Фармацевтическая композиция для лечения грибковых инфекций
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, подходящую для местного нанесения на ногти, которая содержит от примерно 1 масс. % до примерно 35 масс. % компонента на основе мочевины в расчете на общую массу композиции, от примерно 40 масс. % до примерно 80 масс. % диольного компонента в расчете на общую массу композиции, от примерно 1 масс. % до примерно 20 масс. % компонента органический кислоты в расчете на общую массу композиции, от примерно 5 масс. % до примерно 12 масс. % глицерина в расчете на общую массу композиции и количество водной основы, достаточное для обеспечения конечного рН композиции в диапазоне от примерно 2 до примерно 6. Изобретение обеспечивает химическую стабилизацию мочевины в композиции. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 7 пр.
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, подходящим для местного нанесения для лечения грибковых инфекций ногтей, в частности онихомикоза.
Грибковые инфекции ногтей распространены намного больше, чем принято считать. Часто полагают, что это узкая проблема, затрагивающая лишь небольшое количество людей. В действительности это самое распространенное заболевание ногтей, поражающее примерно 100 миллионов пациентов в Европе и Северной Америке. Распространенность заболевания составляет примерно 10% в общей популяции и больше 25% среди лиц в возрасте от 50 лет и старше.
Онихомикоз является самым распространенным грибковым заболеванием ногтя и поражает от примерно 6% до 8% взрослого населения. Онихомикоз может поражать как ногти на пальцах ног, так и ногти на пальцах рук и преимущественно проявляется в виде утолщения и обесцвечивания ногтей. Это приводит к вызванному инвазией гриба образованию непрозрачных, утолщенных и/или ломких поврежденных ногтей. Ноготь становится сухим и ломается или расслаивается, часто приобретая желтоватый цвет.
Ногти становятся твердыми и утолщенными, что делает уход за ногтем более трудным. Пораженные ногти на пальцах ног могут становиться настолько утолщенными, что становится неудобно носить обувь. В самых крайних случаях это может привести к разрушению ногтя. Кроме того, осознание непривлекательности внешнего вида зараженных ногтей может приводить к проблемам с уверенностью в себе и/или самооценкой в ситуациях, когда необходимо показывать руки и/или ноги.
Помимо онихомикоза, изменение ногтей наблюдается у примерно 40% всех пациентов с псориазом. Сухость и/или поверхностное повреждение также могут приводить к тому, что ногти становятся некрасивыми и обесцвеченными.
Грибок ногтя также представляет собой очень сложное для лечения состояние. Время лечения зачастую является длительным; может потребоваться год или более для того, чтобы убрать пораженный ноготь и чтобы вырос новый здоровый ноготь. Известно, что такое длительное лечение вызывает неудовлетворительное соблюдение режима терапии, означающее, что большинство пациентов лечится плохо или по существу не лечится.
Значительные усилия были направлены на исследование альтернативных и/или улучшенных способов лечения грибковых инфекций кератиновых структур, таких как ногти.
Большинство исследований было направлено на создание фармацевтических составов. В ходе указанных исследований предпринимались попытки введения в структуру ногтя известных противогрибковых соединений, таких как имидазолы, триазолы, тиазолы, эхинокандины и аллиламины (далее "противогрибковые лекарственные соединения"). Однако задача получения равномерного распределения достаточных концентраций таких противогрибковых лекарственных соединений по всему ногтю и в ногтевом ложе оказалась непростой. До сих пор специалистами не найдено полностью удовлетворительное решение. За перспективными результатами лабораторных исследований новых составов, содержащих противогрибковые лекарственные соединения, часто следует неутешительный результат в клинике.
Эффективный фармацевтический состав, который не содержит противогрибковое лекарственное соединение как таковое (включая любое из перечисленных выше или ниже), раскрыт в международной заявке на патент WO 87/04617, патенте США №5525635 и Европейском патенте № ЕР 292495 B1. В настоящем документе раскрыта композиция для лечения, среди прочего, микоза кожи и ногтей, которая содержит в качестве основных активных компонентов пропиленгликоль и мочевину, хотя также может содержать и молочную кислоту.
