Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей



Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей
Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей

 


Владельцы патента RU 2574008:

Закрытое акционерное общество "ФармФирма "Сотекс" (RU)

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей, содержащее нестероидное противовоспалительное средство, в качестве которого используется мелоксикам, и фармацевтически приемлемую основу, представляющую собой смесь воды, трометамола, N-метилпирролидона и этанола, при этом мелоксикам находится в виде истинного раствора с компонентами основы. Изобретение обеспечивает повышение степени трансдермального проникновения активного компонента, повышение противовоспалительной и анальгетической активности, понижение риска развития побочных эффектов в виде кератолитического, раздражающего действия и обезвоживания кожи, а также увеличение стабильности средства. 6 з.п. ф-лы, 15 табл., 12 ил.

 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к трансдермальным препаратам для лечения болезней суставов и мягких тканей, использующих в качестве активных компонентов нестероидные противовоспалительные средства.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) широко применяются для лечения обширного круга заболеваний, сопровождающихся воспалением и болью, и занимают одно из ведущих мест по частоте назначения и объему мировых продаж (Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). - М.: Анко, 2000). Ежегодно в мире препараты данной группы применяют у 60 млн амбулаторных пациентов и у 20% стационарных больных.

Применение НПВС нередко сопровождается рядом серьезных побочных явлений (поражениями желудочно-кишечного тракта, нарушением функции почек и др.), что обуславливает особое внимание к проблеме безопасности терапии препаратами данной группы. Развитие побочных эффектов НПВС связано с основным механизмом их действия, а именно ингибированием циклооксигеназ-зависимого синтеза простагландинов. Открытие двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) - «физиологической» ЦОГ-1 и «провоспалительной» ЦОГ-2 - раскрыло новые перспективы повышения безопасности терапии НПВС путем создания препаратов, содержащих селективные ингибиторы ЦОГ-2, к которым относится, в том числе, мелоксикам. Кроме того, НПВС, которые являются ингибиторами ЦОГ-2, не оказывают хондротоксического действия и перспективны для лечения остеоартроза. Далее по тексту описания приводимые примеры будут основываться на мелоксикаме. Однако это не исключает возможности использования и других нестероидных противовоспалительных средств, которые является селективным ингибитором ЦОГ-2 и имеют плохую растворимость в воде

Способность мелоксикама (в терапевтических дозах) ингибировать преимущественно синтез провоспалительных простагландинов в очаге воспаления при сохранении биосинтеза цитопротективных простагландинов в желудочно-кишечном тракте и почках обуславливает его высокую эффективность и хорошую переносимость.

Мелоксикам является одним из наиболее полно изученных, в том числе с позиций доказательной медицины, ЦОГ-2-селективных НПВС (Новые аспекты противовоспалительной терапии ревматических болезней: теоретические предпосылки и клиническое применение мелоксикама / Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Балабанова P.M. и др. // Клиническая медицина. - 1996. - №4. - С.1-4.). На основании многочисленных данных о высокой терапевтической эффективности в сочетании с хорошей переносимостью препараты мелоксикама включены в стандартные схемы лечения ревматических заболеваний (Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск V. - М.: ЭХО, 2004. - 944 с.).

В настоящее время мировая номенклатура препаратов мелоксикама в основном включает растворы для инъекций, таблетки и ректальные суппозитории, тогда как лекарственных форм для накожного применения, обеспечивающих трансдермальное поступление мелоксикама к очагу поражения, мало. ОАО «Нижфарм» разработаны два комбинированных мягких лекарственных средства с мелоксикамом для накожного применения (Государственный реестр лекарственных средств России [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/), которые содержат мелоксикам в виде суспензии. Применение таких препаратов ограничено местным лечением воспалительных заболеваний кожи, поскольку суспендированные частицы мелоксикама не способны к трансдермальному проникновению (Martindale: The Complete Drug Reference. 35th Edition / Ed. Sweetman S. - London: Pharmaceutical Press, 2008. - 1420 p.).

Следовательно, эти препараты не способны оказывать противовоспалительное и анальгетическое действие на глубинно расположенные мягкие ткани и суставы. Входящий в состав препаратов диметилсульфоксид в используемых концентрациях не растворяет мелоксикам и не может усилить его проникновение через кожу. Вместе с тем местная терапия НПВС широко применяется при локализованных ревматических заболеваниях, остеоартрозе, артрозе периферических суставов и позвоночника, периартропатии, травматически обусловленных воспалениях сухожилий, связок, мышц и суставов, невозможности перорального приема. Кроме того, локальная терапия НПВС позволяет снизить частоту и тяжесть системных побочных реакций, что особенно важно у пожилых больных. В настоящее время создание мягких лекарственных форм мелоксикама является предметом активных исследований.

Вышеизложенное обуславливает актуальность создания трансдермального лекарственного препарата на основе НПВС, в частности мелоксикама для накожного применения, оказывающего локальное противовоспалительное и анальгетическое действие.

Из патентных источников известны составы в виде мягких форм, содержащие мелоксикам (RU 2259204; RU 2259204). Приведенные в патентах составы являются комбинированными, основанными на совместном действии нескольких активных компонентов. Не всегда наличие нескольких активных компонентов является целесообразным для тех или иных применений. Кроме того, используемая мазевая основа не обеспечивает достаточного трансдермального эффекта.

Также в опубликованной патентной заявке (№2010102763, дата публикации 27.07.2011) описан состав средства для лечения болезней суставов, включающего мелоксикам, диметилсульфоксид и мазевую основу. При этом в качестве мазевой основы используют носитель, содержащий или карбопол 940 и воду, или гидроксиэтилцелюлозу и воду, или полиэтиленгликоль 400 и полиэтиленгликоль 4000 в различных соотношениях и дополнительно содержит 1,2 пропиленгликоль, метилпарабен и пропилпарабен.

Однако состав мазевой основы также не позволит обеспечить достаточную степень трансдермального проникновения активного компонента.

Известны зарубежные источники, в которых описаны трансдермальные композиции НПВС с перечнем широкого круга возможных растворителей и усилителей проникновения НПВС в виде определенных аминов, амидов, пирролидонов, спиртов и др. (например, WO 2001/052897, US 2005/0187212, US 2005/0096371, US 5716609). Однако в этих публикациях в основном описаны результаты исследования проникновения НПВС через кожу при использовании определенных усилителей проникновения; мало информации, связанной с показателями противовоспалительной, анальгетической, противомикробной активности готовых композиций, риском развития побочных эффектов, а также мало информации по стабильности готовых препаратов, срокам хранения их. В связи с этим актуальным является разработка составов наружных средств на основе НПВС, которые бы характеризовались высокими показателями фармакологической активности, хорошими характеристиками внешнего вида и сроков хранения и низким риском развития побочных эффектов.

