Препарат, содержащий аминокислоты и растения, и его активность при алкогольной детоксикации



Препарат, содержащий аминокислоты и растения, и его активность при алкогольной детоксикации
Препарат, содержащий аминокислоты и растения, и его активность при алкогольной детоксикации

 


Владельцы патента RU 2573990:

МОДУТЕК С.А. (CH)
ХАНЧЖОУ АДАМЕРК ФАРМЛЭБС ИНК. (CN)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к препарату для защиты от химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, ускорения выведения этанола in vivo и повышения способности к восстановлению и выживаемости в условиях отсутствия кислорода. Препарат для защиты от химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, ускорения выведения этанола in vivo и повышения способности к восстановлению и выживаемости в условиях отсутствия кислорода, содержащий комбинацию композиции (а), содержащей аминокислоты, включающие цитруллин и орнитин гидрохлорид; и композиции (b), содержащей смесь экстракта женьшеня, экстракта листьев гинкго двулопастного и экстракта силибинина, необязательно с подходящим наполнителем, при этом каждый компонент взят в определенном количестве. Пищевой препарат. Диетическая добавка. Нутрицевтик. Напиток. Лекарственное средство. Применение препарата для: защиты от химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, ускорения выведения этанола in vivo, и повышения способности к восстановлению и выживаемости в условиях отсутствия кислорода. Способ лечения или предотвращения алкогольной интоксикации, химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, снижения содержания этанола in vivo и повышения способности к восстановлению и выживаемости в условиях отсутствия кислорода. Препарат, а также выщеуказанные средства на его основе эффективны для защиты от химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, ускорения выведения этанола in vivo, и повышения способности к восстановлению и выживаемости в условиях отсутствия кислорода. 8 н. и 14 з.п. ф-лы, 17 табл.,13 пр.

 

Область техники

Изобретение относится к препаратам, применяемым в качестве диетической, пищевой добавки и для медицинских целей, и, более конкретно, к препарату или композиции, которые содержат аминокислоты и несколько растительных экстрактов, и активности такого препарата или композиции при алкогольной детоксикации. Композиция согласно изобретению может быть применена для защиты от химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, ускорения выведения этанола и снижения его содержания in vivo и повышения жизнеспособности клеток в условиях отсутствия кислорода.

Уровень техники

Известно, что L-орнитин и цитруллин участвуют по меньшей мере в трех важных циклических путях метаболизма в организме человека. Указанные три пути метаболизма представляют собой соответственно цикл мочевины, цикл лимонной кислоты и цикл оксида азота. При приеме L-орнитина и цитруллина монооксид азота (NO), представляющий собой эндогенный биомолекулярный мессенджер, может быть получен соответствующим метаболическим путем. Система циркуляции крови в организме человека не может работать при отсутствии функции расширения сосудов, которую обеспечивает NO, причем эндогенный NO обладает функцией регулирования и управления сложными физиологическими функциями, например, можно регулировать энергию передачи импульса через синапсы между нервными клетками, и можно регулировать процесс усвоения и запоминания и т.д.

В организме человека эндогенный NO образуется путем разложения L-аргинина (L-Arg), катализируемого синтетазой оксида азота (СОА). L-Arg представляет собой важное вещество в организме человека; наряду с участием в образовании NO и синтезе белка, L-Arg также является предшественником мочевины, пролина, агматина, полиамина и т.п. и может стимулировать выделение гормонов, таких как ауксин и инсулин, оказывая непосредственное влияние на здоровье человека. Когда организм человека находится в особых стрессовых условиях, например, в состоянии гипоксии, количество эндогенного NO в организме человека является недостаточным, что может вызвать реакцию на высоту или высотную болезнь.

Помимо действия L-Arg, которое проявляется в предотвращении и лечении реакции на высоту и ишемически-реперфузионного повреждения а также при защите сердечно-мозгово-сосудистой системы и иммунной системы, L-Arg может продлевать время плавания мышей в опытах с утяжеляющим грузом и уменьшать накопление молочной кислоты, обусловленное анаэробным гликолизом, и следовательно, выполнять функцию предотвращения утомляемости.

Однако поскольку период полувыведения принятого L-аргинина (L-Arg) является очень коротким (всего лишь примерно один час), непосредственный прием аргинина не может существенно повысить его концентрацию в крови и клетках.

Известно, что L-цитруллин (L-cit) является небелковой аминокислотой и обладает множеством важных физиологических функций, таких как удаление свободных радикалов, расширение сосудов и стабилизация кровяного давления, кроме того, эндогенные аргинин (L-Arg) и NO могут непрерывно вырабатываться в организме человека посредством циклического превращения L-cit-NO для одновременного обеспечения явного повышения эндосоматического уровня аргинина и поддерживания повышенного уровня, таким образом, устойчивость организма к гипоксии повышается.

L-орнитин является важной небелковой аминокислотой, находящейся в тканях и клетках, а также является предшественником в метаболизме аргинина, цитруллина и других аминокислот.L-орнитин участвует почти во всех стадиях активации цикла мочевины и детоксикации аммиака, способствует синтезу карбамилфосфатсинтетазы и глютамина, а также усиливает детоксикационную функцию печени, следовательно, в организме человека L-орнитин имеет важное значение для клеток печени.

Сухой экстракт женьшеня (ginseng siccus extract) получают из высушенного корня и корневища женьшеня (Panax ginseng С.А.Меу.) или корня и корневища красного женьшеня (ginseng rubra). Панаксозид, представляющий собой основной активный ингредиент экстракта женьшеня, несомненно может защитить клетки печени от химического повреждения; при этом в эксперименте, проведенном на животных, было установлено, что панаксозид также может защитить клетки мозга от ишемически реперфузионного повреждения и оказывает несомненный оздоровительный эффект при функциональном нарушении усвоения и запоминания информации у животных.

Сухой экстракт гинкго (ginkgo siccus extract) получают из листьев гинкго двулопастного (ginkgo biloba L). Сухой экстракт гинкго может предотвращать аномальный метаболизм NO посредством уменьшения уровня Са2+, защищает от нейротоксичности глутамата, противодействует фактору активации тромбоцитов и оказывает защитное действие на ткань мозга при гипоксически-ишемической энцефалопатии, защищает печень и оказывает эффект снижения трансаминаз.

Силибинин, получаемый из семян расторопши пятнистой (Silybum marianum L), представляет собой мощный поглотитель свободных радикалов и ингибитор перекисного окисления липидов, который оказывает защитное, лечебное и детоксикационное действие на печень. Действия силибинина по активизации синтеза ферментов и стабилизации мембраны клетки печени способствуют уменьшению и восстановлению повреждения печени, которое может быть обусловлено алкоголем, рационом с высоким содержанием жиров, потреблением табака и многими лекарственными средствами, отпускаемыми по рецепту.

Экстракт плодов дерезы (fructus lycii) получают из Fructus jujubae дерезы обыкновенной (Lycium Barbarum L). Плод дерезы представляет собой обычное средство традиционной китайской медицины для тонизации печени и почек, алого цвета, сладкое на вкус. Современные медицинские исследования доказали, что плод дерезы содержит бетаин, полисахариды, сырой жир, неочищенный белок, каротин, витамин А, витамин С, витамин В1, витамин В2, кальций (С), фосфор (Р), железо (Fe), цинк (Zn), марганец (Мn), линолевую кислоту и другие питательные вещества. Экстракт плода дерезы стимулирует кроветворную функцию и обладает функциями замедления старения, предотвращения трансформации, образования опухоли, ожирения печени и снижения уровня глюкозы в крови. Фитотерапевт часто применяет плод дерезы для лечения дефицита Инь печени и почек, болезненности и слабости в пояснице и коленях, головокружения, ослабления памяти, вызванное каким-либо заболеванием, ухудшения зрения, гипопсии и обильного слезотечения, утоления жажды, сперматореи и симптомов других заболеваний. Для людей, страдающих почечной недостаточностью, плод дерезы, несомненно, является разновидностью оздоровительных питательных веществ. Плод дерезы представляет собой оптимальный выбор средства, сохраняющего здоровье, с древнейших времен до современности и обладает функцией продления жизни.

Полифенолы чая представляют собой общее название полифенольных веществ, содержащихся в чайном листе, включая вещества класса флаванолов, класса антоцианов, класса антоксантинов, класса флавонолов, класса фенолокислот и т.п., из которых вещество, представляющее собой флаванол (катехин), является наиболее важным. Полифенолы чая также называют таннидами чая или таннинами чая, при этом указанные вещества являются основным компонентом, определяющим цвет, запах и вкус чайного листа, а также основным компонентом чайного листа, оказывающим оздоровительное действие. Полифенолы чая обладают эффектом детоксикации и противолучевым эффектом и могут эффективно препятствовать проникновению радиоактивных материалов в костной мозг и обуславливать быстрое выведение стронция (Sr) 90 и кобальта (Со) 60 из организма, поэтому их считают «непобедимыми противниками радиации» и с их помощью создают «линию защиты» для противодействия радиационному поражению и сохранения здоровья человека. Полифенолы чая обладают функциями предотвращения церебрального инсульта, устранения напряжения в кишечнике и желудке и содействия пищеварению и могут нейтрализовывать избыточные свободные радикалы в организме человека, подавлять перекисное окисление липидов, усиливать иммунологическую функцию и замедлять старение.

Некоторые композиции, содержащие травы и/или другие природные вещества, уже известны из уровня техники. Указанные композиции включают, например, композиции, описанные в DATABASE ТСМ [Online] SIPO, 29 октября 2003 года (2003-10-29), Youmao Qi «А pharmaceutical composition, and its usage» XP002585364 Database accession №CN 1451426 или DATABASE TCM [Online] SIPO, 13 октября 2004 года (2004-10-13), Yiguo Liu и др. «A kind of rubber seed jelly» XP002585369 Database accession №CN1 535617, а также в заявке на патент США 2005/01 9427 А1 или в DATABASE ТСМ [Online] SIPO, 26 января 2005 года (2005-01-26), Jinxue Cheng «Oral functional Chinese medicine intensified by snake, bee, macroelement and microelement and its preparation)) XP 002585371 Database accession №CN 1569123. Некоторые другие композиции описаны в DATABASE ТСМ [Online] SIPO, 23 ноября 2005 года (2005-11-23), Yimin Lin «А product used for relieving alcoholic intoxication and protecting liver and its preparation method)) XP 002585357 Database accession №CN 1698879, а также в WO 99/61 038 A1; в DATABASE TCM [Online] 3 декабря 1997 года (1997-12-03), Xiaolin Xia «Composite of zinc containing compound and glutaminase/A pharmaceutical composition for the treatment of peptic ulcer» XP 002585373 Database accession №CN 1166320, а также в заявке на патент Германии 19929993 А1, или в DATABASE TCM [Online] 29 июля 1998 (1998-07-29), Dahan Industry Corp. «Hepatoprotective wine and process for preparation thereof» XP 002585383 Database accession №CN 1188800.

