, который обязательно частично элюируется с целевым 177Lu, что привносит дополнительные химические примеси в продукт. Кроме того, для элюирования 177Lu требуется большое количество концентрированной хлороводородной кислоты, в которой затем находится полученный продукт. Более того, способ, описанный в патенте США №6716353 B1, является очень трудоемким, и цикл работы одной колонки составляет более 16 часов. С учетом необходимости повторения стадии процесса получение целевого нуклида, таким образом, занимает несколько дней.

Очень высокие медицинские требования к качеству нуклида 177Lu, таким образом, усложняют процесс получения и, соответственно, возможность его реализации.

Тем не менее, успешность применения радионуклида 177Lu определяется удельной активностью нуклида [Бк/мг], образующегося при помощи указанного способа получения, а также его чистотой. Для достижения максимально возможной удельной активности и, соответственно, введения оптимальных количеств соответствующего радиофармацевтического средства требуется высокая удельная активность радионуклида. Если высокие удельная активность и чистота не достигаются, это может, в том числе, отрицательно сказываться на процессе получения радиофармацевтического средства или качестве самого радиофармацевтического средства.

Таким образом, на основании наиболее близкого аналога, описанного в патенте США №6716353 B1, технической задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения высокочистого 177Lu, свободного от носителя (свободного от носителя [n.c.a.] 177Lu), доступного в промышленных масштабах, для медицинских целей.

Применительно к способу указанная задача решена с помощью признаков п.п. 1 и 10 формулы изобретения, а применительно к продукту задача решена с помощью признаков п. 12 формулы изобретения.

В частности, изобретение относится к способу получения высокочистых соединений 177Lu, по существу свободных от носителя, для терапевтических и/или диагностических целей из соединений 176Yb, облучаемых тепловыми нейтронами, при этом конечные продукты нейтронного облучения, которые по существу содержат смесь нуклидов 177Lu и 176Yb в примерном массовом соотношении от 1:102 до 1:1010, применяют в качестве исходных веществ, причем исходные вещества, которые не растворимы в воде, переводят в растворимую форму возможно с помощью минеральных кислот и/или при повышенной температуре, и при этом указанный способ включает следующие стадии:

a) введение в первую колонку, заполненную катионообменным материалом, исходных веществ, растворенных в минеральной кислоте и содержащих 177Lu и 176Yb в примерном массовом соотношении от 1:102 до 1:1010; замена протонов катионообменного материала на ионы аммония с использованием для этого раствора NH4Cl; и промывка катионообменного материала первой колонки водой;

b) соединение выходного отверстия первой колонки и входного отверстия второй колонки, также заполненной катионообменным материалом;

c) введение воды и хелатообразующего агента, выбранного из группы, состоящей из: α-гидроксиизобутирата [HIBA], лимонной кислоты, цитрата, масляной кислоты, бутирата, ЭДТА, ЭГТА и ионов аммония, с градиентом от 100% Н2О до 0,2 M хелатообразующего агента во входное отверстие первой колонки с тем, чтобы элюировать соединения 177Lu из первой и второй колонок;

d) определение уровня радиоактивного излучения на выходе второй колонки для подтверждения элюирования соединений 177Lu; и сбор первого элюата 177Lu из выходного отверстия второй колонки в сосуд; и протонирование хелатообразующего агента с целью его инактивации и тем самым предотвращения образования его комплекса с ионами 177Lu;

e) загрузка конечной колонки, заполненной катионообменным материалом, путем непрерывной подачи кислого элюата 177Lu, полученного на стадии d), во входное отверстие конечной колонки; промывка от хелатообразующего агента с использованием разбавленной минеральной кислоты с концентрацией менее примерно 0,1 M; удаление следов ионов других металлов из раствора 177Lu путем промывки катионообменного материала конечной колонки минеральной кислотой в разных концентрациях в диапазоне примерно от 0,01 до 2,5 M;

f) элюирование ионов 177Lu из конечной колонки с использованием высококонцентрированной минеральной кислоты с концентрацией примерно от 1 M до 12 M; сбор высокочистого элюата 177Lu в испарительный блок, и удаление минеральной кислоты путем выпаривания.

Описанный вариант реализации можно осуществлять повторно любое число раз путем повторного применения способа разделения с использованием α-гидроксиизобутирата в качестве хелатообразующего агента и описанных систем колонок согласно описанию следующего примерного варианта реализации.

Альтернативный вариант реализации способа согласно настоящему изобретению представляет собой способ получения высокочистых соединений 177Lu, по существу свободных от носителя, для медицинских целей из соединений 176Yb, облучаемых тепловыми нейтронами, при этом конечные продукты нейтронного облучения, которые по существу содержат смесь нуклидов 177Lu и 176Yb в примерном массовом соотношении от 1:102 до 1:1010, используют в качестве исходных веществ, причем исходные вещества, которые не растворимы в воде, переводят в растворимую форму с помощью минеральных кислот и/или при повышенной температуре, и при этом указанный способ включает следующие стадии:

a) введение в первую колонку, заполненную катионообменным материалом, исходных веществ, растворенных в минеральной кислоте и содержащих 177Lu и 176Yb в примерном массовом соотношении от 1:102 до 1:1010, замена протонов катионообменного материала на ионы аммония с использованием для этого раствора NH4Cl; и промывка катионообменного материала первой колонки водой;

b) соединение выходного отверстия первой колонки и входного отверстия второй колонки, также заполненной катионообменным материалом;

c) введение воды и хелатообразующего агента, выбранного из группы, состоящей из: α-гидроксиизобутирата [ΗΙΒΑ], лимонной кислоты, цитрата, масляной кислоты, бутирата, ЭДТА, ЭГТА и ионов аммония, с градиентом от 100% H2O до 0,2 Μ хелатообразующего агента во входное отверстие первой колонки;