Эффективность и безопасность указанного состава подтверждены в нескольких клинических испытаниях (см., например Emtestam, Kaaman and Rensfeldt (2012), Mycoses, 55, 532 (2012) and Faergemann, Gullstrand and Rensfeldt, Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications, 1, (2011)). Кроме того, продукт на основе данного состава продается под товарным знаком Эмтрикс (Emtrix®) или Налокс (Nalox®). Он показан, прежде всего, для лечения обесцвечивания и повреждения ногтя, вызванных грибковой инфекцией ногтя или псориазом.
Все ингредиенты Эмтрикс® представляют собой вещества из перечня GRAS (в целом признанные безопасными Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA)) и являются полностью биоразлагаемыми. Данный продукт не содержит консервантов и ароматизаторов. Его наносят в виде раствора непосредственно на поврежденный ноготь.
Несмотря на эффективность указанного продукта, авторами настоящего изобретения обнаружено, что химическую стабильность раствора при более высоких температурах хранения можно повысить. В частности, мочевина в таких составах химически разлагается. Проблема нестабильности неожиданно была решена посредством добавления к жидкому составу триола, такого как глицерин.
Глицерин широко применяют в качестве компонента в косметических и фармацевтических составах. См., например, международную заявку на патент WO 03/090736 и патент США №8158138.
Из патента США №6573301 и заявки на патент США №2007/0098654 известно применение пероксида мочевины (или пероксида карбамида) в качестве отбеливающего агента. В заявке на патент Японии №2001-019610 композиция для нанесения на кожу (местного), содержащая мочевину, стабилизирована путем добавления нуклеотида в комбинации со сложным эфиром, полученным из короткоцепочечной жирной кислоты и глицерина.
В публикации международной заявки на патент WO 2012/110430 описаны фармацевтические композиции, содержащие растворители, в которых мочевину превращают в твердое состояние до нанесения композиции, например, на ноготь пациента и испарения органического растворителя. Глицерин указан в качестве агента, который может быть включен для повышения "стойкости к смыванию" композиции после испарения органического растворителя.
Насколько известно заявителям настоящего изобретения, в предшествующем уровне техники не было описано применение триола, такого как глицерин, для химической стабилизации мочевины, когда последнюю растворяют или представляют в виде жидкой фармацевтической композиции или фармацевтической композиции на основе раствора.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, подходящая для местного нанесения на кожу и/или предпочтительно ногти, причем указанная композиция содержит:
(a) например, от примерно 1 масс. % до примерно 35 масс. % компонента на основе мочевины в расчете на общую массу композиции;
(b) например, от примерно 40 масс. % до примерно 80 масс. % диольного компонента в расчете на общую массу композиции;
(c) например, от примерно 1 масс. % до примерно 20 масс. % компонента органической кислоты в расчете на общую массу композиции; и
(d) например, от примерно 4,5 масс. % до примерно 12 масс. % по массе триольного компонента в расчете на общую массу композиции; и
(e) необязательно, водную основу.
В дальнейшем в указанной заявке такие композиции называют "композициями согласно настоящему изобретению".
Водная основа может быть включена в композиции согласно настоящему изобретению вследствие присутствия компонента органической кислоты. В связи с этим возможно потребуется увеличить значение pH конечного состава для удовлетворения, например, требованиям нормативных документов посредством добавления небольшого количества водного основания (такого как водный гидроксид натрия, например 10 М NaOH (водн.)). Конечные значения рН составов предпочтительно лежат в диапазоне от примерно 2 до примерно 6 (например, от примерно 3,5 до примерно 5, например, до примерно 4,5). В композиции согласно настоящему изобретению, так или иначе, могут быть включены не более примерно 30% воды.
Везде, где в настоящей заявке употребляют слово "примерно" применительно к количествам (например, относительные количества, такие как процентные количества, индивидуальные компоненты в композиции или компоненты композиции и абсолютные значения доз (в том числе соотношения) активных ингредиентов и/или вспомогательных веществ), значениям температур, давления, времени, значениям pH, значениям pKa концентраций и т.д., следует понимать, что такие переменные величины являются приблизительными и, таким образом, могут быть изменены на ±10%, например ±5%, и предпочтительно ±2% (например, ±1%) от числовых показателей, указанных в настоящей заявке.