Авторами заявленного изобретения впервые показано, что совокупность воды, трометамола и N-метилпирролидона (как основа наружного лекарственного средства) характеризуется целым рядом новых, не известных ранее свойств, связанных с высокой противовоспалительной, анальгетической, противомикробной активностью готового препарата и низким риском развития побочных осложнений при его применении, а также высокой стабильностью.

При разработке приемлемой основы - носителя активного компонента в частности неожиданно было обнаружено, что при использовании воды, трометамола и N-метилпирролидона в сочетании с нестероидным противовоспалительным средством возможно получение истинного раствора. Особенно это проявляется с труднорастворимыми или нерастворимыми в воде нестероидными противовоспалительными средствами.

Задачей, на решение которой направлено изобретение, является расширение арсенала используемых средств и получение наружного средства для лечения болезней суставов и мягких тканей, обеспечивающего высокую степень трансдермального проникновения активного компонента и при этом обладающего высокой противовоспалительной и анальгетической активностью, низким риском развития побочных эффектов в виде кератолитического, раздражающего действия и обезвоживания кожи, а также хорошей стабильностью.

Поставленная задача решается за счет того, что наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей, содержащее нестероидное противовоспалительное средство и фармацевтически приемлемую основу, согласно изобретению в качестве фармацевтически приемлемой основы содержит смесь воды, трометамола и N-метилпирролидона, а нестероидное противовоспалительное средство находится в виде истинного раствора с компонентами основы. При этом фармацевтически приемлемая основа дополнительно содержит этанол в концентрации до 60%, а средство может быть выполнено в форме раствора для наружного применения, мази или геля (предпочтительно геля). Также нестероидное противовоспалительное средство может быть выбрано из группы, содержащей производные салициловой кислоты, пиразолоны, бутилпиразолидины, производные уксусной кислоты и родственные соединения, оксикамы, производные пропионовой кислоты, фенаматы, коксибы, анилиды и прочие ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства (предпочтительно оксикамы, или коксибы). А в качестве конкретного нестероидного противовоспалительного средства может быть выбран мелоксикам. Концентрация нестероидного противовоспалительного средства может составлять от 0,5 до 5,0%. Трометарол может содержатся в концентрации от 0,1 до 3,5%, а N-метилпирролидона в концентрации от 2,0 до 30%. Дополнительно наружное средство может содержать карбомер в концентрации от 0,5 до 5,0%.

Описание фигур

На фиг.1 представлена кинетика высвобождения N-метилпирролидона и этанола из препарата Мелоксикам гель для наружного применения 1% в опытах in vitro через полупроницаемую мембрану при температуре 37°C.

На фиг.2 представлена кинетика абсорбции воды через полупроницаемую мембрану в опытах in vitro препаратом Мелоксикам гель для наружного применения 1,0% при температуре 25°C.

На фиг.3 представлен УФ-спектр поглощения геля мелоксикама и плацебо в метаноле (λmax1=364 нм). Раствор сравнения метанол.

На фиг.4 представлены Спектры растворов мелоксикама в метаноле при разных концентрациях мелоксикама (λmax1=364 нм).

На фиг. 5. показана Зависимость оптической плотности (А) растворов мелоксикама в метаноле от концентрации мелоксикама (мкг/мл).

На фи.6 показана Зависимость оптической плотности растворов мелоксикама в метаноле в зависимости от концентрации мелоксикама (% масс/об).

На фиг. 7 представлены Реограммы 1% гелей мелоксикама (при температуре 25°C), содержащих 0,9% Carbopol® Ultrez 21 Polymer, при разных концентрациях трометамола и разных pH. Реограммы сняты через 24 часа изготовления гелей.

На фиг. 8 показано Определение срока хранения препарата Мелоксикам гель для наружного применения 1% на основании данных количественного определения мелоксикама с использованием верхнего и нижнего пределов критериев приемлемости (95-105% и 90-110%) (долгосрочные испытания стабильности при температуре 25°C).

На фиг. 9 показано Определение срока хранения препарата Мелоксикам гель для наружного применения 1% на основании данных количественного определения N-метилпирролидона с использованием верхнего и нижнего пределов критериев приемлемости (95-105%) (долгосрочные испытания стабильности при температуре 25°C).

На фиг.10 показано Определение срока хранения препарата Мелоксикам гель для наружного применения 1% на основании данных количественного определения этанола (96%) с использованием верхнего и нижнего пределов критериев приемлемости (95-105%) (долгосрочные испытания стабильности при температуре 25°C).

На фиг.11 показано. Определение срока хранения препарата Мелоксикам гель для наружного применения 1% на основании данных определения примеси 5-метил-2-аминотиазола с использованием верхнего предела критерия приемлемости (0,5%) (долгосрочные испытания стабильности при температуре 25°C).

На фиг.12 показаны фармакокинетические кривые мелоксикама после накожного нанесения геля в дозе 10 мг/кг (1) и внутримышечного введения раствора в дозе 2 мг/кг (2).

Вещество в дисперсной лекарственной форме с жидкой дисперсионной средой может находиться как дисперсная фаза в виде истинного раствора (молекулярного или ионного), когда между веществом и дисперсионной средой отсутствует поверхность раздела фаз, а также в виде коллоидного раствора, суспензии или эмульсии. Согласно изобретению нестероидное противовоспалительное средство, в предпочтительном варианте использования изобретения - Мелоксикам, находится в виде истинного раствора, что обусловлено образованием его соли с трометамолом и составом растворителей. Препарат может быть приготовлен на гелевой основе, которая вследствие умеренной осмотической активности и наличия двух усилителей проникновения (N-метилпирролидон и этанол) обеспечивает высвобождение мелоксикама и его пенетрацию через кожу, что установлено фармакокинетическими исследованиями. Концентрация мелоксикама от 0,5 до 5,0% (предпочтительная концентрация 1,0-1,5%), а также тип и состав гелевой основы выбраны на основании результатов скрининга по противовоспалительному и анальгезирующему действию на модели каррагенинового отека задней конечности крыс. Выбранный состав вспомогательных веществ и установленные пределы pH обеспечивают препарату гелеобразную консистенцию.