d) определение уровня радиоактивного излучения на выходе второй колонки для подтверждения элюирования соединений 177Lu; и сбор первого элюата 177Lu из выходного отверстия второй колонки в сосуд; и протонирование хелатообразующего агента с целью его инактивации и тем самым предотвращения образования его комплекса с ионами l77Lu;

e) непрерывная подача кислого элюата 177Lu, полученного на стадии d), во входное отверстие третьей колонки, заполненной катионообменным материалом, находящимся в протонированной форме вследствие введения кислого элюата 177Lu; замена протонов катионообменного материала на ионы аммония с использованием для этого раствора NH4Cl; и промывка катионообменного материала третьей колонки водой;

f) соединение выходного отверстия третьей колонки и входного отверстия четвертой колонки, также заполненной катионообменным материалом;

g) введение воды и хелатообразующего агента, выбранного из группы, состоящей из: α-гидроксиизобутирата [HIBA], лимонной кислоты, цитрата, масляной кислоты, бутирата, ЭДТА, ЭГТА и ионов аммония, с градиентом от 100% H2O до 0,2 Μ хелатообразующего агента во входное отверстие третьей колонки;

h) определение уровня радиоактивного излучения на выходе четвертой колонки для подтверждения элюирования соединений 177Lu; и сбор второго элюата 177Lu из выходного отверстия четвертой колонки в сосуд; и протонирование хелатообразующего агента для его инактивации и тем самым предотвращения образования его комплекса с ионами 177Lu;

i) загрузка конечной колонки, заполненной катионообменным материалом, путем непрерывной подачи кислого элюата 177Lu, полученного на стадии h), во входное отверстие конечной колонки; промывка от хелатообразующего агента с использованием разбавленной минеральной кислоты; удаление следов ионов других металлов из раствора 177Lu путем промывки катионообменного материала конечной колонки минеральной кислотой в разных концентрациях в диапазоне от примерно 0,01 до 2,5 М;

j) элюирование ионов 177Lu из конечной колонки с использованием концентрированной минеральной кислоты с концентрацией от примерно 1 Μ до примерно 12 М; сбор высокочистого элюата 177Lu в испарительный блок, и удаление минеральной кислоты путем выпаривания.

Несмотря на то что в уровне техники в соответствии с "Lehrbuch der Anorganischen Chemie" (справочник по неорганической химии), авторы Hollemann-Wieberg, опубликован Walter de Gruyter, Berlin-New York, 102-е издание, 2007, cc. 1932-1933, имеется подробное описание основных принципов разделения лантаноидов, и в частности трехвалентных лантаноидов, посредством катионного обмена и комплексообразования, эти способы относятся только к разделению сравнимых количеств лантаноидов, а не смесей, в которых необходимо выделять катион целевого лантаноида высокой чистоты из избытка другого лантаноида, массовое содержание которого в миллион раз больше. Кроме того, даже из уровня техники согласно Hollemann-Wieberg, в частности, Фиг. 393, очевидна недостаточная селективность разделения Lu и Yb, так как оба пика значительно перекрываются при элюировании указанных лантаноидов из ионообменной смолы Dowex-50 с использованием α-гидроксиизобутирата аммония в смеси лантаноидов Eu, Gd, Tb, Dy, Но, Er, Tm, Yb и Lu.

В противоположность способам, описанным в уровне техники, настоящее изобретение впервые позволяет получать промышленно значимые количества высокочистого 177Lu, свободного от носителя, в результате чего можно проводить непосредственную дополнительную обработку, такую как, например, связывание с биомолекулами для получения радиофармацевтических средств. В частности это объясняется тем, что удовлетворяются требования к чистоте и стерильности получаемого продукта 177Lu, и способ полностью соответствует требованиям руководства по GMP ЕС.

Конкретным преимуществом способа получения согласно настоящему изобретению является то, что можно проводить обработку граммовых количеств иттербия. Это позволяет получать несколько терабеккерелей (ТБк) 177Lu n.c.a. за производственный цикл. Способ получения, таким образом, впервые позволяет получать миллиграммовые количества радионуклида 177Lu n.c.a., который вследствие своей химической и радиохимической чистоты подходит для применения в ядерной медицине и диагностике.

Дополнительное преимущество способа согласно настоящему изобретению заключается в том, что получение конечного продукта занимает примерно 10 часов.

Это объясняется несколькими факторами. С одной стороны множество процессов проходят одновременно, и, таким образом, в системах предколонок VS1 и VS2 (см. Фиг. 1), применяемых в предпочтительном варианте реализации, можно начинать проводить соответствующие стадии последующего разделения, даже если предыдущее разделение еще не завершено. Кроме того, можно оптимизировать градиенты насосов для повышения коэффициента разделения и сокращения времени удерживания 177Lu.

В случае применения предколонок, например, в катионообменный материал можно вводить кислые или подкисленные растворы, которые, как правило, не являются оптимально подходящими для разделения. Таким образом, практически полностью можно опускать трудоемкие стадии, такие как выпаривание или нейтрализация. Более того, вследствие отсутствия выделения агрессивных паров на дополнительных стадиях выпаривания предотвращается коррозия производственных установок. Кроме того, значительно снижается риск привнесения примесей. Посредством промывки предколонок из системы можно удалять примеси, и при необходимости их можно утилизировать или использовать повторно.

Применение предколонок в целом улучшает отделение целевого 177Lu от Yb, а за счет конечной стадии очистки на дополнительной колонке качество продукта дополнительно повышается, поскольку таким образом из продукта 177Lu можно удалять даже следовые количества других металлов. Более того, способ согласно настоящему изобретению обеспечивает получение стерильного конечного продукта, который также практически не содержит токсинов и который можно непосредственно использовать для получения радиофармацевтических средств, например, связывать с белками.

