Фармацевтически активные соединения в качестве ингибиторов axl
Владельцы патента RU 2573834:
ЛИД ДИСКАВЕРИ СЕНТЕР ГМБХ (DE)
МАКС-ПЛАНК-ГЕЗЕЛЛЬШАФТ ЦУР ФЕРДЕРУНГ ДЕР ВИССЕНШАФТЕН Е.Ф. (DE)
Изобретение относится к соединению структурной формулы (I), обладающему ингибирующей активностью в отношении ТАМ киназ семейства RTK. В формуле (I) А представляет C-R10; В представляет C-R11, N; R1, R4 независимо друг от друга выбраны из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NH2, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОС3Н7, -OCH(СН3)2, -NO2, -СНО, -СОСН3, -СОС2Н5, -СОС3Н7, -О-цикло-С3Н5, -ОСН2-цикло-С3Н5, -O-С2Н4-цикло-С3Н5, -OCF3, -OC2F5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, -СН2-цикло-С3Н5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -СН(СН3)2, -С4Н9, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)3, -СН=СН2, -СН2-СН=СН2, -С(СН3)=СН2, -СН=СН-СН3; R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из -O-R18, -О-CR73R74-R18, -O-CR73R74-CR75R76-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-R18, -О-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-R18; R5 и R6 представляют собой -Н; R7, R8, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, цикло-С3Н5, -СН2-цикло-С3Н5, -ОСН3; R9 представляет собой -Н. Значения радикалов D, R10, R11, R18, R73-R80 приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл., 106 пр.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами подсемейства Axl рецепторной тирозинкиназы, которое включает Axl, Mer и Tyro3. Эти соединения являются подходящими для лечения или профилактики заболеваний, связанных с, сопровождающихся или вызванных гиперфункцией рецепторов семейства Axl. Соединения являются подходящими для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, в частности, раковые метастазы.
Рецепторные тирозинкиназы (RTK) являются рецепторами клеточной поверхности, которые передают сигналы из внеклеточной среды для контроля роста, дифференциации и выживания клеток. Было обнаружено, что нарушенная регуляция экспрессии протеинкиназ в результате генной делеции, мутации или амплификации имеет важное значение для возникновения и прогрессирования опухоли, включая пролиферацию, выживаемость, подвижность и инвазивность раковых клеток, а также опухолевый ангиогенез и резистентность к химиотерапии. Благодаря продвижению в понимании их важной роли, протеинкиназы являются важными мишенями для новых методов лечения, особенно лечения рака (Hananhan et al., 2000; Blume-Jensen et al., 2001).
Axl является членом, относящимся к TAM (Tyro-Axl-Mer) рецепторным тирозинкиназам. Это семейство характеризуется внеклеточным доменом, состоящим из двух иммуноглобулин-подобных доменов, за которыми следуют два фибронектин 3-подобных домена. Активация подсемейства Axl RTK происходит посредством его родственного белкового лиганда, остановка роста-специфического 6 (Gas6). Сродство Gas6 является наивысшим для Axl, затем следует Tyro3, и наконец Mer, и, таким образом, он активирует эти три белка в разной степени. Gas6 является членом витамин К-зависимого семейства и демонстрирует идентичность последовательности 43% и такую же организацию домена как белок S, сывороточный белок (Hafizi et al., 2006).
Axl повсеместно экспрессируется на низких уровнях, и его можно обнаружить в различных органах. Картина экспрессии двух других членов семейства отлична от Axl. Экспрессия Tyro3 происходит преимущественно в головном мозге и ЦНС (центральной нервной системе), в то время как экспрессия Mer происходит почти исключительно в клеточной линии моноцитов (Rescigno et al. 991, Mark et al., 1994, Graham et al., 1994).
TAM семейство RTK регулирует разнообразные клеточные ответы, в том числе выживаемость, пролиферацию, миграцию и адгезию клеток (Hafizi et al., 2006). Было показано, что сигнал TAM рецептора регулирует гомеостаз гладкой мускулатуры сосудов (Korshunov et al., 2007), функции тромбоцитов, стабилизацию тромбов (Angelillo-Scherrer et al., 2001; Gould et al., 2005) и эритропоэз (Angelillo-Scherrer et al., 2008). Кроме того, TAM рецепторы вовлечены в контроль клеточного выживания олигодендроцитов (Shankar et al., 2006) и регулирование функции остеокластов (Katagiri et al., 2001). TAM рецепторы играют ключевую роль в наследственном иммунитете (Lemke et al., 2008) и в воспалении (Sharif et al., 2006; Rothlin et al., 2007). TAM семейство способствует фагоцитозу апоптических клеток (Prasas et al., 2006) и стимулирует дифференциацию природных клеток-киллеров (Park et al., 2009; Caraux et al., 2006). Axl активация связана с несколькими путями сигнальной трансдукции, включая пути сигнальной трансдукции Akt, MAP киназы, NF-Β, STAT и др. (Hafizi et al., 2006).
Высокая экспрессия Axl наблюдается во многих опухолях человека (Berclaz et al., 2001; Craven et al., 1995; Shieh et al., 2005; Sun et al., 2004; Green et al., 2006; Ito et al., 1999), и это связано со стадией и прогрессированием опухоли у пациентов (Gjerdrum et al., 2010; Sawabu et al., 2007; Green et al., 2006; Shieh et al., 2005; Sun et al., 2003).
Целью настоящего изобретения является обеспечение соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в качестве фармакологически активных веществ, особенно для лечения клеточных пролиферативных заболеваний, таких как рак, а также композиций, содержащих, по меньшей мере, одно из таких соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в качестве фармацевтически активных ингредиентов.
Соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами TAM семейства RTK и, таким образом, являются подходящими для лечения расстройств, связанных с, сопровождающихся и/или вызванных гиперфункцией TAM семейства RTK, и тем самым оказывают действие на клеточную выживаемость, пролиферацию, аутофагию, гомеостаз гладкой мускулатуры сосудов, миграцию, адгезию, ангиогенез, агрегацию тромбоцитов, стабилизацию тромбов, эритропоэз, клеточное выживание олигодендроцитов, функцию остеокластов, врожденный иммунитет, воспаление, фагоцитоз апоптических клеток и/или дифференциацию природных клеток-киллеров.
Изобретение обеспечивает эффективные ингибиторы Axl рецепторной тирозинкиназы, которые являются подходящими для лечения гиперпролиферативных нарушений, связанных с, сопровождающихся и/или вызванных гиперфункцией Axl, особенно гиперпролиферативных расстройств, индуцированных Axl рецепторной тирозинкиназой. Соединения по настоящему изобретению способны ингибировать пролиферацию клеток и, таким образом, являются подходящими для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных расстройств, индуцированных Axl рецепторной тирозинкиназой, в частности, выбранных из группы, состоящей из рака и метастазов первичной опухоли. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, расстройства, индуцированные Axl рецепторной тирозинкиназой, связаны с гиперэкспрессией и/или гиперактивностью рецептора Axl рецепторной тирозинкиназы, например, более высокой степенью аутофосфорилирования по сравнению с нормальной тканью. Расстройства могут быть выбраны из группы, включающей рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легких, рак желудка, рак яичников, рак эндометрия, рак почки, гепатоцеллюлярный рак, рак щитовидной железы, рак матки, рак пищевода, сквамозноклеточный рак, лейкемию, остеосаркому, меланому, глиобластому и нейробластому. В особенно предпочтительном варианте воплощения, расстройства выбраны из рака молочной железы, глиобластомы, рака почки, немелкоклеточного рака легких (NSCLC) и меланомы. Соединения также являются подходящими для профилактики и/или лечения других гиперпролиферативных нарушений, в частности, доброкачественных гиперпролиферативных заболеваний, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
Примерами нарушений, связанных с, сопровождающихся и/или вызванных гиперфункцией Axl, являются острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, карцинома коры надпочечников, СПИД-ассоциированные раковые заболевания, СПИД-ассоциированные лимфомы, рак анального канала, рак аппендикса, астроцитомы, атипичная тератоидная/палочковидная опухоль, базально-клеточная карцинома, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак кости, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома, глиома ствола головного мозга, опухоль головного мозга, атипичная тератоидная/палочковидная опухоль центральной нервной системы, астроцитомы, краниофарингиома, эпендимобластома, эпендимома, медуллобластома, медуллоэпителиома, пинеальные паренхиматозные опухоли промежуточной дифференциации, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли и пинеобластома, опухоли головного и спинного мозга, рак молочной железы, бронхиальные опухоли, лимфома Беркитта, карциноидные опухоли, рак двенадцатиперстной кишки, лимфома центральной нервной системы (ЦНС), рак шейки матки, хордома, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронические миелопролиферативные заболевания, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, кожная Т-клеточная лимфома, фунгоидный микоз, синдром Сезари, рак эндометрия, эпендимобластома, эпендимома, рак пищевода, эстезионейробластома, саркома, относящаяся к семейству опухолей Юинга, экстракраниальная герминогенная опухоль, внегонадная герминогенная опухоль, рак внепечёночного желчного протока, внутриглазная меланома, ретинобластома, рак желчного пузыря, рак желудка, желудочно-кишечные карциноидные опухоли, желудочно-кишечная стромальная опухоль (злокачественная стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта), желудочно-кишечная стромальноклеточная опухоль, экстракраниальная герминогенная опухоль, внегонадная герминогенная опухоль, герминогенная опухоль яичников, гестациозная трофобластическая опухоль, глиома, волосковоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, рак сердца, гепатоцеллюлярной рак (рак печени), гистиоцитоз, лимфома Ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриглазная меланома, опухоли островковой ткани (эндокринной поджелудочной железы), саркома Капоши, ренальноклеточный рак, рак почки, гистиоцитоз островковой ткани, рак гортани, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, лейкоз, рак ротовой полости и губ, рак печени, рак легких, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, СПИД-ассоциированные лимфомы, лимфома Беркитта, (кожная Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы, макроглобулинемия, злокачественная фиброзная гистиоцитома костной ткани и остеосаркома, медуллобластома, медуллоэпителиома, меланома, внутриглазная (глазная) меланома, Меркель-клеточная карцинома, мезотелиома, метастатический сквамозноклеточный рак шеи со скрытой начальной стадией, рак ротовой полости, синдромы множественных эндокринных неоплазий, множественная миелома/новообразования плазматических клеток, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/ миелопролиферативные новообразования, миелобластный лейкоз, миелоидный лейкоз, миелома (множественная), миелопролиферативные заболевания, рак полости носа и придаточных пазух носа, рак носоглотки, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легких, оральный рак, рак ротовой полости, орофарингеальный рак, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома кости, рак яичников, эпителиальный рак яичников, герминогенная опухоль яичников, опухоль яичников с низким злокачественным потенциалом, рак поджелудочной железы, папилломатоз, рак паращитовидной железы, рак полового члена, фарингеальный рак, пинеобластома и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоли гипофиза, новобразования плазматических клеток/множественная миелома, плевролегочная бластома, беременность и рак молочной железы, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак клеток почечного эпителия (почек), переходно-клеточный рак, рак дыхательных путей, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнной железы, саркома, саркома Юинга, саркома Капоши, саркома матки, немеланомный рак кожи, меланомный рак кожи, карцинома кожи, мелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак кишечника, саркома мягких тканей, сквамозноклеточный рак, сквамозноклеточный рак шеи, рак желудка (гастральный рак), супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, Т-клеточная лимфома, тестикулярный рак, рак горла, тимома и карцинома вилочковой железы, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника, трофобластическая опухоль, гестационный рак, рак мочеточника и почечной лоханки, переходно-клеточный рак, рак уретры, рак матки, рак эндометрия, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемия Вальденстрема и опухоль Вильмса.
Предпочтительные расстройства, индуцированные Axl рецепторной тирозинкиназой, выбраны из следующих: аденокарцинома, хороидальная меланома, острый лейкоз, неврилеммома слухового нерва, ампулярная карцинома, анальная карцином, астроцитома, базально-клеточная карцинома, рак поджелудочной железы, десмоидная опухоль, рак мочевого пузыря, рак легких, рак молочной железы, лимфома Беркитта, рак тела, CUP-синдромом (рак неизвестного первичного происхождения), колоректальный рак, мелкоклеточный рак кишечника, опухоли тонкого кишечника, рак яичников, рак эндометрия, эпендимома, виды эпителиального рака, опухоли Юинга, желудочно-кишечные опухоли, рак желудка, рак желчного пузыря, карциномы желчного пузыря, рак матки, рак шейки матки, глиобластомы, гинекологические опухоли, опухоли уха, опухоли носа и опухоли горла, гематологические опухоли, волосковоклеточный лейкоз, рак уретры, рак кожи, рак кожи мужских половых желез, опухоли головного мозга (глиомы), метастазы в головном мозге, рак мужских половых желез, опухоль гипофиза, карциноидные опухоли, саркома Капоши, рак гортани, герминогенная опухоль, рак кости, колоректальный рак, опухоли головы и шеи (опухоли уха, носа и горла), карцинома толстой кишки, краниофарингиомы, рак полости рта (рак в области рта и на губах), рак центральной нервной системы, рак печени, метастазы печени, лейкоз, опухоль века, рак легких, рак лимфатических узлов (Ходжкинский/неходжкинского типа), лимфомы, рак желудка, злокачественная меланома, злокачественные новообразования, злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, рак молочной железы, рак прямой кишки, медуллобластомы, меланома, менингиомы, болезнь Ходжкина, фунгоидный микоз, рак носа, невринома, нейробластома, рак почки, ренальноклеточные карциномы, неходжкинские лимфомы, олигодендроглиома, карцинома пищевода, остеолитические карциномы и остеопластические карциномы, остеосаркомы, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак полового члена, плазмоцитома, рак предстательной железы, фарингеальный рак, ректальный рак, ретинобластома, рак влагалища, рак щитовидной железы, болезнь Шнибергера, рак пищевода, спиналиомы, Т-клеточная лимфома (фунгоидный микоз), тимома, рак труб, опухоли глаз, рак уретры, урологические опухоли, уротелиальный рак, рак вульвы, появление бородавок, опухоли мягких тканей, саркома мягких тканей, опухоль Вильмса, рак шейки матки и рак языка.
Соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами TAM семейства RTK. Соединения по настоящему изобретению являются подходящими для использования в качестве фармацевтически активного средства. Соединения по настоящему изобретению являются подходящими для лечения расстройств, связанных с, сопровождающихся и/или вызванных гиперфункцией TAM семейства RTK. Соединения по настоящему изобретению являются подходящими для лечения и/или профилактики нарушений, индуцированных тирозиновым Axl рецептором.
Соединения по настоящему изобретению используют для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения расстройств, связанных с, сопровождающихся и/или вызванных гиперфункцией TAM семейства RTK. Соединения по настоящему изобретению также используют для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики нарушений, индуцированных тирозиновым Axl рецептором.
Расстройства, индуцированные Axl рецепторной тирозинкиназой, представляют собой расстройства, вызванные, связанные с и/или сопровождающиеся гиперфункцией Axl киназы. Расстройства, индуцированные Axl рецепторной тирозинкиназой, выбраны из группы, состоящей из гиперпролиферативных нарушений. Расстройства, индуцированные Axl рецепторной тирозинкиназой, выбраны из группы, состоящей из рака и метастазов первичной опухоли.
Другие предпочтительные признаки, аспекты и детали изобретения очевидны из зависимых пунктов формулы изобретения, описания, примеров и рисунков.
