Способ получения 2-(n,n-диалкиламинометил)стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент

Изобретение относится к способу получения 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент общей формулы:

, где R=CH2OCH2, R=o-C6H4, R=(CH2)3 или R=(CH2)2. Способ проводят следующим образом - изохинолин восстанавливают до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в присутствии муравьиной кислоты, триэтиламина и дихлоро(3-фенил-1H-инден-1-илиден)бис(трициклогексилфосфин)рутения. Полученный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин однореакторно без растворителя под действием соответствующего дигалогенида и щелочи переводят в целевой продукт. При этом дигалогенид выбирают из 2,2′-дихлороэтилового эфира, α,α-дихлоро-о-ксилола, 1,4-дибромбутана или 1,5-дибромпентана, а щелочь - из гидроксида натрия или гидроксида калия. Изобретение обеспечивает улучшение технологического процесса получения 2-аминометилстиролов, содержащих гетероциклический фрагмент, проводимого в мягких условиях, не требующих сложного оборудования, инертной атмосферы, дорогих и токсичных реагентов, с выходом 72-76% на исходный изохинолин. 2 з.п. ф-лы, 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 2-аминометилстиролов.

2-Аминометилстиролы применяются для получения катализаторов на основе карбеновых комплексов рутения для полимеризации цикло- и бициклоолефинов с раскрытием цикла по реакции метатезиса (RU 2374269 C2, 20.07.2009, RU 2393171 C1, 27.08.2010, RU 2462308 C1, 27.09.2012, RU 2436801 C1, 20.12.2011).

Известен способ получения 2-аминометилстиролов кросс-сочетанием производных 2-галогензамещенных бензиламинов и 2,4,6-тривинилциклотрибороксана или винил трибутилстаннатов, катализируемым соединениями палладия (WO 2011/079799 A1, 07.07.2011 и US 2007/0027071 A1, 01.02.2007).

К недостаткам способа можно отнести сложность аппаратурного оформления синтеза, а также высокую стоимость реагентов.

Известен способ получения 2-аминометилстиролов из о-винилбензилхлорида (A. Padwa, W. Dent. On the use of N-[(trimethylsilyl)methyl]amino ethers as capped azomethine ylide equivalents. J. Org. Chem., 1987, 52, 235-244).

Недостатком способа является высокая стоимость исходного о-винилбензилхлорида.

Расщепление четвертичных солей 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов по Гофману является эффективным методом синтеза 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов.

Известен способ получения 2-аминометилстиролов из солей диалкилтетрагидроизохинолинов с использованием оксида серебра (S. Kafka, P. Trska, J. Kytner, P. Taufmann, M. Ferles. Hydroboration of unsaturated amines. Part XIX. Hydroboration of N,N-dimethyl(2-vinylbenzyl)amine. Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1987, 52 (8), 2047-2056, A. Rheiner, A. Brossi. Syntheses in the isoquinoline series. Hofmann degradation of 1-phenyl-substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines. Helvetica Chimica Acta, 1962, 45, 2590-2600).

К недостаткам способа можно отнести необходимость использования дорогостоящих и токсичных солей серебра.

Известен способ получения 2-(N,N-диметиламинометил)стирола из диметилтетрагидроизохинолиний иодида нагреванием в DMSO в присутствии KCN (G.A. Molander, S.K. Pack. Determining the scope of the lanthanide mediated, sequential hydroamination/C-C cyclization reaction: formation of tricyclic and tetracyclic aromatic nitrogen heterocycles, Tetrahedron, 2003, 59, 10581-10591).

Недостатком этого способа является использование высокотоксичного цианида калия.

Известен способ однореакторного получения [N-метил-N-(2-метоксиметил)]-2-винилбензиламина кипячением бензольного раствора N-(2-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, метилиодида и AliquatR 336 с гидроксидом калия (Silyl modification of biologically active compounds. 10. Lipid type organosilicon derivatives of 8-hydroxyquinoline and N-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydro(sila,iso)quinolones. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2005, 41 (5), 613-624).

К недостаткам данного способа можно отнести низкий (32%) выход целевого соединения.

Известен способ однореакторного получения 2-винил-N,N-диметилбензиламина из метилиодида N-метил-4-(триметилсилил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина при комнатной температуре в ацетонитриле в присутствии ТБАФ и метилакрилата (Y. Ito, M. Nakatsuka, T. Saegusa. Syntheses of Polycyclic Ring Systems Based on the New Generation of o-Quinodimethanes, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 7609-7622).