Критерии выбора размеров указанных предколонок и разделительных колонок, а именно их геометрических размеров и соотношений размеров между ними, хорошо известны специалистам в данной области техники.

Предпочтительно способ согласно настоящему изобретению проводят согласно следующему альтернативному варианту реализации: между стадиями d) и f) согласно п. 1 формулы изобретения дополнительно проводят следующие стадии:

d.1) непрерывная подача и одновременное подкисление элюата 177Lu, полученного на стадии d), через входное отверстие третьей колонки, заполненной катионообменным материалом, находящимся в протонированной форме вследствие введения кислого элюата 177Lu; замена протонов катионообменного материала на ионы аммония с использованием для этого раствора NH4Cl; и промывка катионообменного материала третьей колонки водой;

d.2) соединение выходного отверстия третьей колонки и входного отверстия четвертой колонки, заполненной катионообменным материалом;

d.3) введение воды и хелатообразующего агента, выбранного из группы, состоящей из: α-гидроксиизобутирата [HIBA], лимонной кислоты, цитрата, масляной кислоты, бутирата, ЭДТА, ЭГТА и ионов аммония, с градиентом от 100% Н2О до 0,2 Μ хелатообразующего агента во входное отверстие третьей колонки с целью элюирования соединений 177Lu из третьей и четвертой колонок;

d.4) определение уровня радиоактивного излучения на выходе четвертой колонки для подтверждения элюирования соединений 177Lu; и сбор второго элюата 177Lu из выходного отверстия третьей колонки в сосуд; и протонирование хелатообразующего агента для его инактивации и тем самым предотвращения образования его комплекса с ионами 177Lu.

Преимущество такого подхода заключается в том, что обеспечены две пары последовательно соединенных колонок в направлении процесса, при этом каждая пара состоит из одной предколонки и одной разделительной колонки. После прохождения через вторую пару, состоящую из предколонки и разделительной колонки, очищенный дважды элюат 177Lu затем поступает в конечную разделительную колонку, где из него удаляют оставшиеся следы металлов. Кроме того, концепция использования предколонок/разделительных колонок также имеет преимущество за счет возможности введения в колонку кислых и подкисленных растворов, соответственно, которые сами по себе лишь отчасти подходят для разделения. Фактически четкое разделение происходит только в разделительной колонке, т.е., например, во второй и/или четвертой колонке. Дополнительным преимуществом является сокращение продолжительности процесса вследствие возможности осуществления более быстрой загрузки меньших по размеру предколонок.

Специалистам в данной области техники, конечно, хорошо известно, что при необходимости можно применять более двух пар предколонок/разделительных колонок.

Преимущество, связанное с повторным использованием применяемых веществ, содержащих Yb, и сокращением продолжительности процесса, обеспечивается, если после элюирования соединений 177Lu на стадиях d) и d.4) первую и вторую колонки и третью и четвертую колонки промывают с использованием более высоких концентраций хелатообразующих агентов с тем, чтобы элюировать ионы Yb из катионообменного материала, и получаемые элюаты Yb, которые по существу содержат ионы 176Yb, собирают отдельно для их повторного применения в качестве исходного вещества для получения 177Lu.

Показано, что для подкисления элюата l77Lu подходят следующие минеральные кислоты: HNO3, НСl, H2SO4, HF, а также органические кислоты, такие как, например, уксусная кислота.

Поскольку соединения 177Lu получают из оксидов 176Yb, не растворимых в воде, эти оксиды можно и предпочтительно переводить в растворимую в воде форму, например, с использованием HNO3 или других кислот-окислителей в концентрации от 1 Μ до 12 М.

Как правило, заполнение катионообменных материалов проводят с использованием ΗΝΟ3, НСl или других неорганических и/или органических кислот в концентрации от 0,01 Μ до 2 М.

Показано, что особенно подходящими являются катионообменные материалы, выбранные из группы, состоящей из: макропористых и гелеобразных катионообменных смол на основе полистирола или на основе других органических полимеров, а также катионообменных смол на основе силиката.

В отличие от способов, описанных в уровне техники, можно предпочтительно применять граммовые количества исходных материалов, содержащих Yb, и получать даже миллиграммовые количества 177Lu.

Как правило, выход составляет несколько ТБк 177Lu, а достигаемая удельная активность составляет примерно 3,9 ТБк 177Lu /мг лютеция, что близко к теоретическому физическому предельному значению в 4 ТБк 177Lu /мг 177Lu.

Для радиационной защиты, а также в соответствии с регламентами, регулирующими область фармацевтики, способ согласно настоящему изобретению проводят в горячей камере, расположенной в чистом помещении по меньшей мере класса С, согласно требованиям GMP ЕС.

Для обеспечения фармацевтического качества продукта 177Lu, свободного от носителя, и получения разрешения на производство, хроматографическое устройство для реализации способа согласно настоящему изобретению переносят в чистое помещение. Более того, применение горячей камеры также позволяет осуществлять способ согласно настоящему изобретению в полуавтоматическом или полностью автоматическом режиме.

Наконец, способ согласно настоящему изобретению обеспечивает получение соединения 177Lu, свободного от носителя (177Lu n.c.a.), где соединение 177Lu получают согласно по меньшей мере одному из способов по п.п. 1-11 формулы изобретения.

Особым преимуществом соединений 177Lu, свободных от носителя, является то, что они непосредственно подходят для радиофармацевтического применения, т.е. не требуют дополнительной очистки и/или стерилизации.

С использованием соединения 177Lu согласно настоящему изобретению при мечении можно достигать соотношения 400 МБк 177Lu на мкг пептида или полипептида или других биомолекул.

