Рентгеноконтрастное вещество (варианты)



Рентгеноконтрастное вещество (варианты)
Рентгеноконтрастное вещество (варианты)
Рентгеноконтрастное вещество (варианты)
Рентгеноконтрастное вещество (варианты)
Рентгеноконтрастное вещество (варианты)

 


Владельцы патента RU 2574883:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ННИИПК имени акад. Е.Н. Мешалкина" Минздрава России) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт неорганической химии им. А.В. Николаева Сибирского отделения Российской академии наук (ИНХ СО РАН) (RU)

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к рентгенологии, и может быть использовано в качестве рентгеноконтрастного средства при рентгенологических исследованиях различных органов. Описано рентгеноконтрастное вещество на основе гексаядерных кластерных комплексов рения выраженных формулами: [{Re6Q8}L1nL2mX6-n-m]q и [{Re6Q8}L1nL2mY6-n-m]q, содержащих октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, в котором Q - это S или Se; где L1 и L2 обозначают пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, где Х обозначает остатки органических и неорганических одноосновных кислот и Y обозначает остатки органических и неорганических двухосновных кислот. Технический результат заключается в снижении токсичности рентгеноконтрастного вещества и, как следствие, в уменьшении вероятности возникновения контраст индуцирующей нефропатии. Уникальной особенностью изобретения является электронейтральность и наличие биологически безопасного лигандного окружения с гидрофильными неионогенными функциональными группами, что обеспечивает изоосмолярность физиологическим жидкостям. Достигается возможность снижения вводимых доз препарата. 2 н.п. ф-лы, 4 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к рентгенологии, и может быть использовано в качестве рентгеноконтрастного средства при рентгенологических исследованиях различных органов.

Используемые в рентгенодиагностике контрастные вещества применяются для улучшения визуализации внутренних органов и анатомических структур при лучевых методах исследования, например, в рентгеновской компьютерной томографии и рентгенографии. Рентгенопозитивные препараты, используемые в большинстве случаев, как правило, содержат йод. По своим физико-химическим свойствам различают ионные и неионные контрастные препараты. Изначально были разработаны ионные йодсодержащие контрастные препараты, которые в настоящее время все еще используются в рентгенодиагностике. Некоторые недостатки ионных препаратов, обусловленные диссоциацией молекул, электрической заряженностью частиц и гипертоничностью, иногда проявляются в развитии таких побочных реакций, как тошнота, рвота, крапивница и др. В неионных контрастных препаратах йод связан ковалентными связями, что заметно снижает риск осложнений. На сегодняшний день наибольшее распространение получили неионные препараты, такие как «Ультравист», «Визипак», «Омнипак». Они широко применяются в тех методах лучевой диагностики, где требуются большое количество контрастного препарата и высокие скорости его введения (компьютерная томография, цифровая субтракционная ангиография (DSA).

Кластерные комплексы рения типа [{Re6Q8}L6], где Q - S, Se; a L - моно- или полидентатный органический или неорганический лиганд, являются чрезвычайно перспективными рентгеноконтрастными средами за счет высокой электронной плотности кластерного ядра и, как следствие, высокой рентгеновской контрастности.

В работе «Новый класс рентгеноконтрастных соединений на основе октаэдрических металлокластерных комплексов», авторы: А.А. Красильникова, М.А. Шестопалов, К.А. Брылев, О.П. Хрипко, В.Ю. Марченко, И.А. Кирилова, Л.В. Шестопалова (Материалы II Международного Форума «Инновации в медицине: основные проблемы и пути их решения. Высокотехнологичная медицина как элемент инновационной экономики») была оценена токсичность кластерного комплекса состава Na1-6-xHx[{Re6Se8}(P(CH2CH2COO)3)6] и продемонстрирована его рентгеновская контрастность при помощи компьютерной томографии на крысах. Была показана низкая токсичность при однократном введении раствора кластерного комплекса в дозах 100, 200, 400, 500 и 800 мг/кг веса тела. Наблюдаемое при этом негативное влияние на состояние почечных канальцев и печеночных сосудов можно объяснить высокой степенью ионности и осмолярности данного соединения, а также токсическим действием высвободившихся фосфинов.

Наиболее близким решением к заявляемому изобретению является патент US 5804161 (А) (приоритет от 1996/08/26, МПК A61K 49/04), где в качестве рентгеноконтрастной среды предлагается использовать гексаядерные кластерные комплексы [{M6Q8}BnL6-n]x, где M - Rh или Re; Q - О, S, Se или Те; В - одновалентные не мостиковые атомы или молекулы; a L - фосфиновые PR3 группы, содержащие одну или несколько амино- или гидрокси-групп. Одним из важных недостатков данного изобретения является наличие в составе органических фосфинов. При введении фосфинсодержащих кластерных комплексов в организм возможно высвобождение свободных фосфорорганических соединений за счет гидролиза. Известно, что такие фосфорорганические соединения являются чрезвычайно ядовитыми веществами. При попадании в организм они вызывают необратимые процессы ингибирования холинэстеразы, в результате чего фермент утрачивает способность гидролизовать ацеилхалин, который оказывает мускариноподобное и никотиноподобное действие. Посредством активации холинергических систем эти вещества влияют на многие органы, длительно нарушая их функции даже при благоприятном исходе отравления. [Руководство для врачей скорой помощи // под редакцией В.А. Михайлович, А.Г. Мирошнеченко - 4-е изд., перераб. и доп. - Санкт-Петербург: Издательский дом СПбМАПО, 2007, 805 стр. ]

Задачей изобретения является создание безопасного рентгеноконтрастного вещества на основе октаэдрических кластерных комплексов рения, обладающего высокой химической устойчивостью и высокой степенью водорастворимости, что обусловливает его высокую диагностическую эффективность, низкую токсичность и хорошую переносимость.

Задача решается заменой высокотоксичных фосфинов на более безопасные и физиологически совместимые производные никотиновой или изоникотиновой кислот, а также производные пиридинальдегида. Согласно настоящему изобретению в качестве рентгеноконтрастных веществ предложены два варианта соединений на основе гексаядерных кластерных комплексов рения, описываемые следующими формулами: вариант 1 [{Re6Q8}L1nL2mX6-n-m]q и вариант 2 [{Re6Q8}L1nL2mY6-n-m]q. Данные комплексы содержат октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, в котором Q - это S или Se; L1 и L2 обозначают органические пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи; в варианте 1: X обозначает остатки органических и неорганических одноосновных кислот, в варианте 2: Y обозначает остатки органических и неорганических двухосновных кислот.

Вариант 1 является предпочтительным.

Вариант 1. Задача решается созданием рентгеноконтрастного вещества, выраженного формулой [{Re6Q8}L1nL2mX6-n-m]q, содержащего октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, где: Q - S или Se; n=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; m=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; n+m=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; q=4-, 3-, 2-, 1-, 0, 1+ или 2+; X является однозарядным анионным лигандом органической или неорганической природы и может быть выбран из ряда:

F-, Cl-, Br-, I-, CN-, SCN-, SeCN-, ОН-, NO-, N O 2 , N O 3 , SH-, C F 3 , H 2 P O 4 , H 2 P O 3 , H 2 P O 2 , HRCOO- или R S O 3 , где R обозначает предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор, состоящий из: -Н, -СН3, -CH2CH3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН2СН3, -С(СН3)3, -С6Н5, -C6H4CH3, -C5H4N, -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2, -CF2CF2CF2CF3, -CF2CF(CF3)2, -CF(CF3)CF2CF3, -C(CF3)3, -C6F5.