Однако по-прежнему существует потребность в эффективной и безопасной композиции для лечения или облегчения алкогольной интоксикации.

Краткое описание изобретения

Заявители неожиданно обнаружили, что препарат согласно изобретению демонстрирует интересные возможности в области алкогольной детоксикации. Указанный безопасный натуральный препарат является чрезвычайно перспективным для защиты печени от химического повреждения, повышения устойчивости к гипоксии и быстрого снижения содержания алкоголя в крови вплоть до полного выведения.

Многочисленные функции и действия препарата согласно изобретению одновременно повышаются и усиливаются. Препарат согласно изобретению может устранять алкогольное поражение печени и может быстро снижать содержание этанола в организме человека. В настоящее время употребление алкоголя представляет собой своего рода социальное явление, а также является своего рода традиционной жизненной привычкой, при этом становится все больше и больше людей с ожирением печени или циррозом печени, возникающим в результате длительного или чрезмерного употребления алкоголя, в то же время управление транспортным средством в состоянии алкогольного опьянения также является одним из видов опасного поведения. В результате перорального введения в соответствующее время препарата согласно изобретению может быть получен исключительный лечебный эффект, направленный на облегчение состояния, возникающего после употребления алкоголя, и состояния опьянения.

Кроме того, вследствие совместного синергетического действия всех компонентов препарата согласно изобретению могут быть эффективно преодолены явления недостатка сил, утомляемости, эмоциональной неустойчивости, старения и бессонницы, и улучшается адаптация к загрязнению окружающей среды, острой конкуренции, напряженному темпу жизни, перенапряжению работы мозга, несбалансированному питанию и другим аспектам.

Согласно одному из аспектов, в настоящем изобретении предложен препарат, содержащий комбинацию композиции (а), содержащей аминокислоты, состоящие из цитруллина и орнитина гидрохлорида и/или их производных, и композиции (b), содержащей смесь женьшеня или экстракта женьшеня, экстракта листьев гинкго двулопастного (ginkgo biloba) и экстракта силибинина, необязательно, с подходящими наполнителями.

Согласно другому аспекту, в настоящем изобретении предложены диетическая или пищевая добавку, пищевой препарат, напиток и лекарственное средство, содержащие препарат согласно настоящему изобретению.

Согласно другому аспекту, препарат согласно настоящему изобретению предложен для лечения или предотвращения алкогольной интоксикации.

Согласно еще одному другому аспекту, в настоящем изобретении предложен способ лечения или предотвращения алкогольной интоксикации, химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, снижения содержания этанола in vivo и повышения жизнеспособности клеток в условиях отсутствия кислорода, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества препарата или лекарственного средства согласно настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Несмотря на то, что на практике или при испытании настоящего изобретения могут быть применены способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящей заявке, подходящие методы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящей заявке, включены в нее посредством ссылки во всей полноте. Публикации и заявки, рассматриваемые в настоящей заявке, предоставлены исключительно для их раскрытия до наступления даты подачи настоящей заявки. Данную информацию не следует истолковывать как допущение того, что настоящее изобретение не может предшествовать таким публикациям на основании более раннего изобретения. Кроме того, материалы, способы и примеры носят исключительно иллюстративный характер и не предназначены для ограничения.

В случае конфликта настоящее описание, включая определения, будет иметь преимущественную силу. Кроме случаев, когда определено иное, все технические и научные термины, применяемые в данной заявке, имеют то же значение, которое обычно подразумевают специалисты в области, к которой принадлежит предмет данной заявки. В настоящей заявке нижеследующие определения даны с целью облегчения понимания настоящего изобретения.

Термин «содержит», как правило, применяют в значении «включает», таким образом, допуская наличие одного или более признаков или компонентов.

В настоящем описании и формуле изобретения форма единственного числа включает ссылки на множественные формы, кроме случаев, когда из контекста явно следует иное.

В настоящей заявке термин «экстракт» включает любой препарат, полученный из трав, фруктов и овощей с применением экстракции.

Термин «пищевой препарат», как правило, относится к материалу растительного или животного происхождения или синтетическим источникам, содержащему или содержащим необходимые питательные вещества, такие как углеводы, белки, жиры, витамины, минеральные вещества и т.д., применяемые в организме для поддержания роста, восстановления и процессов жизнедеятельности и для получения энергии.

«Диетическая или пищевая добавка» относится к продукту, который содержит вещества, подобные витаминам, минеральным веществам, пищевым продуктам, лекарствам из растительного сырья, аминокислотам, и предназначен для дополнения указанных веществ при их обычном употреблении. Диетические добавки производятся в форме пилюли, таблетки, капсулы, порошка или в жидкой форме и предназначены для перорального приема.

Термин «нутрицевтик» относится к любому веществу, которое является пищевым продуктом или частью пищевого продукта и обеспечивает медицинскую помощь или пользу для здоровья, включая предотвращение и лечение заболеваний. Указанные продукты могут варьироваться от отдельных питательных веществ, диетических добавок и особых диетических средств до пищевых продуктов, разработанных с помощью генной инженерии, продуктов растительного происхождения и пищевых продуктов, подвергшихся технологической обработке, таких как крупы, супы и напитки. Указанный термин также относится к продукту, выделенному или очищенному от пищевых продуктов, и, как правило, продаваемому в лекарственных формах, обычно не имеющих отношение к пищевому продукту, и применяемому для оказания физиологической помощи или обеспечения защиты от заболеваний, например, подобных хроническим заболеваниям.

Термин «напиток» означает жидкость для питья, которой может быть вода, ароматизированная вода, безалкогольные напитки, алкогольный напиток, оздоровительный напиток или обогащенный напиток, такой как напиток на основе молочного продукта (молока) или фруктового сока.

«Фармацевтически приемлемые наполнители или носители» представляют собой любые материалы, которые не препятствуют фармакологическому действию активного ингредиента(ов) или не нарушают функции организма субъекта, которому могут быть введены указанные материалы, но облегчают изготовление дозированных форм или введение композиции. Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают, но не ограничиваются ими, мальтодекстрин, фосфат кальция и аморфный диоксид кремния. Фармацевтически приемлемые наполнители также включают ароматизаторы, а также различные добавки, такие как другие витамины и минеральные вещества, всевозможные растворители, дисперсионную среду, покрытия, изотонические агенты и агенты, замедляющие абсорбцию, подсластители и т.п., нетоксичные вспомогательные вещества, такие как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН буферные агенты и т.п., такие как, например, ацетат натрия, сорбитана монолаурат, триэтаноламина олеат и инертные ингредиенты, такие как тальк и стеарат магния, которые являются стандартными наполнителями при производстве таблеток, капсул и других дозированных форм.

Термины «субъект» или «пациент» являются общепризнанными в данной области, и в настоящей заявке указанные термины взаимозаменяемо применяют для обозначения млекопитающего, включая собаку, кошку, крысу, мышь, обезьяну, корову, лошадь, козу, овцу, свинью, верблюда и, наиболее предпочтительно, человека. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект является субъектом, нуждающимся в лечении, или субъектом, страдающим заболеванием или нарушением. Тем не менее, в других вариантах реализации изобретения субъект может быть здоровым субъектом. Указанный термин не обозначает определенный возраст или пол. Таким образом, предполагается охватить взрослых и новорожденных субъектов, как мужского, так и женского пола.

Термин "эффективное количество" относится к количеству, необходимому для получения физиологического эффекта. Физиологический эффект может быть достигнут посредством однократного употребления дозы препарата или его многократного употребления. Вводимая доза может, конечно, сильно зависеть от известных факторов, таких как физиологические особенности конкретной композиции, возраст, состояние здоровья и масса субъекта, характер и интенсивность симптомов, вид параллельного лечения, регулярность лечения и желаемый эффект, и может быть скорректирована специалистом в данной области.

Заявители изучали определенные растения и некоторые аминокислоты, и их потенциальное применение при алкогольной детоксикации. Неожиданно было обнаружено, что введение препарата согласно изобретению помимо других неожиданных видов биологического действия резко снижает содержание алкоголя в крови.

Представляется, что синергетическое действие компонентов препарата согласно изобретению отличается от любого другого фармакологического действия (см. Примеры).

Согласно настоящему изобретению предложен препарат, содержащий комбинацию композиции (а), содержащей аминокислоты, состоящие из цитруллина и орнитина гидрохлорида и/или их производных, и композиции (b), содержащей смесь женьшеня или экстракта женьшеня, экстракта листьев гинкго двулопастного и экстракта силибинина, необязательно, с подходящим наполнителем.

Согласно настоящему изобретению под «производными» цитруллина и/или орнитина гидрохлорида подразумевают любые структурные, а также функциональные производные указанных веществ. Производные могут быть, например, предшественниками указанных аминокислот, а также их продуктами (также определяемыми как продукты разложения).

«Предшественники аминокислот» представляют собой метаболиты, образующиеся метаболическими путями, такими как гликолиз, ЦТК (цикл трикарбоновых кислот) или пентозофосфатный путь. Более конкретно указанные предшественники включают а-кетоглутарат, 3-фосфоглицерат, оксалоацетат, пируват, фосфоенолпируват и эритрозо-4-фосфат, рибозо-5-фосфат и любые другие молекулы, расположенные на метаболическом пути до или после указанных метаболических предшественников.

«Продукты разложения аминокислот» представляют собой аминокислоты, которые могут подвергнуться начальному разложению, при котором посредством трансаминирования или окисления удаляется аминогруппа. Ион аммония возвращают и повторно применяют для получения другой аминокислоты или удаляют. Углеродный скелет, полученный после удаления аминогруппы, также может быть возвращен для синтеза соответствующей аминокислоты или применения в качестве предшественника в синтезе углеводов (в случае гликоформ, содержащих аминокислоты), или преобразован в ацетил-коА для синтеза жирных кислот (т.е. кетогенных жирных кислот).

Также в определение термина «производные цитруллина и/или орнитина гидрохлорида» включены фармацевтически приемлемые соли указанных веществ. Согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемые соли получают из неорганических или органических соединений, обладающих кислотными свойствами, или неорганических или органических соединений, обладающих щелочными свойствами. В настоящей заявке словосочетание «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований, соответствующих указанным соединениям, и не является биологически или иным образом неприемлемой. Фармацевтически приемлемые соли аминокислот согласно изобретению представляют собой кислотно-аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот.