Состав (г/100 г):

Мелоксикам 1,000
Вспомогательных веществ:
N-метилпирролидон 15,000
Этанол 96% (спирт этиловый ректификованный) 25,000
Карбомер 0,900
Трометамол 2,100*
Вода очищенная до 100,000 г

*Примечание. При необходимости для достижения оптимального pH геля допускается изменение содержания трометамола в пределах от 1,6 до 2,6 г.

Для придания приятного запаха могут быть использованы отдушки:

Масло неролиевое 0,015
Масло лавандовое 0,010

Вспомогательные вещества, использованные в составе препарата Мелоксикам гель для наружного применения 1%, выполняют, в том числе следующее функциональное назначение:

Этанол 96% и N-метилпирролидон - гидрофильные неводные растворители, способствующие растворению и пенетрации мелоксикама, также выполняющие роль антимикробных консервантов;

Карбомер - гелеобразователь;

Трометамол - корригент pH и нейтрализатор мелоксикама, усилитель проникновения активного вещества препарата через кожу;

Масло лавандовое и масло неролиевое - отдушки;

Вода очищенная - растворитель и дисперсионная среда гелевой основы;

pH препарата должен быть от 7,5 до 8,9.

Мелоксикам - нестероидный потивовоспалительный препарат из группы оксикамов, обладает противовоспалительным и анальгетическим действием.

Общий механизм развития указанных эффектов заключается в способности ингибировать синтез простагландинов. Терапевтический эффект мелоксикама связан с селективным ингибированием синтеза ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1. В связи с высокой селективностью реже вызывает гастропатии и нарушения функции почек. В отличие от неселективных НПВП мелоксикам не тормозит индуцированную коллагеном и арахидоновой кислотой агрегацию тромбоцитов, но существенно тормозит продукцию тромбоцитами тромбоксана. При местном применении препарат уменьшает или устраняет боли в области нанесения геля, в том числе боли в суставах в покое и при движении, уменьшает утреннюю скованность и отечность суставов. Способствует увеличению объема движений.

Как уже упоминалось, авторами заявленного изобретения впервые показано, что совокупность воды, трометамола и N-метилпирролидона (как основа наружного лекарственного средства) характеризуется целым рядом новых, не известных ранее свойств. Именно указанные три вещества выбраны из большого ряда возможных растворителей и чрескожных усилителей проникновения НПВС, при этом установлено, что совокупность трех указанных компонентов необходима и достаточна для достижения требуемой фармакологической активности, при отсутствии побочных эффектов и высоких показателях качества и сроков хранения. Исключение или замена какого-либо из указанных трех ингредиентов ведет к ухудшению показателей лекарственного препарата (либо к снижению противовоспалительной или анальгетической активности, либо к увеличению риска побочных эффектов, либо к снижению антимикробной активности, либо к ухудшению характеристик внешнего вида и сроков хранения, в зависимости от изменяемых ингредиентов и/или их количественного содержания).

Остановимся подробнее на новых, не известных ранее свойствах совокупности трех компонентов основы (вода, трометамол, N-метилпирролидон), установленных авторами данной заявки, и доказательствах того, что указанная совокупность необходима и достаточна. А также приведем сведения, подтверждающие неочевидность признаков дополнительных пунктов формулы изобретения (включающих дополнительное введение этанола, карбомера, а также определенных количественных показателей).

Необходимость включения в состав композиции трометамола отражена ниже в табл.1, 2 и комментариях к ним. Показано, что без трометамола такой растворитель, как N-метилпирролидон, приходится использовать в концентрациях, могущих привести к побочным эффектам в виде кератолитического или раздражающего действия.

В свою очередь, необходимость включения в состав N-метилпирролидона отражена ниже в таблицах 3, 4, 5. Показано, что исключение из состава N-метилпирролидона или замена его на этанол ведет к уменьшению противовоспалительной и анальгетической активности. Аналогичный эффект снижения активности наблюдается при замене этанола (дополнительный ингредиент по п.2 формулы изобретения; основа по п.2 включает 4 компонента) на пропиленгликоль.

Таблица 5 также отражает снижение анальгетического эффекта при дополнительном введении в композицию левоментола (и тем самым подтверждает достаточность совокупности трех заявленных вспомогательных веществ, описанных в п.1 формулы изобретения).

В таблицах 6-10 и комментариях к ним ниже приведены сведения по антимикробному действию состава, заявленного в качестве изобретения. Получены неожиданные результаты: дополнительное введение специальных консервирующих веществ (плюс к трехкомпонентному составу основы из воды, трометамола и N-метилпирролидона) не дает усиления антимикробного эффекта; совместное присутствие N-метилпирролидона и этанола дает эффект синергизма (последнее важно для дополнительного пункта формула изобретения, где в качестве признака отражен этанол). Обосновано отсутствие необходимости включения в состав препарата специальных консервантов и достаточность для достижения требуемого антимикробного эффекта совокупности трометамола, N-метилпирролидона и воды, а также синергетический эффект при дополнительном введении этанола.

На фиг.1, 2 и в табл.11 ниже приведены результаты экспериментов по изучению диффузии через полунепроницаемую мембрану, которые показали смешанную структуру растворителя (из трех компонентов) с превалированием структуры воды и выявили такие преимущества разработанного состава, как снижение риска обезвоживания кожи при длительном применении, отсутствие пересушивающего действия на кожу, а также исключение возможности возникновения пиковых концентраций мелоксикама в плазме крови при накожном применении, требующих многократных аппликаций препарата в течение суток.

На фиг.3, 4, 5, 6 и в таблице 12 ниже приведены результаты исследований растворимости мелоксикама, доказывающие то, что НПВС в заявленном препарате находится в состоянии истинного раствора.

Фиг.7 и комментарии к ней, также представленные ниже, подтверждают оптимальность указанных в пп.8, 9 формулы изобретения количественных показателей для получения и сохранения гелеобразной структуры препарата (в препарате в форме геля).

В таблицах 13, 14 и на фиг.8, 9, 10, 11, 12 ниже приведены результаты исследования стабильности заявленного препарата, из которых следует, что заявленная совокупность ингредиентов дает возможность установления срока годности в пределах 1-2 лет при температуре 25-30 градусов.

В целом же все приведенные далее подробные результаты исследований подтверждают, что создание заявленного фармацевтического средства стало возможным благодаря установлению целого ряда новых, не известных ранее свойств веществ, проявляемых ими в описанной совокупности ингредиентов.