Неожиданно было обнаружено, что 1-азот-гетероциклические-2-карбоксамиды по настоящему изобретению обладают особенно высоким уровнем ингибирования активности Axl киназы. Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением определены общей формулой (I):
Формула (I)
где
A представляет собой C-R10, N;
B представляет собой C-R11, N;
D представляет собой один из следующих гетероциклов:
R1, R4, R88, R92, R100 независимо друг от друга выбраны из -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -NHR19, -NR19R20, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -NO2, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH2-цикло-C3H5, -O-C2H4-цикло-C3H5, -OPh, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3l -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7) -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -OCF3, -OC2F5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, -CH2-цикло-C3H5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5Hn, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)-CH2-(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, - С3Η6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C=CH, -C2H4-C=CH, -CH2-C=C-CH3, -С=C-C2H5, -C3H6-C=CH, -C2H4-С=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5, -C=C-C3H7, -CH(CH3)-C=CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C=C-CH3, -C2H4-C=C-C2H5, -CH2-C=C-C3H7, -C=C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-СН2-С≡С-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-СН2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3, -R21, R35, R36
R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из -R88, -R37, -R38, -R54, -O-R54, -R55, -O-R55, R56, -O-R56, -R57, -O-R57, где C1-6алкильные, C2-6алкенильные, C2-6алкинильные или C1-6алкокси группы, представленные как R88, необязательно являются моно- или полизамещенными заместителями -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-R71, -R72, -R138, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -(C=O)-NR16R17, -SO2-NR16R17, -SOm-R16R17, -CR16R17H, -NR16R17;
или R2 и/или R3 независимо друг от друга выбраны из -O-R18, -O-CR73R74-R18, -O-CR73R74-CR75R76-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-CR81R82-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-CR81R82-CR83R84-R18,
R73 -R84 независимо друг от друга представляют собой -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -R85;
R18 представляет собой -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-R86, -R87, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -(C=O)-NR16R17, -SO2-NR16R17, -SOm-R16R17, -CR16R17H, -NR16R17;
m = 0, 1, 2;
R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, цикло-C3H5, -CH2-цикло-C3H5, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -С6Н13, - С3Η6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH=CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡С-CH3, -С=C-C2H5, -C3H5-C=CH, -C2H4-C=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5, -С=C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -СН=С(CH3)-СН=СН2, -CH(CH3)-C=C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C=C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3, -O-R89;
R7, R8, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, цикло-C3H5, -CH2-цикло-C3H5, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5Hn, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -СН(СН3)-СН2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2l -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2) -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2l -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -С=C-C2H5, -C3H6-C=CH, -C2H4-C=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5, -C=C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C=C-CH3, -C4H9-C=CH, -C3H6-C=C-CH3, -C2H4-C=C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3, -O-R90, -O-R110, -O-R111, где C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил и C1-6алкокси группы необязательно являются моно- или полизамещенными заместителями -OH, -F, -Cl, -Br, -I;
R9 представляет собой -H, -R91;
R12 представляют собой -R92, -CN, -R93, -R94, -OR94, фенил, нафталинил, где C1-6алкильные, C2-6алкенильные, C2-6алкинильные или C1-6алкокси группы, представленные как R92, необязательно являются моно- или полизамещенными заместителями -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-R95, -R96, -R137, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -(C=O)-NR16R17, -SO2-NR16R17, -SOm-R16R17, -CR16R17H, -NR16R17; и где насыщенные или ненасыщенные трех-двенадцати-членные карбоциклические или гетероциклические кольцевые системы, представленные группой R137, необязательно являются моно- или полизамещенными заместителями -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -R96;
R13 выбран из -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -СН(СН3)-С≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3l -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3,-C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C=CH)-C≡C-CH3, цикло-C3H5, -Ph, -O-R97, -R98, -R99,
когда R12 и R13 представляют собой алкениленовые группы, R12 и R13 могут объединяться с образованием конденсированного ароматического кольца вместе с атомами остатка D, к которым R12 и R13 присоединены для образования бициклической группы с остатком D;
R14 представляет собой
(i) -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -NH2;
(ii) -R100, -R101, -R102, -О-R102, -R103, -О-R103, -R136, где C1-6алкильные, C2-6алкенильные, C2-6алкинильные и C1-6алкокси группы, представленные как R100, и эфирные группы, представленные как -R136, необязательно являются моно- или полизамещенными заместителем -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-R104, -R105, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -(C=O)-NR6R17, -SO2-NR16R17, -SOm-R16R17, -CR16R17H, -NR16R17;
(iii) -R113, где насыщенная или ненасыщенная трех-двенадцати-членная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система, представленная как -R113, необязательно является моно-или полизамещенной заместителем -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -NH2, -C2H4-N(CH3)2, -CN, -CF3, =O, -R16, -R17, -R106, -O-R107, -R108, -R109, насыщенной или ненасыщенной трех-восьми-членной карбоциклической или гетероциклической группой, где C1-6алкильные группы, представленные как R106, C1-6алкенильные группы, представленные как R108, C2-6алкинильные группы, представленные как R109, C1-6алкокси группы, представленные как -O-R107, необязательно являются моно- или полизамещенными заместителем -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-R104, -R105, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -(C=O)-NR16R17, -SO2-NR16R17, -SOm-R16R17, -CR16R17H, -NR16R17;
R16 и R17, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой -H, -R112, необязательно замещенный заместителем -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN;
или, альтернативно, R16 и R17, объединенные с присоединенным к ним атомом азота, могут образовывать насыщенную или ненасыщенную пяти-восьми-членную гетероциклическую группу, выбранную из -R114; которая необязательно является моно-или полизамещенной заместителем -OH, =O, -R116, -R117, -R118, -O-R119, -R120 или насыщенной или ненасыщенной трех-двенадцати-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системой, выбранной из -R115; где C1-6алкильная группа, представленная как R116, C2-6алкенильная группа, представленная как R117, C2-6алкинильная группа, представленная как R118, необязательно замещены -OH, -R122 или насыщенной или ненасыщенной трех-двенадцати-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системой, выбранной из -R121;
аминогруппу, в которой один или два атома водорода на аминогруппе необязательно замещены -R123 или насыщенной или ненасыщенной трех-двенадцати-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системой, выбранной из -R124, и C1-6алкильная группа, представленная как R123, необязательно замещена -OH, -R125 или насыщенной или ненасыщенной трех-двенадцати-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системой, выбранной из -R126;
или насыщенную или ненасыщенную трех-двенадцати-членную карбоциклическую кольцевую систему, выбранную из -R127; необязательно замещенную заместителем -OH, =O, -R128, -R129, -R130, -O-R131, -R132 или насыщенной или ненасыщенной трех-двенадцати-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системой, выбранной из -R133, где C1-6алкильная группа, представленная как R128, C2-6алкенильная группа, представленная как R129, и C2-6алкинильная группа, представленная как R130, необязательно замещены -OH, -R134 или насыщенной или ненасыщенной трех-двенадцати-членной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системой, выбранной из -R135;
когда карбоциклическая или гетероциклическая группа замещена C1-6алкильными группами, две алкильные группы могут объединяться вместе с образованием алкиленовой цепи; и карбоциклическая или гетероциклическая группа могут быть конденсированы с другой насыщенной или ненасыщенной пяти-семи-членной карбоциклической или гетероциклической группой с образованием бициклической группы;
R19, R20, R71, R85, R86, R89, R90, R91, R95, R97, R104, R106, R107, R110, R111, R112, R116, R119, R122, R123, R125, R128, R131 и R134 независимо друг от друга представляют собой -CH3, -H, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CF3, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -Ph, -CH2-Ph;
R21 и R98 независимо друг от друга представляют собой -CR22R23R24, -CR23R24-CR25R26R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32-CR33R34R22;
R22 - R34 независимо друг от друга представляют собой -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -C2H5, -C3H7;
R35 и R99 независимо друг от друга представляют собой -О-CR22R23R24, -О-CR23R24-CR25R26R22, -О-CR23R24-CR25R26-CR27R28R22, -О-CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30R22, -О-CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32R22, -О-CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32-CR33R34R22;
R36, R72, R87, R96, R105, R120, R132 и R136 независимо друг от друга представляют собой -CR23R24-XH, -X-CR22R23R24, -X-CR23R24-CR25R26R22, -CR23R24-X-CR25R26R22, -CR23R24-CR25R26-XH, -X-CR23R2 -CR25R26-CR27R28R22, -CR23R24-X-CR25R26-CR27R28R22, -CR23R24-CR25R26 -X-CR27R28R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-XH, -X-CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30R22, -CR23R24-X-CR25R26-CR27R28-CR29R30R22, -CR23R24-CR25R26-X-CR27R28-CR29R30R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-X-CR29R30R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-XH, -X-CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32R22, -CR23R24-X-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32R22, -CR23R24-CR25R26-X-CR27R28-CR29R30-CR31R32R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-X-CR29R30-CR31R32R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-X-CR31R32R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32-XH, -X-CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32-CR33R34R22, CR23R24-X-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32-CR33R34R22, -CR23R24-CR25R26-X-CR27R28-CR29R30-CR31R32-CR33R34R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-X-CR29R30-CR31R32-CR33R34R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-X-CR31R32-CR33R34R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32-X-CR33R34R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32-CR33R34-ХН;
X представляет -O-, -CO-, -O-CO-
R37, R38, R93 и R101 независимо друг от друга представляют собой -CR40R41-YH, -Y-CR39R40R41, Y-CR40R41-CR42R43R39, -CR40R41-Y-CR42R43R39, -CR40R41-CR42R43-YH, -Y-CR40R41-CR42R43-CR44R45R39, CR40R41-Y-CR42R43-CR44R45R39, -CR40R41-CR42R43-Y-CR44R45R39, -CR40R41-CR42R43-CR44R45-YH, -Y-CR40R41-CR42R43-CR44R45-CR46R47R39, -CR40R41-Y-CR42R43-CR44R45- CR46R47R39, CR40R41-CR42R43-Y-CR44R45-CR46R47R39, -CR40R41-CR42R43-CR44R45-Y-CR46R46R39, -CR40R42-CR42R43-CR44R45-CR46R47-YH, -Y-CR40R41-CR42R43-CR44R45-CR46R47-CR48R49R39, -CR40R41-Y-CR42R43-CR44R45-CR46R47-CR48R49R39, -CR40R41-CR42R43-Y-CR44R45-CR46R47-CR48R49R39, -CR40R41-CR42R43-CR44R45-Y-CR46R47-CR48R49R39, -CR40R41-CR42R43-CR44R45-CR46R47-Y-CR48R49R39, CR40R41-CR42R43-CR44R45-CR46R47-CR48R49-YH, -Y-CR40R41-CR42R43-CR44R45-CR46R47-CR48R49-CR50R51R39, -CR40R41-Y-CR42R43-CR44R45-CR46R47-CR48R49-CR50R51R39, -CR40R41-CR42R43-Y-CR44R45-CR46R47-CR48R49-CR50R51R39, -CR40R41-CR42R43-CR44R45-Y-CR46R47-CR48R49-CR50R51R39, -CR40R41-CR42R43-CR44R45-CR46R47-Y-CR48R49-CR50R51R39, -CR40R41-CR42R43-CR44R45-CR46R47-CR48R49-Y-CR50R51 R39, -CR40R41-CR42R43-CR44R45-CR46R47-CR48R49-CR50R51-YH;
R39 - R53 независимо друг от друга представляют собой -H, -CH3, -C2H5, -C3H7;
Y представляет -NR52-CO-, -CO-NR53-;
R54, R55 и R102 независимо друг от друга представляют собой
R56, R57, R94 и R103 независимо друг от друга представляют собой -CR58R16R17, -CR58R59R60, -CR16R17-CR61R62R58, -CR59R60-CR61R62R58, -CR59R60-CR16R17R58, -CR16R17-CR61R62-CR63R64R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64R58, -CR59R60-CR16R17-CR63R64R58, -CR59R60-CR61R62-CR16R17R58, -CR16R17-CR61R62-CR63R64R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR16R17R58, -CR16R17-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR67R68R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR67R68R58, -CR59R60-CR16R17-CR63R64-CR65R66-CR67R68R58, -CR59R60-CR61R62-CR16R17-CR65R66-CR67R68R69, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR16R17-CR67R68R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR16R17R58, -CR16R17-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR67R68-CR69R70R58, -CR59R60-CR16R17-CR63R64-CR65R66-CR67R68-CR69R70R58, -CR59R60-CR61R62-CR16R17-CR65R66-CR67R68-CR69R70R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR16R17-CR67R68-CR69R70R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR16R17-CR69R70R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR67R68-CR16R17R58;
R58 - R70 независимо друг от друга представляют собой -H, -NH2, -OH, -F, -Cl, -Br, I, -R71, -O-R71, -R72, -O-R95, -R96, -O-R104, -R105, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -(C=O)-NR16R17, -SO2NR16R17, -SOm-R16R17, -CR16R17H, -NR16R17;
R108, R117 и R129 независимо друг от друга представляют собой -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -H, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2) -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3) -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2;
R109, R118 и R130 независимо друг от друга представляют собой -H, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C=C-CH3, -C2H4-C=C-C2H5, -CH2-C=C-C3H7, -C=C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-СН(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3;
R113, R115, R121, R124, R126, R127, R133, R135, R137 и R138 независимо друг от друга представляют собой
R114 представляет
и энантиомеры, стереоизомерные формы, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, пролекарства, гидраты, сольваты, формы кислотных солей, таутомеры и рацематы вышеуказанных соединений и их фармацевтически приемлемые соли.
Выражение “пролекарство” определяется как вещество, которое применяется в неактивной или значительно менее активной форме. После нанесения и введения пролекарство метаболизируется в организме in vivo в активное соединение. Обычные процедуры отбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. B. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Остаток D содержит, по меньшей мере, один атом азота. Указанный остаток может содержать один атом кислорода или один атом серы в дополнение к указанному одному атому азота. Если нет ни атома азота, ни атома серы, то указанный остаток может содержать один, два или три дополнительных атома азота, так что указанный остаток содержит в целом один, два, три или четыре атома азота. Положение атома азота в остатке D имеет важное значение для активности соединения. Важно, чтобы этот атом азота находился в β положении относительно карбонильной группы, и чтобы кольцо D, которое наиболее предпочтительно является ароматическим, образовывало сопряженную систему с присоединенной карбонильной группой, или чтобы по меньшей мере кольцевой атом азота в β положении вместе с атомом углерода в альфа положении и присоединенная карбонильная группа образовывали сопряженную систему.
Таким образом, в качестве остатков D предпочтительными являются пиразолы, имидазолы, оксазолы, изоксазолы, тиазолы, изотиазолы, триазолы и тетразолы. Для того чтобы получить высокую противоопухолевую активность, по-видимому важно, чтобы гетероциклическое кольцо D содержало атом азота в непосредственной близости с атомом углерода, через который кольцо D соединяется с амидной связью. Более того, пиразолы, имидазолы, триазолы и тетразолы являются более предпочтительными, чем оксазолы, изоксазолы, тиазолы и изотиазолы, и пиразолы являются более предпочтительными, чем триазолы и тетразолы, которые также являются более предпочтительными, чем имидазолы. Более того, изоксазолы и изотиазолы являются более предпочтительными, чем оксазолы и тиазолы.
В отношении изоксазольных остатков в качестве заместителя D, важно, чтобы изоксазольный остаток был связан через 3-ил-углеродный атом с амидной группой, а не через 4-ил-углеродный атом или 5-ил-углеродный атом. В случае оксазольной группы в качестве заместителя D, важно, чтобы оксазольная группа была связана с амидной группой через 2-ил-углеродный атом или 4-ил-углеродный атом, а не через 5-ил-углеродный атом. Пиразольный остаток должен быть связан с амидной группой через 3-ил-углеродный атом, а не через 4-ил-углеродный атом или через 5-ил-углеродный атом.
Тиазольные остатки в качестве заместителя D связаны с амидной группой через 2-ил-углеродный атом или 4-ил-углеродный атом, но не через 5-ил-углеродный атом. Аналогичным образом, изотиазолы связаны через 3-ил углеродный атом, но не через 4-ил-углеродный атом или 5-ил-углеродный атом. Имидазолы связаны через 2-ил-углеродный атом или 4-ил-углеродный атом, но не через 5-ил положение углерода.
Более того, важно, чтобы остаток D был непосредственно связан с амидной группой, а не через линкер, такой как метиленовый или этиленовый линкер, так, чтобы карбонильная функциональная группа амидной группы могла быть сопряжена с предпочтительно ароматическим кольцом D.
Структурно-функциональная взаимосвязь
Структурно-функциональная взаимосвязь (SAR) соединений по настоящему изобретению, представленных формулой (SAR)
показывает, что кольцо D должно быть ароматическим 5-членным гетероциклическим кольцом, по меньшей мере, с одним атомом азота, присоединенным к атому углерода ароматического кольца, который связан с амидной группой. Более того, очевидно преимущество, когда кольцо D связано через атом углерода с амидной группой. Атом азота амидной группы может быть замещен алкильным и замещенным алкильным остатками. Более того, ароматическое 5-членное кольцо D должно иметь определенную картину замещения для обеспечения активных соединений для описанных в настоящей заявке применений. Указанная определенная картина замещения требует, чтобы заместитель R13 представлял собой только небольшую группу, такую как водород, метил, трифторметил, фтор, этил, в противном случае активность падает. Более того, очевидно преимущество, когда большая группа, такая как замещенная фенильная группа, присоединена в качестве R14 к атому, соседнему с кольцевым атомом азота, как показано в Формуле (SAR). Помимо этого, заместитель R12 в положении, соседнем с кольцевым атомом углерода кольца D, который связан с амидной группой, по-видимому, повышает активность. В качестве заместителя R12 подходящими могут быть короткие углеродные цепочки, а также более длинные углеродные цепочки, короткие или длинные алкоксигруппы, эфирные или полиэфирные остатки или амины. Таким образом, соединения с ароматическим азот-содержащим 5-членным кольцом в качестве заместителя D с небольшим заместителем R13 и циклическим заместителем R14 и более короткой или более длинной углеродной цепью в качестве заместителя R12, необязательно содержащего кислород (эфиры) и/или азот (амины) и/или циклические структуры, такие как насыщенные или ненасыщенные карбоциклические или гетероциклические кольца, по-видимому отлично подходят для активного участка фермента. Кроме того, являются A и B атомами углерода или азота не имеет значения для активности. Также не представляется важным, являются или нет заместители R7, R8, R5, R6, R2 и R1 более мелкими группами, такими как нитро, галоген, низший алкил, низший алкокси, гидрокси и т.д., и заместители R2 и R3 могут быть модифицированы в широком диапазоне. Тип остатка R2 и R3 не имеет важного значения для активности, таким образом, R2 и R3 могут представлять собой водород, более мелкие группы, такие как метил или метокси, а также более длинные остатки с углеродной цепью, необязательно содержащей кислород, азот или насыщенные, ненасыщенные карбоциклические или гетероциклические кольца.
Предпочтительной является формула (I), где остаток D представляет собой один из следующих гетероциклов:
Заместители R12-R14 имеют значения, определенные в формуле (I) выше. Еще более предпочтительными являются следующие D остатки:
Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (Ia),
где остаток D представляет собой замещенное или незамещенное пиразольное кольцо.
Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (Ib) или общей формулы (Ic),
где обе группы A и B представляют собой атомы углерода, или где группа A представляет собой атом углерода, а группа B представляет собой атом азота, соответственно.
Более предпочтительными являются соединения общих формул (I), (Ia), (Ib) или (Ic), где R1, R4, R5 и R6 выбраны из водорода или C1-6алкила, особенно из водорода.
Еще более предпочтительными являются соединения общих формул (I), (Ia), (Ib) или (Ic), где R9 представляет собой атом водорода.
Что касается A и B, предпочтительно, чтобы ни один из них или только один из них представлял собой N.
Заместители R1, R4, R5 и R6 предпочтительно представляют собой водород.
Заместители R2 и R3 предпочтительно выбраны, независимо друг от друга, из:
-O-R18, -О-CR73R74-R18, -О-CR73R74-CR75R76-R18, -О-CR73R74-CR75R76-CR77R78-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-R18, -О-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-CR8 R82-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-CR81R82-CR83R84-R18,
где R73 - R84 независимо друг от друга представляют собой -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)- C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -С(CH3)2-С3Η7, -С(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3;
и R18 представляет собой -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-R86, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -(C=O)-NR16R17, -CR16R17H, -NR16R17;
R86 представляет собой -CH3, -CF3, -H, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, - C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3;
R16 и R17 независимо друг от друга представляют собой -CH3, -CF3, -H, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, - C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN,
остаток -NR16R17 может представлять собой азотную гетероциклическую группу, выбранную из
и, более предпочтительно, выбранную из
остаток -CR16R17H может представлять собой карбоциклическую или гетероциклическую группу, выбранную из
Заместители R7 и R8 предпочтительно выбраны, независимо друг от друга, из:
-H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, цикло-C3H5, -CH2-цикло-C3H5, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -С(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3; и более предпочтительно выбраны из -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, цикло-C3H5, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH; и еще более предпочтительно выбраны из -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, цикло-C3H5, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C≡CH, -CH2-C≡CH; и R7 и R8 наиболее предпочтительно выбраны, независимо друг от друга, из -H, -F, -Cl, -CH3.
Более того, предпочтительно, когда один из R7 и R8 представляет собой водород.
A и B предпочтительно, независимо друг от друга, представляют собой C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-CN, C-CH3, C-C2H5, C-C3H7, C-CH(CH3)2, C-цикло-C3H5, C-CH=CH2, C-CH2-CH=CH2, C-CH=CH-CH3, C-C≡CH, C-C≡C-CH3, C-CH2-C=CH, C-OCH3, C-OH, C-OC2H5, C-OC3H7, C-OCH(CH3)2, C-OC4H9, C-OCH2-CH(CH3)2, C-OCH(CH3)-C2H5, C-OC(CH3)3, C-OC5H11, N. Более того, предпочтительно, когда один из A и B представляет собой C-H. Кроме того, предпочтительно, когда только один из A и B представляет N. Более предпочтительно, когда A и B независимо друг от друга представляют собой C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-CH3, C-C2H5, C-C3H7, C-CH(CH3)2, C-цикло-C3H5, C-CH=CH2, C-CH2-CH=CH2, C-C≡CH, C-OCH3, C-OH, C-OC2H5, C-OC3H7, C-OCH(CH3)2, N; еще более предпочтительно C-H, C-F, C-Cl, C-CH3, C-C2H5, C-C3H7, C-CH2-CH=CH2, C-OCH3, C-OH, C-OC2H5, C-OC3H7, N; и наиболее предпочтительно, когда A и B независимо друг от друга представляют собой C-H, C-F, C-CH3, C-OCH3 и N.
R9 предпочтительно представляет собой водород.
R14 предпочтительно представляет собой -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -NH2, -R100, -R101, -R 02, -O-R102, -R103, -O-R103, -R136 или -R113, где насыщенная или ненасыщенная трех-двенадцати-членная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система, представленная как -R113, необязательно является моно-или полизамещенной заместителями -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -NH2, -C2H4-N(CH3)2, -CN, -CF3, =O, -R16, -R17, R106, О-R107, R108, R109, где заместители R16, R17, R100, R101, R102, R103, R106, R107, R108, R109, R113 и R136 имеют значения, раскрытые в настоящей заявке.
Более предпочтительно, R14 представляет собой -H, -Cl, -Br, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -R103, -R136 и -R113, где насыщенная или ненасыщенная трех-двенадцати-членная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система, представленная как -R113, необязательно является моно- или полизамещенной заместителем -F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, -NH2, -C2H4-N(CH3)2, -R16, -R106, -O-R107, -R108, -R109;
Предпочтительно, R103 представляет собой -CR58R16R17, -CR59R60-CR16R17R58, -CR59R60-CR61R62-CR16R17R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR16R17R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR16R17R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR7R68-CR16R17R58, -CR58R59R60, -CR59R60-CR61R62R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR67R68R58 и
R58-R68 независимо друг от друга представляют собой -H, -NH2, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CF3, -C(CH3)3, -CR18R17H, -NR18R17; где R16 и R17 имеют значения, определенные в настоящей заявке.
Более предпочтительно, R103 представляет -CR58R59R60, -CR59R60-CR61R62R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR67R68R58, и R58 представляет -CR16R17H или -NR16R17; и
R59-R68 независимо друг от друга представляют собой -H, -NH2, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CF3, -C(CH3)3; и R16 и R17 независимо друг от друга представляют собой -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -CF3, -Ph, -CH2-Ph, или вместе с атомом, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или ненасыщенную трех-двенадцати-членную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из -R133, где R133 имеет значения, определенные в настоящей заявке.
Еще более предпочтительно, R103 представляет собой -CR58R59R60, -CR59R60-CR61R62R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR67R68R58, и R58 представляет собой
и R59-R68 независимо друг от друга представляют собой -H, -CH3, -C2H5, -CF3.
Еще более предпочтительно, R103 представляет -CH2R58, -CH2-CH2R58, -CH2-CH2-CH2R58, -CH2-CH2-CH2-CH2R58, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2R58, и R58 представляет
Наиболее предпочтительно, R103 представляет собой -CH2R58, -CH2-CH2R58, -CH2-CH2-CH2R58, -CH2-CH2-CH2-CH2R58, и R58 представляет собой
Предпочтительно, R136 представляет собой -CR23R24-X-CR25R26R22, -CR23R24-X-CR25R26-CR27R28R22, CR23R24-X-CR25R26-Х-CR27R28R22, CR23R24-Х-CR25R26-CR27R28-CR29R30R22, -CR23R24-CR25R26-Х-CR27R28-CR29R30R22, -CR23R24 -CR25R26-CR27R28-Х-CR29R30R22, -CR23R24-Х-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32R22, -CR23R24-CR25R26-X-CR27R28-CR29R30-CR31R32R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-X-CR29R30-CR31R32R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-X-CR31R32R22, -CR23R24-X-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32-CR33R34R22, -CR23R24-CR25R26-X-CR27R28-CR29R30-CR31R32-CR33R34R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-X-CR29R30-X-CR31R32-CR33R34R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32-X-CR33R34R22; и X представляет собой -О-, -CO-, -O-CO-, и R22-R34 независимо друг от друга представляют собой -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7.