Необходимая соль может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области, включая обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, кислоты, содержащие пиранозидный фрагмент, такие как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфагидроксикислоты, такие как лимонная кислота или винная кислота, аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматические кислоты, такие как бензойная кислота или коричная кислота, сульфокислоты, такие как метансульфокислота, п-толуолсульфокислота или этансульфокислота, или им подобные.

В настоящем изобретении предпочтительные соли аммония получают из соляной, бромоводородной, метансульфоновой, уксусной, пропионовой, бензойной, лимонной, винной, яблочной, малеиновой, фумаровой, молочной, азотной и фосфорной или янтарной кислоты.

Как правило, соли получают реакцией свободного основания со стехиометрическим количеством или избытком неорганической или органической кислоты, образующей желаемую соль, в подходящем растворителе или различных комбинациях растворителей. Например, свободное основание может быть растворено в перемешанном водным растворе соответствующей кислоты, а соли извлечены стандартным способом, например, путем выпаривания раствора. В качестве альтернативы свободное основание может быть добавлено к органическому растворителю, такому как низший спирт, симметричные или асимметричные простые эфиры, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, сложный алкиловый эфир или их смесь и т.п., а затем обработано подходящей кислотой с получением соответствующей соли. Соль извлекали с помощью стандартных способов выделения, например, путем фильтрации смеси, или указанная соль может быть осаждена путем добавления растворителя, в котором она не растворяется, и извлечена.

Примеры подходящих неорганических и органических растворителей для осуществления различных реакций включают неорганический или органический растворитель, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реагенты или конечный продукт, включая галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, хлороформ, эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, и другие растворители, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диглим, циклооктан, бензол или толуол, гептан, циклогексан, алифатические, а также циклоалифатические и ароматические углеводородные растворители, вода, подкисленные водные растворы, смешанные органические и неорганические растворы, этилацетат, пропилацетат и их смеси.

Также в настоящее изобретение включены соли, полученные из кислых пролекарств, таких как фосфаты, и щелочных неорганических или органических соединений. Предпочтительные неорганические катионы, входящие в состав солей, представляют собой катионы лития, натрия, калия, рубидия, аммония, кальция, магния, цинка и марганца. Получение фосфатных солей описано, например, в G.R.Pettit и др. Anti-Cancer Drug Design 16 (2001) 185-193.

Как правило, указанные соли также включают соли, полученные из кислых пролекарств и органических аминов, включая имидазол и морфолин, но не ограничиваясь только ими. Также могут быть применены соли щелочных аминокислот.

Предпочтительными солями согласно изобретению являются, например, цитруллина малат, который представляет собой комбинацию аминокислоты цитруллин и органической соли малат, а именно L-цитруллина DL-малат, а также D-цитруллин (1), также известный как (R)-2-амино-5-уреидопентановая кислота; DL-цитруллин (1) также известный как (±)-2-амино-5-уреидопентановая кислота, DL-2-амино-5-уреидовалериановая кислота; L-цитруллин (3) L-цитруллин-7-амидо-4-метилкумарина гидробромид (1), также известный как L-цитруллин-4-метил-7-кумариниламида гидробромид, L-цитруллин-4,4,5,5-d4 (1); N-2,4-ДНФ-DL-цитруллин (1); тио-L-цитруллин (2) или L-цитруллина моногидрохлорид. Также предполагают применять такие фармацевтические соли орнитина, как орнитина альфа-кетоизокапроат, орнитина альфа-кетоглутарат (О альфа-КГ), орнитин ахлоргидрат.

Термин «производные цитруллина и/или орнитина гидрохлорида» согласно изобретению обозначает, в частности, [альфа]-аминокислоты, встречающиеся в природе, более того также включает их гомологи, изомеры, аналоги; все указанные термины включены в определение производных, как описано выше. В качестве примера изомеров могут быть упомянуты энантиомеры. Аналоги могут представлять собой, например, аминокислоты, снабженные защитными группами.

Кроме того, поскольку характерным недостатком природных пептидов (в L-форме) является разрушение естественными протеазами, аминокислоты согласно изобретению могут быть получены для того, чтобы обеспечить D-формы и/или «ретроинвертированные изомеры».

Предполагают, что ретроинвертированные пептиды, содержащие определенные аминокислоты, обладает более высокой биологической активностью по сравнению с неретроинвертированными пептидами, содержащими аналогичные аминокислоты, благодаря защите от разрушения естественными протеиназами. Кроме того, они проявили повышенную устойчивость и более низкую иммуногенность [Sela М. и Zisman Е., (1997) Different roles of D-amino acids in immune phenomena - FASEB J. 11, 449].

Ретроинвертированные аминокислоты получают способом, описанным, например, Sela и Zisman, (1997).

Также в определение производных включены модификации «цитруллина и/или орнитина гидрохлорида», включая образование химических производных in vivo или in vitro, например, ацетилирование или карбоксилирование. Также включены модификации гликозилирования, например, полученные путем изменения паттернов гликозилирования аминокислоты во время ее синтеза и обработки или на дальнейших этапах обработки, например, посредством гликозилирующих или дегликозилирующих ферментов млекопитающих. Также включены ряды соединений, которые содержат фосфорилированные аминокислотные остатки, например, фосфотирозин, фосфосерин или фосфотреонин.

В препарат согласно изобретению часто нет необходимости добавлять носитель, или фармацевтически приемлемый носитель, или подходящие наполнители. Тем не менее, подходящие наполнители могут быть необязательно добавлены.

Примеры подходящих наполнителей согласно настоящему изобретению включают, но не ограничены ими, антиадгезивы, связующие (например, макрокристаллическую целлюлозу, трагакант или желатин), покрытия, разрыхлители, наполнители, растворители, пластификаторы, эмульгаторы, ароматизирующие агенты, красящие агенты, вспомогательные вещества, смазывающие вещества, функциональные агенты (например, питательные вещества), модификаторы вязкости, наполняющие агенты, глиданты (например, коллоидный диоксид кремния), поверхностно-активные агенты, осмотические агенты, растворители или любые другие неактивные ингредиенты или их комбинации.

Например, препарат согласно настоящему изобретению может включать наполнители, выбранные из группы, состоящей из карбоната кальция, красящих агентов, осветлителей, консервантов и вкусоароматических агентов, триацетина, стеарата магния, Sterotes, природных или искусственных корригентов, эфирных масел, экстрактов растений, фруктовых эссенций, желатина или их комбинаций.

Необязательно препарат согласно настоящему изобретению может включать другие искусственные или натуральные подсластители, сыпучие подсластители или их комбинации. Сыпучие подсластители включают как калорийные, так и некалорийные соединения. Неограничивающие примеры сыпучих подсластителей включают сахарозу, декстрозу, мальтозу, декстрин, высушенный инвертный сахар, фруктозу, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, левулезу, галактозу, сухую кукурузную патоку, тагатозу, полиолы (например, сорбит, маннит, ксилит, лактит, эритрит и мальтит), гидрогенизированные гидролизаты крахмала, изомальт, трегалозу и их комбинации.

Концентрация активных веществ препарата согласно изобретению, таких как аминокислоты или растительные экстракты, может меняться в широких пределах. Полезно, что масса одного активного вещества составляет от 1 процента до 90 процентов массы всех активных веществ препарата.

Предпочтительно, композиция (а), содержащая аминокислоты, содержит цитруллин и орнитина гидрохлорид и/или их производные в соотношении по массе от 0,1 процента до 99 процентов: от 99 процентов до 0,1 процента соответственно.

Соответственно, композиция (b) предпочтительно содержит женьшень или экстракт женьшеня, экстракт листьев гинкго двулопастного и экстракт силибинина в соотношении по массе от 0,01 процента до 99 процентов, от 0,01 процента до 99 процентов и от 0,01 процентов до 99 процентов соответственно.

В конкретном варианте реализации изобретения композиция (а), содержащая аминокислоты, дополнительно содержит аминокислоты, выбранные из аргинина, орнитина, треонина, триптофана или 5-гидрокситриптофана и/или их производных (согласно вышеприведенному определению).

Предпочтительно массовое соотношение указанных дополнительных аминокислот и композиции (а), содержащей аминокислоты, состоящие из цитруллина и орнитина гидрохлорида и/или их производных, составляет от 0,0001 процента до 50 процентов: от 99,9999 процентов до 50 процентов соответственно.

В более конкретном варианте реализации изобретения композиция (b) дополнительно содержит растительные экстракты, выбранные из экстракта плодов дерезы обыкновенной и полифенолов чая.

В последнем варианте реализации изобретения массовое соотношение компонентов препарата согласно изобретению предпочтительно составляет:

от 0,001 процента до 99 процентов смеси женьшеня или экстракта женьшеня,

от 0,001 процента до 99 процентов экстракта листьев гинкго двулопастного,

от 0,001 процента до 99 процентов экстракта силибинина,

от 0,0001 процента до 70 процентов экстракта плодов дерезы обыкновенной

и от 0,0001 процента до 60 процентов полифенолов чая соответственно.

Препарат согласно изобретению может находиться в твердой лекарственной форме, например, капсулах или таблетках, или в виде жидкости или масляного раствора. Лекарственные формы препарата, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены любым способом, известным в области здорового питания или фармакологической области.

Может быть применен любой способ, известный специалистам в данной области, то есть композицию, приготовленную из аминокислот и растительных экстрактов, выпускают в твердой лекарственной форме, такой как капсулы и таблетки, или жидкой лекарственной форме, такой как жидкость для перорального применения и масляные растворы, для введения с помощью подходящей системы носителя или без нее.

Предпочтительно каждая приготовленная капсула или таблетка может содержать на единицу дозирования:

- от 80 мг до 816 мг цитруллина или такое же количество его производного,

- от 50 мг до 512 мг орнитина или такое же количество его соли или производного,

- от 0,0001 мг до 430 мг аргинина или такое же количество его производного,

- от 0,0001 мг до 310 мг триптофана или такое же количество его производного,

- от 0,0001 мг до 450 мг 5-гидрокситриптофана или такое же количество его производного,

- от 0,0001 мг до 500 мг треонина или такое же количество его производного,

- от 1 мг до 500 мг экстракта женьшеня, экстракта листьев гинкго двулопастного, экстракта силибинин и экстракта плодов дерезы обыкновенной и

- от 0,0001 мг до 250 мг полифенолов чая.

Рекомендуемая доза для перорального введения человеку согласно изобретению может содержать, например, 250 мг, 500 мг, 1000 мг, 1500 мг или 2000 мг препарата на единицу дозирования соответственно, при этом препарат можно принимать два или три раза в день, а доза может быть скорректирована в зависимости от возраста и массы принимающего.