Компонент на основе мочевины может содержать мочевину и/или пероксид мочевины, также известный как гидроперит, перкарбамид или пероксид карбамида, которая является аддуктом пероксида водорода и мочевины, и которую применяют, главным образом, в качестве дезинфицирующего или отбеливающего агента в косметических и лекарственных средствах. Авторами настоящего изобретения обнаружено, что использование таких композиций согласно настоящему изобретению с добавлением пероксида мочевины быстрее улучшает внешний вид ногтей. Это в свою очередь приводит к улучшению соблюдения режима терапии; улучшение внешнего вида ногтей дает пациенту стимул продолжать лечение.
Диольный компонент содержит по меньшей мере один диол. Не имеющие ограничительного характера примеры диольного компонента представляют собой этиленгликоль, пропиленгликоль, бутандиол, пентандиол (например, 1,5-пентандиол), гександиол, а также их смеси. При желании диольный компонент может быть представлен смесью диолов, такой как смесь пропиленгликоля и другого диола, такого как 1,5-пентандиол. Предпочтительным диолом является пропиленгликоль.
Компоненты органической кислоты, которые могут быть применены, позволяют обеспечить (в месте нанесения композиций согласно настоящему изобретению) значения pH в диапазоне от примерно 2,0 (например, примерно 3,5) до примерно 6,5. Применительно к настоящему изобретению термин включает вещества, которые являются безопасными для применения у млекопитающих, такие как слабые кислоты. Типичные значения pKa слабых кислот лежат в диапазоне от примерно -1,5 (например, примерно -1,74, как например, примерно 1,00, например, 2,00 и примерно 16 (например, примерно 15,74) (например, см. Vollhardt, Organic Chemistry (1987)). Предпочтительный диапазон составляет от примерно 1 до примерно 10.
Таким образом, компонент органической кислоты может содержать C1-10 карбоновую кислоту, которая может быть представлена в чистом/беспримесном виде и/или в растворе (например, водном). Примеры C1-10 карбоновой кислоты включают насыщенные и/или ненасыщенные, линейные и/или разветвленные алифатические моно-, ди- и поликарбоновые кислоты, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, алкиларил или ароматические дикарбоновые кислоты, окси- и гидроксильные карбоновые кислоты (например, альфа-гидрокси кислоты), имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Примеры подходящих компонентов органической кислоты включают одну или несколько кислот из группы муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, валериановой кислоты, капроновой кислоты, каприловой кислоты, каприновой кислоты, сорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, гидроксимасляной кислоты, гидроксипропионовой кислоты (например, 2-гидроксипропионовой кислоты, в дальнейшем в указанной заявке молочной кислоты), гликолевой кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, малоновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, адипиновой кислоты, пимелиновой кислоты, щавелевоуксусной кислоты, фталевой кислоты, тартроновой кислоты и пировиноградной кислоты. Предпочтительные органические кислоты включают гидроксикислоты, такие как гидроксимасляная кислота, гидроксипропионовые кислоты (например, молочная кислота), гликолевую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту и винную кислоту. Дополнительные предпочтительные органические кислоты включают молочную кислоту. Молочная кислота может быть представлена, например, в виде 90%-ного водного раствора.
Компоненты на основе мочевины, диольные компоненты и/или компоненты органической кислоты могут быть применены в фармакологически эффективных количествах, которые относятся к количествам компонентов способным в комбинации оказать на пациента желаемое терапевтическое действие независимо от того, вводят ли их в монотерапии или в сочетании с другим ингредиентом. Такой эффект может быть объективным (т.е. измеряемым с помощью некоторого теста или маркера) или субъективным (т.е. пациент сам дает представление о положительном эффекте).