Более предпочтительно, R136 представляет собой -CR23R24-X-CR25R26R22, -CR23R24-X-CR25R26-CR27R28R22, -CR23R24-CR25R26-X-CR27R28R22, -CR23R24-X-CR25R26-CR27R28-CR29R30R22, -CR23R24-CR25R26-X-CR27R28-CR29R30R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-X-CR29R30R22, -CR23R24-X-CR25R26-CR27R28-CR29R30-CR31R32R22, -CR23R24-CR25R26-X-CR27R28-CR29R30-CR31R32R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-X-CR29R30-CR31R32R22, -CR23R24-CR25R26-CR27R28-CR29R30-X-CR31R32R22; и X представляет собой -O-, и R22-R32 независимо друг от друга представляют собой -H, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7.
Еще более предпочтительно, R136 представляет собой -CH2-O-CH2R22, -CH2-O-CH2-CH2R22, -CH2-CH2-O-CH2R22, -CH2-O-CH2-CH2-CH2R22, -CH2-CH2-O CH2-CH2R22, -CH2-CH2-CH2-O-CH2R22, -CH2-O-CH2-CH2-CH2CH2R22, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2R22, -CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2R22, -CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2R22, и R22 представляет собой -H, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7.
Еще более предпочтительно, R136 представляет собой -CH2-O-CH2R22, -CH2-O-CH2-CH2R22, -CH2-CH2-O-CH2R22, -CH2-O-CH2-CH2-CH2R22, -CH2-CH2-OCH2-CH2R22, -CH2-CH2-CH2-О-CH2R22, -CH2-O-CH2-CH2-CH2-CH2R22, -CH2-CH2-O-CH2-СН2-CH2R22, -CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2R22, -CH2-CH2-CH2-CH2-O- CH2R22, и R22 представляет собой -H, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7.
Еще более предпочтительно, R136 представляет собой -CH2-O-CH2R22, -CH2-O-CH2-CH2R22, -CH2-CH2-O-CH2R22, -CH2-O-CH2-CH2-CH2R22, -CH2-CH2-OCH2-CH2R22, -CH2-CH2-CH2-О-CH2R22, и R22 представляет собой -H, -CH3, -CF3, -C2H5.
Наиболее предпочтительно, R136 представляет собой -CH2-O-CH2CF3, -CH2-O-CH2-CH2CF3, CH2-O-CH2CF3.
R113 предпочтительно представляет собой
где вышеуказанные остатки R113 могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -NH2, -C2H4-, N(CH3)2, -CN, -CF3, =O, -R16, -R17, - R106, -О-R107, R108, R109, и где R16, R17, R100, R101, R102, R103, R106, R107, R108, R109, R113 и R136 имеют значения, определенные в настоящей заявке.
Еще более предпочтительно, R113 представляет собой
где вышеуказанные остатки R113 могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -NH2, -C2H4-N(CH3)2, -CN, -CF3, =O, -R16, -R17, -R106, -O-R107, -R108, -R109, и где R16, R17, R100, R101, R102, R103, R106, R107, R108, R109, R113 и R136 имеют значения, определенные в настоящей заявке.
Еще более предпочтительно, R113 представляет собой
где R15, R15* R16, R106, R107, R108 и R109 имеют значения, определенные в настоящей заявке, и более предпочтительно R109 представляет собой -H, -C≡CH или -CH2-C≡CH; и R108 представляет собой -H, -CH=CH2 или -CH2-CH=CH2; и
R16, R106 и R107 независимо друг от друга представляют собой -H, -CH3, -CF3, -Ph, -CH2-Ph, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2) -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3;
и R15 и R15* независимо друг от друга представляют собой -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -NH2, -C2H4-N(CH3)2, -CN, -CF3, =O;
Еще более предпочтительно, R15 и R15* независимо друг от друга представляют собой -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, -NH2, -C2H4-N(CH3)2, и еще более предпочтительно R16 представляет собой -H, -CH3, -CF3, -C2H5; R106 более предпочтительно представляет собой -H, -CH3, -CF3, -C2H5; и R107 более предпочтительно представляет собой -H, -CH3, -CF3, -Ph, -CH2-Ph, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9;
Наиболее предпочтительно, R113 представляет
Остатки для R14, подтвержденные примерами и, таким образом, являющиеся предпочтительными остатками, представляют собой: -H, -Br,-CH3, -C3H7, -C(CH3)3, -Ph, -CH2-O-CH2-CF3
В случае, когда R14 присоединен к атому азота, R14 не может представлять собой -Br.
Предпочтительно, R13 представляет собой -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, цикло-C3H5, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2 или -O-C4H9;
Более предпочтительно, R13 представляет собой -H, -OH, -F, -Cl, -NO2, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C≡CH, -CH2-C≡CH, цикло-C3H5, -OCH3, -OCF3, -OC2H5 или -OC3H7.
Еще более предпочтительно, R13 представляет собой -H, -OH, -F, -CH3, -CF3, -C2H5, -CH=CH2, -C≡CH, -OCH3, -OCF3 или -OC2H5.
Наиболее предпочтительно, R13 представляет собой -H, -F, -CH3, -CF3 или -C2H5.
Предпочтительно, R12 представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -NHR19, -NR19R20, -OCH3, -OCF3, -OC2F5, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH2-цикло-C3H5, -O-C2H4-цикло-C3H5, -O-C3H6-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -NO2, -R94, -OR94, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2l, цикло-C3H5, -CH2-цикло-C3H5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C=CH, -C2H4-C=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5, -С=C-C3H7;
и R94 предпочтительно представляет собой -CR58R16R17, -CR59R60-CR16R17R58, -CR59R60-CR61R62-CR16R17R58 , -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR16R17R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR16R17R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR67R68-CR16R17R58, -CR58R59R60, -CR59R60-CR61R62R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR67R68R58,
и R58-R68 предпочтительно, независимо друг от друга, представляют собой -H, -NH2, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -R71, -O-R71, -R72, -O-R95, -R96, -O-R104, -R105, -CR16R17H, -NR16R17;
где R16, R17, R19, R20, R71, R72, R95, R96, R104 и R105 имеют значения, определенные в настоящей заявке.
Более предпочтительно, R12 представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -CH2F, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CF3, цикло-C3H5, -CH2-цикло-C3H5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -OCH3, -OCF3, -OC2F5, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH2-цикло-C3H5, -O-C2H4-цикло-C3H5, -O-C3H6-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -NO2, -R94, -OR94, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2;
и R94 предпочтительно представляет собой -CR58R59R60, -CR59R60-CR61R62R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66R58, -CR59R60-CR61R62-CR63R64-CR65R66-CR67R68R58,
и R59-R68 независимо друг от друга представляют собой -H, -NH2, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CF3, -C(CH3)3;
и R58 предпочтительно представляет собой -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, - C(CH3)2-C2H5, --CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -Ph, -CH2-Ph, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC4H9, -OCH2-CH(CH3)2, -OCH(CH3)-C2H5, -OC(CH3)3, -OC5H11, -OCH2-C(CH3)3, -OCH(C2H5)2, -OC2H4-CH(CH3)2, -OC6H13, -OPh, -OCH2-Ph, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2,
где R86 имеет значения, определенные в настоящей заявке.
Еще более предпочтительно, R12 представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -CH2F, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CF3, цикло-C3H5, -CH2-цикло-C3H5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -ΟΗ(ΟΗ3)-C2Η5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH2-цикло-C3H5, -O-C2H4-цикло-C3H5, -O-C3H6-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -NO2, -R94, -OR94, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2;
и R94 предпочтительно представляет собой -CH2R58, -CH2-CH2R58, -CH2-CH2-CH2R58, -CH2-CH2 -CH2-CH2R58, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2R58,
и R58 предпочтительно представляет собой -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -Ph, -CH2-Ph, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC4H9, -OCH2-CH(CH3)2, -OCH(CH3)-C2H5, -OC(CH3)3, -OC5H11, -OC6H13, -OPh, -OCH2-Ph, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2,
и R86 предпочтительно представляет собой -H, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -Ph, -CH2-Ph.
И еще более предпочтительно, R12 представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, цикло-C3H5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -OH, -NH2, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH2-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -NO2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -OCH2R58, -OCH2-CH2R58, -OCH2-CH2-CH2R, -OCH2-CH2-CH2-CH2R58, -CH2R58, -CH2-CH2R58, -CH2-CH2-CH2R58, -CH2-CH2-CH2-CH2R58,
и R58 предпочтительно представляет собой -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -Ph, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2,
и R58 предпочтительно представляет собой -H, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2.
Наиболее предпочтительно, R12 представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, цикло-C3H5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -NH2, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH2-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -NO2, -OCH2R58, -OCH2-CH2R58, -OCH2-CH2-CH2R58, -OCH2-CH2-CH2-CH2R58, -CH2R58, -CH2-CH2R58, -CH2-CH2-CH2R58,
и R58 предпочтительно представляет собой -Ph, -OCH3, -OCF3, -OC2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2,
и R86 предпочтительно представляет собой -H, -CH3, -CF3, -C2H5.
Остатки для R12, подтвержденные примерами и, таким образом, являющиеся предпочтительными остатками, представляют собой:
-H, -Br, -CH3, -NH2, -OCH3, -OC2H5, -OCH2-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -NO2, -OCH2R58, -OCH2-CH2R58, -OCH2-CH2-CH2R58, -CH2-CH2R58, и R58 предпочтительно представляет собой -Ph, -OCH3, -N(CH3)2,
В случае, когда R12 присоединен к атому азота, R12 предпочтительно не представляет собой алкоксигруппу и не представляет собой галоген, а предпочтительно представляет собой группы и предпочтительные группы, указанные в настоящей заявке, которые связаны через атом углерода с кольцевым атомом азота.
Объемом настоящего изобретения также охватываются N-оксиды соединений формулы (I), описанной выше. Как правило, такие N-оксиды можно получить обычными способами, такими как взаимодействие соединения формулы I с оксоном в присутствии мокрого оксида алюминия.
Выражение “таутомер” означает органическое соединение, которое является взаимопревращаемым при помощи химической реакции, называемой таутомеризацией. Таутомеризацию можно катализировать предпочтительно основаниями или кислотами или другими подходящими соединениями.
Соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами или основаниями. Примерами подходящих кислот для такого кислотно-аддитивного солеобразования являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, пара-аминосалициловая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, сульфоновая кислота, фосфоновая кислота, перхлорная кислота, азотная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, винная кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, фенилуксусная кислота, бензойная кислота, пара-аминобензойная кислота, пара-гидроксибензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, азотистая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, этиленсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, нафтилсульфоновая кислота, сульфаниловая кислота, камфорсульфоновая кислота, china кислота, миндальная кислота, орто-метилминдальная кислота, гидробензолсульфоновая кислота, пикриновая кислота, адипиновая кислота, D-орто-толилвинная кислота, тартроновая кислота, (орто, мета, пара)- толуиловая кислота, нафтиламинсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и другие минеральные или карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области. Соли получают путем взаимодействия свободного основания соединений формулы (I) с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли обычным способом, хорошо известным специалистам в данной области.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких различных полиморфных формах.
В случае, когда соединения по настоящему изобретению содержат кислотные группы, соли также могут быть образованы с неорганическими или органическими основаниями. Примерами подходящих неорганических или органических оснований, являются, например, NaOH, KOH, NH4OH, гидроксид тетраалкиламмония, лизин, аргинин или подобные. Соли могут быть получены обычным путем с использованием способов, хорошо известных в данной области, например, путем обработки раствора соединения общей формулы (I) раствором кислоты, выбранной из группы, указанной выше.
Синтез соединений
Способ получения соединений формулы (I) показан на схеме 1. Реакцию хлорангидрида кислоты 1 и анилина 2 осуществляют в присутствии основания, такого как пиридин, и необязательно в инертном растворителе, таком как DCM (дихлорметан). Многие из хлорангидридов кислот 1 являются коммерчески доступными. Хлорангидриды кислот 1 также могут быть получены из коммерчески доступных карбоновых кислот при помощи стандартных процедур, с использованием тионилхлорида или оксалилхлорида в качестве реагентов. Альтернативно, карбоновые кислоты можно непосредственно подвергнуть сочетанию с анилинами 2 с использованием стандартных процедур, таких как использование HBTU (гексафторфосфат Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-О-(1H-бензотриазол-1-ил)урония) или HATU (гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония) с получением соединений формулы (I).
Схема 1
Синтез замещенных пиразолов 8/10 показан на схеме 2. Производные диазония 5 получают путем взаимодействия этил 4-хлор-3-оксо-бутаноата 3 с различными анилинами 4. Последующую циклизацию соединения 5 до соответствующих пиразолов 6 можно осуществить с использованием основания, такого как KOAc (ацетат калия), как описано в литературе (Chattaway, F.D.; Ashworth, D.R.; Grimwalde, M. Journal of the Chemical Society 1935, 117-120). Гидроксильную группу соединения 6 можно модифицировать путем алкилирования, например, с использованием этилйодида и K2CO3 в DMF (диметилформамид) с получением пиразола 7. Альтернативно, гидроксильная группа соединения 6 может быть преобразована в соответствующий трифлат, который затем можно использовать для катализируемых металлом реакций перекрестного связывания с получением производных 9. И, наконец, гидролиз соединений 7/9 и последующее образование хлорангидрида кислоты дает соединения 8/10.
Схема 2
Модификация заместителей пиразола 11 показана ниже на схеме 3. Бромидное производное 11 можно использовать в катализируемых металлом реакциях перекрестного связывания, например, в условиях Соногашира с использованием алкина, йодида меди и дихлор-бис (трифенилфосфин)палладия в присутствии основания, такого как NEt3 (триэтиламин). Последующие модификации приводят к получению пиразольного производного 12.
Схема 3
Синтез анилинов 2 показан на схеме 4. Здесь, хинолиновое производное 13 подвергают нуклеофильному ароматическому замещению с использованием соответствующего фтор(гетеро)ароматического производного 14. Последующее восстановление нитро-производного 15 дает анилины 2.
Схема 4
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым (т.е. не токсичным) носителем, наполнителем и/или растворителем. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены известным способом в традиционно используемом твердом или жидком носителе или разбавителе и с использованием адъюванта, который делают фармацевтически приемлемым, при соответствующем уровне дозировки. Предпочтительные препараты адаптированы для перорального применения. Эти формы для введения включают, например, пилюли, покрытые пленкой таблетки, драже, капсулы, порошки и депо-препараты.
Кроме того, настоящее изобретение также включает фармацевтические препараты для парентерального применения, в том числе кожного, интрадермального, интрагастрального, внутрикожного, интраназального, внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, интраназального, интравагинального, интрабуккального, чрескожного, ректального, подкожного, сублингвального, местного или трансдермального применения, где препараты, в дополнение к типичным носителям и/или разбавителям, содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением и/или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, содержащие по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением и/или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, обычно вводят вместе с подходящими веществами-носителями, выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, т.е. для перорального введения в форме таблеток, капсул (либо твердых заполняемых капсул, полутвердых заполняемых капсул или жидких заполняемых капсул), порошков для реструктурирования, гелей, эликсиров, диспергируемых гранул, сиропов, суспензий и т.п., и в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Например, для перорального введения в форме таблеток или капсул, активный лекарственный компонент может быть объединен с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, предпочтительно с инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, целлюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, тальк, маннит, этиловый спирт (жидкие заполняемые капсулы) и подобные. Кроме того, подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители и красители могут также быть включены в таблетку или капсулу. Порошки и таблетки могут содержать примерно от 5 до 95% масс. производных в соответствии с общей формулой (I) или его аналогов или соответствующей фармацевтически активной соли в качестве активного ингредиента.
Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и воски. Из подходящих смазывающих веществ можно указать борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и подобные. Подходящие разрыхлители включают крахмал, метилцеллюлозу, гуаровую камедь и подобные. Подсластители и ароматизаторы, а также консерванты также могут быть включены, где это уместно. Разрыхлители, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества и т.д. обсуждаются более подробно ниже.
Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению может быть сформулированы в лекарственную форму замедленного высвобождения для обеспечения контролируемой скорости высвобождения любого одного или нескольких компонентов или активных ингредиентов для оптимизации терапевтического эффекта (эффектов), например, противораковой активности или активности против вызванных раком метастаз и т.п. Подходящие лекарственные формы для пролонгированного высвобождения включают таблетки, имеющие слои с различной скоростью разложения или с контролируемым высвобождением, полимерные матрицы, пропитанные активными компонентами и сформированные в виде таблеток или капсул, содержащих такие пропитанные или инкапсулированные пористые полимерные матрицы.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера, можно указать воду или растворы вода/пропиленгликоль для парентерального введения путем инъекции, или добавление подсластителей и агентов, делающих композицию непрозрачной, для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие лекарственные формы могут также включать растворы для интраназального введения.
Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляций, могут включать растворы и твердые вещества в виде порошка, который может присутствовать в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный сжатый газ, например, азот.
Для получения суппозиториев, воски с низкой температурой плавления, такие как смесь глицеридов жирных кислот, такие как масло какао, сначала расплавляют и затем в них гомогенно диспергируют активный ингредиент, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы подходящего размера, дают охладиться и, таким образом, затвердеть.
Также включены твердые формы препаратов, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в жидкие формы для перорального или парентерального введения. Такие формы включают жидкие растворы, суспензии и эмульсии.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также можно вводить трансдермально. Трансдермальные композиции могут иметь форму крема, лосьона, аэрозоля и/или эмульсии и могут быть включены в трансдермальные пластыри матричного или резервуарного типа, известные в данной области для такого назначения.
Термин “капсула”, как он используется в настоящей заявке, относится к специальному контейнеру или оболочке, например, из метилцеллюлозы, поливиниловых спиртов или денатурированных желатинов или крахмала для удерживания или содержания композиций, включающих активный ингредиент(ы). Капсулы с твердыми оболочками, как правило, получают из смесей желатинов с относительно высокой прочностью геля, полученных из костей или кожи свиньи. Капсула сама по себе может содержать небольшие количества красителей, веществ, делающих материал непрозрачным, пластификаторов и/или консервантов.
Под таблеткой, имеется в виду прессованная или формованная твердая лекарственная форма, которая включает активные ингредиенты с подходящими разбавителями. Таблетку можно получить путем прессования смесей или гранул, полученных способами мокрого гранулирования, сухого гранулирования или путем прессования, хорошо известными обычному специалисту в данной области.
Пероральные гели относятся к активным ингредиентам, диспергированным или солюбилизированным в гидрофильной полутвердой матрице.
Порошки для реструктурирования относятся к порошкообразным смесям, содержащим активные ингредиенты и подходящие разбавители, которые могут быть суспендированы, например, в воде или в соке.
Подходящие разбавители представляют собой вещества, которые обычно составляют основную часть композиции или лекарственной формы. Подходящие разбавители включают сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, и целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза. Количество растворителя в композиции может варьировать от примерно 5 до примерно 95% масс. в расчете на общую массу композиции, предпочтительно от около 25 до около 75% масс., и более предпочтительно от около 30 до около 60% масс..
Термин “разрыхлители” относится к веществам, добавляемым к композиции для поддержания распада (разложения) и высвобождения фармацевтически активных ингредиентов лекарственного средства. Подходящие разрыхлители включают крахмалы, "растворимые в холодной воде" модифицированные крахмалы, такие как натрийкарбоксиметилкрахмал, природные и синтетические смолы, такие как смола рожкового дерева, карайя, гуаровая камедь, трагакант и агар, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллические целлюлозы и поперечно-сшитые микрокристаллические целлюлозы, такие как натрийкроскармеллоза, альгинаты, такие как альгиновая кислота и альгинат натрия, глины, такие как бентониты, и шипучие смеси. Количество разрыхлителя в композиции может составлять от около 2 до около 20% масс. в расчете на общую массу композиции, более предпочтительно примерно от 5 до примерно 10% масс.