Дополнительное преимущество соединения 177Lu, свободного от носителя, согласно настоящему изобретению заключается в том, что его можно применять для мечения пептидов, полипептидов, антител или других биомолекул даже через несколько недель после получения. Это происходит, в частности, вследствие их высокой удельной активности, а также высокой радиоизотопной и химической чистоты.

Применение способа согласно настоящему изобретению впервые позволяет обеспечить рутинный процесс получения промышленных количеств 177Lu n.c.a.

Дополнительные преимущества и отличительные признаки можно увидеть в описании примера и на чертежах:

На Фиг. 1 изображена схематическая структура типового устройства для реализации способа согласно настоящему изобретению;

На Фиг. 2 приведена хроматограмма колоночного разделения 177Lu и иттербия, полученная на выходе из колонки S1, изображенной на Фиг. 1;

На Фиг. 3 приведена хроматограмма колоночного разделения 177Lu и иттербия, полученная на выходе из колонки S2, изображенной на Фиг. 1; и

На Фиг. 4 приведено сравнение SF-ICP масс-спектров конечного продукта 177Lu, свободного от носителя (177Lu n.c.a.), полученного согласно настоящему изобретению, и 177Lu c.a., полученного согласно уровню техники.

Ниже приведено описание типовой структуры устройства для реализации способа согласно настоящему изобретению со ссылкой на Фиг. 1:

Для обеспечения радиационной защиты способ проводят в среде, защищенной экраном из свинца и/или плексигласа. Она может представлять собой горячую камеру или другую подходящую систему. С учетом того, что продукт применяют в качестве фармацевтического агента, среда должна соответствовать определенному классу чистоты согласно требованиям организации фармацевтического производства (надлежащая практика организации производства, GMP ЕС). В этом случае условия среды в горячей камере должны соответствовать классу C или более высокому классу чистоты.

Горячая камера содержит подходящие системы двойных дверей для доступа к среде, в которой расположены вспомогательные системы производства, такие как насосы для ВЭЖХ, шприцевые насосы или другие системы подачи, а также система управления.

Система состоит из нескольких отдельных компонентов, таких как хроматографические колонки (VS1, S1, VS2, S2 и S3), колбы (F1-F6) и насосы (P1-Р7), которые соединены друг с другом посредством капилляров и клапанов.

В зависимости от выполняемой функции насосы могут представлять собой вакуумные насосы, шприцевые насосы, насосы для ВЭЖХ, перистальтические насосы или насосы с другим принципом действия. В настоящем примере насосы (Р1) и (Р2) представляют собой насосы для ВЭЖХ. Они подают Н2О, HIBA и NH4Cl в разных концентрациях (от 0,01 Μ до 10 Μ) и с разной скоростью потока (от 0,05 мл/мин до 100 мл/мин). Насосы (Р3), (Р4), (Р5), (Р6) подают дополнительные реагенты, такие как HCl, ΗΝΟ3, Н2О и воздух в разных концентрациях (от 0,01 Μ до 10 М) и с разной скоростью потока (от 0,05 мл/мин до 100 мл/мин). В предпочтительной конфигурации насосы Р3-Р6 представляют собой шприцевые насосы или плунжерные насосы. Тем не менее, можно использовать дополнительные клапаны, что обеспечивает систему насосов в конфигурации шприцевого насоса. Насос 7 (Р7) представляет собой вакуумный насос, предназначенный для обеспечения в системе переменного отрицательного давления (от 1 мбар до 1000 мбар).

Компоненты, обозначенные (N2) (без номера), представляют собой источники инертного газа, предпочтительно азота и аргона, с помощью которых в зависимости от конфигурации системы можно создавать давление в системе от 0,1 бар до 5 бар или даже выше.

Компонент (1) предназначен для вскрытия ампул, а также для превращения оксида иттербия в нитрат иттербия. В этом примере две отдельные функции осуществляются совместно в одном компоненте системы.

Компонент (2) представляет собой испарительный блок для сушки раствора лютеция. Компонент (3) представляет собой систему для сбора конечного продукта, такую как, например, стеклянная виала. Для объединения функций компоненты (2) и (3) могут быть выполнены в виде одного структурного компонента.

Все клапаны в настоящем примере представлены таким образом, что их можно переключать в любом направлении. Расположение клапанов выбрано таким образом, чтобы минимизировать их количество. При рассмотрении Фиг. 1 специалистам в данной области техники будет очевидным, что, несомненно, можно предложить другие конфигурации клапанов, в частности для объединения или разделения функций.

Колбы (F1), (F2), (F3), (F4), (F5), (F6) представляют собой контейнеры для сбора растворов. Предпочтительными являются стеклянные колбы, имеющие объем, удовлетворяющий требованиям способа согласно настоящему изобретению. В случае больших объемов, в частности, предпочтительным вариантом реализации является пластиковый контейнер.

Система колонок, пример которой показан в предпочтительном варианте реализации, включает так называемые предколонки (VS 1) и (VS 2), через которые осуществляется загрузка. Основные колонки (S1) и (S2), которые в настоящем примере фактически представляют собой разделительные колонки, соединены с предколонками таким образом, что соответствующие пары колонок (VS1) и (S1) или (VS2) и (S2) можно объединять с образованием системы колонок.

Полная схема тока жидкости в типовом устройстве для реализации изобретения изображена на Фиг. 1 независимо от фактической конфигурации, а также конфигурации внутри горячей камеры. Предпочтительным вариантом реализации является размещение компонентов (2) и (3) в отдельном защищенном экраном устройстве, что позволяет проводить последующую обработку, т.е. заполнение 177Lu для поставки потребителю, в одном устройстве. Логично объединять компоненты (2) и (3) в одной системе. Дополнительным предпочтительным вариантом реализации является размещение компонента (3) в отдельном защищенном экраном блоке для того, чтобы способ полностью проводить в одном блоке, и только виалу (3) для сбора продукта размещают в фармацевтически более подходящей среде.