L1 и L2 обозначают пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, и выбраны из ряда производных никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащих в составе группы R1: гидрокси-, или амино-, или диэтаноламино-, пропан-2,3-диол-1-амино-, или пропан-1,3-диол-2-амино-, или 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-, или гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси- или 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группы; или выбраны из ряда производных 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащих в составе группы R2: трис-(гидроксиметил)метильные, или 2,3-дигидроксипропильные или бис-(гидроксиметил)метильные группы.

Пример 1, в котором L1 и L2 - производные никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащие группы R1:

или

При этом R1 обозначает:

гидрокси-группы

-OH;

или амино-группы

- NH2;

или диэтаноламино-группы (-N(CH2CH2OH)2):

или пропан-2,3-диол-1-амино-группы (-NHCH2CH(OH)CH2OH):

или пропан-1,3-диол-2-амино-группы (-NHCH(CH2OH)2):

или 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группы (-NHC(СН2ОН)3):

или гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группы

(-ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН):

или 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группы

(-ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CH2O[C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2):

Предлагаемое вещество может быть получено следующим образом.

Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов состава [{Re6Q8}(4-Py-СООН)4Х2] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН=L2, где R1=-ОН: 200 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Csn[{Re6Q8}X6] (где X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3), k мг изоникотиновой кислоты в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса изоникотиновой кислоты в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=233, 208, 185, 209, 187 или 169 мг изоникотиновой кислоты для кластерных комплексов рения Cs4[{Re6S8}Cl6], Cs4[{Re6S8}Br6], Cs4[{Re6S8}I6], Cs3[{Re6Se8}Cl6], Cs3[{Re6Se8}Br6] или Cs3[{Re6Se8}I6] соответственно) и 2 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают (например, запаивают), нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяется добавлением этилового спирта к реакционной смеси. Выходы продуктов составляют ~70%.

ИК (инфракрасный) спектры полученных соединений содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Re6S8Cl2C24H20N4O8 теоретическое массовое содержание элементов (%): С 14,9; Н 1,0; N 2,9; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 14,8; Н 1,0; N 2,8. Для Re6S8Br2C24H20N4O8 теоретическое массовое содержание элементов (%): С 14,2; Н 1,0; N 2,8; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 14,4; Н 0,9; N 2,7. Для Re6S8I2C24H20N4O8 теоретическое массовое содержание элементов (%): С 13,6; Н 1,0; N 2,6; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 13,8; Н 0,9; N 2,6. Для Re6Se8Cl2C24H20N4O8 теоретическое массовое содержание элементов (%): С 12,5; Н 0,9; N 2,4; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 12,3; Н 0,9; N 2,4. Для Re6Se8Br2C24H20N4O8 теоретическое массовое содержание элементов (%): С 12,0; Н 0,8; N 2,3; экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 11,8; Н 0,9; N 2,4. Для Re6Se8I2C24H20N4O8 теоретическое массовое содержание элементов (%): С 11,6; Н 0,8; N 2,3; экспериментально найденное массовое содержание элементов: С 11,6; Н 0,9; N 2,3.

Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{Re6Q8}(4-Py-COOH)4X2] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН=L2, где R1=-ОН.

Синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(3-Py-СООН)4Х2] с никотиновой кислотой 3-Py-СООН=L1, где R1=-ОН, осуществляют аналогично вышеописанным синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Py-COOH)4X2] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН. Выходы продуктов составляют ~70%.

Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов состава [{Re6Q8}(4-Py-CONH2)4X2] с изоникотинамидом (производное изоникотиновой кислоты с аминогруппой) 4-Py-CONH2=L2, где R1=-NH2: в стеклянные ампулы загружают 150 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Csn[{Re6Q8}X6] (где X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3) и k мг изоникотинамида в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса изоникотинамида в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=172, 153, 137, 155, 139 или 126 мг изоникотинамида для кластерных комплексов рения Cs4[{Re6S8}Cl6], Cs4[{Re6S8}Br6], Cs4[{Re6S8}I6], Cs3[{Re6Se8}Cl6], Cs3[{Re6Se8}Br6] или Cs3[{Re6Se8}I6] соответственно) и 1 мл диметилформамида. Ампулы герметично закрывают (например, запаивают), нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяют добавлением диэтилового эфира к реакционной смеси и промывают метанолом. Выходы продуктов составляют ~55%.

ИК спектры полученных соединений содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Re6S8Cl2C24H24N8O4 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 14,9; Н 1,3; N 5,8; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 15,0; Н 1,2; N 5,9. Для Re6S8Br2C24H24N8O4 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 14,3; Н 1,2; N 5,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 14,4; Н 1,1; N 5,5. Для Re6S8I2C24H24N8O4 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 13,6; Н 1,1; N 5,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 13,5; Н 1,2; N 5,3. Для Re6S8Cl2C24H24N8O4 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 12,5; Н 1,1; N 4,9; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 12,4; Н 1,2; N 4,7. Для Re6Se8Br2C24H24N8O4 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 12,0; Н 1,0; N 4,7; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 11,9; Н 1,1; N 4,5. Для Re6Se8I2C24H24N8O4 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 11,6; Н 1,0; N 4,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 11,6; Н 1,1; N 4,5.

Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{Re6Q8}(4-Py-CONH2)4X2] с изоникотинамидом (производное изоникотиновой кислоты с амино-группой) 4-Py-CONH2=L2, где R1=-NH2.

Синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(3-Py-CONH2)4X2] с никотинамидом 3-Py-CONH2=L1, где R1=-NH2, осуществляют аналогично вышеописанным синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Py-CONH2)4X2] с изоникотинамидом 4-Py-CONH2. Выходы продуктов составляют ~80%

Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3)4X2] с производным изоникотиновой кислоты с 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3=L2, где R1=-NHC(CH2OH)3: 150 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Csn[{Re6Q8}X6](X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3) и k мг 4-Ру-С(O)NHC(CH2OH)3 в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса 4-Ру-C(O)NHC(CH2OH)3 в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=389, 337, 296, 326, 289 или 258 мг 4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3 для кластерных комплексов рения Cs4[{Re6S8}Cl6], Cs4[{Re6S8}Br6], Cs4[{Re6S8}I6], Cs3[{Re6Se8}Cl6], Cs3[{Re6Se8}Br6] или Cs3[{Re6Se8}I6] соответственно) и 1 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают (например, запаивают), нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяют добавлением диэтилового эфира к реакционной смеси и промывают метанолом. Выходы продуктов составляют ~60%.