Конкретные количества основанных на мочевине компонентов, диольных компонентов и компонентов органической кислоты, которые можно применить в комбинации в композициях согласно настоящему изобретению, могут быть определены специалистом в данной области в зависимости от наиболее подходящих для конкретного пациента. Хотя типичные общие количества могут быть изменены в зависимости от типа и тяжести состояния, которое необходимо лечить, и реакции конкретного пациента, подлежащего лечению, типичные общие количества, которые могут быть использованы в композиции согласно настоящему изобретению, следующие:
(i) компоненты на основе мочевины лежат в диапазоне от примерно 1 масс. % до примерно 35 масс. %, таком как от примерно 3 масс. % (например, примерно 5 масс. %) до примерно 30 масс. %, например, примерно 8 масс. % (например, примерно 10 масс. %) до примерно 25 масс. %; и
(ii) диольные компоненты лежат в диапазоне от примерно 40 масс. % до примерно 80 масс. %, таком как от примерно 45 масс. % до примерно 75 масс. %, например, от примерно 50 масс. % до примерно 70 масс. %; и
(iii) компоненты органической кислоты лежат в диапазоне от примерно 1 масс. % (например, примерно 2 масс. %) до примерно 20 масс. %, предпочтительно от примерно 3 масс. % (например, примерно 4 масс. %) до примерно 15 масс. %, и более предпочтительно от примерно 5 масс. % (например, примерно 8 масс. %) до примерно 12 масс. %, в расчете на общую массу композиции.
Подходящие соотношения концентраций компонента органической кислоты и диольного компонента составляют от примерно 1:20 до примерно 1:1, предпочтительно от примерно 1:15 до примерно 1:2 и более предпочтительно от примерно 1:12 до примерно 1:4 по массе в расчете на общую массу композиции.
Общая совокупная концентрация диольного компонента и компонента органической кислоты в составе предпочтительно лежит в диапазоне от примерно 50% до примерно 90%, таком как от примерно 55% до примерно 85%, например, от примерно 60% до примерно 80%.
Композиции согласно настоящему изобретению дополнительно содержат триольный компонент, включая глицерин и его производные. Как упоминалось в настоящей заявке, авторы настоящего изобретения обнаружили, что глицерин неожиданно увеличивает химическую стабильность композиций согласно настоящему изобретению по сравнению с подобными композициями, раскрытыми в международной заявке на патент WO 87/04617, патенте США №5525635 и Европейском патенте № ЕР 292495 B1.
Композиции согласно настоящему изобретению являются химически более стабильными, например, при более высоких температурах и, следовательно, могут быть легче сохранены в теплом климате.
В понятие "химической стабильности" авторы настоящего изобретения включают композиции согласно настоящему изобретению, которые можно хранить при нормальных условиях хранения, с незначительной степенью химического распада или разложения. Примеры "нормальных условий хранения" включают температуру в диапазоне от минус 80°C до плюс 50°C (предпочтительно от 0°C до 40°C и более предпочтительно комнатную температуру, такую как от 15°C до 30°C), давление в диапазоне от 0,01 МПа до 0,2 МПа (от 0,1 до 2 бар) (предпочтительно атмосферное давление), относительную влажность от 5% до 95% (предпочтительно от 10% до 60%), и/или воздействие УФ/видимого света до 460 лк в течение длительных периодов (т.е. больших или равных шести месяцам). В таких условиях композиции согласно настоящему изобретению могут быть менее чем примерно на 15%, более предпочтительно менее чем примерно на 10%, и в особенности менее чем примерно на 5% химически распавшимися/разложившимися или трансформируемыми в твердое состоянии по мере необходимости. Специалисту в данной области будет понятно, что упомянутые выше верхний и нижний пределы значений температуры и давления, представляют крайние значения нормальных условиях хранения, и определенные комбинации этих крайних значений не будут действовать в течение срока нормального хранения (например, температура 50°C и давление 0,01 МПа (0,1 бар).