Недостатком этого способа является труднодоступность исходного тетрагидроизохинолина и высокая стоимость и токсичность реагентов.

Известен способ расщепления метилсульфата производного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, в котором его переводят в гидроксипроизводное на ионообменной смоле IRA-401, которое затем претерпевает расщепление по Гофману (T. Suzuki, M. Takarnoto, T. Okarnoto, H. Takayarna. Acid-catalyzed double-cyclization reactions of N,N-dibenzylamino-acetaldehyde dialkyl acetals and related compounds: general synthesis of 7,12-dihydro-5H-6,12-methanodibenz[c,f]azocines and related compounds. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1986, 34 (5), 1888-1900).

Недостатком этого способа можно назвать невысокий выход конечного стирола.

Наиболее близким к данному изобретению является способ получения 2-аминометилстиролов из 2-(2-бромоэтил)бензилбромида, его реакцией с вторичными аминами в диоксане под действием микроволнового облучения, с последующим кипячением в системе трет-бутанол/трет-бутилат калия (Н.М. Щеглова, И.Д. Колесник, Р.В. Аширов. Общий способ получения орто-винилзамещенных аминов, эфиров и сульфидов. Журнал органической химии, 2013, 49 (9), 1344-1349).

К недостаткам данного способа можно отнести относительно низкие выходы 42-65%, необходимость применения микроволнового облучения и ограниченность рядом вторичных аминов.

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка простого способа получения 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент, позволяющего получать широкий ряд аминометилстиролов, проводить синтез в мягких условиях, с хорошими выходами и высокой чистотой.

Технический результат от реализации заявленного изобретения заключается в улучшении технологического процесса получения 2-аминометилстиролов, содержащих гетероциклический фрагмент, проводимого в мягких условиях, не требующих сложного оборудования, инертной атмосферы, дорогих и токсичных реагентов с выходом 72-76% на исходный изохинолин.

Указанная техническая задача решается за счет того, что синтез проводят в соответствии с уравнениями реакций:

В результате получены 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролы, содержащие гетероциклический фрагмент общей формулы:

, где R=CH2OCH2, R=o-C6H4, R=(CH2)3 или R=(CH2)2, предусматривая проведение реакции восстановления изохинолина до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в присутствии муравьиной кислоты, триэтиламина и дихлоро(3-фенил-1H-инден-1-илиден)бис(трициклогексилфосфин)рутения, который однореакторно без растворителя, под действием соответствующего дигалогенида и щелочи переводят в целевой продукт. При этом дигалогенид выбирают из 2,2′-дихлороэтилового эфира, α,α-дихлоро-о-ксилола, 1,4-дибромбутана или 1,5-дибромпентана, а щелочь выбирают из гидроксида натрия или гидроксида калия.

Ниже приведены примеры способа получения 2-аминометилстиролов, содержащих гетероциклический фрагмент общей формулы:

, выбранных из ряда:

Пример 1

Получение 4-(2-винилбензил)морфолина S1.

В колбу объемом 500 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 26 г (0,155 моль) изохинолина в виде гидрохлорида и через воронку прибавляют 35 мл (45 г, 0,93 моль) муравьиной кислоты, 25,3 мл (17,5 г, 0,23 моль) триэтиламина и 1,43 г (1,55 ммоль) дихлоро(3-фенил-1H-инден-1-илиден)бис(трициклогексилфосфин)рутений. Далее перемешивают при температуре 100°C до момента прекращения выделения газа (примерно 4 ч). Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и в колбу через воронку при охлаждении и перемешивании прибавляют 100 мл изопропанола и 43,4 г (1,08 моль) NaOH, перемешивают в течение 2 ч при кипячении, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную колбу переносят на ротор и упаривают растворитель досуха, к остатку прибавляют 100 мл воды и 100 мл МТБЭ и перемешивают в течение 30 мин и переносят в делительную воронку. Разделяют слои, водный еще раз экстрагируют 100 мл МТБЭ. Объединенные органические слои промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, растворитель упаривают на роторе, остаток перегоняют под вакуумом. Получают 14.5 г (70%) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 5,0 г (0,038 моль) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина помещают в 50 мл круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, к нему прибавляют 4,9 мл (6,0 г, 0,042 моль) 2,2′-дихлороэтилового эфира и 3,4 г (0,084 моль) гидрооксида натрия. Реакционную смесь нагревают при перемешивании в масляной бане при температуре 110°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 30 мл МТБЭ и перемешивают в течение 30 мин. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 20 мл МТБЭ, фильтрат упаривают, остаток перегоняют под вакуумом (0,01 mbar, 95-97°C), получают 5,5 г (72% на исходный изохинолин) 4-(2-этенилбензил)морфолина S1. 1H NMR (400 MHz, chloroform - d), δ, ppm: 2,56-2,62 (4H, м, CH 2NCH 2). 3,58 (2H, с, ArCH 2N), 3,75-3,79 (4H, м, CH 2OCH 2), 5,33 (1H, дд, J=11.1, 1.6 Гц, CH=CH 2), 5,61 (1H, д, J=17,5, 1,6 Гц, CH=CH 2), 7,22-7,41 (4H, м, CH=CH2+HAr), 7,54 (1H, д, J=6,8 Гц, HAr). GC/MS, M+: 203.