Соединения охарактеризованы 1Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Re6S8Cl2C40H64N8O16 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 20,4; Н 2,7; N 4,8; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 20,3; Н 2,6; N 4,7. Для Re6S8Br2C40H64N8O16 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 19,6; Н 2,6; N 4,6; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 19,3; Н 2,5; N 4,4. Для Re6S8I2C40H64N8O16 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 18,9; Н 2,5; N 4,4; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 19,0; Н 2,5; N 4,5. Для Re6Se8Cl2C40H64N8O16 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 17,6; Н 2,4; N 4,1; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 17,4; Н 2,4; N 4,2. Для Re6Se8Br2C40H64N8O16 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 17,0; Н 2,3; N 4,0; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 16,7; Н 2,2; N 3,9. Для Re6Se8I2C40H64N8O16 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 16,5; Н 2,2; N 3,8; теоретическое массовое содержание элементов: С 16,4; Н 2,3; N 3,8.

Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{Re6Q8}(4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3)4X2] с производным изоникотиновой кислоты с 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3=L2, где R1=-NHC(CH2OH)3.

Аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3)4X2] с производным изоникотиновой кислоты с гид-роксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3 осуществляют:

- синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава: [{Re6Q8}(3-Py-С(O)NHC(СН2ОН)3)4Х2] с производным никотиновой кислоты с гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 3-Py-C(O)NHC(CH2OH)3=L1, где R1=-NHC(CH2OH)3, выходы продуктов составляют ~60%;

- синтезы [{Re6Q8}(4-Py-C(O)N(CH2CH2OH)2)4X2] с производным изоникотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 4-Py-C(O)N(CH2CH2OH)2=L2, где R1=-N(CH2CH2OH)2, выходы продуктов составляют ~55%;

- синтезы [{Re6Q8}(3-Py-C(O)N(CH2CH2OH)2)4X2] с производным никотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 3-Py-C(O)N(CH2CH2OH)2=L1, где R1=-N(CH2CH2OH)2, выходы продуктов составляют -50%;

- синтезы [{Re6Q8}(4-Py-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH)4X2] с производным изоникотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 4-Py-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH=L2, где R1=-NHCH2CH(OH)CH2OH, выходы продуктов составляют ~70%;

- синтезы [{Re6Q8}(3-Py-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH)4X2] с производным никотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 3-Ру-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH=L1, где R1=-NHCH2CH(OH)CH2OH, выходы продуктов составляют ~80%;

- синтезы [{Re6Q8}(4-Py-C(O)NHCH(CH2OH)2)4X2] с производным изоникотиновой кислоты с пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHCH(CH2OH)2=L2, где R1=-NHCH(CH2OH)2, выходы продуктов составляют ~70%;

- синтез [{Re6Q8}(3-Py-C(O)NHCH(CH2OH)2)4X2] с производным никотиновой кислоты с пропан-1,3-диол-2-амино-группой 3-Py-C(O)NHCH(CH2OH)2=L1, где R1=-NHCH(CH2OH)2, выходы продуктов составляют ~80%.

Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)62 с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН=L2, где R1=-ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН: 150 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Csn[{Re6Q8}X6] (X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3) и k мг 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=203, 229, 256, 226, 252 или 279 мг 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН для кластерных комплексов рения Cs4[{Re6S8}Cl6], Cs4[{Re6S8}Br6], Cs4[{Re6S8}I6], Cs3[{Re6Se8}Cl6], Cs3[{Re6Se8}Br6] или Cs3[{Re6Se8}I6] соответственно) и 1 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяют добавлением диэтилового эфира к реакционной смеси и промывают этанолом. Выходы продуктов составляют ~60%.

ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Re6S8Cl2C72H102N6O42 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 27,3; Н 3,2; N 2,7; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 27,3; Н 3,2; N 2,9. Для Re6S8Br2C72H102N6O42 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 26,6; Н 3,2; N 2,6; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 26,4; Н 3,1; N 2,4. Для Re6S8I2C72H102N6O42 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 25,8; Н 3,1; N 2,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 25,7; Н 3,2; N 2,5. Для Re6Se8Cl2C72H102N6O42 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 24,4; Н 2,9; N 2,4; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 24,4; Н 3,0; N 2,3. Для Re6Se8Br2C72H102N6O42 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 23,8; Н 2,8; N 2,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 23,9; Н 2,8; N 2,4. Для Re6Se8I2C72H102N6O42 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 23,2; Н 2,8; N 2,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 23,3; Н 2,9; N 2,4.

Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{Re6Q8}(4-Py-C(O)OCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH)6]X2 с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН=L2, где R1=-ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН.

Аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Py-C(O)OCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH)6]X2 с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН осуществляют синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава:

- [{Re6Q8}(3-Py-C(O)OCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH)6]X2 с производным никотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН=L1, где R1=-ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН, выходы продуктов составляют ~60%;

- [{Re6Q8}(4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CH2O[C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2)62 с производным изоникотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CH2O[C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2=L2, где R1=-

ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CH2O[C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(OH)CH2OH)2, выходы продуктов составляют ~70%;

-[{Re6Q8}(3-Py-C(O)OCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2O[C3N3](OCH2CH(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2)62 с производным никотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 3-Py-C(O)OCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2O[C3N3](OCH2CH(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2=L2, где R1=-ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(OH)CH2O[C3N3](OCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH)2, выходы продуктов составляют ~50%.

Пример 2, в котором L1 и L2 - основания Шиффа, полученные из 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащие полиспиртовые группы R2:

или

При этом R2 обозначает:

трис-(гидроксиметил)метильная группа (-С(CH2OH)3):

или 2,3-дигидроксипропильная группа (-CH2CH(OH)СН2ОН):

или бис-(гидроксиметил)метильная группа (-СН(CH2OH)2):

Предлагаемые комплексы могут быть получены следующим образом.

Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Py-СН=МС(CH2OH)3)62 с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Py-CH=NC(CH2OH)3=L1, где R2=-С(CH2OH)3: 150 мг октаэдрического халькогалогенидного кластерного комплекса рения Csn[{Re6Q8}X6] (X=Cl, Br или I; Q=S, n=4; Q=Se, n=3) и k мг 4-Py-CH=NC(CH2OH)3 в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса 4-Ру-CH=NC(CH2OH)3 в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=362, 314, 275, 303, 269 или 240 мг 4-Py-CH=NC(CH2OH)3 для кластерных комплексов рения Cs4[{Re6S8}Cl6], Cs4[{Re6S8}Br6], Cs4[{Re6S8}I6], Cs3[{Re6Se8}Cl6], Cs3[{Re6Se8}Br6] или Cs3[{Re6Se8}I6] соответственно) и 1 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Конечный продукт выделяют добавлением диэтилового эфира к реакционной смеси и промывают метанолом. Выходы продуктов составляют ~90%.

Соединения охарактеризованы 1Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Re6S8Cl2C60H84N12O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 26,6; Н 3,1; N 6,2; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 26,6; Н 3,1; N 6,3. Для Re6S8Br2C60H84N12O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 25,8; Н 3,0; N 6,0; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 25,6; Н 3,0; N 6,0. Для Re6S8I2C60H84N12O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 24,9; Н 2,9; N 5,8; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 24,9; Н 2,8; N 5,7. Для Re6Se8Cl2C60H84N12O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 23,4; Н 2,8; N 5,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 23,3; Н 2,7; N 5,3. Для Re6Se8Br2C60H84N12O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 22,7; Н 2,7; N 5,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 22,5; Н 2,7; N 5,3. Для Re6Se8I2C60H84N12O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 22,1; Н 2,6; N 5,2; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 22,1; Н 2,7; N 5,2.

Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава [{Re6Q8}(4-Py-CH=NC(CH2OH)3)6]X2 с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-CH=NC(CH2OH)3=L1, где R2=-С(СН2ОН)3.

Аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава [{Re6Q8}(4-Py-CH=NC(CH2OH)3)6]X2 с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-CH=NC(CH2OH)3 осуществляют синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава:

-[{Re6Q8}(3-Py-CH=NC(CH2OH)3)6]X2 с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 3-Ру-CH=NC(CH2OH)3=L2, где R2=-С(СН2ОН)3, выходы продуктов составляют ~50%;

-[{Re6Q8}(4-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH)6]X2 с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 4-Ру-CH=NCH2CH(OH)CH2OH=L1, где R2=-СН2СН(ОН)СН2ОН, выходы продуктов составляют ~70%;

-[{Re6Q8}(3-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH)6]X2 с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 3-Ру-CH=NCH2CH(OH)CH2OH=L2, где R2=-СН2СН(ОН)СН2ОН, выходы продуктов составляют ~80%;

-[{Re6Q8}(4-Py-CH=NCH(СН2ОН)2)62 с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Ру-CH=NCH(CH2OH)2=L1, где R2=-СН(СН2ОН)2, выходы продуктов составляют ~80%;

- [{Re6Q8}(3-Py-CH=NCH(СН2ОН)2)62 с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 3-Ру-CH=NCH(CH2OH)2=L2, где R2=-СН(СН2ОН)2, выходы продуктов составляют ~75%.

Вариант 2. Задача решается созданием рентгеноконтрастного вещества, описываемого формулой [{Re6Q8}LlnL2mY6-n-m]q,

содержащего октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, где: Q - S или Se;

n=0, 1, 2, 3, 4 или 5; m=0, 1, 2, 3, 4 или 5; n+m=0, 1, 2, 3, 4 или 5; q=10-, 8-, 6-, 4-, 2- или 0; Y является двухзарядным анионным лигандом органической или неорганической природы и может быть выбран из ряда:

SO32-, S2O32-, SeSO32-, SeO32-, HPO42-, HPO32-, C2O42-, -OOC-(M)n-COO-, где n равен 0-6, a M - предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор.

L1 и L2 обозначают пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, и выбраны из ряда производных никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащих в составе группы R1: гидрокси-, или амино-группы; или выбраны из ряда производных 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащих в составе группы R2: трис-(гидроксиметил) метальные или 2,3-дигидроксипропильные или бис-(гидроксиметил) метальные группы.

Пример 3, в котором L1 и L2 - производные никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащие группы R1:

или

При этом R1 обозначает:

гидрокси-группы

OH

или амино-группы

NH2

Предлагаемые комплексные соединения могут быть получены следующим образом.

Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-COOH)4(SO3)2] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН=L2, где R1=-ОН: 100 мг октаэдрического гексасульфитного кластерного комплекса рения Na10[{Re6Q8}(SO3)6] и k мг изоникотиновой кислоты в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса изоникотиновой кислоты в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=118 или 100 мг изоникотиновой кислоты для кластерных комплексов рения Na10[{Re6S8}(SO3)6] или Na10[{Re6Se8}(SO3)96] соответственно) и 3 мл воды загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 24 часов. Итоговый раствор отфильтровывают и упаривают досуха. Выходы продуктов составляют ~70%.

Соединения охарактеризованы 1Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Na2Re6S10C36H20N4O14 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 19,5; Н 0,9; N 2,5; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 19,6; Н 1,1; N 2,4. Для Na2Re6Se8S2C36H20N4O14 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 16,1; Н 0,8; N 2,1; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 16,2; Н 0,9; N 2,2.

Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-COOH)4(SO3)2] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН=L2, где R1=-ОН.

Синтез октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na2[{Re6Q8}(3-Py-СООН)4(SO3)2] с никотиновой кислотой 3-Py-СООН=L1, где R1=-ОН, осуществляют аналогично вышеописанным синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-COOH)4(SO3)2] с изоникотиновой кислотой 4-Py-СООН. Выходы продуктов составляют ~85%.

Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-CONH2)4(SO3)2] с изоникотинамидом (производное изоникотиновой кислоты с амино-группой) 4-Py-CONH2=L2, где R1=-NH2: 100 мг октаэдрического гексасульфитного кластерного комплекса рения Na10[{Re6Q8}(SO3)6] и k мг изоникотинамида в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса изоникотинамида в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=117 или 138 мг изоникотинамида для кластерных комплексов рения Na10[{Re6S8}(SO3)6] или Na10[{Re6Se8}(SO3)6] соответственно) и 2 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 24 часов. Итоговые растворы отфильтровывают, и продукт реакции выделяют добавлением диэтилового эфира к раствору. Выходы продуктов составляют ~65%.

Соединения охарактеризованы 1Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Na2Re6S10C24H24N8O10 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 13,9; Н 1,2; N 5,4; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 13,9; Н 1,2; N 5,4. Для Na2Re6Se8S2C24H24N8O10 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 11,8; Н 1,0; N 4,6; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 11,8; Н 1,0; N 4,6.

Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-CONH2)4(SO3)2] с изоникотинамидом (производное изоникотиновой кислоты с амино-группой) 4-Py-CONH2=L2, где R1=-NH2.

Синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na2[{Re6Q8}(3-Py-CONH2)4(SO3)2] с никотинамидом 3-Py-CONH2=L1, где R1=-NH2, осуществляют аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-CONH2)4(SO3)2] с изоникотинамидом 4-Py-CONH2. Выходы продуктов составляют ~65%.

Пример 4, в котором L1 и L2 - производные 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащие полиспиртовые группы R2:

или

При этом R2 обозначает:

трис-(гидроксиметил)метильная группа (-С(CH2OH)3):

или 2,3-дигидроксипропильная группа (-СН2СН(ОН)CH2OH):

или бис-(гидроксиметил)метильная группа (-СН(CH2OH)2):

Предлагаемые комплексные соединения могут быть получены следующим образом.

Детали синтезов октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Ру-СН=NC(CH2OH)3)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-СН=NC(СН2ОН)3=L1, где R2=-С(CH2OH)3: 150 мг октаэдрического гексасульфитного кластерного комплекса рения Na10[{Re6Q8}(SO3)6] (Q=S или Se) и k мг 4-Py-CH=NC(CH2OH)3 в соотношении 1:20 по молям (где k - это масса 4-Py-CH=NC(CH2OH)3 в зависимости от используемого кластерного комплекса рения, k=302 или 256 мг 4-Ру-СН=NC(CH2OH)3 для кластерных комплексов рения Na10[{Re6S8}(SO3)6] или Na10[{Re6Se8}(SO3)6] соответственно) и 1 мл диметилформамида загружают в стеклянные ампулы, которые герметично закрывают, нагревают до 100°C и выдерживают при данной температуре в течение 84 часов. Итоговые растворы отфильтровывают, продукты реакций выделяют добавлением диэтилового эфира к растворам и промывают метанолом. Выходы продуктов составляют ~50%.

