Способ получения оптически чистых хиральных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов

Авторы патента:

Брыляков Константин Петрович (RU)

Талзи Евгений Павлович (RU)

C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

Владельцы патента RU 2574734:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения оптически чистых хиральных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов каталитическим окислением пиридилтиобензимидазолов, отличающемуся тем, что процесс проводят в среде органического растворителя, в качестве катализатора используют хиральные комплексы титана с тетрадентатными O,N,N,O-донорными лигандами салаленового (дигидросаленового) типа, в качестве окислителя используют пероксид водорода. Технический результат: разработан способ получения оптически чистых хиральных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов, отличающийся снижением загрузки катализатора, упрощением технического процесса. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 5 пр.

Изобретение относится к области органической химии и катализа, а именно к разработке нового процесса стереоселективного каталитического окисления органических сульфидов для синтеза оптически чистых замещенных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов - высокоэффективных ингибиторов протонной помпы, подавляющих секрецию желудочной кислоты.

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу стереоселективного каталитического синтеза пиридилсульфинильных производных бензимидазолов - ингибиторов протонной помпы.

Пиридилсульфинильные производные замещенных бензимидазолов (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, декслансопразол и т.д.) являются наиболее эффективными на сегодняшний день блокаторами желудочной секреции (ингибиторами протонной помпы, ИПП). Механизм их действия обусловлен необратимым ингибированием протонной помпы - фермента H⁺, K⁺-АТФазы в париетальных клетках желудка (Л.А. Самсонов, Фарматека, 2007, 10-15). При этом (1) активная форма этих препаратов - катионный сульфенамид - не проходит через клеточные мембраны и не оказывает побочных эффектов, (2) устойчивый эффект продолжительного действия блокирования секреции определяется обусловлен скоростью обновления протонных помп (период полуобновления 30-48 ч). ИПП применяются в медицине для терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки различного генеза (в составе комплексной терапии), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), синдрома Золлингера-Эллисона и др. Соединения, относящиеся к данному классу, имеют в своем составе хиральный атом серы и, следовательно, могут существовать в виде двух оптических изомеров (энантиомеров). Большинство известных препаратов данного класса (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и др.) являются рацемическими смесями (эквимолекулярными смесями обоих энантиомеров). Напротив, ряд препаратов, таких как эзомепразол ((S)-энантиомер омепразола, торговое название Nexium™), декслансопразол ((R)-энантиомер лансопразола, торговые названия Kapidex™, Dexilant™) коммерциализованы в энантиомерно чистой форме (схема 1). Применение энантиомерно чистого препарата позволяет повысить биодоступность препарата и улучшить фармакодинамику (Р.А. Головин, В.К. Гостищев, М.А. Евсеев, Г.Б. Ивахов, Медицина неотложных состояний, 2007, 4(11)). Кроме того, в ряде государств законодательство не разрешает коммерциализовать рацемические препараты в случаях, когда доказанной биологической активностью обладает только один энантиомер.

На схеме 1 представлены примеры энантиомерно чистых ингибиторов протонной помпы:

Пиридилсульфинилбензимидазолы обычно получают окислением (в том числе каталитическим) соответствующих пиридилтиобензимидазолов.

Для синтеза оптически, или энантиомерно, чистых соединений используют хиральные катализаторы, способные осуществлять стереоселективный каталитический процесс.

Получение противоязвенных препаратов (S)-омепразола и (R)-лансопразола представлено на схеме 2:

На сегодняшний день единственный применяемый в промышленности способ асимметрического каталитического окисления тиоэфиров в хиральные сульфинильные производные использует модифицированную каталитическую систему Кагана-Модены, в которой катализатором выступает получаемый in situ комплекс титана (IV) с (S,S)-диэтилтартратом.