Связующие вещества представляют собой вещества, которые связывают или «склеивают» вместе частицы порошка и делают их связанными путем формирования гранул, таким образом, служащие в качестве "адгезива" в композиции. Связующие вещества добавляют прочность сцепления к уже присутствующей в разбавителе или наполнителе. Подходящие связующие вещества включают сахара, такие как сахароза, крахмал, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, природные камеди, такие как аравийская камедь, желатин и трагакант, производные водорослей, такие как альгиновая кислота, натрийальгинат и аммонийкальцийальгинат, целлюлозные материалы, такие как метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и неорганические соединения, такие как магнийалюминийсиликат. Количество связующего вещества в композиции может составлять от примерно 2 до примерно 20% масс. в расчете на общую массу композиции, предпочтительно от примерно 3 до примерно 10% мпасс., и более предпочтительно от примерно 3 до примерно 6% масс.
Смазочные вещества относятся к классу веществ, которые добавляют к лекарственной форме для того, чтобы таблетируемые гранулы и т.д. после прессования можно было извлекать из формы при снижении трения или износа. Подходящие смазочные материалы включают стеараты металлов, таких как стеарат магния, стеарат кальция или стеарат калия, стеариновую кислоту, воски с высокой температурой плавления и другие растворимые в воде смазывающие вещества, такие как хлорид натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, олеат натрия, полиэтиленгликоли и D,L-лейцин. Смазочные вещества обычно добавляют на самой последней стадии перед прессованием, так как они должны присутствовать на поверхности гранул. Количество смазочного ыещества в композиции может варьировать от примерно 0,2 до примерно 5% масс. в расчете на общую массу композиции, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2% масс., и более предпочтительно от примерно 0,3 до примерно 1,5% масс.
Глиданты (вещества, способствующие скольжению) представляют собой вещества, которые препятствуют слеживанию компонентов фармацевтической композиции и улучшают характеристики текучести гранулята, таким образом, поток становится гладким и однородным. Подходящие глиданты включают диоксид кремния и тальк. Количество глиданта в композиции может варьировать от примерно 0,1 до примерно 5% масс. в расчете на общую массу композиции, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2% масс.
Красители представляют собой эксципиенты, которые обеспечивают окраску композиции или лекарственной формы. Такие эксципиенты могут включать пищевые красители, адсорбированные на подходящем адсорбенте, таком как глина или оксид алюминия. Количество красителя может варьировать от примерно 0,1 до примерно 5% масс. в расчете на общую массу композиции, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 1% масс.
Соединения по настоящему изобретению являются подходящими для применения в медицине, в частности, в лечении человека, но также и в ветеринарии. Доза соединений может быть определена квалифицированным практикующим врачом в зависимости от тяжести и типа расстройства, которое нужно лечить.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде монотерапии или вместе с другими активными веществами, в частности, химиотерапевтическими средствами или противоопухолевыми антителами. Кроме того, их можно использовать в сочетании с хирургическим вмешательством и/или облучением.
Особенно предпочтительные соединения в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, представленные в таблице 1.
| Таблица 1 | ||
| Пример | Структура | Номенклатура |
| 1 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1,5-диметил-пиразол-3-карбоксамид |
| 2 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-2-[4-2(трифторметил)фенил]тиазол-4-карбоксамид |
| 3 |
|
4-бром-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-метил-пиразол-3-карбоксамид |
| 4 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-метил-пиразол-3-карбоксамид |
| 5 |
|
1-трет-бутил-N-[4-[(6,7-диметокси-5-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-5-метил-пиразол-3-карбоксамид |
| 6 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]тиазол-2-карбоксамид |
| 7 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-2-метил-тиазол-4-карбоксамид |
| 8 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-метил-индазол-3-карбоксамид |
| 9 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-5-метил-изоксазол-3-карбоксамид |
| 10 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-2-фенил-тиазол-4-карбоксамид |
| 11 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-метил-имидазол-2-карбоксамид |
| 12 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-метил-имидазол-4-карбоксамид |
| 13 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-пропил-пиразол-3-карбоксамид |
| 14 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-[3-(1-пиперидил)пропил]пиразол-3-карбоксамид |
| 15 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(2,2,2-трифторэтоксиметил)пиразол-3-карбоксамид |
| 16 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 17 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 18 |
|
4-(циклопропилметокси)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 19 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-(2-диметиламиноэтокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 20 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-(2-диметиламиноэтокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 21 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 22 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 23 |
|
1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 24 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 25 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 26 |
|
4-(циклопропилметокси)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 27 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 28 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 29 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 30 |
|
4-(циклопропилметокси)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 31 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 32 |
|
N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 33 |
|
N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 34 |
|
N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-(циклопропилметокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 35 |
|
N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 36 |
|
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-(2-(диметиламино)этил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 37 |
|
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1- [2-(2-диметиламиноэтил)-4-фтор-фенил]-4-этокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 38 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4- хинолил]окси]фенил]-2-фенил-тиазол-4-карбоксамид |
| 39 |
|
4-бром-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-метил-пиразол-3-карбоксамид |
| 40 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4- хинолил]окси]фенил]-1-метил-пиразол-3-карбоксамид |
| 41 |
|
1-трет-бутил-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-5-метил-пиразол-3-карбоксамид |
| 42 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1,5-диметил-пиразол-3-карбоксамид |
| 43 |
|
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 44 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 45 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 46 |
|
4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 47 |
|
1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид |
| 48 |
|
4-(2-диметиламиноэтокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 49 |
|
1-(2-бром-4-фтор-фенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид |
| 50 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-(2-метоксиэтокси)пиразол-3-карбоксамид |
| 51 |
|
4-бензилокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 52 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-нитро-пиразол-3-карбоксамид |
| 53 |
|
4-амино-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 54 |
|
N-[4-[[7-(3-аминопропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 55 |
|
N-[4-[[7-(3-аминопропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 56 |
|
N-[4-[[7-(3-аминопропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фтор-фенил]-5-этокси-2-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоксамид |
| 57 |
|
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 58 |
|
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 59 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 60 |
|
1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид |
| 61 |
|
4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 62 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 63 |
|
5-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-2-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоксамид |
| 64 |
|
Соль 4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид трифторуксусной кислоты |
| 65 |
|
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 66 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 67 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 68 |
|
1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид |
| 69 |
|
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 70 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-(2-метоксиэтокси)пиразол-3-карбоксамид |
| 71 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-[(1-метилпирролидин-3-ил)метокси]пиразол-3-карбоксамид |
| 72 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-2-фенил-тиазол-4-карбоксамид |
| 73 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 74 |
|
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 75 |
|
4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 76 |
|
4-бром-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)- 4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 77 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-[(4-фторфенил)метокси]пиразол-3-карбоксамид |
| 78 |
|
1-трет-бутил-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-5-метил-пиразол-3-карбоксамид |
| 79 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-4-нитро-1-[3-(1-пиперидил)пропил]пиразол-3-карбоксамид |
| 80 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-5-метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксамид |
| 81 |
|
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-2-фенил-тиазол-4-карбоксамид |
| 82 |
|
4-этокси-N-[4-[[7-[(1-этил-4-пиперидил)метокси]-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 83 |
|
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[7-[(1-изобутил-4-пиперидил)метокси]-6-метокси-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 84 |
|
N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 85 |
|
N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 86 |
|
1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-этокси-пиразол-3-карбоксамид |
| 87 |
|
N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-(2-диметиламиноэтил)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид |
| 88 |
|
трет-бутил 4-(((4-((6-(4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)пиридин-3-ил)окси)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат |
| 89 |
|
N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-метокси-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 90 |
|
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(3-нитрофенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 91 |
|
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(4-метокси-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 92 |
|
N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(3-нитрофенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 93 |
|
1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 94 |
|
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метоксифенил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 95 |
|
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метилфенил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 96 |
|
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 97 |
|
N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 98 |
|
N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-нитрофенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 99 |
|
1-(4-аминофенил)-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 100 |
|
N-(5-((6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-(2-метоксифенил)тиазол-2-карбоксамид |
| 101 |
|
N-(5-((6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-фенилтиазол-2-карбоксамид |
| 102 |
|
4-бром-N-(5-((6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)тиазол-2-карбоксамид |
| 103 |
|
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метоксифенил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 104 |
|
N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-гидроксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 105 |
|
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид |
| 106 |
|
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1'-метил-1'H-[1,3'-бипиразол]-3-карбоксамид |
Примеры
Получение соединений:
Сокращения, используемые в описании химии и в Примерах, которые следуют, означают следующее:
ACN (ацетонитрил); br (широкий); CDCl3 (дейтерированный хлороформ); cHex (циклогексан); DCM (дихлорметан); DIPEA (ди-изопропилэтиламин); DMF (диметилформамид); DMSO (диметилсульфоксид); экв. (эквивалент); ES (электрораспыление); EtOAc (этилацетат); EtOH (этанол); HATU (гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония); HCl (хлористоводородная кислота); HOAc (уксусная кислота); H2O (вода); K2CO3 (карбонат калия); KOH (гидроксид калия); MeOH (метанол); MS (масс-спектрометрия); NaHCO3 (гидрокарбонат натрия); NH3 (аммиак); NH4Cl (хлорид аммония); NMR (ядерный магнитный резонанс); Pd(dppf)Cl2 (комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном); iPrOH (изопропанол); RT (комнатная температура); sat. aq. (насыщенный водный раствор); SiO2 (силикагель); TFA (трифторуксусная кислота); ТГФ (тетрагидрофуран).
Препаративные Примеры
Пример 1:
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1,5-диметил-пиразол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты (A3)
Стадия 1: 4-(2-фтор-4-нитро-фенокси)-6,7-диметокси-хинолин (A1)
Смесь 6,7-диметоксихинолин-4-ола (1,4 г, 6,8 ммоль, 1,0 экв.), 3,4-дифтор-нитробензола (1,44 г, 8,84 ммоль, 1,3 экв.) и карбоната цезия (3,6 г, 10,9 ммоль, 1,6 экв.) в безводном DMF (10 мл) нагревали в течение 1 часа при 50°C в микроволновой печи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (смесь DCM/MeOH = 100:0 до 5:1) с получением желаемого продукта A1 (909 мг, 2,64 ммоль, 38,8%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ 4,04 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 6,55 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=7,8 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 8,13 (м, 1H), 8,19 (дд, J=9,8 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 8,58 (д, J=5,2 Гц, 1H). MS (ES) C17H13FN2O5 требуется: 344, найдено: 345 (M+H)+. Кроме того, выделяли изомер (941 мг, 2,74 ммоль, 40,2%) в виде желтого твердого вещества. MS (ES) C17H13FN2O5 требуется: 344, найдено: 345 (M+H)+.
Стадия 2: 4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-анилин (A2)
К суспензии A1 (230 мг, 0,67 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (50 мл) добавляли Pd/C (10% масс./масс., 23 мг) и водный раствор HCl (1 N, 1,34 мл, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 48 часов. Суспензию фильтровали через слой целита®. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали с использованием колонки SCX Isolute ® SPE, загружая реакционную смесь в виде раствора в MeOH и затем элюируя желаемое соединение 2N раствором NH3 в MeOH. Указанное в заголовке соединение A2 выделяли после выпаривания растворителя при пониженном давлении в виде белого твердого вещества (200 мг, 0,64 ммоль, 95%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 3,92 (с, 6H), 4,97 (шир.с, 2H), 6,38 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=2,4 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=2,4 Гц, J=13,2 Гц, 1H), 7,05 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,3 Гц, 1H). MS (ES) C17H15FN2O3 требуется: 314, найдено: 315 (M+H)+.
Стадия 3: N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1,5-диметил-пиразол-3-карбоксамид, трифторацетатная соль (A3)
К раствору соединения А2 (100 мг, 0,31 ммоль, 1,0 экв.) в безводном DCM (2,5 мл) и безводном пиридине (2,5 мл) добавляли 1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбонилхлорид (56 мг, 0,38 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: C18), с использованием H2O (0,1% TFA) и MeOH (0,1% TFA) в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения A3 (61,8 мг, 36%) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 2,30 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 4,00 (с, 6H), 6,57 (с, 1H), 6,87 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=2,3 Гц, J=13,5 Гц, 1H), 8,74 (д, J=6,3 Гц, 1H), 10,43 (с, 1H). MS (ES) C23H21FN4O4 требуется: 436, найдено: 437 (M+H)+.
Примеры в следующей таблице получали в соответствии с процедурой, описанной в предыдущем Примере 1.
| Пример | Название | Mwt | [M+H]+ |
| 2 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]тиазол-4-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты | 569 | 570 |
| 3 | 4-бром-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-метил-пиразол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты | 501 | 501/503 |
| 4 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-метил-пиразол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты | 422 | 423 |
| 5 | 1-трет-бутил-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-5-метил-пиразол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты | 478 | 479 |
| 6 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]тиазол-2-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты | 425 | 426 |
| 7 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-2-метил-тиазол-4-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты | 439 | 440 |
| 8 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-метил-индазол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты | 472 | 473 |
| 9 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-5-метил-изоксазол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты | 423 | 424 |
| 10 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-2-фенил-тиазол-4-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты | 501 | 502 |
Пример 11:
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-метил-имидазол-2-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты (B1)
1-Метил-1H-имидазол-2-карбоновую кислоту (126 мг, 1 ммоль, 1,0 экв.) в SOCl2 (10 мл) нагревали в течение 6 часов при кипячении с обратным холодильником. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт растворяли в безводном толуоле и снова упаривали при пониженном давлении. Твердое вещество растворяли в безводном DCM (2 мл) и безводном пиридине (2 мл) и добавляли 4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-анилин (A2) (376 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: C18), с использованием H2O (0,1% TFA) и MeOH (0,1% TFA) в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения B1 (33 мг, 0,06 ммоль, 6%) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 3,99 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 6,94 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,12 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,55 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,87 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=2,4 Гц, J=13,3 Гц, 1H), 8,79 (д, J=6,5 Гц, 1H), 10,81 (с, 1H). MS (ES) C22H19FN4O4 требуется: 422, найдено: 423 (M+H)+.
Пример в следующей таблице получали в соответствии с процедурой, описанной в предыдущем Примере 11.
| Пример | Название | Mwt | [M+H]+ |
| 12 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-метил-имидазол-4-карбоксамид | 422 | 423 |
Пример 13:
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-пропил-пиразол-3-карбоксамид (C1)
C1 получали из соединения А2 и 1-пропилпиразол-3-карбоновой кислоты, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 11. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: C18), с использованием H2O и ACN в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения C1 (46 мг, 0,10 ммоль, 17%) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 0,85 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,86 (секст., J=7,3 Гц, 2H), 3,94 (с, 6H), 4,18 (т, J=7,3 Гц, 2H), 6,45 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,42 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,78 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=13,4 Гц, J=2,3 Гц, 1H), 8,46 (д, J=5,2 Гц, 1H), 10,34 (с, 1H). MS (ES) C24H23FN4O4 требуется: 450, найдено: 451 (M+H)+.
Примеры в следующей таблице получали в соответствии с процедурой, описанной в предыдущем Примере 13.
| Пример | Название | Mwt | [M+H]+ |
| 14 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-[3-(1-пиперидил)пропил]пиразол-3-карбоксамид | 533 | 534 |
| 15 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(2,2,2-трифторэтоксиметил)пиразол-3-карбоксамид | 520 | 521 |
Пример 16:
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (D5)
Стадия 1: Этил 1-(4-фторфенил)-4-гидрокси-пиразол-3-карбоксилат (D1)
К раствору 4-фторанилина (10 г, 90,0 ммоль, 1,0 экв.) в DCM/HOAc (1/1, 180 мл, 0,5M) при 0°C добавляли по каплям предварительно охлажденный раствор нитрита натрия (9,02 г, 108 ммоль, 1,2 экв.) в концентрированной серной кислоте (40 мл). После перемешивания в течение 30 минут при 0°C добавляли смесь этил 4-хлорацетоацетата (14,6 мл, 17,8 г, 108 ммоль, 1,2 экв.) в HOAc (60 мл) и H2O (120 мл) в течение 5 минут. Еще через 15 минут при 0°C медленно добавляли раствор ацетата натрия (100 г, 1,219 моль, 13,5 экв.) в H2O (210 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и 1 час при комнатной температуре. Добавляли DCM (200 мл) и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали при помощи DCM (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой, фосфатным буфером и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта этил 4-хлор-2-(4-фторфенил)азо-3-оксо-бутаноата в виде оранжевого твердого вещества. MS (ES) C12H12ClFN2O3 требуется: 286, найдено: 287 (M+H)+ и 309 (M+Na)+.
Без дальнейшей очистки неочищенное вещество растворяли в безводном этаноле (180 мл) и после добавления ацетата калия (12,4 г, 126 ммоль, 1,4 экв.) смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc и промывали три раза водой. Объединенную водную фазу экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенную органическую фазу затем промывали фосфатным буфером и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт кристаллизовали из этанола с получением желаемого продукта D1 в виде коричневого твердого вещества (18,21 г, 81%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,28 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 7,33 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,83 (м, 2H), 8,03 (с, 1H), 9,15 (с, 1H). MS (ES) C12H11FN2O3 требуется: 250, найдено: 251 (M+H)+ и 273 (M+Na)+.
Стадия 2: этил 4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксилат (D2)
К смеси D1 (9,6 г, 38 ммоль, 1,0 экв.) и K2CO3 (6,8 г, 50 ммоль, 1,3 экв.) в безводном DMF (100 мл) добавляли при комнатной температуре йодэтан (4,0 мл, 7,8 г, 50 ммоль, 1,3 экв.). После перемешивания в течение 72 часов при комнатной температуре смесь охлаждали до 0°C. Добавляли MeOH (5 мл), смесь разбавляли при помощи DCM (200 мл) и промывали водой и фосфатным буфером. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта D2 в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. MS (ES) C14H15FN2O3 требуется: 278, найдено: 279 (M+H)+.
Стадия 3: 4-Этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоновая кислота (D3)
Соединение D2 (38 ммоль, 1,0 экв.) и водный раствор KOH (3M, 190 ммоль, 5,0 экв.) в EtOH (152 мл) нагревали в течение 45 минут при 50°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли DCM и водой. Водную фазу промывали второй раз при помощи DCM. Водную фазу подкисляли водным раствором HCl (1N) до pH=1 и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. Удаление растворителя давало продукт D3 в виде коричневого твердого вещества (8,88 г, 93% за 2 стадии). 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,02 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 7,37 (дд, J=J=9,0 Гц, 2H), 7,87 (дд, J=9,0 Гц, J=4,6 Гц, 2H), 8,38 (с, 1H), 12,68 (шир.с, 1H). MS (ES) C12H11FN2O3 требуется: 250, найдено: 251 (M+H)+ и 273 (M+Na)+.
Стадия 4: 4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбонилхлорид (D4)
Соединение D3 (43 мг, 0,17 ммоль, 1,0 экв.) нагревали в тионилхлориде (1 мл) в течение 4 часов при 67°C. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенное вещество растворяли в безводном толуоле и снова упаривали при пониженном давлении с получением соединения D4. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 5: N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (D5)
Хлорангидрид кислоты D4 (0,17 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном пиридине (1,5 мл) при 0°C и добавляли соединение A2 (34 мг, 0,11 ммоль, 0,65 экв.). Реакционной смеси давали достичь комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли при помощи EtOAc и промывали дважды водным раствором KOH (0,5 N), дважды насыщенным водным раствором NH4Cl и, наконец, один раз насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (смесь DCM/MeOH = 100:0 до 10:1) с получением желаемого продукта D5 (31 мг, 52% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,94 (с, 6H), 4,09 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,48 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,43 (м, 4H), 7,53 (с, 1H), 7,70 (д, J=9,4 Гц, 1H), 8,01 (м, 3H), 8,47 (м, 2H), 10,17 (с, 1H). MS (ES) C29H24F2N4O5 требуется: 546, найдено: 547 (M+H)+.
Пример 17:
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты (E4)
Стадия 1: этил 1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксилат (E1)
E1 получали из соединения D1, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 2, с использованием метилйодида для алкилирования. MS (ES) C13H13FN2O3 требуется: 264, найдено: 265 (M+H)+ и 287 (M+Na)+.
Стадия 2: 1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоновая кислота (E2)
Соединение E1 (2 ммоль, 1,0 экв.) и KOH (6 ммоль, 3,0 экв.) в смеси ТГФ/H2O (1/1, 30 мл) нагревали в течение 2 часов при 60°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем подкисляли водным раствором HCl (1N) до pH=1. Водную фазу экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4. Удаление растворителя давало продукт E2 в виде желтого твердого вещества (450 мг, 95%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 3,80 (с, 3H), 7,37 (дд, J=J=9,0 Гц, 2H), 7,87 (дд, J=9,0 Гц, J=4,7 Гц, 2H), 8,40 (с, 1H), 12,72 (шир.с, 1H). MS (ES) C11H9FN2O3 требуется: 236, найдено: 237 (M+H)+.