В частности, химическая стабильность компонента на основе мочевины повышается в присутствии триольного компонента.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ повышения стабильности при хранении фармацевтической композиции, подходящей для местного нанесения на ногти и/или, в частности, на кожу (и, в частности, химической стабильности компонента на основе мочевины в такой композиции), содержащей:
(а) указанный компонент на основе мочевины; а также
(b) диольный компонент;
(c) компонент органической кислоты; и
(d) необязательно, водную основу,
причем указанный способ включает добавление к этой композиции до указанного хранения от примерно 4,5 масс. % (например, примерно 5 масс. %) до примерно 12 масс. % триольного компонента в расчете на общую массу композиции.
Типичные общие количества триола, такого как глицерин и/или его производные, которые могут быть применены в композиции согласно настоящему изобретению, могут лежать в диапазоне от примерно 4,5 масс. % до примерно 25 масс. %, таком как от примерно 4,75 масс. % до примерно 15 масс. %, например, примерно 5 масс. % (например, примерно 6 масс. %) до примерно 12 масс. % (например, примерно 10 масс. %) в расчете на общую массу композиции.
Композиции согласно настоящему изобретению необязательно содержат летучий органический растворитель. См., например, международную заявку на патент WO 2011/019317. Может быть выбран такой летучий органический растворитель, если его используют, который испаряется в течение примерно 5 минут, более предпочтительно в течение примерно 3 минут после применения при комнатной температуре. Может быть использован летучий органический растворитель при давлении пара по меньшей мере 2 кПа при 20°C, например полярные растворители, такие как сложные эфиры, спирты, кетоны и насыщенные углеводороды, имеющие высокое давление паров (более чем примерно 2 кПа при 20°C). Примеры подходящих летучих органических растворителей включают метилацетат, изопропанол (изопропиловый спирт), этанол, ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон, в частности этилацетат и/или бутилацетат.
Композиции согласно настоящему изобретению необязательно содержат противогрибковое лекарственное соединение, такое как одно из типа соединений, упомянутых выше. Таким образом, примеры таких соединений включают имидазолы, такие как миконазол, кетоконазол, эконазол, бифоназол, бутоконазол, фентиконазол, изоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сульконазол и тиоконазол; триазолы, такие как флуконазол, итраконазол, изавуконазол, равуконазол, позаконазол, вориконазол и терконазол; тиазолы, такие как абафунгин; эхинокандины, такие как анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин; более предпочтительны аллиламины, такие как аморолфин, бутенафин, в частности нафтифин и особенно тербинафин; и их смеси.
Если присутствуют противогрибковые лекарственные соединения, они будут представлены в фармацевтически эффективном количестве, причем указанное количество можно изменять в зависимости от выбранного частного противогрибкового компонента(ов), и указанное количество может лежать в диапазоне от примерно 0,01 масс. % до примерно 15 масс. % (например, примерно 10 масс. %), более предпочтительно от примерно 0,2 масс. % до примерно 5 масс. %, более предпочтительно от примерно 0,75 масс. % до примерно 2,5 масс. %, более предпочтительно от примерно 0,8 масс. % до примерно 1,2 масс. % в расчете на общую массу композиции.
Если противогрибковые лекарственные соединения представлены в композициях согласно настоящему изобретению, специалисту в данной области будет понятно, что может быть необходимо уменьшить соответственно вышеуказанные предпочтительные диапазоны значений концентраций других активных компонентов, таких как компонентов на основе мочевины и диольных компонентов (или компонентов органической кислоты).
Соединение на основе мочевины может действовать частично, как кератолитический агент. Композиции согласно настоящему изобретению необязательно содержат дополнительные кератолитические агенты, включающие серосодержащие аминокислоты, такие как цистеин, метионин, N-ацетилцистеин, гомоцистеин, метилцистеин, этилцистеин, N-карбонилцистеин, глутатион, цистеамин и их производные.
Кроме того, композиции согласно настоящему изобретению могут содержать соединения, которые улучшают текстуру во время применения и улучшают состояние ногтя во время лечения. Это приводит к повышенной вязкости при применении, что облегчает дозирование. Это также позволяет оставаться продукту на поверхности ногтя для осуществления своего терапевтического действия. Предпочтительно, что в соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения композиция содержит полимер, имеющий подходящие повышающие вязкость свойства (далее как "повышающий вязкость агент"). Не имеющие ограничительного характера примеры таких соединений содержат производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетобутират целлюлозы и полиметакрилаты, такие как эудрагит. Подходящие концентрации таких повышающих вязкость агентов могут быть определены специалистом в данной области.