В случае лекарственного средства подходящая система наполнителя или носителя также может представлять собой фармацевтически приемлемый наполнитель.

Подходящие системы носителя содержат добавку, улучшающую текучесть, такую как микропорошок силикагеля и кукурузный крахмал, которая может улучшать сжимаемость и предотвращать слипание. Примерами могут быть гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, метилцеллюлоза, кроскармеллоза натрия, различные производные крахмала, диоксид кремния и любые другие дезинтегрирующие агенты, обладающие функцией улучшения дезинтеграции, такие как тилоза, поперечно-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза, различные производные крахмала.

Вместе с тем, подходящие системы носителя также могут содержать агент, предотвращающий помутнение, такой как глицерил бегенат, который является полезным для повышения устойчивости к воздействию влаги.

Кроме того, подходящие системы носителя также могут содержать смазывающее вещество, такое как стеарат магния, молотый тальк и т.п., обладающее функцией смазывания.

Предпочтительно подходящий носитель выбирают из гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, метилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, различных производных крахмала, диоксида кремния, стеарата магния, молотого талька, глицерил бегената и агента, предотвращающего помутнение.

Согласно настоящему изобретению также предложен пищевой препарат, диетическая или пищевая добавка, нутрицевтик, напиток, а также лекарственное средство, содержащее препарат согласно настоящему изобретению. Как описано выше, лекарственное средство может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый наполнитель.

Предпочтительно лекарственное средство, нутрицевтик или диетическую добавку согласно настоящему изобретению вводят в дозе, составляющей от 0,1 мг/кг в сутки до 1 г/кг в сутки.

Препарат согласно изобретению могут быть применен для

- защиты от химического повреждения печени,

- повышения устойчивости к гипоксии,

- ускорения выведения этанола и снижения его содержания in vivo,

- повышения жизнеспособности клеток в условиях отсутствия кислорода.

В частности, лекарственное средство согласно изобретению может быть применено для лечения или предотвращения алкогольной интоксикации, а также химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, снижения содержания этанола in vivo и повышения жизнеспособности клеток в условиях отсутствия кислорода.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения или предотвращения алкогольной интоксикации, а также химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, снижения содержания этанола in vivo и повышения жизнеспособности клеток в условиях отсутствия кислорода, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества препарата или лекарственного средства согласно настоящему изобретению. Субъект, нуждающийся в указанном введении, представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека.

Препарат или лекарственное средство вводят перорально, парентерально или местно.

Лекарственное средство, предназначенное для перорального введения, согласно настоящему изобретению может находиться, например, в форме таблетки, каплеты, пилюли, твердой или мягкой капсулы, пастилки, крахмальной капсулы, дисперсного порошка, гранул, суспензии, эликсира, дисперсии, жидкости или любой другой форме, достаточно приспособленной для такого введения. Лекарственное средство, предназначенное для парентерального введения, может находиться, например, в форме раствора для внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции.

Препараты, вводимые местно, согласно настоящему изобретению могут представлять собой, но не ограничены ими, крем, пластырь, гель, мазь, лосьон, настойку, спрей, мусс, очищающую композицию или пену. Препараты, вводимые местно, согласно настоящему изобретению могут также находиться в виде суспензии или дисперсии в растворителях или жировых веществах или в качестве альтернативы в виде эмульсии или микроэмульсии, ТОФ-эмульсий, многофазных эмульсий, эмульсий, стабилизированных коллоидными частицами, гидрогелей, спиртовых гелей, липогелей, однофазных или многофазных растворов или везикулярной дисперсии и других традиционных композиций, которые также могут быть введены посредством шприц-ручек, а также масок или спреев. Эмульсии также могут содержать анионное, неионогенное, катионное или амфотерное поверхностно-активное вещество (вещества).

Неожиданно было обнаружено, что препарат согласно данному изобретению также является эффективным при лечении или предотвращении головной боли или мигрени.

Человек, страдающий от головной боли, может испытывать боль в нескольких областях головы, включая сеть нервов, которая охватывает кожу головы, и определенные нервы лица, рта и горла. Мышцы головы и кровеносные сосуды, расположенные вдоль поверхности и в основании головного мозга, также чувствительны к боли, потому что содержат тонкие нервные волокна. Кости черепа и ткани самого мозга не являются источником боли, потому что испытывают недостаток нервных волокон, воспринимающих боль. Окончания указанных болечувствительных нервов, называемые ноцицепторами, могут быть стимулированы стрессом, мышечным напряжением, расширенными кровеносными сосудами и другими триггерами головной боли. Полагают, что сосудистые головные боли (например, такие как мигрень) включают нарушения функции кровеносных сосудов головного мозга или сосудистой системы, головные боли мышечного сокращения, по-видимому, включают сжатия или напряжения мышц лица и шеи, в то время как тракционные и воспалительные головные боли являются симптомами других нарушений, от опухоли головного мозга до инсульта или синусовой инфекции. Некоторые виды головной боли являются сигналами более серьезных нарушений, например, внезапная сильная головная боль; головная боль, связанная с судорогами; головная боль, сопровождаемая дезориентацией или потерей сознания; головная боль вследствие удара по голове; головная боль, связанная с болью в глазу или ухе; постоянная головная боль у человека, который ранее не испытывал головной боли; повторяющиеся приступы головной боли у детей; головная боль, препятствующая нормальной жизни.

Головные боли диагностируют как сосудистыесосудист, мышечного сокращения (напряжения), тракционные или воспалительные головные боли.

Наиболее распространенным видом сосудистой головной боли является мигрень. Мигрень является наиболее распространенным неврологическим состоянием в развитых странах мира. Она затрагивает около 10% населения и является более распространенной, чем диабет, эпилепсия и астма вместе взятые. Мигрень больше, чем просто головная боль. Она может представлять собой изнурительное состояние, которое оказывает существенное влияние на качество жизни больных и их семей. Приступы могут полностью выводить из строя, заставляя больного отказываться от повседневной деятельности на срок до 3 дней. Даже в периоды отсутствия симптомов больные могут жить в страхе перед следующим приступом. Головную боль при мигрени часто описывают как интенсивную пульсирующую или «стучащую» боль в одной области головы. Указанная боль часто сопровождается повышенной чувствительностью к свету и звуку, тошнотой и рвотой. Мигрень в три раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Некоторые люди могут предсказать начало приступа мигрени, поскольку ей предшествует «аура» нарушения зрения, которая проявляется в виде мигающих огней, зигзагообразных линий или временной потери зрения. Люди, страдающие мигренью, как правило, переживают периодические приступы, вызванные нехваткой пищи и сна, воздействием света или гормональными нарушений (только у женщин). Тревога, стресс или расслабление после стресса также могут быть триггерами мигрени. На протяжении многих лет ученые считали, что мигрени были связаны с сужением и расширением кровеносных сосудов головы. В настоящее время исследователи полагают, что мигрень обусловлена наследственными нарушениями в генах, которые контролируют деятельность определенных видов клеток головного мозга. Существует два подхода к лечению мигрени с помощью лекарственных средств: предотвращение приступов или облегчение симптомов во время приступов. Многие люди, страдающие мигренью, применяют оба подхода, принимая лекарственные средства, первоначально разработанные против эпилепсии и депрессии, для предотвращения последующих приступов, а при их наступлении принимая лекарственные средства, называемые триптанами, чтобы облегчить боль и восстановить работоспособность.

После мигрени наиболее распространенным видом сосудистой головной боли является токсическая головная боль, вызванная лихорадкой. Пневмония, корь, эпидемический паротит и тонзиллит являются заболеваниями, которые могут вызывать сильные токсические сосудистые головные боли.

Токсические головные боли также могут быть результатом присутствия в организме посторонних химических веществ.

Другие виды сосудистой головной боли включают «кластеры», которые вызывают многократные серии интенсивной боли, и головные боли, возникающие в результате повышения кровяного давления. Кластерные головные боли, названные так из-за многократного появления в виде пучков в течение нескольких недель или месяцев примерно в одно и то же время дня или ночи, возникают как незначительная боль вокруг одного из глаз, со временем распространяясь по соответствующей стороне лица. Боль быстро усиливается, например, заставляя больного ходить взад-вперед или раскачиваться на стуле. Другие симптомы включают заложенность носа и ринорею и полуопущенные веки над красными и слезящимися глазами. Приступы кластерной головной боли длятся от 30 до 45 минут, но облегчение, которое чувствуют люди после окончания приступа, как правило, смешано со страхом, так как они ждут возвращения боли. Пучки могут таинственно исчезать на несколько месяцев или лет. У многих людей пучок приступов возникает весной и осенью. В худшем случае хронические кластерные головные боли могут непрерывно длиться годами. Пучок приступов может поразить в любом возрасте, но обычно впервые возникает в возрасте от 20 до 40 лет. В отличие от мигрени, кластерные головные боли чаще встречаются у мужчин и не передаются по наследству. Как ни парадоксально, и никотин, который сужает артерии, и алкоголь, который их расширяет, являются триггерами кластерных головных болей. Прямая связь между указанными веществами и пучком приступов не установлена.

В одном из вариантов реализации изобретения не сообщается об ослаблении корковой распространяющейся депрессии (КРД).

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению препарата согласно изобретению для предотвращения, ослабления и/или лечения головной боли, особенно хронической головной боли, такой как мигрень. Также настоящее изобретение относится к применению препарата согласно изобретению для предотвращения, ослабления и/или лечения всех видов болезненных состояний, связанных с и/или обусловленных КРД, например, таких как, но не ограничиваясь ими, ишемия головного мозга при инсульте или сердечно-сосудистой операции, черепно-мозговая травма, субарахноидальное кровоизлияние или временная общая амнезия. Предпочтительным применением, но не ограничиваясь им, является применение препарата согласно изобретению для предотвращения, ослабления и/или лечения хронической головной боли, связанной с и/или обусловленной КРД, такой как мигрень или другие формы хронической головной боли как центрального, так и периферического происхождения, такие как, но не ограничиваясь ими, кластерная головная боль, головная боль напряжения или вторичные головные боли, например, связанные с избыточным применением лекарственных средств, невралгиями черепных нервов, травмами головного мозга и сосудов или нарушениями обмена веществ.

Особенно предпочтительным является лечение острой мигрени.