Наибольшее практическое значение имеет процесс получения оптически чистых пиридилсульфинильных производных бензимидазолов (в частности, (S)-омепразола и его аналогов), обладающих противоязвенной активностью. Существующая методика требует присутствия до 30 мол.% титана и 60 мол.% диэтилтартрата, 30 мол.% каталитической добавки - этилдиизопропидамина, а в качестве окислителя используется кумил- или трет-бутилгидропероксид (WO 9602535 А1; Cotton H., Elebring Т., Larsson М., Li L., Sörensen Н., von Unge S., Tetrahedron: Asymmetry, 2000, v. 11, p. 3819-3825; W. Song, L. Dong, Y. Zhou, Y. Fu, W. Xu, Synth. Commun. 2015, v. 45, p. 70-77).

Другие известные способы (основанные на применении вместо (S,S)-диэтилтартрата других хиральных лигандов, например 1,2-дифенилэтан-1,2-диола) позволяют снизить соотношение титан:OMS до 5 мол.% (Jiang В., Zhao X.-L., Dong J.-J., Wang W.-J., Eur. J. Org. Chem. 2009, p. 987-991), при этом в качестве окислителя также используются неэкономичные и нежелательные с экологической точки зрения алкилгидропероксиды.

Очевидно, для целей получения фармацевтических препаратов, к чистоте и безопасности которых предъявляются повышенные требования, целесообразно максимально снизить количество катализатора комплекса металла. Кроме того, для достижения наибольшей эффективности желательно максимально упростить технический процесс (например, загружать готовый к употреблению катализатор, а не готовить его in situ смешением нескольких компонентов) и воспользоваться дешевым и безопасным окислителем, например 30% водным пероксидом водорода. Ниже предлагается решение перечисленных технических задач.

Предложен способ получения оптически чистых хиральных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов каталитическим окислением пиридилтиобензимидазолов, который проводят в среде органического растворителя, в качестве катализатора используют хиральные комплексы титана с тетрадентатными O,N,N,O-донорными лигандами салаленового (дигидросаленового) типа, в качестве окислителя используют пероксид водорода. В качестве пиридилтиобензимидазолов используют непосредственные предшественники эффективных противоязвенных препаратов - ингибиторов протонной помпы, предпочтительно предшественники омепразола и лансопразола.

В настоящем изобретении предлагается новый способ получения оптически чистых пиридилсульфинильных производных бензимидазола, основанный на процессе селективного окисления прохиральных тиоэфиров 20-40% пероксидом водорода в присутствии катализаторов - хиральных комплексов титана (IV) типа 1 с тетрадентатными O,N,N,O-донорными лигандами салаленового типа - производными бис(салицил)этилендиамина (схема 3, где: X, Y, Z, R = алкил, арил, ацил, галоген, NO, NO₂, ОН, ОМе и т.д.) - предпочтительно используются в количестве не более 0.5-1.0 мол.%. Окислитель - 20-40% водный пероксид водорода - добавляется в небольшом избытке ([H₂O₂][S]≈1.05). Реакция проводится в двухфазной системе: апротонный органический растворитель/водный пероксид водорода.

Технический результат - достигнуто снижение загрузки катализатора до 0.5-1.0 мол.%; достигнуто упрощение технического процесса за счет загрузки однокомпонентного катализатора в форме порошка; повышена безопасность процесса для окружающей среды и человека за счет использования в качестве окислителя негорючего, неканцерогенного, нетоксичного 20-40% водного раствора пероксида водорода; устранена необходимость использования каталитических добавок.

На схеме 3 приведено строение катализаторов - хиральных салаленовых комплексов титана (IV).

Показано, что салаленовые комплексы титана, получаемые взаимодействием хиральных салаленовых лигандов с тетракис(изопропоксидом) титана (IV), способны катализировать энантиоселективное окисление ряда замещенных пиридилтиобензимидазолов в соответствующие сульфинильные производные (согласно схеме 2).