Стадия 3: 1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбонилхлорид (E3)
Соединение E2 (100 мг, 0,42 ммоль, 1,0 экв.) нагревали в тионилхлориде (1 мл) в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенное вещество растворяли в безводном толуоле и снова упаривали при пониженном давлении с получением соединения E3. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 4: N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты (E4)
Хлорангидрид кислоты E3 (0,42 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном пиридине (2 мл) при комнатной температуре и добавляли соединение A2 (133 мг, 0,42 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления метанола (0,1 мл) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: C18) с использованием H2O (0,1 %TFA) и MeOH (0,1 %TFA) в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения E4 (36 мг, 0,13 ммоль, 13%) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 3,88 (с, 3H), 4,04 (с, 3H), 4,05 (с, 3H), 6,85 (с, 1H), 6,96 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=9,0 Гц, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,59 (т, J=9,1 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,81 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=9,0 Гц, J=4,8 Гц, 2H), 8,12 (дд, J=13,3 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,81 (д, J=6,5 Гц, 1H), 10,30 (с, 1H). MS (ES) C29H22F2N4O5 требуется: 532, найдено: 533 (M+H)+.
Пример 18:
4-(циклопропилметокси)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (F4)
Стадия 1: этил 4-(циклопропилметокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксилат (F1)
Соединение F1 получали из соединения D1, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 2, с использованием (бромметил)циклопропана для алкилирования. MS (ES) C16H17FN2O3 требуется: 304, найдено: 305 (M+H)+ и 327 (M+Na)+.
Стадия 2: 4-(циклопропилметокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоновая кислота (F2)
Соединение F2 получали из соединения F1, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 3. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 0,32 (дт, J=5,0 Гц, J=5,0 Гц, 2H), 0,57 (дт, J=8,0 Гц, J=5,0 Гц, 2H), 1,27 (м, 1H), 3,81 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,36 (т, J=8,9 Гц, 2H), 7,86 (дд, J=8,9 Гц, J=4,7 Гц, 2H), 8,37 (с, 1H), 12,69 (шир.с, 1H). MS (ES) C14H13FN2O3 требуется: 276, найдено: 277 (M+H)+ и 299 (M+Na)+.
Стадия 3: 4-(циклопропилметокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбонилхлорид (F3)
Соединение F3 получали из соединения F2, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 4.
Стадия 4: 4-(циклопропилметокси)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (F4)
Соединение F4 получали из соединения F3, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD, 300K) δ 0,46 (м, 2H), 0,70 (м, 2H), 1,43 (м, 1H), 4,00 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 6,75 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,25 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,40 (с, 1H), 7,44 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,59 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,89 (м, 3H), 8,04 (дд, J=12,6 Гц, J=2,3 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,55 (м, 1H). MS (ES) C31H26F2N4O5 требуется: 572, найдено: 573 (M+H)+.
Пример 19:
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-(2-диметиламиноэтокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (G2)
Стадия 1: 4-(2-диметиламиноэтокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбонилхлорид (G1)
Соединение G1 получали из соединения D1, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 2-4.
Стадия 2: N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-(2-диметиламиноэтокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (G2)
Соединение G2 получали из соединения G1, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 2,45 (с, 6H), 2,95 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,96 (с, 6H), 4,25 (т, J=5,2 Гц, 2H), 6,49 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,43 (м, 3H), 7,48 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,71 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,00 (м, 3H), 8,49 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 10,27 (с, 1H). MS (ES) C31H29F2N5O5 требуется: 589, найдено: 590 (M+H)+.
Пример 20:
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-(3-диметиламинопропокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (H2)
Стадия 1: 4-(3-диметиламинопропокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбонилхлорид (H1)
Соединение H1 получали из соединения D1, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 2-4.
Стадия 2: N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-(3-диметиламинопропокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (H2)
Соединение H2 получали из соединения H1, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5. MS (ES) C32H31F2N5O5 требуется: 603, найдено: 604 (M+H)+.
Пример 21:
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид (I3)
Стадия 1: 1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоновая кислота (I1)
Соединение I1 получали из соединения D1, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 2 и 3. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,29 (д, J=6,0 Гц, 6H), 4,34 (септ., J=6,0 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,88 (дд, J=8,8 Гц, J=4,7 Гц, 2H), 8,39 (с, 1H), 12,63 (шир.с, 1H). MS (ES) C13H13FN2O3 требуется: 264, найдено: 265 (M+H)+.
Стадия 2: 1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбонилхлорид (I2)
Соединение I2 получали из соединения I1, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 4.
Стадия 3: N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид (I3)
Соединение I3 получали из соединения I2, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,34 (д, J=6,1 Гц, 6H), 3,94 (с, 6H), 4,43 (септ., J=6,1 Гц, 1H), 6,47 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,42 (м, 4H), 7,53 (с, 1H), 7,68 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,02 (м, 3H), 8,48 (м, 2H), 10,15 (с, 1H). MS (ES) C30H26F2N4O5 требуется: 560, найдено: 561 (M+H)+.
Пример 22:
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид (J5)
Стадия 1: этил 1-(4-фтор-2-метил-фенил)-4-гидрокси-пиразол-3-карбоксилат (J1)
Соединение J1 получали, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 1. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,16 (с, 3H), 4,25 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 7,15 (ддд, J=8,5 Гц, J=J=3,0 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=9,6 Гц, J=3,0 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,5 Гц, J=5,5 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H). MS (ES) C13H13FN2O3 требуется: 264, найдено: 265 (M+H)+ и 287 (M+Na)+.
Стадия 2: этил 4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксилат (J2)
Соединение J2 получали из соединения J1, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 2, с использованием йодэтана для алкилирования. MS (ES) C15H17FN2O3 требуется: 292, найдено: 293 (M+H)+ и 315 (M+Na)+.
Стадия 3: 4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоновая кислота (J3)
Соединение J3 получали из соединения J2, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 3. MS (ES) C13H13FN2O3 требуется: 264, найдено: 265 (M+H)+.
Стадия 4: 4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбонилхлорид (J4)
Соединение J4 получали из соединения J3, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 4.
Стадия 5: N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид (J5)
Соединение J5 получали, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,26 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 4,07 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,89 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,23 (дт, J=8,5 Гц, J=3,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=9,9 Гц, J=3,0 Гц, 1H), 7,53 (м, 3H), 7,72 (с, 1H), 7,78 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,11 (дд, J=13,3 Гц, J=2,6 Гц, 1H), 8,77 (д, J=6,4 Гц, 1H), 10,24 (с, 1H). MS (ES) C30H26F2N4O5 требуется: 560, найдено: 561 (M+H)+.
Пример 23:
1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-пиразол-3-карбоксамид (K3)
Стадия 1: 1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-4-этокси-пиразол-3-карбоновая кислота (K1)
Соединение K1 получали, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 1-3. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,96 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,66 (дд, J=8,9 Гц, J=5,6 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,5 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 12,64 (шир.с, 1H). MS (ES) C12H10ClFN2O3 требуется: 284, найдено: 285 (M+H)+ и 307 (M+Na)+.
Стадия 2: 1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-4-этокси-пиразол-3-карбонилхлорид (K2)
Соединение K2 получали из соединения K1, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 4.
Стадия 3: 1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-пиразол-3-карбоксамид (K3)
Соединение K3 получали, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ 1,56 (т, J=6,9 Гц, 3H), 4,05 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 4,18 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 6,45 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,14 (ддд, J=10,0 Гц, J=7,4 Гц, J=2,7 Гц, 1H), 7,23 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,0 Гц, J=2,7 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (с,1H), 7,55 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,62 (дд, J=8,8 Гц, J=5,3 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=12,1 Гц, J=2,7 Гц, 1H), 8,50 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,90 (с, 1H). MS (ES) C29H23ClF2N4O5 требуется: 580, найдено: 581(M+H)+.
Пример 24:
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (L2)
Стадия 1: 4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)анилин (L1)
Соединение L1 получали из 6,7-диметоксихинолин-4-ола и 4-фтор-нитробензола, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 1-2. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 3,91 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 5,16 (шир.с, 2H), 6,36 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 8,41 (д, J=5,3 Гц, 1H). MS (ES) C17H16N2O3 требуется: 296, найдено: 297 (M+H)+.
Стадия 2: N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (L2)
Соединение L2 получали из соединений L1 и D4, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 4,10 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,51 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,39 (м, 3H), 7,53 (с, 1H), 7,91 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,98 (м, 2H), 8,47 (с, 1H), 8,49 (д, J=5,4 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H). MS (ES) C29H25FN4O5 требуется: 528, найдено: 529 (M+H)+.
Примеры в следующей таблице получали в соответствии с процедурой, описанной в предыдущем Примере 24.
| Пример | Название | Mwt | [M+H]+ |
| 25 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид | 542 | 543 |
| 26 | 4-(циклопропилметокси)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | 554 | 555 |
| 27 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | 542 | 543 |
Пример 28:
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (M2)
Стадия 1: 4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-анилин (M1)
Соединение M1 получали из 6,7-диметоксихинолин-4-ола и 1-фтор-2-метил-4-нитробензола, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 1-2. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,93 (с, 3H), 3,92 (с, 6H), 5,06 (шир.с, 2H), 6,24 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=8,4 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 6,53 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,2 Гц, 1H). MS (ES) C19H19N2O3 требуется: 310, найдено: 311 (M+H)+.
Стадия 2: N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-фенил-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (M2)
Соединение M2 получали из соединений M1 и D4, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,11 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 4,10 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,30 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,39 (м, 3H), 7,57 (с, 1H), 7,74 (дд, J=8,7 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,99 (м, 2H), 8,44 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 9,90 (с, 1H). MS (ES) C30H27FN4O5 требуется: 542, найдено: 543 (M+H)+.
Примеры в следующей таблице получали в соответствии с процедурой, описанной в предыдущем Примере 28.
| Пример | Название | Mwt | [M+H]+ |
| 29 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид | 556 | 557 |
| 30 | 4-(циклопропилметокси)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | 568 | 569 |
| 31 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | 556 | 557 |
Пример 32:
N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (N2)
Стадия 1: 3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]анилин (N1)
Соединение N1 получали из 6,7-диметоксихинолин-4-ола и 2-хлор-1-фтор-4-нитробензола, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 1-2. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 3,92 (с, 6H), 5,45 (шир.с, 2H), 6,28 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=8,7 Гц, J=2,6 Гц, 1H), 6,78 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 8,42 (д, J=5,3 Гц, 1H). MS (ES) C17H15ClN2O3 требуется: 330, найдено: 331(M+H)+.
Стадия 2: N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (N2)
Соединение N2 получали из соединений N1 и D4, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,94 (с, 6H), 4,09 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,37 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,42 (м, 4H), 7,53 (с, 1H), 7,87 (дд, J=8,7 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 8,00 (м, 2H), 8,21 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,46 (м, 2H), 10,16 (с, 1H). MS (ES) C29H24ClFN4O5 требуется: 562, найдено: 563 (M+H)+.
Примеры в следующей таблице получали в соответствии с процедурой, описанной в предыдущем Примере 32.
| Пример | Название | Mwt | [M+H]+ |
| 33 | N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид | 576 | 577 |
| 34 | N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-(циклопропилметокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | 588 | 589 |
| 35 | N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | 576 | 577 |
Пример 36:
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-(2-(диметиламино)этил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (О3)
Стадия 1: Этил 4-[2-этоксивинил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксилат (О1)
К раствору соединения D1 (500 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) и 2,6-лутидина (0,3 мл, 2,8 ммоль, 1,4 экв.) в безводном DCM (10 мл) при 0°C добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1 M раствор в DCM, 2,4 мл, 2,4 ммоль, 1,2 экв.). Через 45 минут смесь разбавляли при помощи DCM и промывали дважды водным раствором NaHCO3. После сушки над MgSO4 растворитель удаляли в вакууме.
Неочищенное вещество растворяли в безводном DMF (15 мл) в атмосфере N2. Затем добавляли цис-трибутил[2-этоксиэтенил]станнан (1083 мг, 3 ммоль, 1,5 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)-палладий (123 мг, 0,2 ммоль, 0,1 экв.) и смесь нагревали в течение 5 часов при 90°C. Добавляли EtOAC и органическую фазу промывали три раза водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили над MgSO4 и растворители удаляли в вакууме. Неочищенное вещество использовали без дальнейшей очистки. MS (ES) C16H17IFN2O3 требуется: 304, найдено: 305 (M+H)+ и 327 (M+Na)+.
Стадия 2: 4-(2-диметиламиноэтил)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоновая кислота (О2)
Раствор соединения О1 (2 ммоль) в смеси TFA/DCM (1/1 смесь, 15 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворители удаляли в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в безводном EtOH (5 мл) и добавляли диметиламин в EtOH (5,6N, 1,07 мл, 6 ммоль, 3,0 экв.). После перемешивания в течение 2 часов добавляли цианоборгидрид натрия (376 мг, 6 ммоль, 3,0 экв.) и смесь перемешивали еще в течение 12 часов. После добавления воды растворители удаляли в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в EtOAc и промывали дважды водным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4 и упаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с использованием колонки SCX Isolute ® SPE, загружая реакционную смесь в виде MeOH раствора и затем элюируя желаемое соединение 2N раствором NH3 в MeOH, с получением этил 4-(2-(диметиламино)этил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксилата. MS (ES) C16H20FN3O2 требуется: 305, найдено: 306 (M+H)+.
Неочищенное вещество и гидроксид натрия (160 мг, 4,0 ммоль, 2,0 экв.) перемешивали в смеси диоксан/вода (1/1, 8 мл) в течение 12 часов при комнатной температуре. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: C18) с использованием H2O и ACN в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения О2 (198 мг, 0,71 ммоль, 36%) в виде белого порошка. MS (ES) C14H16FN3O2 требуется: 277, найдено: 278 (M+H)+.
Стадия 3: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-(2-(диметиламино)этил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (О3)
К раствору соединения А2 (50 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.), соединения О2 (44 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (62 мг, 0,48 ммоль, 3,0 экв.) в безводном DMF (4 мл) добавляли HATU (121 мг, 0,32 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали в течение 12 часов при 60°C. Затем смесь разбавляли при помощи EtOAc и промывали три раза водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили над MgSO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: C18) с использованием H2O и ACN в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением желаемого соединения О3 с примесями. Дальнейшая очистка при помощи хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH = 20:1) давала продукт О3 (15 мг, 0,026 ммоль, 16%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 2,34 (с, 6H), 2,72 (м, 2H), 2,98 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,94 (с, 6H), 6,47 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,44 (м, 3H), 7,53 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,03 (м, 3H), 8,48 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 10,44 (с, 1H). MS (ES) C31H29F2N5O4 требуется: 573, найдено: 574 (M+H)+.
Пример 37:
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-[2-(2-диметиламиноэтил)-4-фтор-фенил]-4-этокси-пиразол-3-карбоксамид (P7)
Стадия 1: этил 1-(2-бром-4-фтор-фенил)-4-гидрокси-пиразол-3-карбоксилат (P1)
К раствору 2-бром-4-фторанилина (10 г, 52,6 ммоль, 1,0 экв.) в смеси DCM/HOAc (1/1, 160 мл, 0,3M) при 0°C добавляли по каплям предварительно охлажденный раствор нитрита натрия (4,1 г, 57,9 ммоль, 1,1 экв.) в концентрированной серной кислоте (20 мл). После перемешивания в течение 30 минут при 0°C добавляли смесь этил 4-хлорацетоацетата (14,6 мл, 17,8 г, 108 ммоль, 1,2 экв.) в HOAc (40 мл) и H2O (80 мл) в течение 5 минут. Еще через 15 минут при 0°C медленно добавляли раствор ацетата натрия (72 г, 0,878 моль, 16,7 экв.) в H2O (140 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и затем 12 часов при комнатной температуре. Добавляли DCM (200 мл) и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали при помощи DCM (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой, фосфатным буфером и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта этил 2-(2-бром-4-фтор-фенил)азо-4-хлор-3-оксо-бутаноата в виде красного твердого вещества. MS (ES) C12H11BrClFN2O3 требуется: 365, найдено: 365/367 (M+H)+.
Без дальнейшей очистки неочищенное вещество растворяли в безводном этаноле (130 мл) и после добавления ацетата калия (7,1 г, 71 ммоль, 1,4 экв.) смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc и промывали три раза водой. Объединенную водную фазу экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенную органическую фазу затем промывали фосфатным буфером и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Желаемый продукт P1 получали в виде желтого твердого вещества (18,19 г, 81%) и использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ 1,44 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,47 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 7,13 (ддд, J=9,0 Гц, J=7,5 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,42 (дд, J=7,5 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=9,0 Гц, J=5,5 Гц, 1H). MS (ES) C12H10BrFN2O3 требуется: 329, найдено: 329/331 (M+H)+ и 351/353 (M+Na)+.
Стадия 2: этил 1-(2-бром-4-фтор-фенил)-4-этокси-пиразол-3-карбоксилат (P2)
К смеси соединения P1 (4,3 г, 13,1 ммоль, 1,0 экв.) и K2CO3 (2,4 г, 17,3 ммоль, 1,3 экв.) в безводном DMF (55 мл) добавляли при комнатной температуре йодэтан (1,38 мл, 2,7 г, 17,3 ммоль, 1,3 экв.). После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре смесь охлаждали до 0°C. Добавляли MeOH (5 мл), смесь разбавляли при помощи DCM (200 мл) и промывали водой и фосфатным буфером. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (смесь DCM/MeOH = 100:0 до 5:1) с получением желаемого продукта P2 (4,1 г, 86%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,47 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,06 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,43 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 7,13 (ддд, J=8,8 Гц, J=7,5 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,42 (дд, J=8,8 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,8 Гц, J=5,3 Гц, 1H), MS (ES) C14H14BrFN2O3 требуется: 357, найдено: 357/359 (M+H)+.
Стадия 3: этил 4-этокси-1-[2-[(Z)-2-этоксивинил]-4-фтор-фенил]пиразол-3-карбоксилат (P3)
Смесь соединения P2 (1 г, 2,8 ммоль, 1,0 экв.), цис-трибутил[2-этоксиэтенил]станнана (1,3 г, 3,1 ммоль, 1,1 экв.) в DMF (9 мл) дегазировали с использованием потока N2 в течение 15 минут. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (170 мг, 0,15 ммоль, 0,05 экв.) и реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 45 минут в микроволновой печи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (смесь цикло-Гексан/EtOAc = 50:1 до 3:1) с получением желаемого продукта P3 (820 мг, 84%) в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,00 (м, 4H), 4,40 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 4,81 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,88 (м, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,88 (дд, J=10,6 Гц, J=2,8 Гц, 1H). MS (ES) C19H21FN2O4 требуется: 348, найдено: 349 (M+H)+.
Стадия 4: этил 4-этокси-1-[4-фтор-2-(2-оксоэтил)фенил]пиразол-3-карбоксилат (P4)
Соединение P3 (820 мг, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) перемешивали в смеси TFA/DCM (1/2, 7,5 мл) при комнатной температуре в течение 40 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта P4 в виде желтого масла. Неочищенное вещество использовали без дальнейшей очистки. MS (ES) C16H17FN2O4 требуется: 320, найдено: 321 (M+H)+.
Стадия 5: этил 1-[2-(2-диметиламиноэтил)-4-фтор-фенил]-4-этокси-пиразол-3-карбоксилат (P5)
Смесь неочищенного продукта P4 (2,3 ммоль, 1,0 экв.) и раствора диметиламина в MeOH (5,6M, 3 мл, 7 экв.) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления цианоборгидрида натрия (215 мг, 3,4 ммоль, 1,5 экв.) смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и водную фазу экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали с использованием колонки SCX Isolute ® SPE, загружая реакционную смесь в виде MeOH раствора и затем элюируя желаемое соединение 2N раствором NH3 в MeOH. Указанное в заголовке соединение P5 выделяли после выпаривания растворителя при пониженном давлении в виде желтого масла (138 мг, 0,4 ммоль, 17%). MS (ES) C19H24FN3O3 требуется: 349, найдено: 350 (M+H)+.