Пример 2

Осуществляют аналогично Примеру 1, но вместо 2,2′-дихлороэтилового эфира используют α,α-дихлоро-о-ксилол, получают 2-(2-винилбензил)изоиндолин S2 с выходом 74%.

1H NMR (400 MHz, chloroform - d), δ, ppm: 3,97 (4H, с, CH 2NCH 2), 3,99 (2H, с, CH 2N), 5,34 (1H, д, J=10,9 Гц, CH=CH 2), 5,68 (1H, д, J=17,5 Гц, CH=CH 2), 7,21 (4H, с, HAr), 7,28-7,32 (3H, м, CH=CH2+HAr), 7,43 (1H, д, J=6,8 Гц, HAr), 7,53 (1H, д, J=6,8 Гц, HAr). GC/MS, M+: 235.

Пример 3

Осуществляют аналогично Примеру 1, но вместо 2,2′-дихлороэтилового эфира используют 1,5-дибромбутан, а вместо гидроксида натрия используют гидроксид калия, получают 1-(2-винилбензил)пиперидин S3 с выходом 76%.

1H NMR (400 MHz, chloroform - d), δ, ppm: 1,40-1,47 (2H, м, CH2CH 2CH2), 1,53-1,59 (4H, м, CH 2CH2CH 2), 2,29-2,46 (4H, м, CH 2NCH 2), 3,49 (2H, с, ArCH 2N), 5,30 (1H, дд, J=11,0, 1.4 Гц, CH=CH 2), 5,66 (1H, д, J=17,5 Гц, CH=CH 2), 7,22-7,33 (4H, м, CH=CH2+HAr), 7,54 (1H, д, J=6,8 Гц, HAr). GC/MS, M+: 201.

Пример 4

Осуществляют аналогично Примеру 1, но вместо 2,2′-дихлороэтилового эфира используют 1,4-дибромбутан, а вместо гидроксида натрия используют гидроксид калия, получают 1-(2-винилбензил)пирролидин S4 с выходом 75%.

1H NMR (400 MHz, chloroform - d), δ, ppm: 1,76-1,91 (4H, м, CH2 CH 2 CH 2CH2), 2,46-2,64 (4H, м, CH 2NCH 2), 3,68 (2H, с, ArCH 2N), 5,31 (1H, дд, J=11.1, 1.6 Гц, CH=CH 2), 5,66 (1H, д, J=17,5, 1,6 Гц, CH=CH 2), 7,19-7,37 (4H, м, CH=CH2+HAr), 7,54 (1H, д, J=6,8 Гц, HAr). GC/MS, M+: 187.

Использование в предлагаемом способе доступных реагентов и условий (изохинолин, как исходный реагент, муравьиная кислота - для восстановления изохинолиниевых солей, система гидроксид натрия/дигалогенид - для получения и расщепления четвертичных солей аминов) упрощает процесс и повышает его технологичность, позволяет получать различные аминометилстиролы, содержащие гетероциклический фрагмент с высокими выходами и чистотой.