Специалистам в данной области будет понятно, что изобретение, описанное в настоящей заявке, допускает варианты и модификации помимо конкретно описанных. Следует понимать, что изобретение включает все варианты и модификации, не отклоняющиеся от сущности или основных характеристик настоящего изобретения. Изобретение также включает все этапы, признаки, композиции и соединения, относящиеся к настоящему описанию или указанные в нем по отдельности или совместно, а также любые и все комбинации или любые два или более указанных этапов или признаков. Следовательно, настоящую публикацию рассматривают как показанную во всех аспектах и не ограничивающую, где объем изобретения установлен в прилагаемой формуле изобретения, и все изменения, которые происходят в пределах содержания и в диапазоне эквивалентности, предназначены для включения в указанное изобретение.

Различные ссылки приведены на всем протяжении настоящей заявки, каждая из которых полностью включена в нее посредством ссылки.

Вышеприведенное описание станет более понятно на основании следующих примеров. Вместе с тем, такие примеры представляют собой типичные способы реализации настоящего изобретения на практике и не предназначены для ограничения объема изобретения.

Примеры

В следующих примерах экстракт женьшеня, экстракт листьев гинкго двулопастного, экстракт плодов дерезы обыкновенной и экстракт силибинина могут быть получены следующими способами.

Экстракт женьшеня: красный женьшень измельчали, к восьмикратному количеству красного женьшеня добавляли 70 процентный раствор этанола, дважды проводили противоточную экстракцию, каждый раз в течение трех часов, извлеченный раствор объединяли и после сгущения извлеченного раствора проводили распылительную сушку. Получали желто-белый порошок; общее содержание гинзенозидов женьшеня в котором, определенное посредством УФ-спектрофотометрии, не может быть менее 80 процентов.

Экстракт листьев гинкго двулопастного: экстракт листьев гинкго двулопастного производили согласно способу получения, предусмотренному Китайской Фармакопеей (редакция 2005 года), и указанный экстракт соответствовал стандарту качества Китайской Фармакопеи (редакция 2005 года).

Экстракт плодов дерезы обыкновенной: плоды дерезы после нагревания подвергали экстракции водой, а затем сгущали и осаждали спиртом с получением осадка, экстракт плодов дерезы обыкновенной получали путем обезжиривания, депротеинизации, обесцвечивания и сушки. Соотношение готового продукта и сырья составляло 1:10,1:15,1:20 или 1:30.

Кожуру семян расторопши пятнистой выдерживали в этилацетате при проведении ультразвуковой экстракции в течение 3 часов с последующим удалением извлеченного раствора, указанную операцию повторяли 3 раза. Сжатый раствор дважды кристаллизовали посредством этанола с последующей рекристаллизацией посредством ацетона-петролейного эфира (90:10) с получением силибинина концентрацией 80-90%.

Пример 1

Определяли время выживания мышей после наступления гипоксии, вызванной острой ишемией головного мозга, при применении различных составов.

Доза: 800 мг/кг в сутки на группу. Испытываемый образец готовили с применением бидистиллированной воды и вливали в желудок через рот в течение семи дней подряд.

Способ проведения испытания: мышей по отдельности умерщвляли через час после последнего вливания образца в желудок, и время от момента умерщвления мышей до момента прекращения атонального дыхания через рот регистрировали с помощью секундомера.

Таблица 1
Влияние различных составов композиции на время выживания мышей после наступления гипоксии, вызванной острой ишемией головного мозга
Номер образца Цитруллин,% Орнитина гидрохлорид,% Экстракт силибинина, % Экстракт женьшеня,% Экстракт листьев гинкго двулопастного, % Время остановки дыхания, с
1 100,0 12,6
2 67,0 33,0 12,9
3 54,4 25,6 20,0 13,2
4 54,4 25,6 20,0 14,3
5 54,4 25,6 20,0 13,4
6 54,4 25,6 10,0 10,0 16,8
7 54,4 25,6 10,0 10,0 16,5
8 54,4 25,6 10,0 10,0 16,2
9 54,4 25,6 10,0 5,0 5,0 17,8
10 54,4 25,6 5,0 10,0 5,0 17,5
11 54,4 25,6 5,0 5,0 10,0 16,8
12 0 0 0 0 0 12,7

Пример 2

Перед приготовлением смеси сырье, наполнитель и вспомогательный материал по отдельности просеивали при помощи сита 80 меш. Согласно соотношению компонентов в формуле препарата сырье, такое как цитруллин, орнитина гидрохлорид, экстракт женьшеня, экстракт листьев гинкго двулопастного и экстракт Ziziphus jujube, и вспомогательные материалы, такие как глицерил бегенат и гидроксипропилцеллюлоза, в количествах вдвое меньших, чем в формуле, взвешивали, перемешивали от 10 до 15 минут и добавляли 80 процентный раствор этанола с получением рыхлого материала; рыхлый материал перерабатывали в частицы посредством сита 16 меш; частицы сушили при температуре от 60 до 65 градусов; частицы упорядочивали и насыпали с применением добавки, улучшающей текучесть, представляющей собой микропорошок силикагеля, смазывающего вещества, представляющего собой стеарат магния, и дезинтегрирующего агента, представляющего собой гидроксипропилцеллюлозу, а затем смесь равномерно перемешивали, спрессовывали в таблетки и наносили покрытие.

Покрывающий материал представлял собой порошок 85G60997, предоставленный Shanghai Lekang Coating Technology Co., Ltd. Способ получения включал следующие этапы: 1000 мл деионизированной воды добавляли в чистый стакан с открытым верхом, запускали перемешивающее устройство и обеспечивали скорость вращения от 100 до 300 об/мин. При условии постоянства скорости перемешивания 180 г покрывающего материала медленно добавляли в течении пяти минут. После добавления первоначальную скорость перемешивания сохраняли и при перемешивании в течение еще 45 минут получали необходимую покрывающую жидкость.

Каждая таблетка весила 600 мг и содержала 272 мг цитруллина, 128 мг орнитин гидрохлорида, экстракт женьшеня, экстракт листьев гинкго двулопастного, экстракт силибинина и т.п. (см. Таблицу 2).

Таблица 2
Сырье и вспомогательные Количество продукта (мг)
материалы/1 таблетка
Сырье Цитруллин 272
Орнитин гидрохлорид 128
Экстракт силибинина 50
Экстракт женьшеня 25
Экстракт листьев гинкго
двулопастного 25
Наполнитель Гидроксипропилцеллюлоза 45
Наполнитель Микропорошок силикагеля 40
Глицерил бегенат 5
Стеарат магния 10
80% раствор этанола 10

Пример 3

Проводили эксперимент по определению неустойчивости мышей, и мышей, которые не падали с вращавшегося барабана в течение трех минут, произвольно разделяли на контрольную группу и испытательную группу. Животным испытательной группы вводили 1200 мг/кг композиции согласно изобретению путем вливания через рот в желудок, тогда как животным контрольной группы вводили путем вливания через рот в желудок 1200 мг/кг физиологического раствора. Через 15 минут мышам контрольной группы и испытательной группы через рот в желудок вливали 56 процентный раствор китайского дистиллированного спирта, и доза вливаемого в желудок составляла 8 мл/кг. Мышей контрольной группы и испытательной группы по отдельности помещали в устройства для измерения степени усталости барабанного типа, вращавшиеся со скоростью 15 об/мин, через 10 мин, 30 мин, 90 мин и 120 мин после введения этанола, по одной мыши в каждое устройство, и отмечали количество мышей, которые не падали с вращавшегося барабана в течение трех минут.

Выводы: отмечали значительные различия между двумя группами, при этом количество мышей, не упавших с вращавшегося барабана после приема композиции, неожиданно было более высоким, чем количество не упавших с вращавшегося барабана мышей контрольной группы.

Таблица 3
Группа Количество животных Количество мышей, не упавших с вращавшегося барабана/3 мин
10 мин 30 мин 90 мин 120 мин
Контрольная группа 20 2 5 7 8
Испытательная группа 20 6 11 16 17

Пример 4

Проводили эксперимент по определению спонтанной активности мышей. Мышей произвольно разделяли на группу введения и модельную группу. В желудки мышей двух групп вливали 800 мг/кг композиции и 9,0 г/л инъекционного раствора хлорида натрия соответственно. Через пятнадцать минут всем мышам через рот в желудок вливали 18 мл/кг 56 процентного раствора китайского дистиллированного спирта, и всех мышей помещали в устройства для измерения спонтанной активности через 20 мин, 90 мин и 120 мин, по одной мыши в каждое устройство, и отмечали время активности в течение пяти минут после первой минуты, данной на адаптацию, в качестве показателя спонтанной активности.

Выводы: результаты двух групп имеют четкие различия, и результаты группы введения неожиданно были лучше, чем результаты модельной группы.

Таблица 4
Группа Количество животных Продолжительность спонтанной активности/5 мин
20 мин 30 мин 120 мин
Модельная группа 10 31,15±3,435 21,23±2,412 40,11±5,142
Группа введения 10 47,30±5,115 23,40±1,985 45,60±4,099

Пример 5

Проводили антиинтоксикационный эксперимент и эксперимент по лечению интоксикации мышей. Антиинтоксикационный эксперимент: двадцать мышей (поровну самцов и самок) кормили в течение трех дней, после чего разделяли на группу введения и модельную группу, по десять мышей в каждой группе. Мышам каждой группы не позволяли есть и пить в течение шести часов, мышам группы введения вводили путем вливания через рот в желудок 800 мг/кг композиции, тогда как мышам модельной группы перорально вливали 9,0 г/л инъекционного раствора хлорида натрия в том же количестве. Через 15 минут всем мышам в обеих группах через рот в желудок вливали 18 мл/кг 56 процентного раствора китайского дистиллированного спирта и отмечали время, проходившее от утраты мышами выпрямительного рефлекса до его восстановления.

Эксперимент по лечению интоксикации: количество мышей, группы разделения и способ проведения эксперимента совпадали с указанными в предыдущем эксперименте, при этом изменяли время вливания лекарственного средства и время вливания спиртного напитка и отмечали время, проходившее от утраты мышами выпрямительного рефлекса до его восстановления.

Выводы: результаты двух групп имеют четкие различия, и спонтанная активность мышей группы введения, которым вводили композицию, неожиданно была более высокой, чем спонтанная активность мышей модельной группы.