С увеличением концентрации N-метилпирролидона растворимость мелоксикама в смешанных растворителях увеличивается; однако мелоксикам очень мало растворим в смешанных растворителях, содержащих до 50% N-метилпирролидона, и мало растворим при содержании N-метилпирролидона 60-70%. Растворимость мелоксикама, которая может быть значима для создания препарата в форме геля, имеет место только при концентрациях N-метилпирролидона 80-100%.

Применение N-метилпирролидона, который является усилителем проникновения, в препарате в столь высоких концентрациях может привести к побочным эффектам, например кератолитическому и местнораздражающему действию.

Как видно из данных, представленных в табл.1-2, в присутствии трометамола растворимость мелоксикама резко возрастает и увеличивается при с ростом концентрации трометамола. Добавление 0,10-0,35% трометамола приводит вначале к резкому повышению pH растворов, после чего увеличение концентрации трометамола гораздо меньше способствует повышению pH растворов, что может быть обусловлено образующейся солью между трометамолом и мелоксикамом. Растворимость этой соли увеличивается при повышении концентрации N-метилпирролидона с 7,5% до 15,0%. Дальнейшее увеличение концентрации N-метилпирролидона до 30% или использование смешанного растворителя, состоящего из 15% N-метилпирролидона, 25% этанола (96%) и 60% воды очищенной практически не влияло на растворимость образующейся соли; концентрация мелоксикама в растворе при этом определялась содержанием трометамола.

Установлено, что с увеличением содержания трометамола и pH эастворимость мелоксикама в смешанных растворителях, содержащих 60-70% воды повышается и становится значимой для разработки препарата в форме геля.

Методами ВЭЖХ, а также абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой и видимой областях показано, что повышение растворимости связано с образованием соли между мелоксикамом и трометамолом.

Исходя из результатов фармакологического скрининга по противовоспалительному действию наиболее перспективно применение в качестве усилителей проникновения 25% этанола (96%) и 15% N-метилпирролидона; суммарный противовоспалительный эффект образцов гелей №2 и №5, содержащих эти усилители проникновения, составил соответственно 132,2%·ч и 142,3%·ч, что примерно соответствует суммарному ПВЭ препарата Вольтарен Эмульгель гель 1,0%, который составил 165,8%·ч. При исключении из состава геля 15% N-метилпирролидона и замене его на этанол 96% (образец №3), а также замене этанола 96% на пропиленгликоль (образец №4) суммарный ПВЭ уменьшается и составляет для образца геля №3 108%·ч, а для образца геля №4 96,6%·ч.

Исходя из результатов фармакологического скрининга по анальгетическому действию наиболее перспективно применение в качестве усилителей проникновения 25% этанола (96%) и 15% N-метилпирролидона; суммарный анальгетический эффект образца гелей №2 составил 157,3%·ч. При исключении из состава геля 15% N-метилпирролидона и замене его на этанол 96% (образец №3), а также замене этанола 96% на пропиленгликоль (образец №4) суммарный АЭ существенно уменьшается и составляет для образца геля №3 60,5%·ч, а для образца геля №4 82,3%·ч. Наличие в составе геля №5 1% левоментола существенно снизило его анальгетическую активность; АЭ на 3 ч составил всего 13,9%, а суммарный АЭ - 47,5%·ч.

Из данных, представленных в табл.6 и 7, видно, что в обеих сериях препарата наблюдается быстрая гибель бактерий и грибов. Уже в исходном высеве из препарата серии 200312 не обнаруживается жизнеспособных клеток Е Coli и P. Aeruginosa, а также С. Albicans. Логарифм уменьшения числа КОЕ/г S. Aureus в исходном высеве из препарата серии 200312 составил 4,84, a A.Niger - 3,30. В исходном высеве из препарата серии 210312, содержащего 0,5% феноксиэтанола, не обнаруживается жизнеспособных клеток S. Aureus, Е Coli и P. Aeruginosa, а также С.Albicans. Логарифм уменьшения числа КОЕ/г A. Niger в исходном высеве составил 2,39. Через 2 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки бактерий и грибов в образцах обеих серий препарата не обнаруживаются. Такая эффективность антимикробного консервирующего действия существенно превышает требования критерия А Европейской Фармакопеи 7.0 (5.1.3) и требования ГФ РФ XII изд. (статья 34).

Следует отметить, что эффективность антимикробного консервирующего действия препарата серии 200312, не содержащего феноксиэтанола, и препарата серии 210312, содержащего 0,5% феноксиэтанола, практически одинакова. Из этого можно сделать два вывода:

- во-первых, дополнительное включение в состав препарата антимикробного консерванта нецелесообразно;

- во-вторых, антимикробное консервирующее действие в препарате оказывают другие вещества.

По данным литературы, антимикробное действие может оказывать этанол и некоторые другие гидрофильные неводные растворители. Возможно, что антимикробное действие оказывает также N-метилпирролидон. Карбомеры не являются питательной средой для роста микроорганизмов, но и не препятствуют их росту и размножению.

В связи с вышеизложенным, представляло интерес исследовать антимикробное консервирующее действие 15% водного раствора N-метилпирролидона и 25% водного раствора этанола (96%), а также трехкомпонентного растворителя, содержащего 15% N-метилпирролидона, 25% этанола (96%) и 60% воды очищенной. Результаты исследования эффективности антимикробного консервирующего действия представлены в табл.8, 9 и 30.

Данные, представленные в табл.8, 9 и 10, свидетельствуют о том, что и 15% водный раствор N-метилпирролидона и 25% водный раствор этанола (96%) обладают эффективным консервирующим действием, соответствующим критерию А Европейской Фармакопеи (5.1.3). При сочетании этих двух гидрофильных растворителей в указанных концентрациях наблюдается синергизм эффективности антимикробного консервирующего действия. Уже в исходном высеве из трехкомпонентного растворителя не обнаруживаются жизнеспособные клетки P. Aeruginosa, а логарифмы уменьшения числа КОЕ/г составили для: S. Aureus 0,23, E Coli 3,61, С.Albican 1,61 и A. Niger 0,68. Через 2 суток и при последующих высевах жизнеспособные клетки бактерий и грибов в трехкомпонентном смешанном растворителе не обнаруживаются. Такая эффективность антимикробного консервирующего действия существенно превышает требования критерия А Европейской Фармакопеи 7.0 (5.1.3).