1. Способ получения 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент общей формулы:
где R=CH2OCH2, R=о-С6Н4, R=(СН2)3 или R=(CH2)2, заключающийся в проведении реакции восстановления изохинолина до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в присутствии муравьиной кислоты, триэтиламина и дихлоро(3-фенил-1H-инден-1-илиден)бис(трициклогексилфосфин)рутения, который однореакторно без растворителя под действием соответствующего дигалогенида и щелочи переводят в целевой продукт.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дигалогенид выбирают из 2,2′-дихлороэтилового эфира, α,α-дихлоро-о-ксилола, 1,4-дибромбутана или 1,5-дибромпентана.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что щелочь выбирают из гидроксида натрия или гидроксида калия.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения (E)-1-(дифенилметил)-4-(3-фенилпроп-2-ен-1-ил)пиперазина (циннаризина). Способ заключается в Fe-катализируемом сочетании 1-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-4-(дифенилметил)пиперазина, с фенилмагнийгалогенидом в апротонном растворителе в атмосфере инертного газа в присутствии соли железа (III).

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 2-аминометилстиролов. Для получения 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент общей формулы где R=CH2OCH2, R=o-C6H4, R=(CH2)3 или R=(CH2)2, изохинолин восстанавливают до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в присутствии муравьиной кислоты, триэтиламина и (Ph3P)3RuCl2.

Изобретение относится к соединению структурной формулы I, которое может быть использовано для защиты кардиомиоцитов или для профилактики или лечения заболевания или расстройства, связанного с апоптозом кардиомиоцитов.

Изобретение относится к способу получения N-замещенных тиоморфолинов формулы (I), в котором дивинилсульфид подвергается взаимодействию с аминосубстратом (пропиламин, анилин, о-, р-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид) в присутствии катализатора PdCl2-CF3COOH-PPh3 при мольном соотношении дивинилсульфид : аминосубстрат : PdCl2 : CF3COOH : PPh3 = 10 : 10: (0.3-0.7) : (1.5-3.5) : (0.3-0.7), при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в течении 38-42 ч в толуоле.

Изобретение относится к способу получения N-замещенных тиоморфолинов формулы (I), в котором дивинилсульфид подвергается взаимодействию с аминосубстратом (пропиламин, анилин, о-, р-толуидин, моноэтаноламин, ацетамид) в присутствии катализатора PdCl2-CF3COOH-PPh3 при мольном соотношении дивинилсульфид : аминосубстрат : PdCl2 : CF3COOH : PPh3 = 10 : 10: (0.3-0.7) : (1.5-3.5) : (0.3-0.7), при температуре 55-65°С и атмосферном давлении в течении 38-42 ч в толуоле.

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения N-арилпирролидинов и N-арилпиперидинов. N-арилпирролидины и N-арилпиперидинов являются синтонами в производстве фармацевтических препаратов, агрохимикатов, гербицидов, фунгицидов, красителей и т.д.

Изобретение относится к новым стирольным производным, имеющим структурную формулу (А) в виде геометрических изомеров или таутомеров, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения циклогексана и его производных общей формулы R=H, . .

Изобретение относится к способу получения гетероциклического соединения, который включает: реакцию смеси 1-метилпиперазина и 5-галоген-2-нитроанилина в первом растворителе и при первой температуре в диапазоне от около 90°С до около 110°С с получением соединения формулы VIH: где первый растворитель содержит спирт; охлаждение смеси, содержащей соединение формулы VIH, до второй температуры в диапазоне от около 85°С до около 95°С; добавление к смеси объема второго растворителя, отличного от первого растворителя, где второй растворитель содержит воду; и образование взвеси соединения формулы VIH; где второй растворитель нагревают до второй температуры.

Изобретение относится к способу получения циклоалкиламинов общей формулы Alk-R, где , , , , , , , Способ осуществляют путем взаимодействия циклического кетона с производным амина и муравьиной кислотой в присутствии катализатора.

Изобретение относится к способу получения производных карбоновых кислот, которые находят применение в качестве полупродуктов в синтезе аминов, нитрилов и гетероциклических соединений, в качестве растворителей.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 2-аминометилстиролов. Для получения 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент общей формулы где R=CH2OCH2, R=o-C6H4, R=(CH2)3 или R=(CH2)2, изохинолин восстанавливают до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в присутствии муравьиной кислоты, триэтиламина и (Ph3P)3RuCl2.

Изобретение относится к способу получения производных карбоновых кислот, в частности к новому способу переамидирования амидов карбоновых кислот. Способ осуществляют путем взаимодействия амида карбоновой кислоты с амином при нагревании в присутствии катализатора - наночастицы меди.