В качестве примера в таблице 1 приведены результаты энантиоселективного окисления двух пиридилтиобензимидазолов в хиральные пиридилсульфинилбензимидазолы (R)- и (S)-омепразол и лансопразол. Салаленовые комплексы титана могут кристаллизоваться в форме двух типов различных димерных структур: A (с µ-оксо-мостиком) и В (с двумя µ-оксо-мостиками). Hа каталитические свойства (активность, производительность, хеме- и энантиоселективность) кристаллическая форма не оказывает влияния (ср. эксперименты 2 и 3). Из общих закономерностей следует выделить снижение выхода и энантиоселективности при введении электроотрицательных заместителей (эксперименты 1-2). Напротив, катализаторы Ti-1 и Ti-2, не содержащие акцепторов либо содержащие донорные заместители, показывают наилучшие энантиоселективности при практически полной конверсии и выходе порядка 95% (эксперименты 1-5).

Изменение загрузки катализатора (уменьшение или увеличение) в 2 раза не привело к заметному изменению конверсии, выхода и энантиоселективности. Изучение протекания реакции в различных апротонных, слабо смешивающихся с водой растворителях показало, что наибольшая энантиоселективность в синтезе оптически чистого омепразола достигается при использовании хлористого метилена (эксп. 6-11). При этом также наблюдается наиболее полная конверсия исходного тиоэфира. Для синтеза оптически чистого лансопразола замена EtOAc на CH₂Cl₂ также приводит к росту энантиоселективности (эксп. 12-15), а также к сокращению времени реакции (эксп. 13). Тем не менее, на практике использование не содержащего хлора этилацетата может оказаться предпочтительным с точки зрения чистоты и экологической безопасности производства.

На Фиг. 1 показала зависимость энантиоселективности окисления OMS в (S)-омепразол в EtOAc от температуры в присутствии комплексов Ti-1 и Ti-2 (А) и зависимость энантиоселективности окисления OMS в (S)-омепразол в EtOAc от концентрации в присутствии комплексов Ti-1 (Б). По оси абсцисс отложена начальная концентрация тиоэфира. er=(100+ee)/(100-ее).

Изучение температурной зависимости энантиоселективности реакции показало, что последняя имеет максимум в области 273…283 К (Фиг. 1А), вследствие чего указанный температурный диапазон может быть рекомендован для препаративного приготовления оптически чистых хиральных пиридилсульфинилбензимидазолов.

Исследование концентрационной зависимости энантиоселективности реакции показало, что энантиоселективность уменьшается с уменьшением объема реакционной смеси (Фиг. 1Б). В связи с этим предпочтительным является использование концентрации тиоэфира не выше 0.017 М.

Каталитическая реакция допускает масштабирование.

Ниже описан ряд примеров препаративного синтеза энантиомерно чистых омепразола и лансопразола. Свободный омепразол представляет собой кислотолабильное соединение, поэтому в большинстве случаев препаративные методики ориентированы на синтез «фармацевтически приемлемых солей», как правило, натриевых, калиевых, магниевых и т.д. (S)-омепразол в форме натриевой соли удобно очищать перекристаллизацией от примесей посторонних соединений, а также от примесей меньшего энантиомера. В настоящей работе применен способ очистки (S)-омепразола перекристаллизацией в форме натриевой соли. Лансопразол выделялся в форме свободного основания.

Таким образом, разработаны новые методы стереоселективного окисления замещенных пиридилтиобензимидазолов в соответствующие сульфинильные производные с высокой конверсией (до 99.9%), выходом (до 95-96%), энантиоселективностью (до 94-96%). Впервые для стереоселективного синтеза (S)- и (R)-омепразола, a также (S)- и (R)-лансопразола применена экологически безопасная «зеленая» каталитическая система, использующая нетоксичный 30% водный пероксид водорода в качестве окислителя и способная работать при предпочтительной загрузке катализатора не более 0.5-1.0 мол.%, причем в качестве растворителя может использоваться как хлористый метилен, так и не содержащий хлора этилацетат.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Общий метод приготовления салаленовых комплексов титана 1-4.