При желании композиция может дополнительно содержать комплексообразующий агент. Не имеющие ограничительного характера примеры таких комплексообразующих агентов включают один или более агентов из аминоуксусной кислоты, фосфонатов, фосфоновых кислот и их смесей. Комплексообразующие агенты могут представлять собой металлические комплексообразующие агенты и, таким образом, могут образовывать комплекс с металлами, такими как щелочные металлы или щелочноземельные металлы. Предпочтительной аминоуксусной кислотой является этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА). Примеры подходящих количеств комплексообразующего агента, когда он включен в композиции, содержат от примерно 0,01 масс. % до примерно 5 масс. % комплексообразующего агента, предпочтительно от примерно 0,03 масс. % до примерно 0,5 масс. %.
Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать детергент. Не имеющие ограничительного характера примеры подходящих детергентов включают Твин 80. Подходящие значения концентрации детергента лежат в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 5%, более предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 3%, еще более предпочтительно от примерно 0,7% до примерно 1,5%.
При желании к композициям согласно настоящему изобретению также могут быть добавлены другие фармацевтически приемлемые носители и наполнители, такие как стабилизаторы, агенты, усиливающие проницаемость, и окрашивающие агенты.
Предпочтительный вариант реализации изобретения содержит от примерно 50% до примерно 70% диольного компонента, такого как пропиленгликоль, от примерно 5% (например, примерно 7%) до примерно 15% (например, примерно 12%) компонента органической кислоты, такого как молочная кислота, от примерно 8% (например, примерно 15%) до примерно 25% компонента на основе мочевины, такого как мочевина и/или пероксид карбамида, от примерно 5% до примерно 10% (например, примерно 7,5%) триольного компонента, такого как глицерин, и, необязательно, от примерно 2% до примерно 5% водного основания, такого как 10 М гидроксид натрия.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью стандартных методов и с применением стандартного оборудования, известного специалисту в данной области. Другие ингредиенты могут быть включены посредством стандартного перемешивания или согласно другим принципам состава.
Таким образом, композиции согласно настоящему изобретению могут быть включены в различные виды лекарственных средств, предназначенных для местного применения с использованием стандартных методов (см., например, Lachman et al, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3rd edition (1986) and "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19th edition (1995)), посредством объединения композиций согласно настоящему изобретению с общепринятыми фармацевтическими добавками и/или вспомогательными веществами, которые применяются для таких препаратов в данной области.
Композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно наносят непосредственно на кожу и/или ноготь. Например, композицию наносят на и вокруг ногтей ног или рук человека, пострадавших от грибковой болезни, такой как онихомикоз. Это может быть выполнено посредством покрытия каждого пораженного ногтя слоем жидкой композиции или композицией в растворе от примерно двух или трех раз в день до одного раза в неделю. Композиция также может быть нанесена на край ногтя. Введение такой композиции может быть достигнуто с помощью подходящего устройства, такого как пипетка, небольшая кисть или шпатель.
Композиции согласно настоящему изобретению демонстрируют высокую степень проникновения, например, в ноготь. Проникновение в ноготь может быть оценено с помощью способа in vitro. Например, может быть применена диффузионная ячейка Франца для исследования проникновения композиций через мембрану из бычьего копыта, как описано в приведенных ниже примерах.
Таким образом, композиции согласно настоящему изобретению могут быть применены при лечении заболеваний ногтя, таких как грибковые инфекции ногтя, например онихомикоза.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания ногтя, который включает введения композиции согласно настоящему изобретению к ногтю пациента.
В соответствии с настоящим изобретением, композиции согласно настоящему изобретению можно совмещать при лечении с одним или несколькими другими способами противогрибкового лечения ногтя, включающими лазерную терапию, пероральные противогрибковые препараты, такие как тербинафин и/или местные противогрибковые способы лечения с помощью препаратов, содержащих циклопироксоламин, аморолфин и подобные.