Стадия 6: 1-[2-(2-диметиламиноэтил)-4-фтор-фенил]-4-этокси-пиразол-3-карбоновая кислота (P6)
Соединение P6 получали из соединения P5, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 3. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой флэш-хроматографии (смесь H2O/MeOH = 100:0 до 1:10) с получением желаемого продукта P6 (112 мг, 88%) в виде белого твердого вещества. MS (ES) C16H20FN3O3 требуется: 321, найдено: 322 (M+H)+.
Стадия 7: N-(4-6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-1-(2-(2-(диметиламино)этил)-4-фторфенил)-4-этокси-1H-пиразол-3-карбоксамид, гидрохлорид (P7)
Карбоновую кислоту P6 (1 17 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.) нагревали в тионилхлориде (3 мл) в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенное вещество растворяли в безводном толуоле и снова упаривали при пониженном давлении.
Неочищенное вещество растворяли в безводном пиридине (3 мл) и добавляли соединение A2 (115 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляли воду и смесь упаривали в вакууме. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: C18) с использованием H2O и ACN в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали. Белое твердое вещество (70 мг) растворяли в воде и добавляли ACN и затем 1N раствор HCl (0,13 мл). Смесь лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения P7 (74 мг, 0,113 ммоль, 32%) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD, 300K) δ 1,57 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,97 (с, 6H), 3,08 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,55 (т, J=7,6 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 4,05 (с, 3H), 4,28 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,66 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,25 (дт, J=8,6 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=9,2 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,45 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,9 Гц, J=5,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 8,04 (м, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,51 (д, J=5,8 Гц, 1H). MS (ES) C33H33F2N5O5 требуется: 617, найдено: 618 (M+H)+.
Пример 38:
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-2-фенил-тиазол-4-карбоксамид (Q1)
Соединение Q1 получали из 3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]анилина и 2-фенил-1,3-тиазол-4-карбонилхлорида, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 3. 1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD, 300K) δ 2,17 (м, 2H), 2,73 (м, 4H), 2,81 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,77 (т, J=4,7 Гц, 4H), 3,98 (с, 3H), 4,24 (т, J=6,0 Гц, 2H), 6,50 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,35 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,62 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=12,6 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 8,07 (м, 2H), 8,32 (с, 1H), 8,39 (д, J=5,4 Гц, 1H). MS (ES) C33H31FN4O5S требуется: 614, найдено: 615 (M+H)+.
Пример 39:
4-бром-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-метил-пиразол-3-карбоксамид (Q2)
Соединение Q2 получали из 3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]анилина и 4-бром-1-метил-1H-пиразол-3-карбонилхлорида, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 3. 1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD, 300K) δ 2,20 (м, 2H), 2,73 (м, 4H), 2,81 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,80 (т, J=4,7 Гц, 4H), 4,02 (с, 3H), 4,05 (с, 3H), 4,29 (т, J=6,1 Гц, 2H), 6,54 (дд, J=5,4 Гц, J=1,0 Гц, 1H), 7,37 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,95 (дд, J=12,9 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 8,45 (д, J=5,4 Гц, 1H). MS (ES) C28H29BrFN5O5 требуется: 614, найдено: 614/616 (M+H)+.
Пример 40:
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-метил-пиразол-3-карбоксамид (Q3)
Соединение Q3 получали из 3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]анилина и 1-метил-1H-пиразол-3-карбонилхлорида, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 3. 1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD, 300K) δ 2,10 (м, 2H), 2,52 (м, 4H), 2,62 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,70 (т, J=4,7 Гц, 4H), 3,99 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 4,22 (т, J=6,2 Гц, 2H), 6,49 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,33 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,67 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=12,7 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 8,40 (д, J=5,4 Гц, 1H). MS (ES) C28H30FN5O5 требуется: 535, найдено: 536 (M+H)+.
Пример 41:
1-трет-бутил-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-5-метил-пиразол-3-карбоксамид (Q4)
Соединение Q4 получали из 3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]анилина и 1-метил-5-фенил-1H-пиразол-3-карбонилхлорида, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 3. MS (ES) C32H38FN5O5 требуется: 591, найдено: 592 (M+H)+.
Пример 42:
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1,5-диметил-пиразол-3-карбоксамид (Q5)
Соединение Q5 получали из 3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]анилина и 1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбонилхлорида, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 3. MS (ES) C29H32FN5O5 требуется: 549, найдено: 550 (M+H)+.
Пример 43:
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид (Q6)
Соединение Q6 получали из 3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]анилина и соединения J4, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 3. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,96 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,38 (м, 4H), 2,46 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,57 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,94 (с, 3H), 4,04 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,19 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,44 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,21 (дт, J=8,6 Гц, J=2,9 Гц, 1H), 7,31 (дт, J=9,7 Гц, J=2,9 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,41 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,02 (дд, J=13,3 Гц, J=2,3 Гц, 1H), 8,45 (д, J=5,2 Гц, 1H), 10,14 (с, 1H). MS (ES) C36H37F2N5O6 требуется: 673, найдено: 674 (M+H)+.
Пример 44:
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид (Q7)
Соединение Q7 получали из 3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]анилина и соединения E3, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 3. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 2,01 (м, 2H), 2,51 (м, 6H), 3,61 (м, 4H), 3,86 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 4,20 (т, J=6,2 Гц, 2H), 6,46 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,43 (м, 4H), 7,53 (с, 1H), 7,72 (т, J=9,1 Гц, 1H), 8,01 (м, 3H), 8,47 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 10,19 (с, 1H). MS (ES) C34H33F2N5O6 требуется: 645, найдено: 646 (M+H)+.
Пример 45:
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид (Q8)
Соединение Q8 получали из 3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]анилина и соединения I2, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 3. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,34 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,97 (м, 2H), 2,38 (м, 4H), 2,47 (м, 2H), 3,57 (т, J=4,6 Гц, 4H), 3,94 (с, 3H), 4,19 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,43 (септ., J=6,0 Гц, 1H), 6,46 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,42 (м, 4H), 7,59 (с, 1H), 7,68 (т, J=9,1 Гц, 1H), 8,01 (м, 3H), 8,46 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 10,15 (с, 1H). MS (ES) C36H37F2N5O6 требуется: 673, найдено: 674 (M+H)+.
Примеры в следующей таблице получали в соответствии с процедурой, описанной в предыдущем Примере 45.
| Пример | Название | Mwt | [M+H]+ |
| 46 | 4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | 685 | 686 |
| 47 | 1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид | 694 | 695 |
| 48 | 4-(2-диметиламиноэтокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | 702 | 703 |
| 49 | 1-(2-бром-4-фтор-фенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид | 738 | 738/740 |
| 50 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-(2-метоксиэтокси)пиразол-3-карбоксамид | 689 | 690 |
| 51 | 4-бензилокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | 721 | 722 |
| 52 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-нитро-пиразол-3-карбоксамид | 660 | 661 |
| 53 | 4-амино-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | 630 | 631 |
Пример 54:
N-[4-[[7-(3-аминопропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (R3)
Стадия 1: трет-бутил N-[3-[[4-(2-фтор-4-нитро-фенокси)-6-метокси-7-хинолил]окси]пропил]карбамат (R1)
К раствору 4-(2-фтор-4-нитро-фенокси)-6-метокси-хинолин-7-ола (511 мг, 1,55 ммоль, 1,0 экв.) и карбоната калия (428 мг, 3,1 ммоль, 2,0 экв.) в безводном DMF (10 мл) добавляли трет-бутил (3-бромпропил)карбамат (480 мг, 2,01 ммоль, 1,3 экв.). Смесь перемешивали в течение 3 часов при 90°C и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли EtOAc и органическую фазу промывали три раза водой. Органическую фазу сушили над MgSO4 и растворители удаляли в вакууме. Желаемый продукт R1 получали в виде коричневого масла и использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. MS (ES) C24H26FN3O7 требуется: 487, найдено: 488(M+H)+.
Стадия 2: трет-бутил N-[3-[[4-(4-амино-2-фтор-фенокси)-6-метокси-7-хинолил]окси]пропил]карбамат (R2)
Суспензию соединения R1 (1,55 ммоль, 1,0 экв.) и Pd/C (10% масс./масс., 75 мг) в MeOH (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 5 часов. Суспензию фильтровали через слой целита®. Растворитель удаляли в вакууме. Продукт R2 получали в виде желтого твердого вещества (708 мг, 1,55 ммоль, 100%). Неочищенное вещество использовали без дальнейшей очистки. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,37 (с, 9H), 1,92 (квинт., J=6,4 Гц, 2H), 3,13 (кварт., J=6,4 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 4,14 (т, J=6,4 Гц, 2H), 5,46 (шир.с, 2H), 6,36 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=8,7 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=13,1 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 6,88 (м, 1H), 7,05 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,3 Гц, 1H). MS (ES) C24H28FN3O5требуется: 457, найдено: 458 (M+H)+.
Стадия 3: N-[4-[[7-(3-аминопропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (R3)
Трет-бутил N-[3-[[4-[4-[[4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбонил]амино]-2-фтор-фенокси]-6-метокси-7-хинолил]окси]пропил]карбамат получали из соединений R2 и D4, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 3.
Затем неочищенное вещество перемешивали в смеси TFA/DCM (1/1) в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: C18) с использованием H2O и MeOH в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения R3 в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOD, 300K) δ 1,59 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,29 (м, 2H), 3,27 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H), 4,19 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,35 (т, J=5,6 Гц, 2H), 6,55 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,24 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,36 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,99 (дд, J=12,6 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,3 Гц, 1H). MS (ES) C31H29F2N5O5 требуется: 589, найдено: 590 (M+H)+.
Примеры в следующей таблице получали в соответствии с процедурой, описанной в предыдущем Примере 54.
| Пример | Название | Mwt | [M+H]+ |
| 55 | N-[4-[[7-(3-аминопропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | 603 | 604 |
| 56 | N-[4-[[7-(3-аминопропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фтор-фенил]-5-этокси-2-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоксамид | 590 | 591 |
Пример 57:
4-этокси-N-[3-фтор-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид (S2)
Стадия 1: 3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]анилин (S1)
Соединение S1 получали из 4-(2-фтор-4-нитро-фенокси)-6-метокси-хинолин-7-ола и 1-(3-хлорпропил)-4-метилпиперазина, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 54 Стадия 1-2. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,95 (квинт., J=6,8 Гц, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,22-2,47 (м, 10H), 3,94 (с, 3H), 4,17 (т, J=6,5 Гц, 2H), 5,48 (шир.с, 2H), 6,38 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=8,7 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 6,55 (дд, J=13,2 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,07 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,2 Гц, 1H). MS (ES) C24H29FN4O3 требуется: 440, найдено: 441 (M+H)+.
Стадия 2: 4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид (S2)
Соединение S2 получали из соединений S1 и J4, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 3. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (смесь DCM/MeOH = 100:0 до 5:1) с получением желаемого продукта S2 (60 мг, 0,087 ммоль, 77%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,95 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,17 (м, 4H), 2,25 (м, 4H), 2,30-2,50 (м, 8H), 3,94 (с, 3H), 4,05 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,17 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,44 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,21 (дт, J=8,6 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=9,8 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,41 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=13,1 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,2 Гц, 1H), 10,14 (с, 1H). MS (ES) C37H40F2N6O5 требуется: 686, найдено: 687 (M+H)+.
Примеры в следующей таблице получали в соответствии с процедурой, описанной в предыдущем Примере 57.
| Пример | Название | Mwt | [M+H]+ |
| 58 | 4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | 672 | 673 |
| 59 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид | 658 | 659 |
| 60 | 1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид | 706 | 707 |
| 61 | 4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | 698 | 699 |
| 62 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид | 686 | 687 |
| 63 | 5-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-2-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоксамид | 673 | 674 |
Пример 64:
4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты (T2)
Стадия 1: трет-бутил 4-[3-[[4-(4-амино-2-фтор-фенокси)-6-метокси-7-хинолил]окси]пропил]пиперазин-1-карбоксилат (T1)
Соединение T1 получали из 4-(2-фтор-4-нитро-фенокси)-6-метокси-хинолин-7-ола и трет-бутил 4-(3-хлорпропил)пиперазин-1-карбоксилата, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 54 Стадия 1-2. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,38 (с, 9H), 1,96 (м, 2H), 2,23 (м, 4H), 2,47 (м, 2H), 3,30 (м, 4H), 3,92 (с, 3H), 4,17 (т, J=6,3 Гц, 2H), 5,46 (шир.с, 2H), 6,37 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=8,9 Гц, J=1,8 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=13,1Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 8,42 (д, J=5,2 Гц, 1H). MS (ES) C29H35FN4O5 требуется: 526, найдено: 527 (M+H)+.
Стадия 2: 4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты (T2)
Трет-бутил 4-[3-[[4-[4-[[4-(циклопропилметокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбонил]-амино]-2-фтор-фенокси]-6-метокси-7-хинолил]окси]пропил]пиперазин-1-карбоксилат получали из соединений T1 и F3, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 3. Неочищенное вещество перемешивали в смеси TFA/DCM (1/1) в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: C18) с использованием H2O (0,1 %TFA) и MeOH (0,1 %TFA) в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения T2 в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 0,35 (м, 2H), 0,58 (м, 2H), 1,30 (м, 1H), 1,94 (м, 2H), 2,32 (м, 2H), 2,41 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,71 (м, 4H), 3,87 (д, J=7,1Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 4,17 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,45 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,39 (м, 4H), 7,45 (т, J=9,1 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,00 (м, 4H), 8,45 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 10,18 (с, 1H). MS (ES) C37H38F2N6O5 требуется: 684, найдено: 685 (M+H)+.
Примеры в следующей таблице получали в соответствии с процедурой, описанной в предыдущем Примере 64.
| Пример | Название | Mwt | [M+H]+ |
| 65 | 4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | 658 | 659 |
| 66 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид | 644 | 645 |
| 67 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид | 672 | 673 |
| 68 | 1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид | 692 | 693 |
| 69 | 4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | 672 | 673 |
| 70 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-(2-метоксиэтокси)пиразол-3-карбоксамид | 688 | 689 |
| 71 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-[(1-метилпирролидин-3-ил)метокси]пиразол-3-карбоксамид | 727 | 728 |
| 72 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-2-фенил-тиазол-4-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты | 613 | 614 |
Пример 73:
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид (U2)
Стадия 1: трет-бутил 4-[[4-(4-амино-2-фтор-фенокси)-6-метокси-7-хинолил]оксиметил]пиперидин-1-карбоксилат (U1)
Соединение U1 получали из 4-(2-фтор-4-нитро-фенокси)-6-метокси-хинолин-7-ола и трет-бутил 4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилата, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 54 Стадия 1-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ 1,22 (м, 2H), 1,40 (с, 9H), 1,82 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,10 (м, 1H), 2,69 (т, J=12,3 Гц, 2H), 3,77 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,97 (м, 2H), 4,10 (м, 2H), 6,31 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,46 (м, 2H), 6,96 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,2 Гц, 1H). MS (ES) C27H32FN3O5 требуется: 497, найдено: 498 (M+H)+.
Стадия 2: N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид (U2)
Трет-бутил 4-[[4-[2-фтор-4-[[1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбонил]амино]-фенокси]-6-метокси-7-хинолил]оксиметил]пиперидин-1-карбоксилат получали из соединений U1 и E3, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 3. Неочищенное вещество перемешивали в смеси TFA/DCM (1/1) в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: C18) с использованием H2O и MeOH в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения U2 в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,50 (кв., J=12,3 Гц, 2H), 1,97 (д, J=13,0 Гц, 2H), 2,18 (м, 1H), 2,95 (м, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 4,07 (д, J=6,2 Гц, 2H), 6,48 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,41 (м, 4H), 7,54 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,00 (м, 3H), 8,47 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 10,26 (с, 1H). MS (ES) C33H31F2N5O5 требуется: 615, найдено: 616 (M+H)+.
Примеры в следующей таблице получали в соответствии с процедурой, описанной в предыдущем Примере 73.
| Пример | Название | Mwt | [M+H]+ |
| 74 | 4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)- 4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | 643 | 644 |
| 75 | 4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | 655 | 656 |
| 76 | 4-бром-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)- 4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | 664 | 664/666 |
| 77 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-[(4-фторфенил)метокси]пиразол-3-карбоксамид | 709 | 710 |
| 78 | 1-трет-бутил-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-5-метил-пиразол-3-карбоксамид | 561 | 562 |
| 79 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-4-нитро-1-[3-(1-пиперидил)пропил]пиразол-3-карбоксамид | 661 | 662 |
| 80 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-5-метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксамид | 582 | 583 |
| 81 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-2-фенил-тиазол-4-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты | 584 | 585 |
Пример 82:
4-этокси-N-[4-[[7-[(1-этил-4-пиперидил)метокси]-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид (V1)
Соединение Примера 74 (39 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) и ацетальдегид (5 мг, 0,12 ммоль, 2,0 экв.) в безводном MeOH (5 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После добавления цианоборгидрида натрия (6 мг, O.O ммоль, 1,5 экв.) смесь перемешивали в течение 12 часов. Смесь разбавляли при помощи EtOAc и органическую фазу промывали дважды водным раствором NaHO3. Органическую фазу сушили и растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: C18) с использованием H2O и MeOH в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения V1 в виде белого порошка. MS (ES) C37H39F2N5O5 требуется: 671, найдено: 672 (M+H)+.
Пример в следующей таблице получали в соответствии с процедурой, описанной в предыдущем Примере 82.
| Пример | Название | Mwt | [M+H]+ |
| 83 | 4-этокси-N-[3-фтор-4-[[7-[(1-изобутил-4-пиперидил)метокси]-6-метокси-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | 699 | 700 |
Пример 84:
N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты (W3)
Стадия 1: 6,7-диметокси-4-[(6-нитро-3-пиридил)окси]хинолин (W1)
Смесь 6,7-диметоксихинолин-4-ола (2,02 г, 9,8 ммоль, 1,0 экв.), 5-фтор-2-нитро-пиридина (1,96 г, 13,78 ммоль, 1,4 экв.) и карбоната цезия (4,8 г, 14,7 ммоль, 1,5 экв.) в безводном DMF (10 мл) нагревали в течение 1 часа при 80°C в микроволновой печи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи DCM. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (смесь DCM/MeOH = 100:0 до 10:1) с получением желаемого продукта W1 (1,28 г, 40%) в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 3,88 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 6,92 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,98 (дд, J=2,7 Гц, J=9,0 Гц, 1H), 8,40 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,60 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2,7 Гц, 1H). MS (ES) C16H13N3O5 требуется: 327, найдено: 328 (M+H)+.
Стадия 2: 5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]пиридин-2-амин (W2)
Соединение W1 (1,28 г, 3,91 ммоль) в EtOH (40 мл) восстанавливали в реакторе гидрогенизации H-Cube® (Pd/C картридж, H2=100 бар, T = 60°C, скорость потока = 0,7 мл/мин). После выпаривания растворителя неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (смесь DCM/MeOH = 100:0 до 5:1) с получением желаемого продукта W2 (0,48 г, 41 %) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 3,92 (с, 6H), 6,03 (шир.с, 2H), 6,40 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,49 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,43 (д, J=5,2 Гц, 1H). MS (ES) C16H15N3O3 требуется: 297, найдено: 298 (M+H)+.
Стадия 3: N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты (W3)
Соединение W3 получали из соединений W2 и D4, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 1 Стадия 3. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,42 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,02 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 4,18 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 7,03 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,40 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,98 (м, 3H), 8,43 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,52 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,82 (д, J=6,6 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H). MS (ES) C28H24FN5O5 требуется: 529, найдено: 530 (M+H)+.
Примеры в следующей таблице получали в соответствии с процедурой, описанной в предыдущем Примере 84.
| Пример | Название | Mwt | [M+H]+ |
| 85 | N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиразол-3-карбоксамид | 543 | 544 |
| 86 | 1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-этокси-пиразол-3-карбоксамид | 563 | 564 |
| 87 | N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-(2-диметиламиноэтил)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | 556 | 557 |
Пример 88: Трет-бутил 4-(((4-((6-(4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)пиридин-3-ил)окси)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (X1)
Соединение X1 получали из трет-бутил 4-(((4-((6-аминопиридин-3-ил)окси)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата и соединения J4, следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5. 1H ЯМР (400 МГц, d4-MeOH, 300K) δ 1,32 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,53 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,90 (м, 2H), 2,12 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,84 (м, 2H), 4,00 (с, 3H), 4,03 (м, 2H), 4,14 (м, 2H), 4,22 (кв., J=7,00 Гц, 3H), 6,59 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,08 (дт, J=2,5 Гц, J=8,2 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=2,5 Гц, J=9,3 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,84 (с, 1H), 8,31 (м, 1H), 8,45 (м, 2H). MS (ES) C39H43FN6O7 требуется: 726, найдено: 727 (M+H)+.