Салаленовый лиганд (0.3 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (3 мл), добавляют 0.10 мл 3.0-молярного TiO(iPr)₄. Смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре, затем добавляют 0.010 мл воды и оставляют смесь перемешиваться на ночь. Смесь испаряют в вакууме, добавляют к остатку CH₂Cl₂ (3 мл) и снова испаряют. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ (2 мл) или в CHCl₃ (2 мл), профильтровывают, на фильтрат наслаивают гексан (8-10 мл) и через несколько дней собирают образовавшиеся кристаллы. Таким способом могут быть получены как комплексы Ti-1…Ti-4, так и их энантиомеры, а также титановые комплексы с другими салаленовыми лигандами.

Пример 2

Каталитическое окисление OMS и LPS.

К раствору салаленового комплекса титана (0.001 ммоль) в 6 мл этилацетата добавляют 0.1 ммоль тиоэфира (OMS или LPS) при комнатной температуре и перемешивают до полного растворения. Охлаждают реакционную смесь до 0°С, добавляют 30% H₂O₂ (0.105 ммоль) и перемешивают при данной температуре в течение 14 ч.

Анализ: отбирают аликвоту 20 мкл, растворяют в 0.2 мл изопропанола и соотношение сульфида, сульфоксида и сульфона и энантиомерный избыток анализируют с помощью ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой (Chiralpak AD-H 250×4.6 мм). Условия разделения: 25°С, гексан:этилацетат =70:30, 0.3 мл/мин, λ=302 нм).

Времена удерживания.

Окисление OMS: t_R=19.3 мин (OMS), t_R=23.7 мин (R)-омепразол, t_R=26.8 мин (сульфон), t_R=29.8 мин (S)-омепразол.

Окисление LPS: t_R=18.4 мин (LPS), t_R=22.8 мин (сульфон), t_R=29.9 мин ((S)-лансопразол), t_R=34.1 min ((R)-лансопразол).

Пример 3

Синтез (S)-омепразола окислением OMS.

К раствору салаленового комплекса титана ent-Ti-1 (7.7 мг, 7.5 мкмоль; [OMS]:[катализатор =200:1) в 90 мл этилацетата добавляют 500 мг (1.509 ммоль) OMS при комнатной температуре и перемешивают до растворения. Термостатируют реакционную смесь при 0°С, добавляют 30% Н₂О₂ (1.54 ммоль) и перемешивают в течение 21 ч. К моменту остановки реакции конверсия составляет 98%, выход омепразола 95%, ЭИ (S)-омепразола составляет 94.3%.

Экстрагируют холодную реакционную смесь 0.4 М раствором NaOH (6×10 мл). Водную фазу оставляют при комнатной температуре на 2 ч и затем реэкстрагируют ее CH₂Cl₂ (6×10 мл). Объединенные органические экстракты высушивают CaSO₄ и упаривают досуха на ротационном испарителе. Твердый остаток растворяют в 12 мл ацетонитрила, добавляют 82 мг NaOH и 0.1 мл воды и перемешивают в течение 3 ч, после чего помещают в холодильник на 24 ч. Полученный белый осадок омепразола натрия отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают в вакууме. Выход 485 мг (87.5%), чистота по ВЭЖХ 97.0% (остаточный OMS 0.8%, сульфон 2.2%), энантиомерный избыток 97.5% (S-конфигурация).

Пример 4

Синтез (S)-омепразола окислением OMS (уменьшенный объем растворителя).

К раствору салаленового комплекса титана ent-Ti-1 (8.0 мг, 7.8 мкмоль; [OMS]: [катализатор]=194:1) в 50 мл этилацетата добавляют 250 мг (0.7545 ммоль) OMS при комнатной температуре и перемешивают до растворения. Термостатируют реакционную смесь при 0°С, добавляют 30% Н₂О₂ (0.77 ммоль) и перемешивают в течение 5 ч. Добавляют вторую порцию OMS (250 мг, 0.7545 ммоль) и вторую порцию Н₂О₂ (0.77 ммоль) и перемешивают 21 ч. К моменту остановки реакции конверсия составляет 94.5%, выход омепразола 91.2%, ЭИ (S)-омепразола составляет 93.1%.