В понятие «лечение» ногтя и/или кожных заболеваний авторы настоящего изобретения включают терапевтическое и/или косметическое лечение, а также симптоматическое, профилактическое и паллиативное лечение заболевания. Таким образом, лечение включает ослабление симптомов грибковых заболеваний, а также улучшения внешнего вида ногтей и/или кожи.
Композиции согласно настоящему изобретению представляют собой композиции, удобные и недорогие в получении, легко наносимые местно и дающие возможность быстро облегчить симптомы, такие как те, что указаны выше.
Преимуществом композиций согласно настоящему изобретению является то, что они могут быть получены с применением установленных фармацевтических технологических способов, и при их получении могут быть применены материалы, одобренные для применения в пищевой, фармацевтической или косметической отраслях и/или имеющие подобный регуляторный статус.
Преимуществом композиций согласно настоящему изобретению также является то, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, более длительно действующими, более сильнодействующими, давать меньше побочных эффектов, легче впитываться, обладать лучшей переносимостью у пациента, обладать лучшим фармацевтическим составом и/или обладать другими более предпочтительными фармакологическими, физическими или химическими свойствами, по сравнению с известными из уровня техники фармацевтическими композициями, независимо от того применяют ли их при лечении заболеваний кожи или ногтя или иным образом.
Изобретение проиллюстрировано посредством следующих примеров со ссылкой на фиг. 1, которая показывает сравнение химической стабильности композиций согласно настоящему изобретению по сравнению с коммерческой композицией известного уровня техники.
Сравнительный пример 1
Зарегистрированный состав
Композиция с ингредиентами в следующих соотношениях была приготовлена в трех партиях размером 450 кг, 150 кг и 20 кг, каждая из которых приготовлена посредством растворения мочевины в пропиленгликоле перед добавлением молочной кислоты, а затем 10 М водного NaOH.
Пример 2
Композиция I, содержащая глицерин I
Композиция с ингредиентами в следующих соотношениях была приготовлена в размере партии 0,5 кг посредством растворения мочевины в пропиленгликоле и глицерине до добавления молочной кислоты и затем 10 М водного NaOH.
Пример 3
Композиция II, содержащая глицерин II
Композиция с ингредиентами в следующих соотношениях была приготовлена в размере партии 50 г посредством растворения пероксида мочевины в молочной кислоте и глицерине до добавления пропиленгликоля и мочевины. 10 М NaOH был добавлен в конце приготовления образца, когда мочевина полностью растворилась.
Пример 4
Композиция III, содержащая глицерин III
Композиция с ингредиентами в следующих соотношениях была приготовлена в размере партии 3 кг посредством растворения мочевины в пропиленгликоле и глицерине до добавления молочной кислоты и затем 10 М водного NaOH.
Пример 5
Композиция IV, содержащая глицерин IV
Композиция с ингредиентами в следующих соотношениях была приготовлена в размере партии 5 кг посредством растворения пероксида мочевины в молочной кислоте и глицерине до добавления пропиленгликоля и мочевины. 10 М NaOH был добавлен в конце приготовления образца, когда мочевина полностью растворилась.
Пример 6
Композиция V, содержащая глицерин V
Композиция с ингредиентами в следующих соотношениях была приготовлена в соответствии с процедурой, описанной в примере 2 в размере партии 0,2 кг
Пример 7
Сравнительный анализ
Химическое разложение мочевины в трех различных партиях продукта (как описано в сравнительном примере 1) было изучено в трех различных исследованиях стабильности и сопоставлено с химическими разложениями в примерах 2 и 6. Для определения содержания мочевины был использован аналитический способ (ОФ ВЭЖХ с УФ (обращено-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовым детектированием)).
Полученные результаты приведены в таблице 1 ниже и на фиг. 1. Все три партии в примере 1 были приготовлены не по спецификации (более чем 10% деградации) за 6 месяцев. Одна из них приготовлена не по спецификации за 3 месяца. Тем не менее содержание мочевины в примере 2 находится в пределах спецификации для всего 6-месячного исследования, и содержание мочевины в примере 6 находится в пределах спецификации после 3-х месяцев исследования.