Таблица 5
Группа Количество животных Время от потери выпрямительного рефлекса до его восстановления (мин)
Эксперимент по лечению интоксикации Антиинтоксикационный эксперимент
Модельная группа 10 260,74±28,18 256,72±36,34
Группа введения 10 157,99±29,45 127,17±39,33

Пример 6

Определяли концентрацию этанола в цельной крови мышей. Двадцать мышей разделяли на модельную группу и группу введения, по десять мышей в каждой группе. Прежде всего осуществляли вливание в желудок мышей модельной группы 9,0 г/л инъекционного раствора хлорида натрия в объеме, равном объему композиции, вливаемой лечебной группе, и мышам группы введения вливали 1200 мг/кг композиции. Через 60 минут всем мышам в обеих группах вливали 16 мл/кг 56 процентного раствора китайского дистиллированного спирта. В виалу для хроматографии объемом 5 мл добавляли 0,1 мл гепарина натрия, через 120 мин после вливания алкогольного напитка мышей обеих групп умерщвляли с целью забора крови, 0,6 мл крови аккуратно брали и перемещали в виалу для хроматографии с помощью шприца для переноса жидкости, 5 мкл нормального бутилового спирта добавляли в качестве внутреннего стандарта, виалу с кровью незамедлительно герметически закрывали посредством закупоривающего устройства и равномерно встряхивали, а затем кровь переводили в газообразное состояние на водяной бане при постоянной температуре 80 градусов в течение 20 мин, верхний слой воздуха из виалы для хроматографии отводили с помощью стеклянного шприца объемом 1 мл, после чего вводили в газовый хроматограф для определения содержания этанола.

Параметры газового хроматографа: хроматографическая колонка RTX-5, толщина пленки составляла 0,25 мкм, длина колонки составляла 30 м, внутренний диаметр составлял 0,25 нм, температура колонки составляла 40°С, температура вводимого образца составляла 140°С, температура детектора составляла 200°С, газ-носитель представлял собой N2, скорость потока в колонке составляла 2

мл/мин, отношение деления потока составляло 1: 9,0, давление Нг составляло 50 кПа, и давление воздуха составляло 50 кПа.

Выводы: результаты двух групп имеют четкие различия, и среднее содержание этанола в цельной крови мышей группы введения неожиданно было меньше, чем в цельной крови мышей модельной группы.

Таблица 6
Группа Количество животных Среднее содержание этанола в цельной крови
мышей (г/л)
Модельная группа 10 0,543±0,088
Группа введения 10 0,133±0,024

Пример 7

Определение АДГ (алкогольдегидрогеназы) в печени и желудке.

Двадцать мышей разделяли на лечебную группу и модельную группу, по десять мышей в каждой группе. Мышам каждой группы не позволяли есть и пить в течение 16 часов. Мышам лечебной группы вливали 800 мг/кг композиции, а мышам контрольной группы вливали 9,0 г/л инъекционного раствора хлорида натрия в том же количестве. Через 15 минут в желудки мышей обеих групп вливали 16 мл/кг 56 процентного раствора китайского дистиллированного спирта. Через 120 минут печени и желудки мышей вынимали, соответствующий реактив получали согласно инструкциям по эксплуатации набора для анализа АДГ и набора для окрашивания белка Кумасси бриллиантовым синим, массу печени и желудка мышей определяли с точностью до тысячных при помощи весов, инъекционный раствор хлорида натрия концентрацией 9,0 г/л добавляли согласно соотношению единицы массы на единицу объема, составлявшему 1:10, при помощи стеклянного гомогенизатора получали 100 г/л гомогената ткани и центрифугировали гомогенат со скоростью 2500 об/мин в течение 10 мин, после чего надосадочную жидкость отделяли при помощи дозатора для микродобавок. Надосадочную жидкость разделяли на две части, одну часть применяли для разбавления гомогената ткани инъекционным раствором хлорида натрия концентрацией 9,0 г/л согласно пропорции 1:9, активность АДГ (количество единиц активности на мг белка гомогената (единица активности)) в надосадочной жидкости определяли с помощью ультрафиолетового спектрофотометра модели 7520, а другую часть применяли для определения содержания белка в печени и желудке.

Выводы: результаты двух групп имеют четкие различия, и активность АДГ у мышей группы введения неожиданно была меньше, чем у мышей модельной группы.

Таблица 7
Группа Количество Активность АДГ (Е)
животных Печень Желудок
Модельная группа 10 22,778±4,521 29,642±8,131
Группа введения 10 34,2321±9,471 54,235±14,857

Пример 8

Измерение концентрации алкоголя в организме человека способом анализа выдыхаемого воздуха

В эксперименте участвовало десять мужчин в возрасте от 20 до 29 лет, образовавших мужскую группу, и десять женщин в возрасте от 20 до 29 лет, образовавших женскую группу; измерение концентрации алкоголя проводили три раза при условии неприема композиции, приема композиции за 15 минут до употребления алкоголя и приема композиции сразу после употребления алкоголя, а доза принимаемой композиции каждый раз составляла 1200 мг на человека. Каждый раз каждый человек принимал 50 мл 56 процентного раствора китайского дистиллированного спирта, и через 15 мин, 30 мин, 45 мин, 60 мин, 90 мин и 120 мин после употребления алкоголя определяли его концентрацию в воздухе, выдыхаемом каждым человеком, при помощи устройства для измерения концентрации алкоголя.

Выводы: концентрация алкоголя в организме человека при приеме композиции неожиданно была меньше, чем человека, который не принимал композицию, различие между мужской группой и женской группой оказалось небольшим, и эффект введения композиции перед употреблением алкоголя был лучше, чем после употребления алкоголя.

Пример 9

Эксперимент по повышению функции устойчивости животных к гипоксии при нормальном давлении с помощью композиции согласно изобретению

Экспериментальные животные: сто сорок четыре здоровых самок мышей линии ICR второго класса выбирали и произвольно разделяли на четыре группы по 12 мышей в каждой в соответствии с массой тела.

Установленные дозы: устанавливали три группы доз, составлявших 400 мг/кг/сут (соответствует количеству на килограмм тела в сутки в десять раз большему, чем рекомендованное для приема взрослыми), 800 мг/кг/сут и 1200 мг/кг/сут, и в то же время создавали нормальную контрольную группу. Испытательный образец получали с применением бидистиллированной воды, 20 мл дозы на кг массы тела в сутки вливали в желудок мышей каждой группы в течение 30 дней подряд. Такое же количество бидистиллированной воды вливали в желудок мышей нормальной контрольной группы.

Способ осуществления эксперимента: мышей по отдельности помещали в флакон с притертой стеклянной пробкой объемом 250 мл (погрешность объема ±1 мл), заполненный 5 г натриевой извести, через час после последнего вливания в желудок, горлышко флакона герметично закупоривали с помощью вазелина и немедленно осуществляли хронометраж, в качестве показателя принимая остановку дыхания, устанавливали и отмечали устойчивость к гипоксии и время выживания мышей при нормальном давлении, однородность дисперсии исходных данных проверяли при помощи программного обеспечения для статистики SPSS, при однородности дисперсии применяли попарно сравниваемые статистические данные, взяв среднее значение результатов многих экспериментальных групп и контрольной группы.

Результат эксперимента: масса тела и время выживания животных каждой группы до и после эксперимента представлены в таблице 10.

Можно увидеть, что не существует различия (Р больше чем 0,05) в массе тела животного до и после эксперимента. По сравнению с контрольной группой устойчивость к гипоксии и время выживания животных в группе высокой дозы были выше, таким образом, обеспечивая существенные различия (Р меньше чем 0,01).

Таблица 10
Влияние композиции на время выживания мышей, вызванное устойчивостью к гипоксии, при нормальном давлении (X±S, n=12)
Масса тела (г)
Группа Принимаемая доза (мг/кг массы тела/сут) 0 суток 30 суток Время выживания (с) Р
Контрольная 0 20,86±1,00 29,92±1,83 1403±241 ----
Низкой дозы 400 20,89±0,91 28,92±1,24 1316±149 0,376
Средней дозы 800 20,92±1,03 28,58±1,38 1457±207 0,576
Высокой дозы 1200 20,65±1,17 28,75±2,30 1691±319 0,005

Пример 10

Эксперимент по повышению выживаемости животных после отравления нитритом натрия с помощью композиции согласно изобретению

Установленные дозы: устанавливали три группы доз, составлявших 400 мг/кг/сут (соответствует количеству на килограмм тела в сутки в десять раз большему, чем рекомендованное для приема взрослыми), 800 мг/кг/сут и 1200 мг/кг/сут, и в то же время создавали нормальную контрольную группу. Испытательный образец получали с применением бидистиллированной воды, 20 мл дозы на кг массы тела в сутки вливали в желудок мышей каждой группы в течение 30 дней подряд. Такое же количество бидистиллированной воды вливали в желудок мышей нормальной контрольной группы.

Способ осуществления эксперимента: в течение часа после последнего вливания в желудок мышам каждой группы по отдельности вводили нитрит натрия (доза впрыска 0,1 мл на 10 г (массы тела) путем инъекции в брюшную полость в соответствии с дозировкой, составлявшей 220 мг на кг массы тела, немедленно осуществляли хронометраж и, принимая в качестве показателя остановку дыхания, отмечали время выживания мышей.

Результат эксперимента: масса тела и продолжительность жизни животных каждой группы до и после эксперимента представлены в таблице 11. Не было обнаружено различий (Р>0,05) в массе тела животных контрольной группы и испытательных групп до и после эксперимента, по сравнению с контрольной группой, время выживания мышей каждой группы дозировки было более продолжительным, но различие было незначительным (Р>0,05).

Таблица 11. Влияние композиции согласно изобретению на время выживания мышей после интоксикации нитритом натрия (X±S, n=12)
Масса тела (г)
Группа Принимаемая доза (мг/кг массы тела/сут) 0 суток 30 суток Время выживания, с Р
Контрольная 0 20,73±1,42 29,751±1,81 14291±212 ----
Низкой дозы 400 20,17±1,32 29,921±1,97 15321±185 0,386
Средней дозы 800 20,69±1,15 28,921±2,02 16231±395 0,105
Высокой дозы 1200 20,791±0,99 28,751±1,86 15071±308 0,510

Пример 11

Эксперимент по продлению времени выживания животных после наступления гипоксии, вызванной острой ишемией головного мозга, с помощью композиции согласно изобретению

Установленные дозы: устанавливали три группы доз, составлявших 400 мг/кг/сут (соответствует количеству на килограмм тела в сутки в десять раз большему, чем рекомендованное для приема взрослыми), 800 мг/кг/сут и 1200 мг/кг/сут, и в то же время создавали нормальную контрольную группу. Испытательный образец получали с применением бидистиллированной воды, 20 мл дозы на кг массы тела в сутки вливали в желудок мышей каждой группы в течение 30 дней подряд. Такое же количество бидистиллированной воды вливали в желудок мышей нормальной контрольной группы.

Способ осуществления эксперимента: мышей каждой группы по отдельности умерщвляли через час после последнего вливания указанных веществ в желудки, и при помощи секундомера отмечали время, проходившее от момента умерщвления мышей до момента прекращения агонального дыхания через рот.