Экстрагуют холодную реакционную смесь 0.4 М раствором NaOH (6×10 мл). Водную фазу подкисляют разбавленной уксусной кислотой до рН 7 и реэкстрагируют CH₂Cl₂ (6×10 мл), объединенные органические экстракты высушивают CaSO₄ и упаривают досуха на ротационном испарителе. Твердый остаток растворяют в 5 мл ацетонитрила, добавляют 63 мг NaOH и 0.1 мл воды и перемешивают в течение 1 ч, после чего добавляют 1 мл ацетона и 1 мл толуола и продолжают перемешивание еще 3 ч. Раствор помещают в холодильник на сутки. Полученный белый осадок омепразола натрия отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают в вакууме. Выход 408 мг (73.5%), чистота по ВЭЖХ 99.7% (остаточный OMS 0.0%, сульфон 0.3%), энантиомерный избыток 99.9% (S-конфигурация).

Пример 5

Синтез (R)-лансопразола окислением LPS.

К раствору салаленового комплекса титана Ti-1 (7.7 мг, 7.5 мкмоль; [LPS]:[катализатор] =200:1) в 90 мл этилацетата добавляют 560 мг (1.509 ммоль) LPS при комнатной температуре и перемешивают до растворения. Термостатируют реакционную смесь при 0°С, добавляют 30% Н₂О₂ (1.54 ммоль) и перемешивают в течение 14 ч. К моменту окончания перемешивания конверсия составляет 93.5%, выход лансопразола 91%, ЭИ (R)-лансопразола составлет 93.8%.

Реакционную смесь упаривают на ротационном испарителе, очищают на колонке SiO₂ (элюент: гексан/ацетон). Фракции, в которых преобладает лансопразол, объединяют, упаривают до объема 5 мл, добавляют при перемешивании 15 мл гексана и перемешивают, медленно отгоняя растворитель в токе сжатого воздуха до начала выпадения осадка. Образующийся осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Первая порция осадка (35 мг) содержит >99.8% лансопразола, <0.1% сульфида и <0.1% сульфона, ЭИ (R)-лансопразола составляет 29.5%. Продолжают добавлять гексан и медленно отгоняют растворитель при перемешивании. Вторая порция осадка (10 мг) содержит 98.9% лансопразола, 0.2% сульфида и 0.9% сульфона, ЭИ (R)-лансопразола составляет 20.6%.

Объем оставшегося раствора доводят добавлением гексана до 50 мл и помещают в холодильник на 12 ч, после чего медленно упаривают раствор до объема 10 мл при комнатной температуре и отфильтровывают осадок. Выход 344 мг (62%). Осадок содержит >9.9% лансопразола, ЭИ (R)-лансопразола составляет 99.4%.

1. Способ получения оптически чистых хиральных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов каталитическим окислением пиридилтиобензимидазолов, отличающийся тем, что процесс проводят в среде органического растворителя, в качестве катализатора используют хиральные комплексы титана с тетрадентатными O,N,N,O-донорными лигандами салаленового (дигидросаленового) типа, в качестве окислителя используют пероксид водорода.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве пиридилтиобензимидазолов используют непосредственные предшественники эффективных противоязвенных препаратов - ингибиторов протонной помпы, предпочтительно предшественники омепразола и лансопразола.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.

N,n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов // 2574406

Настоящее изобретение относится к вариантам ингибитора повторного поглощения серотонина и/или норэпинефрина и/или допамина для лечения нарушений, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина, содержащего в качестве активного ингредиента производное пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, где R101 и R102 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Фармацевтически активные соединения в качестве ингибиторов axl // 2573834

Изобретение относится к соединению структурной формулы (I), обладающему ингибирующей активностью в отношении ТАМ киназ семейства RTK. В формуле (I) А представляет C-R10; В представляет C-R11, N; R1, R4 независимо друг от друга выбраны из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NH2, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОС3Н7, -OCH(СН3)2, -NO2, -СНО, -СОСН3, -СОС2Н5, -СОС3Н7, -О-цикло-С3Н5, -ОСН2-цикло-С3Н5, -O-С2Н4-цикло-С3Н5, -OCF3, -OC2F5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, -СН2-цикло-С3Н5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -СН(СН3)2, -С4Н9, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)3, -СН=СН2, -СН2-СН=СН2, -С(СН3)=СН2, -СН=СН-СН3; R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из -O-R18, -О-CR73R74-R18, -O-CR73R74-CR75R76-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-R18, -О-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-R18; R5 и R6 представляют собой -Н; R7, R8, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, цикло-С3Н5, -СН2-цикло-С3Н5, -ОСН3; R9 представляет собой -Н.