Таким образом, глицерин повышает стабильность мочевины в составе продукта, хранящегося в условиях ускоренной хранения (40°C).
Значения, выделенные курсивом, не удовлетворяют спецификации.
1. Фармацевтическая композиция, подходящая для местного нанесения на ногти, которая содержит:
(a) от примерно 1 масс. % до примерно 35 масс. % компонента на основе мочевины в расчете на общую массу композиции;
(b) от примерно 40 масс. % до примерно 80 масс. % диольного компонента в расчете на общую массу композиции;
(c) от примерно 1 масс. % до примерно 20 масс. % компонента органический кислоты в расчете на общую массу композиции;
(d) от примерно 5 масс. % до примерно 12 масс. % глицерина в расчете на общую массу композиции; и
(e) количество водной основы, достаточное для обеспечения конечного рН композиции в диапазоне от примерно 2 до примерно 6.
2. Композиция по п. 1, которая содержит от примерно 8 масс. % до примерно 25 масс. % компонента на основе мочевины.
3. Композиция по п. 1, в которой компонент на основе мочевины содержит мочевину и/или перекись мочевины.
4. Композиция по п. 1, которая содержит от примерно 50 масс. % до примерно 70 масс. % диольного компонента.
5. Композиция по п. 1, в которой диольный компонент содержит пропиленгликоль.
6. Композиция по п. 1, которая содержит от примерно 5 масс. % до примерно 12 масс. % компонента органической кислоты, причем указанный кислотный компонент представляет собой компонент, выбранный из группы: муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, валериановой кислоты, капроновой кислоты, каприловой кислоты, каприновой кислоты, сорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, гидроксимасляной кислоты, гидроксипропионовой кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, малоновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, адипиновой кислоты, пимелиновой кислоты, щавелевоуксусной кислоты, фталевой кислоты, тартроновой кислоты, пировиноградной кислоты и их смесей.
7. Композиция по п. 1, в которой компонент органической кислоты содержит молочную кислоту.
8. Композиция по п. 1, которая содержит от примерно 5 масс % до примерно 10 масс. % глицерина.
9. Композиция по п. 1, в которой количество водной основы достаточно для обеспечения конечного рН композиции в диапазоне от примерно 3,5 до примерно 4,5.
10. Композиция по п. 1, которая содержит от примерно 2 масс. % до примерно 5 масс. % водной основы в расчете на общую массу композиции.
11. Композиция по п. 10, в которой указанная основа представляет собой гидроксид натрия.
12. Композиция по п. 11, в которой указанная основа представляет собой 10 М гидроксида натрия.
13. Композиция по п. 1, представленная в форме жидкости или раствора.
14. Способ лечения заболевания ногтя, включающий введение композиции по п. 1 субъекту, страдающему указанным заболеванием или подверженному риску развития указанного заболевания.
15. Способ по п. 14, в котором заболевание ногтя представляет собой грибковую инфекцию ногтя.
16. Способ по п. 15, в котором заболевание ногтя представляет собой онихомикоз.
17. Способ по п. 14, в котором лечение включает нанесение композиции в форме жидкости или раствора на пораженный ноготь.
18. Способ повышения стабильности при хранении фармацевтической композиции, подходящей для местного нанесения на ногти, содержащей:
(а) от примерно 1 масс. % до примерно 35 масс. % компонента на основе мочевины в расчете на общую массу композиции;
(b) от примерно 40 масс. % до примерно 80 масс. % диольного компонента в расчете на общую массу композиции;
(c) от примерно 1 масс. % до примерно 20 масс. % компонента органической кислоты в расчете на общую массу композиции;
(d) водную основу в количестве, достаточном для обеспечения конечного значения рН композиции в диапазоне от примерно 2 до примерно 6,
причем указанный способ включает добавление к указанной композиции до указанного хранения от примерно 5 масс. % до примерно 12 масс. % глицерина в расчете на общую массу композиции.
19. Способ по п. 18, в котором композиция является такой, как определено в п. 10.