Для управления процессом в настоящем примере применяют датчики активности, каждый из которых расположен на конце колонок (S1), (S2) и (S3) для отслеживания процесса разделения.

Пример

Настоящее изобретение представляет собой способ получения, в котором 177Lu n.c.a. экстрагируют из облучаемого в реакторе 176Yb. Для этого облученную ампулу вскрывают в пробирке для ампул и переносят содержимое в сосуд для превращения (F1). 176Yb может присутствовать в форме нерастворимого оксида. Для экстракции 177Lu, который образуется в процессе облучения, исходное вещество необходимо перевести в растворимую форму. В настоящем примере это можно осуществить с помощью HNO3 в концентрации от 1 Μ до 12 Μ и при нагревании в случае необходимости.

После разбавления с достижением более низкой концентрации ΗΝΟ3 в диапазоне от 0,01 Μ до 1,5 Μ раствор можно вводить в систему предколонок (VS1), используемую в качестве первой колонки. В результате указанного введения материал колонки в данной системе предколонок, представляющий собой макропористый катионообменный материал на основе полистирола, переходит в не подходящую для разделения Н+ форму (протонированную форму). За счет применения NH4Cl материал колонки в системе предколонок переводят в N H 4 + форму. Затем систему предколонок VS1 промывают водой и соединяют с разделительной колонкой S1, которую применяют в качестве второй колонки.

Разделение проводят с помощью насоса Р1 при высоких скоростях потока (10-50 мл/мин). Для этого для воды и α-гидроксиизобутирата (HIBA), применяемого в настоящем примере в качестве хелатообразующего агента, устанавливают градиент от 100% H2O до 0,2 Μ ΗΙΒΑ, оптимизированный для разделения в системе VS1/S1, и проводят разделение через систему предколонок VS1 и разделительную колонку S1. Разделение отслеживают с использованием датчиков измерения радиоактивности. По мере элюирования 177Lu из колонки S1, элюат собирают в колбу-приемник F2.

Разделение 177Lu и иттербия изображено в виде хроматограммы на Фиг. 2. На оси ординат указаны элюируемые из данной колонки количества 177Lu и иттербия, соответственно, в %, а по оси абсцисс отложено время удерживания в минутах. Значительное повышение пика иттербия происходит вследствие того, что практически сразу после достижения максимума пика лютеция повышают концентрацию HIBA, что обеспечивает возможность получения иттербия в течение приемлемого времени и в приемлемом объеме.

Хелатообразующий агент, который остается в элюате, полученном из колонки S1, в настоящем примере представляющий собой HIBA, протонируют посредством добавления кислоты, в результате чего он становится неактивным. После сбора 177Lu иттербий элюируют из первой и второй колонок с использованием более концентрированного HIBA и собирают отдельно для повторного применения.

После добавления кислоты в F2 элюат с колонки S1 можно вводить во вторую систему предколонок VS2. В настоящем примере элюат вводят под давлением азота в систему предколонок VS2, применяемую в качестве третьей колонки, несмотря на то что в это время еще продолжается сбор элюата. Таким образом, кислоту необходимо добавлять в колбу F2 с постоянными интервалами или непрерывно. При введении элюата материал колонки в системе VS2 также переходит в Н+ форму. Для превращения нежелательной Н+ формы в N H 4 + форму, которая является предпочтительной для разделения, систему VS2 промывают NH4Cl, а затем водой. Систему предколонок VS2 далее соединяют с разделительной колонкой S2, которую применяют в качестве четвертой колонки.

Дополнительное разделение проводят с использованием насоса Р2 для ВЭЖХ при средних скоростях потока (1-10 мл/мин). Для этого для воды и HIBA устанавливают градиент, оптимизированный для разделения в системе VS2/S2 и указанный выше, и разделение проводят через систему предколонок VS2 и разделительную колонку S2.

Разделение отслеживают с помощью датчиков измерения радиоактивности. По мере элюирования 177Lu из колонки S2 элюат собирают в колбу-приемник F3. Хелатообразующий агент HIBA, который остается в элюате, протонируют посредством добавления кислоты, в результате чего он становится неактивным. После сбора 177Lu иттербий элюируют из колонок VS2 и S2 с использованием более концентрированного HIBA и собирают отдельно для повторного применения.

На Фиг. 3 показан фрагмент хроматограммы для колонки S2, на которой также изображена зависимость уровня радиоактивности от времени удерживания в минутах. По аналогии с Фиг. 2 пик иттербия (который теперь очень маленький) на Фиг. 3 появляется с незначительным интервалом (время удерживания примерно 135 минут) после пика лютеция, так как практически сразу после достижения максимума пика лютеция (примерно 115 минут) повышают концентрацию HIBA. В ином случае, во время разделения иттербий будет элюироваться только через несколько часов, что будет чрезмерно замедлять процесс, так как элюируемый иттербий, в частности 176Yb, безусловно, полезно использовать повторно.

Элюат из колонки S2 переносят из колбы-приемника F3 в конечную колонку S3, которую применяют в качестве пятой колонки. Для этого элюат под давлением азота подают из колбы-приемника F3 в колонку S3, несмотря на то что в это время еще продолжается сбор элюата. Таким образом, кислоту необходимо добавлять в колбу F3 с постоянными интервалами. После окончания загрузки в конечную разделительную колонку S3 из нее удаляют HIBA посредством промывки разбавленной кислотой. За счет селективной промывки колонки S3 с использованием разных концентраций кислоты становится возможным проведение дополнительного отделения следов и примесей, соответственно, других металлов.

После конечной очистки на колонке S3 177Lu элюируют в испарительный блок 2 с помощью высококонцентрированной кислоты. Кислоту удаляют посредством выпаривания. На этой стадии одновременно проводят и стерилизацию конечного продукта.