Соединения охарактеризованы 1Н ЯМР-спектроскопией. ИК спектры содержат все полосы колебаний, характерные для координированного органического лиганда. По данным элементного анализа для Na2Re6S10SC40H56N8O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 19,6; Н 2,3; N 4,6; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 19,7; Н 2,3; N 4,5. Для Na2Re6Se8S2C40H56N8O18 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 17,2; Н 2,0; N 4,0; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 17,3; Н 2,1; N 4,0.

Таким образом, были получены кластерные комплексы рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-CH=NC(CH2OH)3)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-CH=NC(CH2OH)3=L1, где R2=-С(СН2ОН)3.

Аналогично синтезам октаэдрических кластерных комплексов рения состава Na2[{Re6Q8}(4-Py-CH=NC(CH2OH)3)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 4-Ру-CH=NC(CH2OH)3 осуществляют синтезы октаэдрических кластерных комплексов рения состава:

- Na2[{Re6Q8}(3-Py-CH=NC(CH2OH)3)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильной группой 3-Ру-CH=NC(CH2OH)3=L2, где R2=-С(СН2ОН)3, выходы продуктов составляют ~65%;

- Na2[{Re6Q8}(4-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 4-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH=L1, где R2=-СН2СН(ОН)СН2ОН, выходы продуктов составляют ~60%;

-Na2[{Re6Q8}(3-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 3-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH=L2, где R2=-СН2СН(ОН)СН2ОН, выход продуктов составляют ~70%;

- Na2[{Re6Q8}(4-Py-CH=NCH(CH2OH)2)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 4-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Py-CH=NCH(CH2OH)2=L1, где R2=-СН(СН2ОН)2, выходы продуктов составляют ~50%;

- Na2[{Re6Q8}(3-Py-CH=NCH(CH2OH)2)4(SO3)2] с производным основания Шиффа, полученным из 3-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 3-Py-CH=NCH(CH2OH)2=L2, где R2=-СН(СН2ОН)2, выходы продуктов составляют ~55%.

Основным методом синтеза рентгеноконтрастных веществ на основе октаэдрических кластерных комплексов рения является сольвотермальный синтез в безводных условиях. Общая химическая процедура заключается во взаимодействии неорганических халькогенидных кластерных комплексов рения с заранее подобранными высокогидрофильными органическими лигандами L1 и/или L2 (полигидроксильные производные пиридина) в высококипящих апротонных полярных растворителях, таких как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N-диэтилацетамид, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, 1,2-этиленкарбонат или 1,2-пропиленкарбонат.

В качестве неорганических халькогенидных кластерных комплексов рения могут выступать как гомолептические, так и гетеролептические соединения типа Mex[{Re6Q8}X6] или Mey[{Re6Q8}Y6], Me = катионы щелочных металлов, или аммоний, или первичные, или вторичные, или третичные, или четвертичные аммониевые основания, протон или гидроксоний;

х=3 или 4;

y=10;

Q=S или Se;

X=F-, Cl-, Br-, I-, CN-, SCN-, SeCN-, OH-, NO-, NO2-, NO3- SH-, CF3-, H2PO4-, H2PO3-, H2PO2-, HRCOO- или RSO3-; например: Cs4[{Re6S8}Br6], Cs3[{Re6Se8}Br6], Na4[{Re6Se8}(OH)6], Cs4[{Re6S8}(OOCCH3)6] Na4[{Re6Se8}(OH)2(CN)4] или Na4[{Re6S8}(OH)4(CN)2];

Y=SO32-, S2O32-, SeSO32-, SeO32-, HPO42-, HPO32-, C2O42-, -ООС-(M)n-СОО-, где n равен 0-6, a M - предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор, R обозначает предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор, состоящий из: -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН2СН3, -С(СН3)3, -С6Н5, -C6H4CH3, -C5H4N, -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2, -CF2CF2CF2CF3, -CF2CF(CF3)2, -CF(CF3)CF2CF3, -C(CF3)3, -C6F5; например: K10[{Re6S8}(SO3)6], Na10[{Re6S8}(S2O3)6], Na10[{Re6Se8}(SeO3)6] или K4H6[{Re6S8}(OOC(CH2)4COO)6].

Высокогидрофильными органическими лигандами L1 и/или L2 выступают синтетические производные пиридина (никотиновой или изоникотиновой кислот, 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида), содержащие в своем составе: гидрокси-, амино-, диэтаноламино-, пропан-2,3-диол-1-амино-, пропан-1,3-диол-2-амино-, 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-, гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси- или 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группы.

Предлагаемые лиганды могут быть получены следующим образом.

Детали синтеза органических лигандов на основе изоникотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 4-Py-C(O)N(CH2CH2OH)2:

1,246 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и медленно по каплям добавляют 2,6 мл трипропиламина, затем добавляют 0,8 г диэтаноламина и оставляют перемешиваться в течение суток. Далее упаривают тетрагидрофуран, остаток промывают ацетонитрилом, полученное масло растворяют в этаноле, и отфильтровывают. Затем упаривают раствор, из полученного остатка выделяют 4-Ру-CON(CH2CH2OH)2 на хроматографической колонке. Выход продукта составляет: 370 мг (25%).

Наблюдаемые полосы в ИК спектре: υCONHR=1630 см-1, υC-H, N-H=3330 см-1 (широкая). По данным элементного анализа для C10H14N2O3 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 57,1; Н 6,7; N 13,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 57,3; Н 6,3; N 13,2. ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, м.д.): 3,237 (t, J=6 Гц, 2Н, NCH2), 3,426 (t, J=6 Гц, 2Н, NCH2), 3,508 (d, J=6 Гц, 2H, CH2OH), 3,605 (d, J=6 Гц, 2H, CH2OH), 4,77 (уширенный, 2Н, ОН), 7,357 (d, J=5,5 Гц, 2Н, CHpy), 8,617 (d, J=5,5 Гц, 2Н, NCHpy).

Синтез органического лиганда на основе никотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 3-Py-C(O)N(CH2CH2OH)2 осуществляют аналогично вышеописанному синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с диэтаноламино-группой 4-Py-C(O)N(CH2CH2OH)2.

Синтез органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Ру-С(O)NHC(СН2ОН)3:

360 мг хлорангидрида изоникотиновой кислоты смешивают с 2,42 г трис-(гидроксиметил)аминометана в 7 мл диметилформамида. Реакционную смесь в закрытой емкости выдерживают в печи при 100°C в течение 84 часов. При охлаждении выпадает избыток трис-(гидроксиметил)аминометана. Осадок отделяют от раствора, раствор концентрируют, затем добавляют небольшое количество диоксида кремния и отфильтровывают через слой силикагеля с помощью хлороформа и спирта в соотношении 10:1. Затем упаривают смесь хлороформа и спирта и высушивают кристаллы продукта. Выход продукта: 330 мг (73%). Монокристалл, пригодный для РСА, был получен с помощью перекристаллизации из смеси этилацетата и спирта.