Хинолил-содержащее соединение гидроксамовой кислоты, способ его получения, а также применение при лечении заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназы и/или гистондеацетилазы // 2573633

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым хинолил-содержащим соединениям гидроксамовой кислоты общей формулы (I), где каждый из V1 и V2 независимо представляет собой галоген; один из R и R′ представляет собой группу Q, содержащую гидроксамовую кислоту, а другой представляет собой метокси, где группа Q, содержащая гидроксамовую кислоту, представлена формулой ; А представляет собой О; L представляет собой С1-6алкил; J представляет собой NH, пиперидинил, или J отсутствует; X отсутствует; Y представляет собой С1-6алкил, или Y отсутствует.

Новые производные циклопентана // 2572555

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Ингибиторы ароматазы // 2572244

Изобретение относится к соединениям формулы V или Va и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают ингибирующим действием в отношении STS и/или ароматазы.

Циклопропановые соединения // 2571414

Изобретение относится к соединению структурной формулы (IV), обладающему антагонистической активностью в отношении орексинового рецептора. В формуле (IV) Q представляет -СН- или атом азота, каждый из R1a и R1b независимо представляет С1-6алкильную группу, галоген-С1-6алкильную группу, гидрокси-С1-6алкильную группу или С1-6алкокси-С1-6алкильную группу, R1c представляет атом водорода или гидроксильную группу, каждый из R2a, R2b, R2c и R2d независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу или галоген-С1-6алкильную группу или циано-группу, и каждый из R3a, R3b, R3c и R3d независимо представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, галоген-С1-6алкильную группу, C1-6алкокси-С1-6алкильную группу, циано-группу или циано-С1-6алкильную группу.

Производные 3-ациламинопиридин-2(1h)-она, применимые как ингибиторы серин-треониновой протеинкиназы gsk3b в качестве лекарственных препаратов для лечения диабета ii типа. // 2570907

Изобретение относится к 3-ациламинопиридин-2(1H)-ону и его новым производным, которые могут являться потенциальными лекарственными препаратами для лечения диабета II типа. где X - -(СН2)n-n=0-2, -СН(ОСН3)-, -СН=СН-; Y - 1-адамантил, 4-изопропилфенил, 3-(метоксиметил)-4-метоксифенил, 3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил-4-метоксифенил, 4-(дифторметокси)фенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил, 3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил, 1-этил-3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил, 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил; Z - 4-пиридил, бром.

Твердые формы n-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида // 2568608

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым твердым формам N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (формы A-HCl, формы B, формы B-HCl).

Замещенные соединения хинолина и способы их использования // 2568258

Настоящее изобретение относится к новым замещенным хинолинам общей формулы (I), где R1 представляет собой гидроксиС2-6 алкокси и R2 является Н, С1-10алкокси или гидроксиС1-10алкокси; R3 является Н или F, R4 является Н, F, Cl, Br, I или СN; и X является СН или N, или к их стереоизомерам, таутомерам, или фармацевтически приемлемым солям.

Арил-замещенные карбоксамидные производные в качестве блокаторов кальциевых или натриевых каналов // 2575168

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения. Также изобретение относится к соединениям формулы (II) и к конкретным арил-замещенным карбоксамидным производным, указанным в п.3 формулы изобретения, фармацевтической композиции, способу лечения и применению. Технический результат - арил-замещенные карбоксамидные производные, обладающие блокирующей активностью в отношении кальциевых каналов Т-типа или потенциалзависимых натриевых каналов. 7 н. и 3. з.п. ф-лы, 6 табл., 464 пр.