177Lu n.c.a. после этого можно вводить в требуемый растворитель и в требуемой концентрации. После конечного определения полученной активности и проверки качества виалу 3 заполняют полученным 177Lu в соответствии с требованиями потребителя.

Как правило, соединение 177Lu, свободное от носителя, получаемое посредством способа согласно настоящему изобретению, характеризуется тем, что его SF-ICP масс-спектр содержит исключительно пик с атомной массой 177, тогда как 177Lu c.a. по существу имеет три основных пика с массами 175, 176 и 177 атомных единиц. Эта разница отражена на масс-спектре, приведенном на Фиг. 4. На оси ординат указано распределение изотопов по шкале относительной частоты от 0 до 12. По оси абсцисс на Фиг. 4 отложена атомная масса. В качестве масс-спектроскопического метода применяли способ масс-спектрометрии с секторным полем и индуктивно связанной плазмой [Sector Field Inductively Coupled Plasma - Mass Spectrometry, SF-ICP-MS].

1. Способ получения высокочистых соединений 177Lu, по существу свободных от носителя, для медицинских целей из соединений l76Yb, облучаемых тепловыми нейтронами, при этом конечные продукты нейтронного облучения, которые по существу содержат смесь 177Lu и 176Yb в примерном массовом соотношении от 1:102 до 1:1010, применяют в качестве исходных веществ, причем исходные вещества, не растворимые в воде, переводят в растворимую форму, и при этом указанный способ включает следующие стадии:
a) введение в первую колонку (VS1), заполненную катионообменным материалом, исходных веществ, растворенных в минеральной кислоте и содержащих l77Lu и 176Yb в примерном массовом соотношении от 1:102 до 1:1010; замена протонов катионообменного материала на ионы аммония с использованием для этого раствора NH4Cl; и промывка катионообменного материала первой колонки (VS1) водой;
b) соединение выходного отверстия первой колонки (VS1) и входного отверстия второй колонки (S1), которая также заполнена катионообменным материалом;
c) введение воды и хелатообразующего агента, выбранного из группы, состоящей из: α-гидроксиизобутирата [HIBA], лимонной кислоты, цитрата, масляной кислоты, бутирата, ЭДТА, ЭГТА и ионов аммония, с градиентом от 100% Н2О до 0,2 Μ хелатообразующего агента, во входное отверстие первой колонки (VS1) с тем, чтобы элюировать соединения 177Lu из первой (VS1) и второй колонок (S1);
d) определение уровня радиоактивного излучения на выходе второй колонки (S1) для подтверждения элюирования соединений 177Lu и сбор первого элюата 177Lu из выходного отверстия второй колонки (S1) в сосуд (F2); и протонирование хелатообразующего агента с целью его инактивации и тем самым предотвращения образования его комплекса с ионами 177Lu;
e) загрузка конечной колонки (S3), заполненной катионообменным материалом, путем непрерывной подачи кислого элюата l77Lu, полученного на стадии d), во входное отверстие указанной конечной колонки (S3); промывка от хелатообразующего агента разбавленной минеральной кислотой с концентрацией менее примерно 0,1 М; удаление следов ионов других металлов из раствора l77Lu путем промывки катионообменного материала конечной колонки (S3) минеральной кислотой в разных концентрациях в диапазоне примерно от 0,1 до 2,5 М;
f) элюирование ионов 177Lu из конечной колонки (S3) с помощью высококонцентрированной минеральной кислоты с концентрацией примерно от 3 до 12 М; сбор высокочистого элюата l77Lu в испарительный блок, и удаление минеральной кислоты путем выпаривания.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что между стадиями d) и f) дополнительно проводят следующие стадии:
d.1) непрерывная подача кислого элюата l77Lu, полученного на стадии d), во входное отверстие третьей колонки (VS2), заполненной катионообменным материалом, находящимся в протонированной форме вследствие введения кислого элюата 177Lu; замена протонов катионообменного материала на ионы аммония с применением для этого раствора NH4Cl; и промывка катионообменного материала третьей колонки (VS2) водой;
d.2) соединение выходного отверстия третьей колонки (VS2) и входного отверстия четвертой колонки (S2), заполненной катионообменным материалом;
d.3) введение воды и хелатообразующего агента, выбранного из группы, состоящей из: α-гидроксиизобутирата [HIBA], лимонной кислоты, цитрата, масляной кислоты, бутирата, ЭДТА, ЭГТА и ионов аммония, с градиентом от 100% Н2О до 0,2 Μ хелатообразующего агента, во входное отверстие третьей колонки (VS2) с тем, чтобы элюировать соединения 177Lu из третьей (VS2) и четвертой (S2) колонок;
d.4) определение уровня радиоактивного излучения на выходе четвертой колонки (S2) с целью подтверждения элюирования соединений l77Lu и сбор второго элюата 177Lu из выходного отверстия четвертой колонки (S2) в сосуд (F3); и протонирование хелатообразующего агента с целью его инактивации и тем самым предотвращения образования его комплекса с ионами 177Lu.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что после элюирования соединений l77Lu на стадиях d) и d.4) первую (VS1) и вторую (S1) колонки, а также третью (VS2) и четвертую (S2) колонки промывают с использованием более высоких концентраций хелатообразующих агентов для того, чтобы элюировать ионы Yb из катионообменного материала, и при этом получаемые элюаты Yb, которые по существу содержат ионы 176Yb, собирают отдельно для повторного применения их в качестве исходного вещества для получения 177Lu.

4. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что HNO3, HCl, HF или H2SO4 или органические кислоты, в частности уксусную кислоту, применяют в качестве кислоты.

5. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что оксиды 176Yb, не растворимые в воде, переводят в водорастворимую форму с применением HNO3, H2SO4 или других кислот-окислителей в концентрации от 1 Μ до 12 М.

6. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что загрузку катионообменных материалов проводят с применением HNO3, HCl или других неорганических и/или органических кислот в концентрации от 0,01 Μ до 2 М.

7. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что катионообменный материал выбирают из группы, состоящей из: макропористых и гелеобразных катионообменных смол на основе органических полимеров, в частности на основе полистирола; и катионообменных смол на основе силиката.

8. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что используют граммовые количества исходных веществ и получают миллиграммовые количества l77Lu.

9. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что выход составляет несколько ТБк 177Lu, а удельная активность составляет примерно 3,9 ТБк l77Lu на мг лютеция.

10. Способ получения соединений 177Lu, по существу свободных от носителя, для медицинских и/или диагностических целей из соединений 176Yb, облучаемых тепловыми нейтронами, при этом конечные продукты нейтронного облучения, которые по существу содержат смесь 177Lu и l76Yb в примерном массовом соотношении от 1:102 до 1:1010, применяют в качестве исходных веществ, причем исходные вещества, не растворимые в воде, переводят в растворимую форму, и при этом указанный способ включает следующие стадии:
а) введение в первую колонку (VS1), заполненную катионообменным материалом, исходных веществ, растворенных в минеральной кислоте и содержащих 177Lu и 176Yb в примерном массовом соотношении от 1:102 до 1:1010; замена протонов катионообменного материала на ионы аммония с применением для этого раствора NH4Cl; и промывка катионообменного материала первой колонки (VS1) водой;
b) соединение выходного отверстия первой колонки (VS1) и входного отверстия второй колонки (S1), которая также заполнена катионообменным материалом;
c) введение воды и хелатообразующего агента, выбранного из группы, состоящей из: α-гидроксиизобутирата [HIBA], лимонной кислоты, цитрата, масляной кислоты, бутирата, ЭДТА, ЭГТА и ионов аммония, с градиентом от 100% Н2О до 0,2 Μ хелатообразующего агента, во входное отверстие первой колонки (VS1);
d) определение уровня радиоактивного излучения на выходе второй колонки (S1) для подтверждения элюирования соединений l77Lu и сбор первого элюата l77Lu из выходного отверстия второй колонки (S1) в сосуд (F2); и протонирование хелатообразующего агента с целью его инактивации и тем самым предотвращения образования его комплекса с ионами 177Lu;
e) непрерывная подача кислого элюата 177Lu, полученного на стадии d), во входное отверстие третьей колонки (VS2), заполненной катионообменным материалом, находящимся в протонированной форме вследствие введения кислого элюата 177Lu; замена протонов катионообменного материала на ионы аммония с применением для этого раствора NH4Cl; и промывка катионообменного материала третьей колонки (VS2) водой;
f) соединение выходного отверстия третьей колонки (VS2) и входного отверстия четвертой колонки (S2), заполненной катионообменным материалом;
g) введение воды и хелатообразующего агента, выбранного из группы, состоящей из: α-гидроксиизобутирата [HIBA], лимонной кислоты, цитрата, масляной кислоты, бутирата, ЭДТА, ЭГТА и ионов аммония, с градиентом от 100% Н2О до 0,2 Μ хелатообразующего агента, во входное отверстие третьей колонки (VS2);
h) определение уровня радиоактивного излучения на выходе четвертой колонки (S2) для подтверждения элюирования соединений l77Lu; и сбор второго элюата 177Lu из выходного отверстия четвертой колонки (S2) в сосуд (F3); и протонирование хелатообразующего агента с целью его инактивации и тем самым предотвращения образования его комплекса с ионами 177Lu;
i) загрузка пятой колонки (S3), заполненной катионообменным материалом, путем непрерывной подачи кислого элюата l77Lu, полученного на стадии h), во входное отверстие пятой колонки (S3); промывка от хелатообразующего агента разбавленной минеральной кислотой; удаление следов ионов других металлов из раствора 177Lu путем промывки катионообменного материала пятой колонки (S3) минеральной кислотой в разных концентрациях в диапазоне примерно от 0,01 до 2,5 М;
j) элюирование ионов 177Lu из пятой колонки с помощью концентрированной минеральной кислоты с концентрацией от примерно 3 Μ до примерно 12 М; сбор высокочистого элюата 177Lu в испарительный блок и удаление минеральной кислоты путем выпаривания.

11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что его осуществляют в горячей камере класса С в соответствии с требованиями GMP ЕС.

12. Соединение 177Lu, свободное от носителя (177Lu n.c.a.), полученное в соответствии по меньшей мере с одним из способов по пп. 1-11.

13. Соединение 177Lu, свободное от носителя, по п. 12, отличающееся тем, что оно подходит непосредственно для радиофармацевтического применения.

14. Соединение 177Lu, свободное от носителя, по п. 12 или 13, отличающееся тем, что оно имеет удельную активность примерно 3,9 ТБк l77Lu на мг лютеция и по существу не содержит 177mLu.

15. Соединение 177Lu, свободное от носителя, по п. 12 или 13, отличающееся тем, что при мечении достигается соотношение более 400 МБк I77Lu на мкг пептида или полипептида.

16. Применение катионообменной хроматографии с использованием катионообменной смолы в качестве неподвижной фазы и хелатообразующего агента в качестве подвижной фазы для получения миллиграммовых количеств высокочистых соединений l77Lu, свободных от носителя, из граммовых количеств матрицы 176Yb.



 

Похожие патенты:

Заявленное изобретение относится к химической технологии производства радиоактивных изотопов медицинского назначения. В заявленном способе предусмотрен процесс выделения молибдена-99 из раствора облученной урановой мишени на стадии концентрирования и аффинажа с целью получения препарата молибден-99.