Результаты исследований, представленные в табл.8, 9 и 10, свидетельствуют, что в препарате Мелоксикам гель для наружного применения 1,0% антимикробное консервирующее действие оказывают N-метилпирролидон и этанол. Серия препарата 200312, содержащая эти растворители в концентрациях 14,25% и 23,75% соответственно (то есть, на нижних пределах, предусмотренных в спецификации проектом ФСП), обладает эффективностью антимикробного консервирующего действия (табл.6), сопоставимой с эффективностью антимикробного консервирующего действия трехкомпонентного растворителя (табл.10). В обоих случаях она существенно превышает требования критерия А Европейской Фармакопеи 7.0 (5.1.3).

Таким образом, в выбранных концентрациях N-метилпирролидон и этанол выполняют функцию антимикробных консервантов и оказывают эффективное антимикробное консервирующее действие. Включение дополнительных антимикробных консервантов в препарат не требуется.

Как видно из данных, представленных на рис.1, N-метилпирролидон и этанол (96%) прролонгировано и достаточно полно высвобождаются из препарата. В течение 6 часов высвобождается около 61% каждого из неводных растворителей. Пролонгирование высвобождения обеспечивает гелевая структура препарата. Обращает на себя внимание совершенно идентичная кинетика высвобождения N-метилпирролидона и этанола, несмотря на отличия в молекулярной массе (99,1 и 46,07 соответственно) и молекулярной структуре. Можно предположить, что молекулы растворителей взаимодействуют друг с другом в растворе посредством образования водородной связи между гидроксильными и кетонными группами. Для выяснения этого вопроса были проведены политермические определения кинематической вязкости и плотности смешанных растворителей этанол - N-метилпирролидон, а также этанол - N-метилпирролидон - вода. Использовали N-метилпирролидон (Pharmasolve) («ISP», США), спирт этиловый абсолютный («Мегск», Германия) и указанные смешанные растворители, которые готовили гравиметрическим методом. Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что трехкомпонентный растворитель, служащий дисперсионной средой для препарата Мелоксикам гель для наружного применения 1,0%, является сильно ассоциированной жидкостью, диффузию которой через полупроницаемую мембрану вследствие этого можно, видимо, рассматривать как диффузию единого вещества. Это, видимо, и обусловливает идентичную кинетику диффузии этанола и N-метилпирролидона через полупроницаемую мембрану (рис.1). Смешанная структура компонентного растворителя или смешанная структура с превалированием структуры воды не должна приводить к обезвоживанию кожи при длительном применении препарата, что можно было бы предположить в случае преобладания в ней структуры неводного растворителя.

Преобладание структуры неводных растворителей, которые являются усилителями проникновения, могло бы также привести к пиковым концентрациям мелоксикама в плазме крови при накожном применении препарата, что способствовало бы проявлению побочных эффектов и потребовало многократных аппликаций геля в течение суток

Как видно из данных, представленных в табл.11 и на рис.2, препарат Мелоксикам гель для наружного применения 1,0% обладает умеренной осмотической активностью, абсорбируя в течение 6 часов примерно 123% воды. При такой осмотической активности препарат не должен оказывать пересушивающее действие на кожу.

На фиг.3, 4, 5, 6 и в таблице 12 ниже приведены результаты исследований растворимости мелоксикама, доказывающие то, что НПВС в заявленном препарате находится в состоянии истинного раствора.

Определяли растворимость мелоксикама в воде, гидрофильных неводных растворителях и смешанных растворителях. В эксперименте использовали воду очищенную, а в качестве гидрофильных растворителей - N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, этанол (96%), изопропанол и пропиленгликоль. Смешанные растворители готовили гравиметрическим методом.

Растворимость мелоксикама исследовали изотермическим методом, а концентрацию насыщенного раствора определяли методом абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой и видимой областях по разработанной нами методике. С этой целью избыточное количество мелоксикама помещали в сосуды с притертыми пробками, заливали растворителем соответствующего состава и термостатировали с точностью ±0,1°С при периодическом перемешивании до наступления термодинамического равновесия. Контроль за установлением термодинамического равновесия в системе осуществляли путем отбора проб надосадочной жидкости (раствора) и измерения их оптической плотности. Постоянство значений оптической плотности серии последовательно отобранных проб свидетельствовало о наступлении термодинамического равновесия в исследуемой системе. Затем растворы выдерживались 3-4 ч в состоянии покоя при заданной температуре, после чего растворы отфильтровывали от осадка при данной температуре и отбирали пробы для анализа.

При исследовании растворимости мелоксикама в смешанных растворителях, состоящих из воды и неводного гидрофильного растворителя, избыточное количество мелоксикама растворяли в точно отвешенном количестве неводного растворителя, а затем добавляли необходимое количество воды для получения растворителя заданной концентрации. Далее поступали, как описано выше со слов: «термостатировали с точностью ±0,1°C при периодическом перемешивании до наступления термодинамического равновесия…».

Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре «Shimadzu UV-PharmaSpec-1700» в УФ-области при длине волны 364 нм. Для этого прозрачный насыщенный раствор мелоксикама разбавляли метанолом с таким расчетом, чтобы значения оптической плотности полученных растворов находились в пределах от 0,1 до 1,6. Каждое значение растворимости является средним из 3-4 измерений. Максимальная относительная погрешность определения растворимости при доверительной вероятности 0,95 составляла 2-3%.

На основании изучения физико-химических свойств (в первую очередь, реологических свойств и pH) образцов гелевых основ и гелей мелоксикама, имеющих различные составы, были выбраны тип карбомера и его концентрация, а также содержание трометамола как вещества, нейтрализующего карбомер и вызывающего гелеобразование.

Как видно из данных, представленных на фиг.7, реограммы 1% гелей мелоксикама (при температуре 25°C), содержащих 0,9% Carbopol® Ultrez 21 Polymer, при концентрациях трометамола от 1,55% до 3,36% и pH от 7,30 до 8,72 реограммы гелей очень близки друг к другу, а максимальные отличия в структурной вязкости гелей в основном не превышают 10%. То есть, в этих пределах pH препарат сохраняет гелеобразную консистенцию и имеет практически одинаковую структурную вязкость.

В таблицах 13, 14 и на фиг.8, 9, 10, 11, 12 ниже приведены результаты исследования стабильности заявленного препарата, из которых следует, что заявленная совокупность ингредиентов дает возможность установления срока годности в пределах 1-2 лет при температуре 25-30 градусов.