Изобретение относится к новым стирольным производным, имеющим структурную формулу (А) в виде геометрических изомеров или таутомеров, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы I, где R=H, X=OH, OMe, OEt, OPri, OBus, OCH2CH(Et)Bu, OCH2CF3, ОСН(СН3)CF3 , OCH2CF2CF2H, OCH2 CH2CH2Br, OCH2C CH, NEt2, NC5H10 (пиперидил), NC4H8O (морфолил), C6H5 NH, C6H4OMe, C4H3 O (фурил); R=Me, X=OH, Me, OMe, O-Pri, X=NC4 H8O (морфолил), C4H3O (фурил), NEt2, C6H5NH, C6H 4OMe, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют адамантан или 1,3-диметиладамантан и карбонилирование осуществляют действием CO при атмосферном давлении в растворе СН2Вr2 при температуре 0-25°C в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс CBr4·2AlBr 3, при мольном соотношении [CBr4·2AlBr 3]:[соединение адамантана]=(1,5-2):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере CO прибавляют нуклеофильный субстрат: воду или спирт, содержащий алкильную или ацетиленовую, или бромалкильную, или полифторалкильную группу; или амин алифатического или гетероциклического, или ароматического ряда; или ароматический углеводород, или ароматический гетероцикл; и проводят реакцию с нуклеофилом при температуре 0-25°C.

Изобретение относится к способу лечения нейродегенеративных заболеваний, нейропсихиатрических заболеваний, а также психоза, вторичного к нейродегенеративным нарушениям посредством введения пациенту соединения формулы (I) или его тартратной соли.

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (I) или к его тартратной соли. .

Изобретение относится к новым -(N-сульфонамидо)ацетамидам формулы (I) или их оптическим изомерам где значения для R; R1; R 2 и R3 указаны в п.1 формулы. .

Изобретение относится к соединениям (R)-2-арилпропионамида формулы (I): где Ar означает арил формулы (IIIb): Ф-Ar b, где Arb означает фенил, моно- или полизамещенный группами: хлор, фтор; Ф означает водород, линейный или разветвленный С1-С5алкильный остаток, бензоил, 2,6-дихлорфениламино, 2,6-дихлор-3-метилфениламино; R означает водород, C1 -С4-алкил; Х означает: - линейный или разветвленный C1-С6-алкилен, необязательно замещенный группой CO2R4, где R4 означает водород или линейную или разветвленную C1-С6 -алкильную группу, фенил или группу фенилметилена; R1 , R2 и R3 означают независимо линейный или разветвленный C1-С6-алкил, С3 -С7 циклоалкил, С3-С6-алкенил, арил, арил-С1-С3-алкил; или R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют азотсодержащее 6-членное гетероциклическое кольцо формулы (II) и R3 независимо имеет значения, как указано выше, где Y означает простую связь, группу метилена, атом кислорода, атом азота или атом серы, и р означает целое число 2; Z- означает фармацевтически приемлемый противоион четвертичных аммониевых солей.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 2-аминометилстиролов. Для получения 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент общей формулы где R=CH2OCH2, R=o-C6H4, R=(CH2)3 или R=(CH2)2, изохинолин восстанавливают до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в присутствии муравьиной кислоты, триэтиламина и (Ph3P)3RuCl2.

Изобретение относится к способу получения 2-стиролов, содержащих гетероциклический фрагмент общей формулы:, где RCH2OCH2, Ro-C6H4, R3 или R2. Способ проводят следующим образом - изохинолин восстанавливают до 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в присутствии муравьиной кислоты, триэтиламина и дихлоробисрутения. Полученный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин однореакторно без растворителя под действием соответствующего дигалогенида и щелочи переводят в целевой продукт. При этом дигалогенид выбирают из 2,2′-дихлороэтилового эфира, α,α-дихлоро-о-ксилола, 1,4-дибромбутана или 1,5-дибромпентана, а щелочь - из гидроксида натрия или гидроксида калия. Изобретение обеспечивает улучшение технологического процесса получения 2-аминометилстиролов, содержащих гетероциклический фрагмент, проводимого в мягких условиях, не требующих сложного оборудования, инертной атмосферы, дорогих и токсичных реагентов, с выходом 72-76 на исходный изохинолин. 2 з.п. ф-лы, 4 пр.

Наверх