Масса тела животного до и после эксперимента и время от момента умерщвления мышей до момента прекращения агонального дыхания через рот представлены в Таблице 12. Не было обнаружено различий (Р больше чем 0,05) в массе тела животных контрольной группы и испытательных групп до и после эксперимента. По сравнению со всеми группами дозировки в контрольной группе время от момента умерщвления мышей до момента прекращения агонального дыхания через рот было выше, а по продолжительно стиагонального дыхания в группе средней дозы и группе высокой дозы неожиданно были обнаружены различия (Р менее 0,01).

Таблица 12
Влияние композиции на время выживания мышей небольшого размера головного мозга после наступления гипоксии, вызванной острой ишемией (X±S, n=12)
Масса тела (г)
Группа Принимаемая доза (мг/кг массы тела/сут) 0 суток 30 суток Время выживания (с) Р
Контрольная 0 20,50±1,04 29,53±2,27 13,91±1,37 ----
Низкой дозы 400 20,77±11,06 29,75±2,22 15,18±1,07 0,062
Средней дозы 800 20,99±1,14 29,50±1,09 17,40±2,30 0,000
Высокой дозы 1200 20,89±1,19 28,00±1,35 16,40±1,48 0,001

Пример 12

Эксперимент по выявлению наличия у композиции согласно изобретению вспомогательной функции защиты от алкогольного поражения печени

Для организма человека эффективное количество композиции согласно изобретению составляет 2400 мг на человека в сутки при каждодневном приеме.

Экспериментальные животные: пятьдесят здоровых самок мышей линии ICR второго класса с массой тела от 18 до 22 г выбирали и произвольно разделяли на пять групп по 10 мышей в каждой в соответствии с массой тела.

Установленные дозы: устанавливали три группы доз образца, составлявших 200 мг/кг/сут, 400 мг/кг/сут (соответствует количеству на килограмм тела в сутки в десять раз большему, чем рекомендованное для приема взрослыми) и 1200 мг/кг/сут, пустую контрольную группу и модельную контрольную группу. Объекты испытания для групп доз образца получали с применением бидистиллированной воды, объекты испытания в пустой контрольной группе и модельной контрольной группе вводили с применением бидистиллированной воды, 20 мл дозы на кг массы тела в сутки по отдельности вливали в желудки мышей каждой группы в течение 30 дней подряд. 10 мл на кг массы тела 65 процентного раствора этанола по отдельности вливали в желудки мышей модельной контрольной группы и групп доз образца через два часа после последнего введения объекта испытания, мышам пустой контрольной группы вводили бидистиллированную воду, после голодной выдержки в течение шести часов животных умерщвляли с целью определения различных биохимических параметров и исследования патологической гистологии печени.

Способ осуществления эксперимента

Определение биохимических параметров: 0,2 г ткани печени извлекали и перерабатывали в гомогенат печени. Гомогенат печени центрифугировали со скоростью 3000 об/мин в течение десяти минут, а затем надосадочную жидкость удаляли. Содержание триглицеридов (TG) в надосадочной жидкости гомогената определяли при помощи аппарата для биохимических исследований, а уровень малонового диальдегида (MDA), глютатиона (GSH) и белка в надосадочной жидкости гомогената определяли вручную согласно способу, предложенному в наборе реактивов.

Исследование патологической гистологии печени: левую долю печени извлекали и фиксировали при помощи 4 процентного раствора формальдегида, после чего печень разрезали на части с применением парафина и льда, окрашивали гематоксилин-эозином (ГЭ) и Суданом III, рассматривали под микроскопом и оценивали.

Обработка данных: масса тела мышей, содержание TG, MDA, GSH и другие данные представляли собой все экспериментальные данные, критерий нормальности и критерий однородности дисперсии применяли на основании исходных данных при помощи программного обеспечения для статистики SPSS, данные, представлявшие собой содержание MDA и TG, были логарифмически преобразованы для обеспечения удовлетворения указанных данных требованию однородности дисперсии, затем осуществляли анализ растворителя способом однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), статистическую обработку данных (Р больше 0,05) осуществляли с применением попарно сравниваемых статистических данных, взяв среднее значение результатов многих экспериментальных групп и контрольной группы. Результат исследования патологической гистологии статистически обрабатывали при помощи критерия суммы рангов.

Результат эксперимента: влияние композиции на массу тела животных представлены в Таблице 13.1. Не было обнаружено существенного различия (Р больше 0,05) в массе тела мышей всех групп до и после эксперимента. Это означает, что композиция не имеет особенного влияния на увеличение массы тела мышей.

В таблице 13.2 показано влияние композиции на содержание малонового диальдегида (MDA) в гомогенате печени мышей. Как видно из указанной таблицы, содержание MDA в гомогенате печени мышей модельной контрольной группы было более высоким и существенно различалось (Р менее 0,01) по сравнению с пустой контрольной группой, и это означает, что моделирование было успешным. В случае введения композиции, по сравнению с модельной контрольной группой содержание MDA в гомогенате печени мышей группы высокой дозы было ниже и значительно различалось (Р менее 0,05), и это означает, что содержание MDA в гомогенате печени мышей с алкогольным поражением печени в группе высокой дозы может быть снижено путем приема композиции согласно изобретению.

В таблице 13.3 показано влияние композиции согласно изобретению на содержание восстановленного глутатиона (GSH) в гомогенате печени мышей. В самом деле, содержание GSH в гомогенате печени мышей модельной контрольной группы было более низким и существенно различалось (Р менее 0,01) по сравнению с пустой контрольной группой, и это означает, что моделирование было успешным. По сравнению с модельной контрольной группой содержание GSH в гомогенате печени мышей всех групп доз было выше благодаря приему композиции согласно изобретению, и различие в каждом случае было существенным (Р менее 0,05, Р менее 0,01). Это означает, что композиция согласно изобретению может повышать содержание GSH в ткани печени мышей с алкогольным поражением печени.

В таблице 13.4 показано влияние композиции согласно изобретению на содержание глицерин трилаурата (TG) в гомогенате печени мышей.

Как видно из Таблицы 13.4, содержание TG в гомогенате печени мышей модельной контрольной группы было более высоким по сравнению с пустой контрольной группой, и различие было существенным (Р менее 0,01), и это означает, что моделирование было успешным. По сравнению с модельной контрольной группой содержание TG в гомогенате печени мышей группы высокой дозы было ниже благодаря приему композиции, и различие было существенным (Р менее 0,01), и это означает, что композиция могла снижать содержание TG в гомогенате печени мышей с алкогольным поражением печени, входивших в группу высокой дозы.

В таблице 13.5 показано влияние композиции согласно изобретению на патологическое изменение ткани печени мышей. У мышей модельной контрольной группы развивалась жировая дистрофия клеток печени различной степени, и по сравнению с пустой контрольной группой различие было существенным (Р менее 0,01), и это означает, что моделирование было успешным. По сравнению с модельной контрольной группой степень жировой дистрофии клеток печени мышей во всех группах доз была ниже благодаря приему композиции согласно изобретению, и различие было существенным (Р менее 0,01). Это означает, что композиция может снижать степень жировой дистрофии клеток печени мышей с алкогольным поражением печени, входивших во все группы доз.

Таблица 13.1
Начальная масса тела и конечная масса тела каждой мыши (X±S)
Группа Доза (мг/кг Количество Начальная масса Конечная масса Р
массы тела/сут) животных тела (г) тела (г)
Контрольная 0 10 21,2±1,2 27,6±1,9 0,911
группа
Модельная 0 20,9±1,4 27,9±1,9 0,911
группа
Высокой дозы 1200 10 20,9±1,3 28,2±2,2 0,911
Средней дозы 400 10 20,8±1,4 27,8±1,8 0,911
Низкой дозы 200 10 21,0±1,3 27,8±1,8 0,911
Примечание: р различия начальных масс тел мышей каждой группы составляет 0,996 согласно ANOVA, а р различия конечных масс тел мышей составляет 0,911 согласно ANOVA.
Таблица 13.2
Влияние композиции на содержание малонового диальдегида (MDA) в гомогенате печени мышей (X±S)
Группа Доза (мг/кг массы тела/сут) Количество животных MDA (нмоль/мг белка) Значение Р
Контрольная группа 0 10 3,8±0,9 0,000
Модельная группа 0 10 9,5±1,4 -
Группа высокой дозы 1200 10 6,5±3,0 0,035
Группа средней дозы 400 10 6,0±1,6 0,020
Группа низкой дозы 200 10 8,6±2,8 0,782
Примечание: данные в каждой группе логарифмически преобразованы для получения результата Р большего чем 0,001, согласно ANOVA.
Таблица 13.3
Влияние композиции на содержание глутатиона (GSH) в гомогенате печени мышей (X±S)
Группа Доза (мг/кг массы тела/сут) Количество животных GSH (мг/г белка) Значение Р
Контрольная группа 0 10 104,458±9,33 0,000
Модельная группа 0 10 81,30±10,02 -
Группа высокой дозы 1200 10 99,55±10,85 0,000
Группа средней дозы 400 10 89,71±8,47 0,045
Группа низкой дозы 200 10 93,22±6,16 0,005
Примечание: Р различия данных в каждой группе составляет 0,000 согласно ANOVA.
Таблица 13.4
Влияние композиции на содержание глицерин трилаурата (TG) в гомогенате печени мышей небольшого размера (X±S)
Группа Доза (мг/кгмассытела/сут) Количество животных TG (мкмоль/г печени) Значение Р
Контрольная группа 0 10 16,78±1,22 0,000
Модельная группа 0 10 16,40±7,85 -
Группа высокой дозы 1200 10 9,98±2,62 0,006
Группа средней дозы 400 10 12,76±3,90 0,173
Группа низкой дозы 200 10 15,36±5,02 0,890
Примечание: Р различия данных в каждой группе составляет 0,000 согласно ANOVA.
Таблица 13.5
Влияние композиции на патологическое изменение ткани печени мышей небольшого размера
Шкала содержания цитолипина в печени Значение Р
Группа Доза (мг/кг массы тела/сут) Количество животных 0 1 2 3 (Критерий Манна-Уитни)
Контрольная группа 0 10 10 0 0 0 <0,001
Модельная группа 0 10 0 2 7 1 ----
Группа высокой дозы 1200 10 2 7 1 0 <0,001
Группа средней дозы 400 10 2 6 2 0 <0,001
Группа низкой дозы 200 10 0 6 3 1 0,001
Примечание: Р различия данных в каждой группе составляет менее 0,001 согласно критерию суммы рангов Краскала-Уоллиса и анализу.