Изобретение относится к реакторной технологии получения радиоизотопов для ядерной медицины. Способ получения радиоизотопа 99Mo включает облучение потоком нейтронов мишени с последующим выделением целевого радиоизотопа, образующегося в результате 98Mo(n,γ)99Mo реакции.

Изобретение относится к технике для ядерной медицины, в частности к изготовлению изотопных генераторов. Генератор рубидия-82 включает защитный от ионизирующего излучения корпус, внутри полости которого размещена емкость с разъемным защитным вкладышем из вольфрама или вольфрамового сплава, генераторной колонкой и подводящей и отводящей трубками, размещенными во внутренних пазах разъемного вкладыша, при этом крышка корпуса снабжена предохранительной полостью для сбора утерянной жидкости.

Заявленное изобретение относится к средствам сублимационной очистки соли молибдена-99, и может найти применение в технологии очистки 99Мо, например, для ядерной медицины, от всех активных и неактивных примесей с использованием процесса сублимации с помощью лазерного излучения.

Изобретение относится к источнику ионов. Устройство включает в себя камеру, расположенную вокруг продольной оси и содержащую газ, систему магнитного удержания, предназначенную для создания магнитного поля в области удержания в камере, возбудитель электронно-циклотронного резонанса, который создает переменное во времени электрическое поле, которое возбуждает циклотронное движение электронов, находящихся в области удержания, причем возбужденные электроны взаимодействуют с газом, образуя удерживаемую плазму.

Изобретение касается генератора стронций-82/рубидий-82. Генератор содержит колонку, заполненную катионообменником, заряженным стронцием-82, и имеющую вход и выход, и жидкую среду, при этом части колонки, вход и выход, вступающие в контакт с данной жидкой средой, не содержат железа, предпочтительно не содержат металла, жидкая среда представляет собой вымывающую среду для рубидия-82 и представляет собой физиологический буфер, имеющий pH 6-8,5, и жидкая среда представляет собой стерилизующую среду.
Изобретение относится к способу генерации радиоизотопов, которые используются в ядерной медицине для приготовления фармпрепаратов, вводимых в пациентов. Заявленный способ включает облучение мишени пучком тормозного излучения и извлечение из мишени образовавшихся радионуклидов методами радиохимии.

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности для терапии онкологических заболеваний. В заявленном способе в раствор, содержащий радионуклид тория и его дочерние продукты распада, добавляют ионообменную смолу, после чего раствор декантируют, а ионообменную смолу высушивают и помещают в реактор, через который пропускают газ, удаляя при этом из реактора один из дочерних продуктов распада тория-228 - газообразный радионуклид радон-220, и направляют газ через аэрозольный фильтр в сорбционное устройство, где в результате радиоактивного распада накапливают радионуклид свинец-212, который после выхода активности свинца-212 на насыщение десорбируют со стенок сорбционного устройства кислым раствором и полученный раствор направляют на колонку с ионообменной смолой, с которой периодически смывают дочерний продукт распада радионуклид висмут-212.

Изобретение относится к радиохимии и может быть использовано для получения применяемого в ядерной медицине препарата на основе радия-224. .

Изобретение относится к области изготовления двусторонних герметичных изотопных источников осколков деления на основе калифорния-252, применяемых в ядерно-физических экспериментах, основанных на время-пролетном методе.

Изобретение относится к средствам получения источников ионизирующего излучения. Заявленный способ герметизации источника ионизирующего излучения (ИИИ) включает герметизацию ИИИ, помещенного в капсулу (19), загерметизированную аргонодуговой сваркой.

Изобретение относится к химическому реактору для переработки радиоактивного щелочного металла. Заявленное устройство включает корпус реактора (5), полость которого разделена газопроницаемой перегородкой (2) на нижнюю камеру (8) и верхнюю камеру (1).

Изобретение относится способу переработки радиоактивного щелочного металла. Заявленный способ включат подачу газа-реагента в нижнюю камеру (6) химического реактора, заполнение верхней камеры (1) химического реактора газом-реагентом из нижней камеры (6) через газопроницаемую перегородку (2) и подачу радиоактивного расплавленного щелочного металла в верхнюю камеру (1) химического реактора.

Изобретение относится к области коммунального хозяйства и может использоваться для сортировки твердых отходов, преимущественно бытового, промышленного и коммерческого контейнерного мусора.

Изобретение относится к области коммунального хозяйства и может использоваться для сортировки твердых отходов, преимущественно бытового, промышленного и коммерческого контейнерного мусора.

Изобретение относится к радиохимии. Способ получения стронция-82 включает выполнение следующих операций: облучение в потоке ускоренных заряженных частиц мишени, представляющей собой стальную оболочку, заполненную металлическим рубидием, вскрытие оболочки облученной мишени в среде газа, не взаимодействующего с металлическим рубидием, плавление облученного металлического рубидия в оболочке и подачу его расплава в химический реактор, подачу в химический реактор закиси азота порциями, по меньшей мере, до прекращения роста температуры в химическом реакторе при подаче свежей порции закиси азота, растворение в химическом реакторе образовавшихся взрывобезопасных и пожаробезопасных солей рубидия и находящегося в них стронция-82 1,5÷4,5 М раствором азотной кислоты, выделение стронция-82 из полученного раствора сорбцией.
Изобретение относится к области радиоактивных источников, в частности к радионуклидным источникам гамма-излучения, и может найти применение для радиационной гамма-дефектоскопии.

Изобретение относится к радиохимии и может быть использовано для получения радиофармпрепарата на основе радионуклида рений-188. .

Изобретение относится к способам получения соединений карбоната лантана и их применению, а именно к способам получения гидроксида карбоната лантана и диоксикарбоната лантана и фармацевтической композиции, содержащей диоксикарбонат лантана.
Наверх