Пример 89: N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-метокси-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (X2)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X2 получали из соединения W2 и 4-этокси-1-(4-метокси-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбонилхлорида, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 16 стадия 1-4. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,21 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 4,15 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,54 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8,7 Гц, J=2,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,85 (дд, J=2,9 Гц, J=9,0 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,35 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,49 (д, J=5,2 Гц, 1H), 9,68 (с, 1H). MS (ES) C30H29N5O6 требуется: 555, найдено: 556 (M+H)+.
Пример 90: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(3-нитрофенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (X3)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X3 получали из соединения А2 и 4-этокси-1-(3-нитрофенил)-1H-пиразол-3-карбонилхлорида, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 16 стадия 1-4. MS (ES) C29H24N5O7 требуется: 573, найдено: 574 (M+H)+.
Пример 91: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(4-метокси-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (X4)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X4 получали из соединения А2 и 4-этокси-1-(4-метокси-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбонилхлорида, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 16 стадия 1-4. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,20 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,94 (с, 6H), 4,05 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,46 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=2,9 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,43 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,03 (дд, J=2,4 Гц, J=13,3 Гц, 1H), 8,47 (д, J=5,2 Гц, 1H), 10,10 (с, 1H). MS (ES) C31H29FN4O6 требуется: 572, найдено: 573 (M+H)+.
Пример 92: N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(3-нитрофенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (X5)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X5 получали из соединения W2 и 4-этокси-1-(3-нитрофенил)-1H-пиразол-3-карбонилхлорида, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 16 стадия 1-4. MS (ES) C28H24N6O7 требуется: 556, найдено: 557 (M+H)+.
Пример 93: 1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1H-пиразол-3-карбоксамид (X6)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X6 получали из соединения W2 и 1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-4-этокси-1H-пиразол-3-карбонилхлорида, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 16 стадия 1-4. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,01 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 5,14 (с, 2H), 6,48 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,83 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,40 (м, 5H), 7,46 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,60 (дд, J=2,9 Гц, J=9,0 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,85 (м, 1H), 8,26 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,52 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,59 (д, J=9,0 Гц, 1H), 9,53 (с, 1H). MS (ES) C35H30FN5O6 требуется: 635, найдено: 636 (M+H)+.
Пример 94: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метоксифенил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (X7)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X7 получали из соединения J4 и 4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метоксианилина, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 1 стадия 1-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ 1,58 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 4,05 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 4,15 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,52 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=2,5 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 7,00 (м, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,34 (дд, J=5,3 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 8,50 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,76 (д, J=8,8 Гц, 1H), 9,50 (с, 1H). MS (ES) C31H29FN4O6 требуется: 572, найдено: 573 (M+H)+.
Пример 95: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метилфенил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (X8)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X8 получали из соединения J4 и 4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метиланилина, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 1 стадия 1-2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ 1,56 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 4,05 (с, 6H), 4,18 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,51 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,02 (м, 3H), 7,09 (дд, J=2,7 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,44 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,49 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H). MS (ES) C31H29FN4O5 требуется: 556, найдено: 557 (M+H)+.
Пример 96: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (X9)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X9 получали из соединения А2 и 4-этокси-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонилхлорида, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 16 стадия 1-4. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,94 (с, 6H), 3,96 (с, 3H), 4,10 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,48 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,46 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,70 (м, 2H), 8,03 (дд, J=2,4 Гц, J=13,2 Гц, 1H), 8,48 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 10,19 (с, 1H). MS (ES) C30H26F2N4O6 требуется: 576, найдено: 577 (M+H)+.
Пример 97: N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (X10)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X10 получали из соединения W2 и 4-этокси-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбонилхлорида, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 16 стадия 1-4. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,97 (с, 3H), 4,02 (с, 6H), 4,19 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,99 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,9 Гц, J=10,9 Гц, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,68 (дд, J=2,5 Гц, J=7,5 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 8,01 (дд, J=2,9 Гц, J=9,0 Гц, 1H), 8,42 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,52 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,80 (д, J=6,5 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H). MS (ES) C29H26FN5O6 требуется: 559, найдено: 560 (M+H)+.
Пример 98: N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-нитрофенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (X11)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X11 получали из соединения W2 и 4-этокси-1-(4-нитрофенил)-1H-пиразол-3-карбонилхлорида, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 16 стадия 1-4. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 4,20 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,56 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,87 (дд, J=2,9 Гц, J=9,1 Гц, 1H), 8,22 (д, J=9,1 Гц, 2H), 8,34 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,41 (м, 3H), 8,48 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 10,04 (с, 1H). MS (ES) C28H24N6O7 требуется: 556, найдено: 557 (M+H)+.
Пример 99: 1-(4-аминофенил)-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1H-пиразол-3-карбоксамид (X12)
Суспензию соединения X11 (357 мг, 0,64 ммоль) и Pd/C (10% масс./масс., 35 мг) в смеси водного раствора HCl (6N, 1,5 мл), DCM (20 мл) и MeOH (40 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли при помощи DCM (100 мл) и водного раствора NaHCO3 (50 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дважды при помощи DCM (50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeCN (20 мл) и H2O (5 мл) и лиофилизировали с получением соединения X12 (322 мг, 95%) в виде бежевого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,42 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 4,17 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 5,35 (с, 2H), 6,55 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,86 (дд, J=2,9 Гц, J=8,9 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,37 (м, 2H), 8,49 (д, J=5,3 Гц, 1H), 9,71 (с, 1H). MS (ES) C28H26N6O5 требуется: 526, найдено: 527 (M+H)+.
Пример 100: N-(5-((6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-(2-метоксифенил)тиазол-2-карбоксамид (X13)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X13 получали из трет-бутил 4-(((4-((6-аминопиридин-3-ил)окси)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата и 4-(2-метоксифенил)тиазол-2-карбонилхлорида, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 16 стадия 4 из коммерчески доступной 4-(2-метоксифенил)тиазол-2-карбоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,40 (м, 2H), 1,87 (д, J=12,6 Гц, 2H), 2,07 (м, 1H), 2,76 (т, J=11,8 Гц, 2H), 3,18 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 4,02 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,57 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,09 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,90 (дд, J=2,8 Гц, J=9,0 Гц, 1H), 8,29 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,49 (м, 4H). MS (ES) C32H31N5O5S требуется: 597, найдено: 598 (M+H)+.
Пример 101: N-(5-((6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-фенилтиазол-2-карбоксамид (X14)
Смесь трет-бутил 4-(((4-((6-аминопиридин-3-ил)окси)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (70 мг, 0,14 ммоль), 4-фенилтиазол-2-карбоновой кислоты (46 мг, 0,21 ммоль), DIPEA (56 мг, 0,43 ммоль) и HATU (110 мг, 0,29 ммоль) в безводном DMF (5 мл) перемешивали в течение 72 часов при 55°C. Раствор разбавляли при помощи EtOAc (150 мл) и промывали дважды водным раствором NaHCO3 и один раз насыщенным солевым раствором. Остаток растворяли в 50% растворе TFA в DCM (5 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: C18), с использованием H2O и ACN в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения X14 (25 мг, 30%) в виде белого порошка. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,25 (м, 2H), 1,76 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,95 (м, 1H), 2,55 (т, J=11,0 Гц, 2H), 3,00 (д, J=12,0 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,99 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,58 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,51 (м, 3H), 7,90 (дд, J=2,9 Гц, J=9,0 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,4 Гц, 2H), 8,29 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,50 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H). MS (ES) C3H29N5O4S требуется: 567, найдено: 568 (M+H)+.
Пример 102: 4-бром-N-(5-((6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)тиазол-2-карбоксамид (X15)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X15 получали из трет-бутил 4-(((4-((6-аминопиридин-3-ил)окси)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата и 4-бромтиазол-2-карбонилхлорида, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 16 стадия 4, из коммерчески доступной 4-бромтиазол-2-карбоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,53 (м, 2H), 1,98 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,18 (м, 1H), 2,95 (м, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 4,08 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,58 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,87 (дд, J=2,9 Гц, J=9,0 Гц, 1H), 8,19 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,45 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,50 (д, J=5,2 Гц, 1H), 10,61 (шир.с, 1H). MS (ES) C25H24BrN5O4S требуется: 570, найдено: 570/572 (M+H)+.
Пример 103: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метоксифенил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (X16)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X16 получали из соединения J4 и 4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метоксианилина, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 1 стадия 1-2. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,58 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 4,05 (с, 3H), 4,06 (с, 3H), 4,15 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,53 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=2,5 Гц, J=8,8 Гц, 1H), 7,00 (м, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,35 (дд, J=8,6 Гц, J=5,3 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 8,50 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,76 (д, J=8,8 Гц, 1H), 9,50 (с, 1H). MS (ES) C31H29FN4O6 требуется: 572, найдено: 573 (M+H)+.
Пример 104: N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-гидроксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (X18)
Суспензию соединения X6 (60 мг, 0,09 ммоль) и Pd/C (10%масс./масс., 6 мг) в EtOH (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при комнатной температуре в течение 15 часов. Суспензию фильтровали через слой целита®. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: C18), с использованием H2O и ACN в качестве элюентов. Желаемые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения X18 (1,2 мг, 2%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ 1,61 (т, J=7,0 Гц, 3H), 4,06 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 4,26 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,48 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,68 (дт, J=2,6 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=2,3 Гц, J=9,8 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=5,7 Гц, J=9,0 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,61 (дд, J=2,8 Гц, J=9,0 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 8,28 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,53 (м, 2H), 9,49 (с, 1H). MS (ES) C28H24FN5O5 требуется: 545, найдено: 546 (M+H)+.
Пример 105: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (X19)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X19 получали из соединения А2 и 4-этокси-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбонилхлорида, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 16 стадия 1-4. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,96 (с, 6H), 4,10 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,56 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,49 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,60 (дд, J=4,7 Гц, J=8,4 Гц, 1H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=2,4 Гц, J=13,2 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,54 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=1,4 Гц, J=4,7 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 10,25 (с, 1H). MS (ES) C28H24FN5O5 требуется: 529, найдено: 530 (M+H)+.
Пример 106: N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1'-метил-1'H-[1,3-бипиразол]-3-карбоксамид (X20)
Следуя общей процедуре, описанной в Препаративном Примере 16 Стадия 5, соединение X20 получали из соединения А2 и 4-этокси-1'-метил-1'H-[1,3'-дипиразол]-3-карбонилхлорида, который получали аналогично способу получения, описанному в Препаративном Примере 16 стадия 1-4. 1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO, 300K) δ 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,85 (с, 3H), 4,01 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 4,06 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,57 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=2,1 Гц, J=13,1 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,75 (д, J=6,2 Гц, 1H), 10,34 (с, 1H). MS (ES) C27H25FN6O5 требуется: 532, найдено: 533 (M+H)+.
Биологические анализы
Иллюстративные соединения, описанные в настоящей заявке, были испытаны на активность, и было найдено, что они имеют значение IC50 меньше чем 10 мкм, в частности менее 500 нм, в одном из следующих анализов:
1. Ферментативный Axl анализ:
Набор для экспресс-скрининга IMAP FP Sreening Express Kit (Molecular Devices) использовали для определения активности Axl in vitro. Вкратце, смесь FITC-меченого пептидного субстрата (конечная концентрация 400 нм; 5FITC-KKKKEEIYFFFG-NH2, Seq ID No. 01) и рекомбинантной Axl киназы (конечная концентрация 30 нм; Proqinase) предварительно инкубировали с соединением в соответствии с формулой (I) в подходящих концентрациях. Реакцию начинали при добавлении АТФ (Аденозин-5'-трифосфат, Sigma Aldrich) до конечной концентрации 22 мкМ. За исключением белков и субстратов условия реакционного буфера были следующими: 20 мМ HEPES (2-(4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазин)-этансульфокислота) pH 8,0, 1 мМ DTT (Дитиотреитол), 10 мМ MgCl2 и 0,01% Brij35 (все от Sigma Aldrich). После инкубации в течение 1 часа реакцию остановливали путем добавления IMAP буфера для связывания, содержащего большие наночастицы на основе M(III), которые связываются с фосфорилированным флуоресцентным субстратом. Это снижает скорость вращения связанного субстрата, увеличивая поляризацию его сигнала. И наконец, флуоресцентную поляризацию определяли с использованием EnVision Multilabelreader 2104 (Perkin Elmer).
2. Анализ связывания Axl:
Принцип этого анализа основан на связывании и перемещении Alexa Fluor 647-меченого индикатора к представляющей интерес киназе. Связывание индикатора с киназой определяют с использованием EU-меченного анти-tag антитела). Одновременное связывание индикатора и антитела с киназой приводит к повышению FRET-сигнала. Связывание ингибитора с киназой конкурирует за связывание с индикатором, приводя к потере FRET-сигнала. Сначала соединение в соответствии с формулой (I) разбавляли в 20 мМ Hepes pH 8,0, 1 мМ DTT, 10 мМ MgCl2 и 0,01% Brij35. Далее, Axl киназу (конечная концентрация 5 нм; Proqinase), индикатор киназы (конечная концентрация 15 нм; Invitrogen) и LanthaScreen Eu-Anti-GST антитело (конечная концентрация 2 нм; Invitrogen) смешивали с подходящими разбавленными растворами соединения и инкубировали в течение 1 часа. Количественное определение FRET-сигнала осуществляли с использованием считывающего устройства EnVision Multilabelreader 2104 (Perkin Elmer).
3. Клеточный анализ фосфорилирования Axl:
HEK293 эмбриональные почечные фибробласты трансфицировали в 96-луночном планшете плазмидой, содержащей кДНК Axl. В качестве реагента трансфекции использовали Superfect (Qiagen). Трансфекция единственного векторного каркаса служила в качестве отрицательного контроля Axl экспрессии. После инкубации в течение ночи клеточный супернатант заменяли свежей средой. На следующий день Axl-экспрессирующие клетки инкубировали в течение 1 часа с соединением в соответствии с формулой (I) в подходящих концентрациях. Клетки лизировали буфером и лизаты исследовали для Axl экспрессии и фосфорилирования с использованием антител H-124 (Santa Cruz) и AF2228 (R&D), соответственно. Мезомасштабные технологии использовали для количественной оценки.
Таблица 2 показывает данные активности в анализе связывания Axl и клеточном анализе фосфорилирования Axl для выбранных соединений по настоящему изобретению. Ингибирование указано как IC50 со следующими расшифровками: A = IC50 менее чем 0,5 мкМ; B = IC50 более чем 0,5 мкМ, но менее чем 5,0 мкМ; C = IC50 более чем 5,0 мкМ; - = не измеряли
| Таблица 2 | |||
| Пример | Номенклатура | Анализ связывания Axl | Клеточный анализ фосфорили-рования Axl |
| 1 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1,5-диметил-пиразол-3-карбоксамид | B | B |
| 2 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]-тиазол-4-карбоксамид | B | - |
| 3 | 4-бром-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-метил-пиразол-3-карбоксамид | B | B |
| 4 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-метил-пиразол-3-карбоксамид | B | B |
| 5 | 1-трет-бутил-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-5-метил-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 6 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]тиазол-2-карбоксамид | B | - |
| 8 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-метил-индазол-3-карбоксамид | B | - |
| 9 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-5-метил-изоксазол-3-карбоксамид | B | - |
| 10 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-2-фенил-тиазол-4-карбоксамид | B | B |
| 13 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-пропил-пиразол-3-карбоксамид | B | A |
| 15 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(2,2,2-трифторэтоксиметил)пиразол-3-карбоксамид | B | A |
| 16 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 17 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 18 | 4-(циклопропилметокси)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 19 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-(2-диметиламиноэтокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 20 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-(2-диметиламиноэтокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | B | B |
| 21 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 22 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 23 | 1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 24 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 25 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 26 | 4-(циклопропилметокси)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 27 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 28 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 29 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 30 | 4-(циклопропилметокси)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 31 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 32 | N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 33 | N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 34 | N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-(циклопропилметокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 35 | N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 36 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-(2-(диметиламино)этил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 37 | N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-[2-(2-диметиламиноэтил)-4-фтор-фенил]-4-этокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 38 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-2-фенил-тиазол-4-карбоксамид | A | A |
| 39 | 4-бром-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-метил-пиразол-3-карбоксамид | B | A |
| 40 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-метил-пиразол-3-карбоксамид | B | A |
| 41 | 1-трет-бутил-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-5-метил-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 42 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1,5-диметил-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 43 | 4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 44 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 45 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 46 | 4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 47 | 1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 48 | 4-(2-диметиламиноэтокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 49 | 1-(2-бром-4-фтор-фенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 50 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-(2-метоксиэтокси)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 51 | 4-бензилокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 52 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-нитро-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 53 | 4-амино-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 54 | N-[4-[[7-(3-аминопропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 55 | N-[4-[[7-(3-аминопропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 56 | N-[4-[[7-(3-аминопропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фтор-фенил]-5-этокси-2-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоксамид | A | A |
| 57 | 4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 58 | 4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 59 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 60 | 1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 61 | 4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 62 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 63 | 5-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-2-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоксамид | A | A |
| 64 | 4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты | A | A |
| 65 | 4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 66 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 67 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 68 | 1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 69 | 4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 70 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-(2-метоксиэтокси)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 71 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-[(1-метилпирролидин-3-ил)метокси]пиразол-3-карбоксамид | A | B |
| 72 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-2-фенил-тиазол-4-карбоксамид | A | A |
| 73 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 74 | 4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 75 | 4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 76 | 4-бром-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 77 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-[(4-фторфенил)метокси]пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 78 | 1-трет-бутил-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-5-метил-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 80 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-5-метил-2-фенил-оксазол-4-карбоксамид | A | A |
| 81 | N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-2-фенил-тиазол-4-карбоксамид | A | B |
| 82 | 4-этокси-N-[4-[[7-[(1-этил-4-пиперидил)метокси]-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 83 | 4-этокси-N-[3-фтор-4-[[7-[(1-изобутил-4-пиперидил)метокси]-6-метокси-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 84 | N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 85 | N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 86 | 1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-этокси-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 87 | N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-(2-диметиламиноэтил)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид | B | A |
| 89 | N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-метокси-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 90 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(3-нитрофенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 91 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(4-метокси-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 92 | N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(3-нитрофенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 94 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метоксифенил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 95 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метилфенил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид | A | B |
| 96 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 97 | N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 98 | N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-нитрофенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид | B | A |
| 99 | 1-(4-аминофенил)-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1H-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 100 | N-(5-((6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-(2-метоксифенил)тиазол-2-карбоксамид | B | - |
| 101 | N-(5-((6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-фенилтиазол-2-карбоксамид | A | A |
| 102 | 4-бром-N-(5-((6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)тиазол-2-карбоксамид | A | A |
| 103 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метоксифенил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 104 | N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-гидроксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 105 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид | A | A |
| 106 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1'-метил-1'H-[1,3'-бипиразол]-3-карбоксамид | A | - |
| Ссылочный пример 1 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-1-фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид | >10 мкМ | - |
| Ссылочный пример 2 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-5-фенилизоксазол-3-карбоксамид | >10 мкМ | - |
| Ссылочный пример 3 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)фуран-2-карбоксамид | >10 мкМ | - |
| Ссылочный пример 4 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)тиофен-3-карбоксамид | 7042 нМ | - |
| Ссылочный пример 5 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)изоникотинамид | >10 мкМ | - |
| Ссылочный пример 6 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)тиофен-2-карбоксамид | 8293 нМ | - |
| Ссылочный пример 7 | N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)пиколинамид | 9302 нМ | - |
Источник для ссылочных примеров 1-7:
Ссылочный пример 1: Пример 20 на странице 106/107 WO2008035209A2 (D01 в ESR)
Ссылочный пример 2: Пример 21 на странице 106/107 WO2008035209A2
Ссылочный пример 3: Соединение 64, Пример 53 на странице 47 EP0860433A1 (D02 в ESR)
Ссылочный пример 4: Соединение 65, Пример 54 на странице 47 EP0860433A1
Ссылочный пример 5: Соединение 71, Пример 60 на странице 49 EP0860433A1
Ссылочный пример 6: Соединение 72, Пример 61 на странице 49 EP0860433A1
Ссылочный пример 7: Соединение 77, Пример 61 на странице 50 EP0860433A1
Как видно из Таблицы 2, все соединения Ссылочных Примеров (Ссылочный пример 1 - Ссылочный пример 7) показывают худшие данные анализа связывания Axl, которые находятся в диапазоне 10 мкМ и выше. В отличие от семи Ссылочных Примеров, соединения по настоящему изобретению являются в среднем от десяти до ста раз более эффективными в анализе связывания Axl.