Обобщая результаты эксперимента, можно сделать вывод, что четыре показателя, представляющие собой содержание в печени MDA, GSH и TG, и исследование патологической гистологии, улучшаются благодаря приему композиции согласно изобретению. Вышесказанное подтверждает, что композиция согласно изобретению обладает вспомогательной функцией защиты от алкогольного поражения печени.

Пример 13

Композицию согласно настоящему изобретению также испытывали на 8 добровольцах, страдавших от периодических приступов мигрени, и по сообщениям субъектов после приема композиции ежедневно в течение 3 месяцев было выявлено уменьшение частоты, интенсивности и продолжительности приступов мигрени.

1. Препарат для защиты от химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, ускорения выведения этанола in vivo и повышения способности к восстановлению и выживаемости в условиях отсутствия кислорода, содержащий комбинацию композиции (а), содержащей аминокислоты, включающие от 80 до 816 мг цитруллина и от 50 до 512 мг орнитина гидрохлорида; и композиции (b), содержащей смесь экстракта женьшеня, экстракта листьев гинкго двулопастного и экстракта силибинина, необязательно с подходящим наполнителем, при этом каждый из экстракта женьшеня, экстракта листьев гинкго двулопастного и экстракта силибинина присутствует в количестве от 5 до 10% по массе относительно общей массы цитруллина, орнитина гидрохлорида, экстракта женьшеня, экстракта листьев гинкго двулопастного и экстракта силибинина.

2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что композиция (а), содержащая аминокислоты, дополнительно содержит дополнительные аминокислоты, выбранные из аргинина, орнитина, треонина, триптофана или 5-гидрокситриптофана и/или их производных.

3. Препарат по п. 2, отличающийся тем, что массовое соотношение указанных дополнительных аминокислот и композиции (а), содержащей аминокислоты, включающие цитруллин и орнитина гидрохлорид, составляет от 0,0001 процента до 50 процентов: от 99,9999 процентов до 50 процентов соответственно.

4. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что композиция (b) дополнительно содержит дополнительные растительные экстракты, выбранные из экстракта плодов дерезы обыкновенной и полифенолов чая.

5. Препарат по п. 4, отличающийся тем, что массовое соотношение экстракта плодов дерезы обыкновенной составляет от 0,0001 процента до 70 процентов и полифенолов чая составляет от 0,0001 процента до 60 процентов соответственно.

6. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что подходящий наполнитель представляет собой фармацевтически приемлемый наполнитель.

7. Препарат по п. 6, отличающийся тем, что указанный фармацевтически приемлемый наполнитель выбран из гидроксипропил целлюлозы, метил целлюлозы, кроскармеллозы натрия, различных производных крахмала, диоксида кремния, стеарата магния, молотого талька, глицерил бегената и агента, предотвращающего помутнение.

8. Препарат по любому из пп. 1-5 в виде твердой лекарственной формы, такой как капсулы или таблетки, или в виде жидкости или масляного раствора.

9. Препарат по п. 8, отличающийся тем, что указанная приготовленная капсула или таблетка включает на единицу дозирования:
- от 0,0001 мг до 430 мг аргинина или идентичное количество его производного,
- от 0,0001 мг до 310 мг триптофана или идентичное количество его производного,
- от 0,0001 мг до 450 мг 5-гидрокситриптофана или идентичное количество его производного,
- от 0,0001 мг до 500 мг треонина или идентичное количество его производного,
- от 1 мг до 500 мг экстракта плодов дерезы обыкновенной, и
- от 0,0001 мг до 250 мг полифенолов чая.

10. Препарат по любому из пп. 1-7 для применения в способе лечения или предотвращения алкогольной интоксикации.

11. Препарат по любому из пп. 1-7 для применения в способе лечения или предотвращения головной боли или мигрени.

12. Пищевой препарат, содержащий препарат по любому из пп. 1-5.

13. Диетическая добавка, содержащая препарат по любому из пп. 1-5.

14. Нутрицевтик, содержащий препарат по любому из пп. 1-5.

15. Напиток, содержащий препарат по любому из пп. 1-5.

16. Лекарственное средство, содержащее препарат по любому из пп. 1-7.

17. Лекарственное средство по п. 16 или диетическая добавка по п. 13, отличающиеся тем, что указанные лекарственное средство или диетическую добавку вводят в дозе, составляющей от 0,1 мг/кг в сутки до 1 г/кг в сутки.

18. Применение препарата по любому из пп. 1-5 для:
- защиты от химического повреждения печени,
- повышения устойчивости к гипоксии,
- ускорения выведения этанола in vivo, и
- повышения способности к восстановлению и выживаемости в условиях отсутствия кислорода.

19. Способ лечения или предотвращения алкогольной интоксикации, химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, снижения содержания этанола in vivo и повышения способности к восстановлению и выживаемости в условиях отсутствия кислорода, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества препарата по любому из пп. 1-7 или лекарственного средства по п. 16.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что препарат или лекарственное средство вводят перорально, парентерально или местно.

21. Способ по любому из пп. 19 или 20, отличающийся тем, что препарат по любому из пп. 1-7 или лекарственное средство по п. 16 вводят в дозе, составляющей от 0,1 мг/кг в сутки до 1 г/кг в сутки.

22. Способ по п. 19, отличающийся тем, что субъект, нуждающийся в введении препарата или лекарственного средства, представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине. Описан содержащий кремний биологически разлагаемый материал для профилактики и/или лечения заболеваний, которые сопровождаются пониженным и/или нарушенным ангиогенезом, и/или заболеваний, для которых для процесса выздоровления необходимо повышение ангиогенеза.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и фармакологии, и может быть использована для повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), обладающему СЕТP-ингибирующей активностью. В формуле (I) R1 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, гидрокси(С1-С6алкильную) группу, (С1-С6алкокси)-(C1-C6алкильную) группу, (C1-C6алкил)амино-(C1-C6алкильную) группу, [N-(C1-C6алкил)-N-гидрокси(C1-С6 алкил)амино]-(C1-C6алкильную) группу, [N-(C1-С6алкил)-N-(C1-С6 алкил)сульфониламино]-(С1-С6алкильную) группу, карбокси(С1-С6алкильную) группу, галоген (C1-C6алкильную) группу, С2-С6алкенильную группу, С3-С8циклоалкильную группу, С3-С8циклоалкенильную группу, гидроксильную группу, C1-C6алкокси группу, гидрокси(C1-С6алкокси) группу, (C1-C6алкил)сульфонил-(C1-C6алкокси) группу, карбокси(C1-C6 алкокси) группу, галоген(C1-C6алкокси) группу, C1-C6 алкилтио группу, C1-С6алкилсульфонильную группу, N-(C1-C6алкил)-N-гидрокси(С1-С6алкил)аминогруппу, карбокси группу, (C1-C6 алкокси)карбонильную группу, (C1-C6 алкиламино)карбонильную группу, ди(С1-С6 алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу, галогеновую группу, замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, замещенной 5-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей 3 гетероатома, выбранных из N и О, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, содержащей 1 гетероатом, выбранный из N, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, содержащей 2 гетероатома, выбранных из N и О, и замещающая группа α представляет собой группу, состоящую из С1-С6 алкильной группы, гидроксильной группы, карбокси группы, (C1-C6 алкокси)карбонильной группы и оксогруппы.

Настоящее изобретение относится к соединениям, охарактеризованным общей формулой (I), в которой А представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из групп, имеющих формулы, приведенные ниже, а остальные радикалы и группы имеют значения, приведенные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается лечения гипертензии. Для этого вводят декстрометорфан в комбинации с другим гипотензивным агентом - амлодипином.

Изобретение относится к композиции для предотвращения или лечения атеросклеротических бляшек в артериях. Указанная композиция включает комбинацию 50 % масc./масc.

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения.
Изобретение относится к медицине, сосудистой хирургии и может быть использовано при лечении хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей, субкритической ишемии.

Изобретение относится к следующим новым соединениям: 1. N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамиду; 2.

Изобретение относится к медицине, конкретно к влиянию печеночной недостаточности на фармакокинетику рифаксимина. Описано применение рифаксимина для получения лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от, подверженного или находящегося в стадии ремиссии печеночной энцефалопатии (НЕ), включающее введение рифаксимина в течение периода от примерно 24 недель до 24 месяцев в дозе 550 мг дважды в день ежедневно.

Изобретение относится к области ветеринарии. Способ включает патогенетическую терапию и введение препаратов с гепатопротекторным действием.

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии и неонатологии, и может быть использовано для лечения конъюгационных гипербилирубинемий у детей раннего возраста.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции, обладающей гиполипидемическим, гипотензивным, гепатопротекторным и гипогликемическим действием.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к конъюгатам Apo A с терапевтическими полипептидами, и может быть использовано в медицине. Получают конъюгат, содержащий молекулу Apo A-I или ее функционально-эквивалентный вариант, такой как Apo А-IV или Аро A-V, ковалентно связанную с представляющим терапевтический интерес полипептидом, выбранным из интерферона, ингибитора TGF-бета Р144 или Р17, IL-15, кардиотрофина-1, порфобилиногендеаминазы, инсулина и фактора VII.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению варианта альфа-1-антитрипсина, и может быть использовано в медицине для предотвращения или лечения дефицита альфа-1-антитрипсина.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и касается профилактики или лечения заболеваний печени. Для этого вводят микрокапсулы, содержащие оболочку капсулы, инкапсулирующую суспензию терапевтически эффективного количества клеток печени и эритропоэтин.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (1), где каждый из заместителей R1 и R2 независимо представляет собой атом водорода или линейную алкильную группу, включающую 1-3 атома углерода, R3 означает алкильную группу, включающую 1-4 атома углерода, или его фармацевтически приемлемой соли, а также изобретение относится к лекарственному средству, включающему это соединение в качестве антагониста EP4, применимое для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, сердечных заболеваний, респираторных заболеваний, глазных заболеваний, почечных заболеваний, заболеваний печени, заболеваний костей, язвенного заболеваний пищеварительного тракта, язвенного колита или болезни Крона, а также неврологических заболеваний, кожных заболеваний и т.п.
Изобретение относится к медицине, в частности к способу регенерации гепатоцитов печени фосфолипидами, и может быть использовано для лечения печеночно-клеточной недостаточности и гепатобилиарной системы.

Изобретение относится к ветеринарии и предназначено для лечения заболеваний печени у сельскохозяйственных животных. Средство включает растворенные в растительном масле (мас.

Изобретение относится к области санитарии и предназначено для очистки сантехники. Средство для очистки сантехники способно к непосредственному нанесению на сантехнический объект, приклеиванию к нему, а также способно смываться только после большого числа операций смывания.
Наверх