Предлагаемое наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей получают следующим образом.

Готовят раствор трометамола путем смешивания необходимого количества трометамола и воды очищенной до полного растворения трометамола. Последовательно смешивают N-метилпирролидон, мелоксикам и водный раствор трометамола, перемешивают до полного растворения мелоксикама, контролируемого визуально по отсутствию нерастворенных частиц. В случае приготовления наружного средства в форме геля отдельно готовят дисперсию карбомера, а также, при необходимости, спиртовой раствор эфирных масел. Затем в реакторе-гомогенизаторе смешивают водный раствор трометамола, раствор мелоксикама, дисперсию карбомера и спиртовой раствор эфирных масел.

На этапе доклинических исследований изучена фармакокинетика мелоксикама при накожном нанесении препарата, полученного в соответствии с заявляемым изобретением и условно названного «Мелоксикам гель для наружного применения 1,0%». Сравнение проводилось с внутримышечным введением препарата Мовалис раствор для инъекций 15 мг/1,5 мл. Кроме того, было исследовано специфическое противовоспалительное и анальгетическое действие препарата, а также проведено изучение безвредности (острая и субхроническая токсичность, местнораздражающее, ульцерогенное и аллергизирующее действие).

Для определения мелоксикама в плазме крови кроликов использовали метод ВЭЖХ с предварительной твердофазной экстракцией мелоксикама из плазмы животных и концентрированием пробы под вакуумом. Показано, что по валидационным параметрам «селективность», «нижний предел количественного определения», «прецизионность», «правильность», «линейность» и «степень экстракции» использованный метод соответствует установленным критериям.

Фармакокинетические кривые представлены на фиг.12, а рассчитанные фармакокинетические параметры - в табл.15.

Основные фармакокинетические параметры, представленные в табл.1, свидетельствуют, что процесс всасывания мелоксикама из геля в кровь носит пролонгированный характер. Время достижения максимальной концентрации, которое определяется соотношением скорости всасывания и элиминации, имеет высокое значение, которое составляет 12 часов и характеризует длительное и постепенное всасывание мелоксикама. Мелоксикам при накожном нанесении продолжительно циркулирует в крови и медленно элиминирует: MRT составляет 26,9 час; Kel=0,0332 ч-1; Т1/2 - 20,87 час.

При внутримышечном введении раствора и накожном нанесении геля уровни концентраций мелоксикама в крови и характер фармакокинетических кривых отличаются (фиг.12). Скорость абсорбции мелоксикама при накожном нанесении ниже, чем при внутримышечном введении, примерно в 3 раза, период полувыведения больше в 3,8 раза, что приводит к соответствующей пролонгации времени удерживания в организме. Уровень максимальной концентрации мелоксикама при накожном нанесении в 11 раз ниже, чем при внутримышечном введении с учетом вводимой дозы.

Разработанный препарат характеризуется достаточно высокой степенью биодоступности для препаратов накожного применения. Его относительная биодоступность (f') составляет 26,4% сравнительно с внутримышечным введением раствора.

Фармакокинетический профиль и параметры фармакокинетики мелоксикама при накожном нанесении препарата Мелоксикам гель для наружного применения 1,0% показывают, что особенностью фармакокинетики мелоксикама при этом является медленное и продолжительное, но достаточно высокое трансдермальное всасывание в системный кровоток, длительное время нахождения в организме и медленная его элиминация с большим периодом полувыведения, что позволяет ожидать терапевтический эффект в течение длительного времени.

Исследование специфических видов действия

Изучена специфическая фармакологическая (противовоспалительная и анальгетическая) активность препарата Мелоксикам гель для наружного применения 1% по сравнению с препаратами Вольтарен Эмульгель гель 1% («Новартис Консьюмер Хелс СА», Швейцария) и Нимулид гель 1% («Панацея Биотек Лтд», Индия), которые зарегистрированы в России.

Двукратное накожное нанесение сравниваемых препаратов в суммарной дозе 200 мг геля/стопу крысам с каррагениновым воспалением стопы достоверно ингибирует прирост отека и повышает порог болевой чувствительности воспаленной стопы крыс. Противовоспалительный эффект препарата Мелоксикам гель 1% к 1 ч составил 30,5%, 3 ч - 22,3%, 5 ч - 15,8%. Эффекты препаратов Вольтарен Эмульгель гель 1% и Нимулид гель 1% развиваются медленнее и составляют соответственно к 1 ч - 14,2% и 0%, к 3 ч - 38,6% и 28,5%, к 5 ч - 36,0% и 25,4%. Суммарный противовоспалительный эффект препарата Мелоксикам гель 1% (106,2) в 1,3 раза превосходит эффект препарата Нимулид гель 1% (82,4) и в 1,3 ниже эффекта препарата Вольтарен Эмульгель гель 1% (134,5).

Анальгетический эффект препарата Мелоксикам гель 1% к 3 ч составил 55,3%, снижаясь к 5 ч до 12,5%. Обезболивающее действие препаратов Вольтарен Эмульгель гель 1% и Нимулид гель 1% развивается медленнее и составляет к 3 ч 11,5% и 30,1%, к 5 ч - 19,8% и 32,3%. Суммарный анальгетический эффект препарата Мелоксикам гель 1% (150,8) в 3,1 раза превышает эффект препарата Вольтарен Эмульгель гель 1% (48,6) и в 1,4 раза - препарата Нимулид гель 1% (107,6).

Сравниваемые препараты при 9-дневном нанесении крысам с травматическим воспалением стопы в дозе 200 мг геля/стопу/сутки оказывают противовоспалительное действие, достоверно снижая прирост отека стопы уже на 2 сутки лечения. Противовоспалительные эффекты препаратов Мелоксикам гель 1%, Вольтарен Эмульгель гель 1% и Нимулид гель 1% на 2 сутки составили соответственно 27,1%, 35,0% и 19,6%, 3 сутки - 29,0%, 44,0% и 30,2%, 4 сутки - 34,9%, 49,5% и 34,2%, 5 сутки 52,2%, 63,8% и 43,1%, 7 сутки -64,0%, 62,2% и 46,8%, 8 сутки - 68,5%, 66,7% и 61,1%, на 9 сутки - 66,7%, 66,7% и 76,7%. Суммарный противовоспалительный эффект препарата Мелоксикам гель 1% (370,7) в 1,1 раза уступает эффекту препарата Вольтарен Эмульгель гель 1% (425,5) и в 1,2 раза превышает эффект препарата Нимулид гель 1% (320,0). У тех же крыс сравниваемые препараты оказывают анальгетический эффект, составляющий на 3 сутки 87,5%, 92,3% и 28,2%, 5 сутки - 110,2%, 84,7% и 49,0%, 7 сутки - 68,9%, 52,9% и 63,0%. Суммарный анальгетический эффект препарата Мелоксикам гель 1% (488,2) в 1,2 раза превышает эффект препарата Вольтарен Эмульгель гель 1% (406,9) и в 1,5 раза - эффект препарата Нимулид гель 1% (319,9).