Соединения, пригодные для лечения преждевременного старения и, в частности, прогерии // 2575646

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, где: означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, морфолинильной или морфолино группы, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, T, U представляют собой N или C, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, или любой из его фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, выбранных из синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), прогерии, преждевременного старения, обусловленного ВИЧ инфекцией, мышечной дистрофии, болезни Шарко-Мари-Тута, синдрома Вернера, устойчивого к инсулину диабета типа II, остеопороза и старения кожи, рестриктивной дермопатии. Также изобретение относится к применению конкретных соединений, к новым производным хинолина, фармацевтической композиции на основе новых производных хинолина. Технический результат: получены новые производные хинолина, а также установлена новая биологическая активность известных соединений. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 24 пр.

Соединения, пригодные для лечения спида // 2575845

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, где означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, Т и U представляют собой N или С, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, для изготовления лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа. Также изобретение относится к применению конкретных соединений, к новым производным хинолина, фармацевтической композиции на основе новых производных хинолина. Технический результат: получены новые производные хинолина, а также установлена новая биологическая активность известных соединений. 9 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 11 пр.

Новое производное никотинамида или его соль // 2576623

Изобретение относится к производному никотинамида, представленному следующей формулой (I) где R1 представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (II-1), (III-1) или (IV-1) R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную, C3-8 циклоалкильную, фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α1-1; группа заместителей α1-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C3-8 циклоалкильная, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, фенильная и пиразолильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена. R4 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу, R5 представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или C1-6 алкильную или C1-6 алкоксигруппу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере одну фенильную группу. n представляет собой целое число от 0 до 2, когда n имеет значение 2, R5 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и два R5, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать C3-8 циклоалкановое кольцо, X1 представляет собой атом кислорода или -N(R6)- (где R6 представляет собой атом водорода или ацильную группу), "*" представляет собой сайт связывания и R2 представляет собой пиридильную, индазолильную, фенильную, пиразолопиридильную, бензизоксазолильную, пиримидинильную или хинолильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1; группа заместителей α2-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C3-8 циклоалкильная, C1-6 алкокси, (ди) C1-6 алкиламино, ацильная, пиразолильная, триазолильная, морфолинильная и пирролизильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β2-1; группа заместителей β2-1: атом галогена, оксо и C1-6 алкильная и C1-6 алкоксигруппы. Указанные соединения обладают превосходной Syk ингибирующей активностью. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 8 табл.

Фунгицидные пиразолы // 2577247

Объектом изобретения являются соединения Формулы 1 и их соли, где Q1 представляет собой фенильное или пиридильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместителями, указанные в формуле изобретения; Q2 представляет собой фенильное, пиридильное или пиримидильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместители, указанные в формуле изобретения; X представляет собой O, NR4, CR15R16 или C(=O); а R1, R1a, R2, R4, R15 и R16 имеют обозначения, приведенные в формуле изобретения. Изобретение также относится к фунгицидным композициям, содержащим соединения Формулы 1, и способу борьбы с болезнями растений, вызванными грибным патогеном, и к промежуточным соединениям Формулы 2, и их солям, где X представляет собой NH; и Q1, Q2 и R2 определены для Формулы 1. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 794 табл., 8 пр.

1-гидроксиимино-3-фенил-пропаны // 2579114

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к конкретным соединениям, указанным в п.19 формулы изобретения, способу получения соединений I, фармацевтической композиции, способу лечения диабета и применению соединений для приготовления лекарственного средства. Технический результат - производные 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана, обладающие агонистической активностью в отношении GPBAR1, полезные для лечения диабета. 6 н. и 20 з.п. ф-лы, 516 пр.