Наблюдаемые полосы в ИК спектре: υCONHR=1640 см-1, υC-H,N-H=3220 см-1 (широкая). ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, м.д.): 3,421 (d, J=5,5 Гц, 2Н, CH2OH), 3,516 (d, J=6 Гц, 4Н, CH2OH), 3,683 (d, J=5,5 Гц, 2Н, CH2OH), 4,634 (t, J=5,5 Гц, 1H, СНа), 4,688 (t, J=6 Гц, 2Н, СН2), 4,704 (t, J=5,5 Гц, 1Н, СНе), 7,453 (m, пиридильный фрагмент), 7,676 (m, 2Н, пиридильный фрагмент), 7,916 (m, пиридильный фрагмент), 8,139 (m, пиридильный фрагмент), 8,685 (m, 2Н, пиридильный фрагмент). По данным элементного анализа для C10H18N2O6 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 45,8; Н 6,9; N 10,7; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 46,2; Н 7,0; N 10,8.

Синтез органического лиганда на основе никотиновой кислоты с гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 3-Py-C(O)NHC(CH2OH)3 осуществляют аналогично синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-группой 4-Py-C(O)NHC(CH2OH)3.

Детали синтеза органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с гек-сан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН: 4,55 г сорбитола растворяют при нагревании до 140°C в 25 мл диметилформамида. Смесь охлаждают до 120°C и добавляют 1,43 г трипропиламина. Смесь охлаждают до 100°C и добавляют раствор 0,89 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты в 5 мл диметилформамида. Выдерживают при 100°C в течение часа, затем упаривают растворитель. Оставшееся твердое вещество обрабатывают ацетоном и этанолом и отфильтровывают сорбитол. Этанол упаривают и обрабатывают реакционную смесь этилацетатом. Выход продукта составляет: 0,37 г (26%). По данным элементного анализа для C12H17NO7 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 50,2; Н 6.0; N 4,9; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 49,8; Н 6,0; N 4,8.

Синтез органического лиганда на основе никотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 3-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН осуществляют аналогично синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН.

Детали синтеза органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 4-Py-C(O)NHCH(OH)CH2OH: 1 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты и 5,11 г 3-аминопропан-1,2-диола растворяют в 20 мл диметилформамида и ставят в печь на 84 ч при 100°C. По окончании реакции реакционную смесь концентрируют и отфильтровывают через небольшой слой силикагеля (элюент: смесь хлороформа и этанола). Растворитель упаривают и получают 4-Ру-CONHCH(OH)CH2OH в виде масла. Выход продукта: 1,04 (95%).

ЯМР 1Н (500 МГц, ДМСО-d6, м.д.): 2,969 (m, 2Н, NCH2), 3,1-3,4 (m, 3Н, ОСН, ОСН2), 4,51 (уширенный s, 1H, ОН), 4,74 (уширенный s, 1Н, ОН), 7,732 (m, пиридильный фрагмент), 8,686 (m, пиридильный фрагмент). ЯМР (ядерный магнитный резонанс) 13С (500 МГц, ДМСО-d6, м.д.): 41,34 (NCH2), 64,31 (ОСН2), 70,86 (ОСН), 121,86 (СН пиридильный фрагмент), 142,15 (С пиридильный фрагмент), 150,73 (NCH пиридильный фрагмент), 162,01 (СО).

Аналогично синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 4-Py-C(O)NHCH(OH)CH2OH осуществляют синтез органических лигандов на основе:

- изоникотиновой кислоты с пропан-1,3-диол-2-амино-группы 4-Ру-C(O)NHCH(CH2OH)2;

- на основе никотиновой кислоты с пропан-2,3-диол-1-амино-группой 3-Ру-C(O)NHCH(OH)CH2OH;

- на основе никотиновой кислоты с пропан-1,3-диол-2-амино-группы 3-Ру-C(O)NHCH(CH2OH)2.

Синтез органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CH2O[C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2: 10,47 г [C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)3 растворяют при нагревании до 140°C в 25 мл диметилформамида. Охлаждают смесь до 120°C и добавляют 2,41 г трипропиламина. Охлаждают смесь до 100°C и добавляют раствор 1,5 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты в 5 мл диметилформамида. Выдерживают при 100°C в течение часа. Затем упаривают растворитель. Обрабатывают ацетоном и этанолом и отфильтровывают [C3N3](OCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH)3. Этанол упаривают и обрабатывают реакционную смесь этилацетатом. Выход продукта составляет: 2,14 г (35%).

По данным элементного анализа для C27H42N4O19 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 44,6; Н 5.8; N 7,7; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 44,8; Н 5,9; N 7,8.

Синтез органического лиганда на основе никотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 3-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CH2O[C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2 осуществляют аналогично синтезу органического лиганда на основе изоникотиновой кислоты с 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группой 4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)CH2O[C3N3](ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)2.

Детали синтеза органического лиганда на основе основания Шиффа, полученного из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Ру-CH=NC(CH2OH)3: раствор 4-пиридинальдегида (1,77 г) в небольшом количестве метанола медленно добавляют к раствору трис-(гидроксиметил)аминометана (2 г) (соотношение реагентов 1:1) в воде. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до выпадения осадка. Осадок отделяют от раствора, промывают последовательно холодной водой, этанолом, диэтиловым эфиром. Полученное соединение перекристаллизовывают из этанола или метанола. Выход продукта составляет 90%.

ИК спектр (KBr): νмакс=3500-3100 (ОН, NH), 1612, 1488 (аром.) cm-1.

1Н ЯМР (400 МГц, [D6] ДМСО (диметилсульфоксид)): δ=8,57 (d, J=4,0 Гц, 2 Н, Н-аром.), 7,42 (d, J=4,8 Гц, 2 Н, Н-аром.), 5,43 (d, J2-H,NH=10,8 Гц, 1 Н, 2-Н), 4,84 (br. s, 2 Н, ОН), 3,70 (d, J=8,0 Гц, 1 Н, СН2, кольцо), 3,67 (d, J=8,0 Гц, 1 Н, СН2, кольцо), 3,44 (s, 2 Н, СН2), 3,41 (d, J=11,2 Гц, 1 Н, СН2), 3,32 (d, J=11,2 Гц, 1 Н, СН2), 2,96 (d, JNH, 2-Н=10,8 Гц, 1 Н, NH) м.д. 13С ЯМР (ядерный магнитный резонанс): δ=(100 МГц, [D6] ДМСО (диметилсульфоксид)): 149,6, 149,1, 121,2 (С-аром.), 90,0 (С-2), 69,1 (С-5), 67,3 (С-4), 62,7, 62,4 (2С, СН2) м.д. По данным элементного анализа для C10H14N2O3 экспериментально найденное массовое содержание элементов (%): С 57,1; Н 6,7; N 13,3; теоретическое массовое содержание элементов (%): С 57.1; Н 6,7; N 13,2.