По-видимому, картина замещения и положение гетероатомов и особенно положение атома азота в заместителе D является важным для лучшей активности соединений по настоящему изобретению. При сравнении соединения 21 WO2008035209A2 с соединением примера 9 по настоящему изобретению наблюдается их заметное сходство. Однако соединение 21 WO2008035209A2 показывает в анализе связывания Axl худшее значение более чем 10 мкМ, в то время как соединение примера 9 показывает значение 3,389 мк с использованием.
Отсюда можно сделать вывод, что положение гетероатомов и фенильное замещение в изоксазольном кольце (кольцо D) является неподходящим по сравнению с примером 9 по настоящему изобретению. Таким образом, по-видимому важно, когда атом азота присутствует в заместителе D в непосредственной близости к атому углерода, который связан с амидной группой. Таким образом, изоксазольный остаток в качестве заместителя D должен быть связан через 3-ил-углеродный атом с амидной группой, а не через 4-ил-углеродный атом или 5-ил-углеродный атом, как представлено в соединении 21 WO2008035209A2. Из Примера 80 (анализ связывания Axl 0,184 мкМ) по настоящему изобретению может следовать, что оксазольная группа в качестве заместителя D должна быть связана с амидной группой через 2-ил-углеродный атом или 4-ил-углеродный атом, а не через 5-ил-углеродный атом.
Тот же вывод можно сделать из сравнения соединения 20 WO2008035209A2 с соединеним примера 17 по настоящему изобретению, которые также очень похожи и отличаются только картиной замещения заместителя D. Соединение Примера 17, где пиразольный остаток связан с амидной группой через 3-ил-углеродный атом, показывает в анализе связывания Axl значение 0,172 мкМ, в то время как соединение 20 WO2008035209A2, где пиразольный остаток связан с амидной группой через 4-ил-углеродный атом, показывает с >10 мкМ, т.е. гораздо более худшее связывание/ингибирование в анализе связывания Axl.
Таким образом, можно сделать вывод, что соединения, раскрытые в WO2008035209A2, которые очень схожи с соединениями по настоящему изобретению, демонстрируют неправильную картину замещения, особенно в отношении заместителя D, и, таким образом, имеют более низкую активность и эффективность в качестве противоракового лекарственного средства для расстройств, индуцированных Axl рецепторной тирозинкиназой, как доказано анализом связывания Axl.
Что касается соединений 64, 65, 71, 72 и 77, раскрытых в EP0860433A1, который был приведен в качестве ссылки D02 в Европейском отчете о патентном поиске, можно утверждать, что все эти соединения не являются активными в анализе связывания Axl, так как они показывают значения около 10 мкМ и выше, и это означает, что они в среднем в 10 - 100 раз менее активны, чем соединения по настоящему изобретению. Поскольку эти соединения 64, 65, 71, 72 и 77, раскрытые в EP0860433A1, отличаются по сравнению с соединениями по настоящему изобретению в основном заместителем D, можно сделать вывод, что фурановые, тиофеновые и пиридиновые заместители в виде кольца D являются неподходящими заместителями для получения высокоактивных ингибиторов Axl рецепторной тирозинкиназы. Таким образом, по-видимому важно, когда заместитель D представляет собой пяти-членное гетероциклическое кольцо, а не шести-членное гетероциклическое кольцо, и что более важно, когда заместитель D содержит по меньшей мере один атом азота, и еще более предпочтительно два атома азота.
Однако, что касается наиболее схожих соединений 64, 65, 71, 72 и 77, раскрытых в EP0860433A1, можно указать, что они не имеют правильной картины замещения, особенно по заместителю D, и что соединения по настоящему изобретению являются гораздо более эффективными, как свидетельствуют данные анализа связывания Axl.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению являются лучшими по сравнению с соединениями EP0860433A1, а также WO2008035209A2.
Публикация международной заявки WO2007146824A2 была приведена в качестве ссылки D03 в Европейском отчете о патентном поиске (ESR). D03 не приводит никаких соединений, порочащих новизну настоящего изобретения, и даже не приводит никаких аналогичных соединений. WO2007146824A2 не раскрывает ни одно соединение, которое содержит 5-членный азотный гетероцикл в качестве заместителя D, таким образом, соединения WO2007146824A2 считаются менее релевантными. Даже соединения, такие как соединения 134, 172, 175, 176, 177, 178, 195 или 196, имеют лишь незначительное сходство с соединениями по настоящему изобретению.
Кроме того, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что хинолины без такого карбокси-замещенного остатка D по настоящему изобретению демонстрируют очень слабую или вообще отсутствие активности в анализе связывания Axl (Таблица 3). Благодаря введению карбокси-замещенного остатка D, как описано в настоящем изобретении, были изобретены очень сильные ингибиторы Axl киназы. Это еще раз подчеркивает важность карбокси-замещенного остатка D по настоящему изобретению для получения сильных ингибиторов Axl киназы.
| Таблица 3 | ||
| Номенклатура | Структура | Анализ связывания Axl |
| 4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторанилин |
|
>10000 нМ |
| 4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)анилин |
|
>10000 нМ |
| 4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-метиланилин |
|
>10000 нМ |
| 3-хлор-4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)анилин |
|
>10000 нМ |
| 5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-пиридин-2-амин |
|
>10000 нМ |
| 4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метоксианилин |
|
>10000 нМ |
| 4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метиланилин |
|
>10000 нМ |
| 3-фтор-4-((6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хинолин-4-ил)окси)анилин |
|
8503 нМ |
| трет-бутил 4-(((4-(4-амино-2-фторфенокси)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат |
|
>10000 нМ |
Пример 22 по настоящему изобретению испытывали в онкологии в модели in vivo (модель ортотопического рака молочной железы для метастазов):
Для исследования была отобрана самка мыши BALB/c, у которой развивались опухоли из клеток 4T1 опухоли молочной железы мыши, (ортотопически инокулированные в третью жировую ткань молочной железы). Мышей рандомизированно разделяли на четыре группы, исходя из объема опухоли в 0 день исследования. Мыши в каждой группе получали лечение либо с использованием растворителя в качестве контроля (PEG400:H2O (70:30, об/об)), либо соединения Примера 22 (32 или 106,5 мг/кг), либо Цисплатина (4 мг/кг). Используемый в качестве контроля растворитель и соединение Примера 22 вводили перорально дважды в день (12 часов) в течение 15 дней (дни 0-14) при дозе объемом 5 мл/кг. Цисплатин вводили внутривенно в день 0, 7 и 14 при дозе объемом 10 мл/кг. Оставшуюся ткань печени от необработанных и обработанных мышей и печень от мышей, получавших цисплатин, сохраняли в 10% нейтральном буферном формалине и заливали в парафин. Срезы печени окрашивали гематоксилином и эозином и микро-метастазы подвергали количественному анализу. Количество метастазов в печени было значительно уменьшено примерно на 50% при помощи соединения Примера 22 (дозировка 106,5 мг/кг) без каких-либо побочных эффектов.
1. Соединение, имеющее общую формулу (I):
где
А представляет C-R10;
В представляет C-R11, N;
D представляет один из следующих гетероциклов:
R1, R4, R92 независимо друг от друга выбраны из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NH2, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОС3Н7, -OCH(СН3)2, -NO2, -СНО, -СОСН3, -СОС2Н5, -О-цикло-С3Н5, -ОСН2-цикло-С3Н5, -O-С2Н4-цикло-С3Н5, -OCF3, -OC2F5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, -СН2-цикло-С3Н5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -СН(СН3)2, -С4Н9, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)3, -СН=СН2, -СН2-СН=СН2, -С(СН3)=СН2, -СН=СН-СН3;
R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из -O-R18, -О-CR73R74-R18, -O-CR73R74-CR75R76-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-R18, -О-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-R18,
R73-R80 независимо друг от друга представляют собой -Н, -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -R85;
R18 представляет собой -Н, -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -O-R86, -CR16R17H, -NR16R17;
R5 и R6 представляют собой -Н;
R7, R8, R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, цикло-С3Н5, -СН2-цикло-С3Н5, -ОСН3;
R9 представляет собой -Н;
R12 представляет собой -R92, где C1-6алкильные, C1-6алкоксигруппы, представленные как R92, необязательно являются моно- или полизамещенными заместителем -O-R95, -CR16R17H, -NR16R17; и где насыщенные или ненасыщенные трех-двенадцатичленные карбоциклические или гетероциклические кольцевые системы, представленные группой R137, необязательно являются моно- или полизамещенными заместителем -ОН, -F, -Cl, -Br, -I;
R13 выбран из -Н, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, цикло-С3Н5;
R14 представляет собой
(i) -Н, -F, -Cl, -Br;
(ii) -R100, -R136, где C1-6алкильные группы, представленные как R100, и эфирные группы, представленные как -R136, необязательно являются моно- или полизамещенными заместителем -ОН, -F, -Cl, Br, -I, -O-R104, -R105, -CR16R17H, -NR16R17;
(iii) -R113, где насыщенная или ненасыщенная пяти-шестичленная карбоциклическая или гетероциклическая кольцевая система, представленная как -R113, необязательно является моно- или полизамещенной заместителем -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, NH2, -C2H4-N(CH3)2, -CN, -CF3, -R16, -R17, -R106, -O-R107, насыщенной или ненасыщенной трех-шестичленной карбоциклической или гетероциклической группой, где C1-6алкильные группы, представленные как R106, C1-6алкокси группы, представленные как -O-R107, необязательно являются моно- или полизамещенными заместителем -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -O-R104, -CR16R17H, -NR16R17;
R16 и R17, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой -Н, -R112, необязательно замещенный заместителем -ОН, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN;
или, альтернативно, R16 и R17, объединенные с присоединенным к ним атомом азота, могут образовывать насыщенную или ненасыщенную пяти-шестичленную гетероциклическую группу, выбранную из -R114; которая необязательно является моно- или полизамещенной заместителем -ОН, =O, -R116, -O-R119 или насыщенной или ненасыщенной трех-шестичленной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системой, выбранной из -R115; где C1-6алкильная группа, представленная как R116, необязательно замещена -ОН, -R122 или насыщенной или ненасыщенной трех-шестичленной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системой, выбранной из -R121;
или насыщенную или ненасыщенную трех-шестичленную карбоциклическую кольцевую систему, выбранную из -R127; необязательно замещенную заместителем -ОН, -R128, -O-R131 или насыщенной или ненасыщенной трех-шестичленной карбоциклической или гетероциклической кольцевой системой, выбранной из -R133;
R85, R86, R95, R104, R106, R107, R112, R116, R119, R122, R128 и R131 независимо друг от друга представляют собой -CH3, -H, -CF3, -Ph, -CH2-Ph, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)3, -C5H11, -СН(СН3)-C3H7, -СН2-СН(СН3)-С2Н5, -СН(СН3)-СН(СН3)2, -С(СН3)2-С2Н5, -СН2-С(СН3)3, -СН(С2Н5)2, -С2Н4-СН(СН3)2, -C6H13, -С3Н6-СН(СН3)2, -С2Н4-СН(СН3)-C2H5, -СН(СН3)-С4Н9, -СН2-СН(СН3)-С3Н7, -СН(СН3)-СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-СН(СН3)-С2Н5, -СН2-СН(СН3)-СН(СН3)2, -СН2-С(СН3)2-С2Н5, -С(СН3)2-С3Н7, -С(СН3)2-СН(СН3)2, -С2Н4-С(СН3)3, -СН(СН3)-С(СН3)3;
R22-R26 независимо друг от друга представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -СН3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -С2Н5, -С3Н7;
R105 и R136 независимо друг от друга представляют собой -O-CR22R23R24, -O-CR23R24-CR25R26R22;
R113, R115, R121, R127, R133 и R137 независимо друг от друга представляют собой
R114 представляет собой
и энантиомеры, стереоизомерные формы, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, формы кислотных солей, таутомеры и рацематы вышеуказанных соединений и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, где остаток D представляет собой один из следующих гетероциклов
и заместители R12-R14 имеют значения, определенные в формуле (I).
3. Соединение по п. 1, где R1, R4, R5 и R6 выбраны из водорода или C1-6алкила, в частности из водорода.
4. Соединение по любому из пп. 1-3 с общей формулой (Ia)
5. Соединение по любому из пп. 1-3, имеющее общую формулу (Ib) или общую формулу (Ic)
6. Соединение по любому из пп. 1-3, где R9 представляет собой атом водорода.
7. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из группы соединений, включающей
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-1,5-диметил-пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-2-[4-(трифторметил)фенил]тиазол-4-карбоксамид
4-бром-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-1-метилпиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-1-метилпиразол-3-карбоксамид
1-трет-бутил-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-5-метилпиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]тиазол-2-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-2-метилтиазол-4-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-1-метилиндазол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-5-метилизоксазол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-2-фенилтиазол-4-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-1-метилимидазол-2-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-1-метилимидазол-4-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-1-пропилпиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-1-[3-(1-пиперидил)пропил]пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-1-(2,2,2-трифторэтоксиметил)пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-1-(4-фторфенил)-4-метоксипиразол-3-карбоксамид
4-(циклопропилметокси)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-4-(2-диметиламиноэтокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-4-(2-диметиламиноэтокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропоксипиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фтор-фенил]-4-этокси-
1-(4-фтор-2-метилфенил)пиразол-3-карбоксамид
1-(2-хлор-4-фторфенил)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-4-этоксипиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропоксипиразол-3-карбоксамид
4-(циклопропилметокси)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метилфенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метилфенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропоксипиразол-3-карбоксамид
4-(циклопропилметокси)-N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метилфенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-метил-фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропоксипиразол-3-карбоксамид
N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-(циклопропилметокси)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[3-хлор-4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]фенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-(2-(диметиламино)этил)-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-3-фторфенил]-1-[2-(2-диметиламиноэтил)-4-фторфенил]-4-этоксипиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-2-фенилтиазол-4-карбоксамид
4-бром-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-метилпиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-метилпиразол-3-карбоксамид
1-трет-бутил-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-5-метилпиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1,5-диметилпиразол-3-карбоксамид
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метоксипиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропоксипиразол-3-карбоксамид
4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
1-(2-хлор-4-фторфенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид
4-(2-диметиламиноэтокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
1-(2-бром-4-фторфенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-(2-метоксиэтокси)пиразол-3-карбоксамид
4-бензилокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-нитропиразол-3-карбоксамид
4-амино-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[[7-(3-аминопропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фторфенил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[[7-(3-аминопропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фторфенил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[4-[[7-(3-аминопропокси)-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фторфенил]-5-этокси-2-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоксамид
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиразол-3-карбоксамид
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид
1-(2-хлор-4-фторфенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид
4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид
5-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]-4-хинолил]окси]фенил]-2-(4-фторфенил)оксазол-4-карбоксамид
4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид, соль трифторуксусной кислоты
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метокси-пиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-изопропокси-пиразол-3-карбоксамид
1-(2-хлор-4-фторфенил)-4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]пиразол-3-карбоксамид
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метилфенил) пиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-(2-метоксиэтокси)пиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-[(1-метилпирролидин-3-ил)метокси]пиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(3-пиперазин-1-илпропокси)-4-хинолил]окси]фенил]-2-фенилтиазол-4-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-метоксипиразол-3-карбоксамид
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиразол-3-карбоксамид
4-(циклопропилметокси)-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
4-бром-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-
хинолил]окси]фенил]-1-(4-фторфенил)-4-[(4-фторфенил)метокси]пиразол-3-карбоксамид
1-трет-бутил-N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-5-метилпиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-4-нитро-1-[3-(1-пиперидил)пропил]пиразол-3-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-5-метил-2-фенилоксазол-4-карбоксамид
N-[3-фтор-4-[[6-метокси-7-(4-пиперидилметокси)-4-хинолил]окси]фенил]-2-фенилтиазол-4-карбоксамид
4-этокси-N-[4-[[7-[(1-этил-4-пиперидил)метокси]-6-метокси-4-хинолил]окси]-3-фторфенил]-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиразол-3-карбоксамид
4-этокси-N-[3-фтор-4-[[7-[(1-изобутил-4-пиперидил)метокси]-6-метокси-4-хинолил]окси]фенил]-1-(4-фтор-2-метилфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-этокси-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-этокси-1-(4-фтор-2-метил-фенил)пиразол-3-карбоксамид
1-(2-хлор-4-фтор-фенил)-N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-этокси-пиразол-3-карбоксамид
N-[5-[(6,7-диметокси-4-хинолил)окси]-2-пиридил]-4-(2-диметиламиноэтил)-1-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид
трет-бутил-4-(((4-((6-(4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамидо)пиридин-3-ил)окси)-6-метоксихинолин-7-ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(4-метокси-2-метилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
1-(2-(бензилокси)-4-фторфенил)-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метоксифенил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метилфенил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
1-(4-аминофенил)-N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-(5-((6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-(2-метоксифенил)тиазол-2-карбоксамид
N-(5-((6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-фенилтиазол-2-карбоксамид
4-бром-N-(5-((6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-метоксифенил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-(5-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-этокси-1-(4-фтор-2-гидроксифенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид
N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-4-этокси-1′-метил-1′Н-[1,3′-бипиразол]-3-карбоксамид.
8. Соединение по п. 1 для применения в качестве фармацевтически активного средства, обладающего ингибирующей активностью против ТАМ семейства RTK.
9. Соединение по п. 8 в качестве подходящих фармацевтически активных средств для лечения расстройств, связанных с, сопровождающихся и/или вызванных гиперфункцией ТАМ семейства RTK.
10. Соединение по п. 8 для лечения и/или профилактики расстройств, индуцированных тирозином Axl рецептора.
11. Соединение по п. 10, где расстройства, индуцированные Axl рецепторной тирозинкиназой, выбраны из группы, включающей гиперпролиферативные расстройства.
12. Соединение по п. 11, где расстройства, индуцированные Axl рецепторной тирозинкиназой, выбраны из группы, включающей рак и метастазы первичной опухоли.
13. Соединение по п. 12, где расстройства, индуцированные Axl рецепторной тирозинкиназой, выбраны из аденокарциномы, хороидальной меланомы, острого лейкоза, неврилеммомы слухового нерва, ампулярой карциномы, анальной карциномы, астроцитомы, базально-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы, десмоидной опухоли, рака мочевого пузыря, рака легких, рака молочной железы, лимфомы Беркитта, рака тела, CUP-синдрома, колоректального рака, рака тонкого кишечника, опухолей тонкого кишечника, рака яичников, карциномы эндометрия, эпендимомы, типов эпителиального рака, опухолей Юинга, желудочно-кишечных опухолей, рака желудка, рака желчного пузыря, рака желчного пузыря, рака матки, рака шейки матки, глиобластом, гинекологических опухолей, опухолей уха, опухолей носа и опухолей горла, гематологических опухолей, волосковоклеточного лейкоза, рака уретры, рака кожи, рака мужских половых желез, опухолей головного мозга, метастазов в головной мозг, рака мужских половых желез, опухоли гипофиза, карциноидных опухолей, саркомы Капоши, рака гортани, герминогенной опухоли, рака кости, колоректального рака, опухолей головы и шеи, карциномы толстой кишки, краниофарингиом, рака полости рта, рака центральной нервной системы, рака печени, метастазов печени, лейкоза, опухоли века, рака легких, рака лимфатических узлов, лимфом, рака желудка, злокачественной меланомы, злокачественных новообразований, злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, карциномы молочной железы, рака прямой кишки, медуллобластом, меланомы, менингиом, болезни Ходжкина, фунгоидного микоза, рака носа, невриномы, нейробластомы, рака почки, почечноклеточных карцином, неходжкинских лимфом, олигодендроглиомы, карциномы пищевода, остеолитических карцином и остеопластических карцином, остеосарком, карциномы яичника, карциномы поджелудочной железы, рака полового члена, плазмоцитомы, рака предстательной железы, фарингеального рака, ректальной карциномы, ретинобластомы, рака влагалища, карциномы щитовидной железы, болезни Шнибергера, рака пищевода, спиналиом, Т-клеточной лимфомы, тимомы, карциномы труб, опухолей глаз, рака уретры, урологических опухолей, уротелиальной карциномы, рака вульвы, появления бородавок, опухолей мягких тканей, саркомы мягких тканей, опухоли Вильмса, карциномы шейки матки и рака языка.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью против ТАМ семейства RTK, включающая по меньшей мере одно соединение по п. 1 в качестве активного ингредиента, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом и/или разбавителем.