Производные триазола и их применение при неврологических заболеваниях // 2581504

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам. Соединения формулы (I) обладают аффинностью и селективностью в отношении ГАМК (GABA) А α5 рецептора. В формуле (I) А представляет собой -СН2-O-, -СН=СН- или -С≡С-; X представляет собой N или СН; Y представляет собой N или CR9; Z представляет собой N или CR10; R1, R2 представляют собой C1-7-алкил, фенил, возможно замещенный одним гало, или 6-членный гетероарил содержащий один кольцевой гетероатом N, возможно замещенный одним гало, где один из R1, R2 представляет собой С1-7-алкил; R3 представляет собой гало, -C(O)R4 или -C(O)NR5R6. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения в эффективном количестве и к применению соединений для получения лекарств. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие аффинностью и селективностью в отношении ГАМК (GABA) А α5 рецептора. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл., 84 пр.

Производные хинолина и содержащие их ингибиторы melk // 2582610

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где: R1 представляет собой C1-C6 алкилсульфонил или -CO-R5, где R5 представляет собой C1-C6 алкил или С3-С5 циклоалкил; R2 представляет собой фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей С, или -NR6AR7A, где R6A представляет собой атом водорода и R7A представляет собой -(CH2)n-R10A (где n равно целому числу от 0 до 2 и R10A представляет собой моно- или трициклический С3-С10 циклоалкил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей D, фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Е, алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила, пиперазинила и азабициклооктанила и может быть замещена C1-C6 алкилом, ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей I), или R6A и R7A образуют с соседним атомом азота алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила и пиперазинила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей F; R3 представляет собой C6-C10 арил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей G, или ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила, тиофенила, изоксазолила, пирролила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Н; R4 представляет собой атом водорода или галоген; R представляет собой атом водорода или галоген; и R101 представляет собой атом водорода; где вышеуказанные заместители С - I представляют собой один-три заместителя, значения которых указаны в формуле изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибитору MELK, агенту, моделирующему экспрессию MELK, противоопухолевому средству на основе соединения формулы (I), способу лечения и/или профилактики заболевания, которое включает сверхэкспрессию MELK, применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные в качестве противоопухолевого средства. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 табл., 1200 пр.

Некоторые химические соединения, композиции и способы // 2582676

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы V-A или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов активности PI3-киназы (фосфатидилинозитол-3-киназы). Соединения могут найти применение для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью РI3-киназы, в частности, в Т-клетке, В-клетке, мастоците, дендритной клетке или нейтрофиле. Такое заболевание представляет собой одно или более заболеваний, выбранных из рака, поражения костей, воспалительного заболевания, иммунного заболевания, респираторного заболевания или тромбоза. Рак представляет собой лейкоз или лимфому, или рак выбран из острого миелолейкоза, хронического лимфолейкоза и множественной миеломы, где лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому; воспалительное или иммунное заболевание представляет собой астму, аллергию, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, хроническое обструктивное заболевание легких, системную красную волчанку или болезнь "трансплантат против хозяина". Соединение формулы V-A, или его фармацевтически приемлемую соль, или композицию можно применять в комбинации с рапамицином. В формуле V-A: В представляет собой группировку формулы II, где Wc представляет собой фенил, 6-членный гетероциклоалкил с одним гетероатомом, выбранным из кислорода или азота, или С3-С6циклоалкил; q равно 0 или 1; R1 представляет собой водород, С1-С4алкил или галогено; R2 представляет собой галогено или С1-С4алкил, возможно замещенный галогено; R3 представляет собой галогено; R9 представляет собой водород или С1-С4алкил. 13 н. и 49 з.п. ф-лы, 19 ил., 6 табл.

Мезоионные пиридо[1,2-a]пиримидиновые пестициды // 2585616

Изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой N-[(5-пиримидинил)метил]-2-пиридинамин и N-(5-пиримидинилметилен)-2-пиридинамин. Соединения могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы 1, обладающих активностью при борьбе с беспозвоночным вредителем или для увеличения силы роста возделываемого растения. В соединении формулы 1 R1 является фенилом или пиридинилом, каждый необязательно замещен Q и имеет до 3 заместителей; и Q является фенилом или пиридинилом, каждый из которых необязательно имеет до 5 заместителей. 2 н.п. ф-лы, 50 табл.,2 пр.