Аналогично синтезу органического лиганда на основе основания Шиффа, полученного из 4-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Ру-СН=NC(CH2OH)3 осуществляют синтез органических лигандов:

- на основе основания Шиффа, полученного из 3-пиридинальдегида, с трис-(гидроксиметил)метильная группой 3-Ру-СН=NC(CH2OH)3;

- на основе основания Шиффа, полученного из 4-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 4-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH;

- на основе основания Шиффа, полученного из 3-пиридинальдегида, с 2,3-дигидроксипропильная группой 3-Py-CH=NCH2CH(OH)CH2OH;

- на основе основания Шиффа, полученного из 4-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 4-Py-CH=NCH(CH2OH)2;

- на основе основания Шиффа, полученного из 3-пиридинальдегида, с бис-(гидроксиметил)метильная группой 3-Py-CH=NCH(CH2OH)2.

Все экспериментальные исследования проводились согласно правилам «Надлежащей лабораторной практики», в соответствии с правовыми и этическими нормами обращения с животными. Биологические испытания кластерных соединений на токсичность проводили по следующей схеме:

Были использованы крысы-самцы Wistar, массой 250-280 г, полученные из вивария ИЦиГ СО РАН, разделенные на 5 групп по 10 особей. Перед инъекцией всех животных взвешивали.

В группах опыта внутрибрюшинно вводили 2-3 мл водного раствора кластерного соединения с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой [{Re6S8}(4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)3)6]Cl2 для достижения общей дозы 1 г/кг, 5 г/кг, 15 г/кг, 50 г/кг, в группе контроля использовали 2 мл физиологического раствора. Спустя 2 суток наблюдения выживших животных и животных контрольной группы подвергали эвтаназии. Осуществляли патолого-анатомическое исследование всех животных, затем забирали образцы для гистологического анализа. Выживаемость крыс при внутрибрюшинном введении кластерного комплекса составляла 100% при дозе 1 г/кг, 100% при дозе 5 г/кг, 78% при дозе 15 г/кг, 0% при дозе 50 г/кг, 100% в контрольной группе. Рассчитанная LD50 составила 42 г/кг. После введения препарата в дозе 50 г/кг у животных наблюдались общее возбуждение, увеличение двигательной активности и частоты дыхания, гиперемия конечностей и ушных раковин. Затем через 7-10 минут указанные явления исчезали.

При патологоанатомическом исследовании павших животных изменения внутренних органов не были обнаружены. При макроскопическом исследовании выживших животных патологических изменений внутренних органов не обнаружено. При гистологическом исследовании павших животных патологические изменения, характерные для общетоксического поражения, были обнаружены только в печени и почках. Остальные органы были без изменений. Гистологические исследования остальных животных не выявили отличий от контрольной группы.

В группах опыта внутрибрюшинно вводили 3-4 мл водного раствора кластерного соединения с производным изоникотиновой кислоты с гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси-группой [{Re6Se8}(4-Ру-С(O)ОСН2СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН)3)6]Cl2 для достижения общей дозы 1 г/кг, 5 г/кг, 15 г/кг, 50 г/кг, в группе контроля использовали 4 мл физиологического раствора. Спустя 2 суток наблюдения выживших животных и животных контрольной группы подвергали эвтаназии. Осуществляли патоморфологическое исследование всех животных, затем забирали образцы для гистологического анализа. Выживаемость крыс при внутрибрюшинном введении кластерного комплекса составляла 100% при дозе 1 г/кг, 99% при дозе 5 г/кг, 74% при дозе 15 г/кг, 1% при дозе 50 г/кг. В контрольной группе выживаемость составила 100%. Рассчитанная LD50 составила 39 г/кг. После введения препарата в высокой дозе 50 г/кг у животных наблюдались выраженная ажитация, увеличение двигательной активности и частоты дыхания, повышение температуры и покраснение конечностей и ушных раковин. Затем через 7-10 минут указанные явления исчезали. Сравнительный анализ гистологического материала остальных групп животных и контрольной группы различий не выявил.

Аналогом кластерных соединений по физико-химическим параметрам является изоосмолярный йодсодержащий рентгенконтрастный препарат «Визипак-320» (Никомед, Австрия). Известно, что 50% летальная доза для «Визипак» составляет 24,2 г йода/кг массы тела. Расчетная 50% летальная доза кластерного соединения составляет 42 г/кг, что доказывает более низкую его токсичность в сравнении с коммерчески доступным аналогом.

Технический результат заключается в снижении токсичности рентгеноконтрастного вещества и, как следствие, в уменьшении вероятности возникновения контраст индуцирующей нефропатии. Уникальной особенностью предлагаемого изобретения является электронейтральность и наличие биологически безопасного лигандного окружения с гидрофильными неионогенными функциональными группами, что обеспечивает изоосмолярность физиологическим жидкостям. Достигается возможность снижения вводимых доз препарата.

1. Рентгеноконтрастное вещество, соответствующее формуле:
[{Re6Q8}L1nL2mX6-n-m]q,
содержащее октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, где: Q - S или Se;
n=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; m=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; n+m=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; q=4-, 3-, 2-, 1-, 0, 1+ или 2+; X является однозарядным анионным лигандом органической или неорганической природы, и выбрано из ряда: F-, Cl-, Br-, I-, CN-, SCN-, SeCN-, ОН-, NO-, NO2-, NO3-, SH-, CF3-, H2PO4-, H2PO3-, H2PO2-, HRCOO- или RSO3-, где R обозначает предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор, состоящий из: -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН2СН3, -С(СН3)3, -C6H5, -С6Н4СН3, -C5H4N, -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2, -CF2CF2CF2CF3, -CF2CF(CF3)2, -CF(CF3)CF2CF3, -C(CF3)3, -C6F5; a L1 и L2 обозначают пиридинодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, и выбраны из ряда производных никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащих в составе группы R1: гидрокси-, или амино-, или диэтаноламино-, или пропан-2,3-диол-1-амино-, или пропан-1,3-диол-2-амино-, или 2-гидроксиметил-пропан-1,3-диол-2-амино-, или гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси- или 6-(4,6-бис-(гексан-2,3,4,5,6-пентаол-1-окси)-1,3,5-триазин)-гексан-2,3,4,5,-пентаол-1-окси-группы; или выбраны из ряда производных 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащих в составе группы R2: трис-(гидроксиметил)метильные или 2,3-дигидроксипропильные или бис-(гидроксиметил)метильные группы.