Полученные результаты свидетельствуют, что противовоспалительная и анальгетическая активность препарата Мелоксикам гель для наружного применения 1% в целом соответствует активности препаратов Вольтарен Эмульгель гель 1% и Нимулид гель 1%. Установлена тенденция к более низкой противовоспалительной активности разработанного препарата Мелоксикам гель 1% относительно препарата Вольтарен Эмульгель гель 1% и более высокой противовоспалительной активности относительно препарата Нимулид гель 1%, а также более выраженной аналитической активности разработанного препарата относительно обоих препаратов сравнения.

Исследование безвредности

При изучении острой токсичности установлено, что препарат Мелоксикам гель 1% при накожном нанесении крысам и мышам в дозе 3,0 г/кг (по лекарственной форме), морским свинкам в дозе 2,5 г/кг (по лекарственной форме), а также при внутрижелудочном введении мышам в дозе 5,0 г/кг (по лекарственной форме) не вызывает гибели и не влияет на общее состояние и поведение экспериментальных животных.

Препарат Мелоксикам гель 1% при длительном ежедневном накожном нанесении крысам в течение 1 месяца в дозах 0,3 г/кг и 0,6 г/кг (по лекарственной форме) не влияет на общее состояние и поведение животных, потребление пищи и воды, динамику массы тела, функциональное состояние ЦНС и электрофизиологическую активность миокарда, на биохимические показатели и на показатели, характеризующие периферическую кровь.

Патоморфологически установлено, что препарат при субхроническом воздействии не изменяет относительную массу внутренних органов животных. После воздействия препарата отсутствуют макроскопические и морфологические признаки поражения жизненно важных органов всех животных.

Препарат Мелоксикам гель 1% при однократном накожном нанесении кроликам в дозе 0,5 г на животное не обладает местнораздражающим эффектом. Препарат Мелоксикам гель 1% при многократном накожном нанесении крысам в дозах 0,3 г/кг и 0,6 г/кг не обладает местнораздражающим эффектом.

По результатам исследования ульцерогенного действия установлено, что УД50 для препарата Мелоксикам гель 1% составляет 2,30 (1,44÷3,16) г/кг (по лекарственной форме).

Препарат не проявляет сенсибилизирующей активности, не обладает аллергизирующим действием.

Указанные выше результаты были достигнуты за счет получения истинного раствора при сочетании нестероидного противовоспалительного средства и приемлемой основы, содержащей воду, трометамол и N-метилпирролидон в определенном соотношении. При этом истинный раствор получается как с водорастворимыми нестероидными противовоспалительными средствами, так и труднорастворимыми или нерастворимыми в воде.

В настоящее время выбор нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) достаточно велик. Они разделяются на несколько подгрупп:

Производные салициловой кислоты или Салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота, дифлунизал, лизинмоноацетилсалицилат). Пиразолоны. Бутилпиразолидины (например, фенилбутазон, клофезон). Производные уксусной кислоты и родственные соединения (например, диклофенак, кеторолак, амтолметин гуацил, ацеклофенак, ацеметацин, индометацин, сулиндак, непафенак, этодолак). Оксикамы (например, пироксикам, теноксикам, лорноксикам, мелоксикам). Производные пропионовой кислоты (например, ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, тиапрофеновая кислота). Фенаматы (например, мефенамовая кислота, этофенамат). Коксибы (например, эторикоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, целекоксиб). Прочие ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства (например, нимесулид)

Практически все нестероидные противовоспалительные средства могут быть использованы в заявленном изобретении.

Но наибольший интерес представляют оксикамы и коксибы. И в первую очередь те из них, которые являются труднорастворимыми или нерастворимыми в воде (например, мелоксикам). Поскольку только предложенная основа в виде смеси воды, трометамола и N-метилпирролидона позволяет получить наружное средство, содержащее нерастворимые в воде нестероидные противовоспалительные препараты.

1. Наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей, содержащее нестероидное противовоспалительное средство и фармацевтически приемлемую основу, отличающееся тем, что нестероидное противовоспалительное средство представляет собой мелоксикам, фармацевтически приемлемая основа представляет собой смесь воды, трометамола, N-метилпирролидона и этанола, а мелоксикам находится в виде истинного раствора с компонентами основы.

2. Наружное средство по п. 1, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая основа содержит этанол в количестве до 60 мас.%.

3. Наружное средство по п. 1 или 2, отличающееся тем, что оно выполнено в форме геля.

4. Наружное средство по п. 1 или 2, отличающееся тем, что мелоксикам содержится в количестве от 0,5 до 5,0 мас.%.

5. Наружное средство по п. 1 или 2, отличающееся тем, что трометамол содержится в количестве от 0,1 до 3,5 мас.%, а N-метилпирролидон - в количестве от 2,0 до 30 мас.%.

6. Наружное средство по п. 1 или 2, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая основа дополнительно содержит карбомер в количестве от 0,5 до 5,0 мас.%.

7. Наружное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно выполнено в форме геля и содержит мелоксикам, N-метилпирролидон, этанол, карбомер, трометамол, воду и при необходимости отдушки, такие как масло неролиевое и/или масло лавандовое, при следующем их соотношении, г/100 г:
Мелоксикам 1,000
Вспомогательных веществ:
N-метилпирролидон 15,000
Этанол 96% (спирт этиловый ректификованный) 25,000
Карбомер 0,900
Трометамол от 1,6 до 2,6 (до pH от 7,5 до 8,9)
Масло неролиевое 0,015
Масло лавандовое 0,010
Вода очищенная до 100,000 г



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным аминоалкилпиримидина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагонистов H4 рецептора гистамина.

Изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве ингибиторов PI3K, в частности PI3Kγ. Также изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим указанные соединения, и к способам применения композиций для лечения различных заболеваний, состояний или нарушений.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату, где R1 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, С1-4 алкоксигруппу, С1-4 галогеналкильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу, R2 представляет атом водорода, R3 представляет С1-4 алкильную группу, R4 представляет атом водорода или С1-4 алкильную группу, кольцо А представляет (i) С3-6 моноциклическое углеродное кольцо, включающее фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексен, (iii) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, включающее тиофен, фуран, изоксазол, имидазол, пиразол, тиазол, пиридин или (iv) 9-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, включающее индол, X представляет атом азота или атом углерода, Т представляет связь или линейную С1-4 алкиленовую группу, С2-4 алкениленовую группу или С2-4 алкиниленовую группу, необязательно замещенную двумя R5 (где R5 представляет С1-4 алкильную группу или аминогруппу), U представляет (i) метиленовую группу, (ii) атом кислорода, (iii) -NR6- (где R6 представляет атом водорода или метильную группу) или (iv) 3-6-членный моноцикл, включающий циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, фенил, тиофен, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, оксазол, пиперазин, пиперидин, тетрагидропиридин или С7-8 мостиковое углеродное кольцо, включающее бициклооктан, бициклогептан и имидазолидин, необязательно замещенное одним-тремя R7 (где R7 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4 алкоксигруппу или бензилоксигруппу), Y представляет (i) связь или (ii) линейную С1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R8 (где R8 представляет метильную группу), W представляет связь или линейную С1-3 алкиленовую группу, Z представляет метиленовую группу, атом кислорода или атом серы, q представляет целое число 1, r представляет целое число от 0 до 5, и t представляет целое число от 0 до 2, при условии, что группы, представленные множеством R1, R2, R3, R5, R7 и R8, могут быть одинаковыми или различными, соответственно, и два R3 или R5, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут быть взяты вместе с атомом углерода с образованием С3циклоалкила, соответственно.

Изобретение относится к новым и известным производным пиримидина, обладающим свойствами ингибитора PDE4, и их применению для лечения заболеваний, опосредованных активностью указанного рецептора.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой водород или C1-C6алкил; R2 представляет собой водород и R3 представляет собой гидрокси(C1-C6)алкил; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей активностью в отношении JNK киназы. В формуле I m, n, p равно 0; X представляет собой СН или N; R3 представляет собой: С1-6алкилсульфонил-С1-6алкил или тетрагидротиофенил-1,1-оксид-С1-6алкил; R5 представляет собой группу формулы (а) или (b), где q равно 0 или 1; r равно 0 или 1; Y представляет собой: NR9 или CR10R11; каждый из R6 и R7 независимо представляет собой: водород, карбокси-группу, карбокси-С1-6алкиловый эфир или С1-6алкил, или же R6 и R7 совместно образуют С1-2алкиленовую группу; R8, R9, R10представляет собой: водород или C1-6алкил; и R11 представляет собой водород, С1-6алкокси-группу, NH2C(O)-, C1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, карбокси-группу, карбокси-С1-6алкил, карбокси-С1-6алкиловый эфир или карбокси-С1-6алкил-С1-6алкиловый эфир.

Это изобретение относится к соединению с антагонистической активностью в отношении рецептора ЕР4 или к его фармацевтически приемлемой соли, которое(ая) является полезным(ой) в лечении иммунного заболевания или аллергии.

Изобретение относится к медицине. Описан содержащий кремний, биологически разлагаемый материал для профилактики и/или лечения заболеваний, которые сопровождаются повышенной активностью интерлейкина-1β, и/или интерлейкина-6, и/или интерлейкина-8, или которые можно лечить понижением таких или такой активности цитокинов.

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана синергетическая комбинация для лечения боли, содержащая (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол и противоэпилептическое средство.

Изобретение относится к медицине и заключается в хронотерапевтической фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, покрытый pH-независимым агентом, и гидрофильный агент, формирующий матрикс вокруг покрытого активного ингредиента.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой доставляющий вещество носитель для доставки вещества к клетке костного мозга, продуцирующей внеклеточный матрикс, содержащий ретиноид в качестве направляющего агента, где веществом является лекарственное средство, которое подавляет начало, прогрессирование и/или рецидив миелофиброза.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения энтезитов и энтезопатий. Проводят непосредственное воздействие на пораженный энтезис лечебным средством.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, и может быть использовано при лечении застарелых повреждений сухожилий. Для этого после пластики и обработки сшитого сухожилия медицинским клеем «Сульфакрилат» дренируют область шва восстановленного сухожилия.

Изобретение относится к медицине, в частности к материалам для возмещения дефектов костей (остеомиелитических секвестров, костных кист, очагов остеонекроза) посредством осуществления остеоиндукции и остеокондукции в полостях, заполненных предлагаемым биоматериалом.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и касается создания высокоэффективного способа хирургического лечения ладонного фасциального фиброматоза, позволяет сократить сроки лечения и предупредить ранние осложнения, а также создает оптимальные условия для заживления ран.
Изобретение относится к области ветеринарии. .
Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения остеоартрита, включающей клодроновую кислоту и гиалуроновую кислоту или их соли в качестве активных компонентов и соответствующие наполнители.
Изобретение относится к медицине, в частности к терапии, и может быть использовано для коррекции недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ). .

Изобретение относится к новым диамидам пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты формулы I, обладающих свойствами селективных ингибиторов коллагеназ, которые относятся к надсемейству металлопротеиназ и матричных металлопротеиназ.
Изобретение относится к медицине, а конкретнее к апитоксинотерапии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к разделу «ревматология», и может применяться для лечения больных ревматоидным артритом. Изобретение представляет способ лечения больных ревматоидным артритом, включающий одновременное комплексное применение лекарственных препаратов и лазерной терапии, отличающийся тем, что в качестве базисного противовоспалительного препарата больному для приема внутрь один раз в неделю назначают метотрексат в дозировке 15 мг и фолиевую кислоту в дозировке 5 мг и в течение 5-10 дней внутримышечно мовалис в дозировке 15 мг и одновременно назначают 7-10 процедур внутривенного лазерного облучения крови с чередованием через день излучающей головки КЛ-ВЛОК с длиной волны 635 нм, мощностью на конце одноразового световода 1,5 мВт, временем экспозиции 15 минут и лазерной головки КЛ-ВЛОК - 365 с длиной волны 365 нм, мощностью на выходе одноразового световода 1,0 мВт, временем экспозиции 5 минут.
Наверх