2. Рентгеноконтрастное вещество, соответствующее формуле:
[{Re6Q8}L1nL2mY6-n-m]q,
содержащее октаэдрическое кластерное ядро {Re6Q8}, где: Q - S или Se;
n=0, 1, 2, 3, 4 или 5; m=0, 1, 2, 3, 4 или 5; n+m=0, 1, 2, 3, 4 или 5; q=10-, 8- 6-, 4-, 2- или 0; Y является двухзарядным анионным лигандом органической или неорганической природы, и выбран из группы, состоящей из: SO32-, S2O32-, SeSO32-, SeO32-, HPO42-, HPO32-, C2O42-, -OOC-(M)n-COO-, где n=0-6, а М - предельный или непредельный алифатический или ароматический остаток, в том числе содержащий фтор; а L1 и L2 обозначают пиридинсодержащие лиганды, которые связаны с кластерным ядром посредством Re-N связи, и выбраны из ряда производных никотиновой или изоникотиновой кислот, содержащих в составе группы R1: гидрокси-, или амино- группы; или выбраны из ряда производных 4-пиридинальдегида или 3-пиридинальдегида, содержащих в составе группы R2: трис-(гидроксиметил) метильные или 2,3-дигидроксипропильные или бис-(гидроксиметил) метильные группы.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения чистого перрената аммония, а также к высокочистому перренату аммония. Способ получения чистого перрената аммония путем электролиза включает получение водной суспензии, содержащей технический перренат аммония, добавление азотной кислоты, введение полученной суспензии в катодное пространство электролитической ячейки, приложение напряжения, катодное восстановление азотной кислоты до азотистой кислоты, взаимодействие азотистой кислоты с аммониевыми ионами перрената аммония с образованием водной рениевой кислоты, удаление ионов калия из водной рениевой кислоты и отделение чистого перрената аммония от рениевой кислоты добавлением аммиака.
Изобретение относится к области металлургии редких и благородных металлов, в частности к переработке отработанных платинорениевых катализаторов, и может быть использовано в технологии получения соединений рения при извлечении рения из катализаторов на носителях из оксида алюминия.
Изобретение относится к области извлечения редких элементов из горных пород, в частности из пород и руд черносланцевых формаций и продуктов их переработки, и может быть использовано в области прикладной геохимии, при поиске месторождений полезных ископаемых, в частности для извлечения рения.

Изобретение относится к синтезу летучих фторидов элементов IV-VIII групп Периодической системы, являющихся сырьем для получения нанодисперсных материалов. .

Изобретение относится к гидрометаллургии рения, в частности к способам извлечения рения из молибденсодержащих растворов, например из промывной серной кислоты систем мокрого пылеулавливания молибденового производства и из других технологических растворов.

Изобретение относится к методам синтеза концентрированных растворов рениевой кислоты. .

Изобретение относится к экстракционным методам извлечения анионов металлокислот из водных растворов и может быть использовано для выделения ионов рения(VII) из кислых сред.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения гексаядерного кластерного комплекса рения состава K4[Re6S8(CN)6 ] на основе радиоактивных изотопов в качестве противоопухолевого средства в радиотерапии и/или фотодинамической терапии.
Изобретение относится к технологии извлечения рения, особенно к способу извлечения рения при адсорбции на сильноосновных ионообменниках. .

Группа изобретений относится к медицине и касается лечения заболеваний печени. Предложены варианты способа лечения и тканевый трансплантат для этого.

Изобретение относится к новым производным хромена формулы I или его солям, где: каждый из R1 и R3, независимо, обозначает водород, С1-4алкил, гидроксил, С1-4алкоксил, С1-4алкоксиС1-4алкил, галогенС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил, галоген или Cy2; R2 обозначает водород; Cy1 обозначает моноциклический 5- или 6-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, где Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, и где Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4; каждый Cy2, независимо, обозначает фенил или ароматический 5- или 6-членный цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому С или N, где Cy2 может содержать в общей сложности 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, и где Cy2 необязательно имеет один или более заместителей R4; каждый R4, независимо, обозначает С1-4алкил, гидроксил, С1-4алкоксил, галогенС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил или галоген; n равен от 0 до 2; m равен 0 или 1.
Изобретение относится к фотохимиотерапии и фотодинамической терапии, а именно к применению фармацевтически приемлемой соли амфифильного фотосенсибилизирующего средства в способе фотохимической интернализации, где указанная соль обладает водорастворимостью по меньшей мере 30 мг/мл и выбрана из диэтаноламиновой соли TPCS2a, этаноламиновой соли TPCS2a, триэтаноламиновой соли TPCS2a, диэтаноламиновой соли TPPS2a, этаноламиновой соли TPPS2a и триэтаноламиновой соли TPPS2a.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой Фармацевтическое средство для ингибирования рецидива гепатоклеточной карциномы после ее лечения, содержащее перетиноин в сочетании с L-изолейцином, L-лейцином и L-валином.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к способу продления молодости или достижения активного долголетия. Способ продления молодости или достижения активного долголетия включает применение комплексных растительных лекарственных препаратов капли Плетнева, капли Плетнева №4, капли Плетнева №5 и капли Плетнева №30, прием которых осуществляют внутрь по 2-7 капель до еды по следующей схеме: 1-й день - утром капли Плетнева №5, вечером капли Плетнева; 2-й день - утром капли Плетнева №30, вечером капли Плетнева №4.

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены стволовые клетки, полученные культивированием моноцитов человека в присутствии (i) M-CSF с концентрацией от 5 до 100 нг/мл и (ii) по меньшей мере одного представителя, выбранного из группы, состоящей из ганглиозида с концентрацией от 1 до 100 мкг/мл и растворимого в воде растительного экстракта, экстрагированного методом экстракции Folch, с концентрацией от 0,1 до 100 мкг/мл, посредством этого дедифференцируя моноциты, где экспрессия гена CSCR4 указанных стволовых клеток более чем в три или четыре раза больше по сравнению с экспрессией стволовыми клетками, полученными путем культивирования моноцитов человека в присутствии M-CSF и IL-3, и экспрессия гена CSCR4 указанных стволовых клеток более чем в два или три раза больше по сравнению с экспрессией мезенхимальными стволовыми клетками, полученными из костного мозга, для лечения заболеваний, связанных с клеточными повреждениями, повреждениями тканей или органов.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для повышения активности обменных процессов и иммунитета у животных. Средство содержит мед натуральный, гидролизат пчелиной пыльцы, гидролизат мышечной ткани норок, теотропин, воду дистиллированную при следующем соотношении компонентов, г/100 мл: мед натуральный 25,0±2,5; гидролизат пчелиной пыльцы 2,5±0,25; гидролизат мышечной ткани норок 12,5±1,25; теотропин 0,1±0,0; вода дистиллированная - остальное.

Изобретение относится к медицине, а именно к отоларингологии, и может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний ЛОР-органов. Для этого очаг воспаления обрабатывают 3% раствором N-ацетилцистеина на 0,9% растворе хлорида натрия.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии. Предложены применение производного гидроксиламина, способного повышать внутриклеточную концентрацию Hsp70, для лечения лизосомальной болезни накопления, а также его применение для производства лекарственного средства и лекарственное средство для лечения лизосомальной болезни накопления.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики и лечения инфекционных заболеваний птиц. Способ включает распыление 1,3%-ного антисептического раствора препарата “Йодпротектин” в виде тумана из расчета 3,0 мл/м3 с 10-, 15-, 30-минутной экспозицией и антисептической обработкой инкубационного яйца перед закладкой в инкубатор методом орошения поверхности скорлупы из расчета 10 л на 7000 яиц.

Изобретение относится к медицине, онкологии, урологии, томографической диагностике. Проводят томографическое исследование предстательной железы (ПЖ) после внутривенного введения водорастворимого контрастного вещества, в качестве которого используют 50 мл йодсодержащего неионного вещества со скоростью его введения 5-7 мл/с.
Наверх