Анионные полисахариды, функционализированные по меньшей мере двумя гидрофобными группами, связанными с по меньшей мере трехвалентной промежуточной группировкой

Изобретение относится к новым производным анионных полисахаридов, частично функционализированных по меньшей мере двумя вицинальными гидрофобными группами, причем указанные гидрофобные группы, являющиеся одинаковыми или разными, связаны с по меньшей мере трехвалентным радикалом или промежуточной группировкой. Изобретение относится также к способам их синтеза. Изобретение относится также к использованию полисахаридов, функционализированных по настоящему изобретению, для стабилизации протеиновых активных веществ, где активное вещество выбрано из группы, в которую входят белки, гликопротеины, пептиды и непептидные терапевтические соединения. 2 н. и 19 з.п. ф-лы,15 пр.

 

[0001] Настоящее изобретение относится к новым биологически совместимым полимерам на основе анионных полисахаридов, функционализированных по меньшей мере двумя гидрофобными группами, связанными с по меньшей мере трехвалентной промежуточной группировкой, которые могут быть приемлемыми предпочтительно для введения одного или нескольких активных веществ (PA) человеку или животным с терапевтической и/или профилактической целью.

[0002] Анионные полисахариды, функционализированные по меньшей мере двумя вицинальными гидрофобными группами, представляют в силу своей структуры и биологической совместимости особый интерес в фармацевтике и более предпочтительно в области стабилизации протеиновых активных веществ благодаря образованию комплексов.

[0003] Среди природных компонентов клеточных мембран известны, в частности, молекулярные соединения, такие как фосфолипиды и триглицериды, которые связаны по меньшей мере с двумя вицинальными гидрофобными цепочками, то есть связанными с одной и той же группой. Эти соединения очень важны, в частности, для стабилизации трансмембранных белков. Однако они представляют собой соединения с низкой молекулярной массой и сильной гидрофобностью, которые солюбилизируются только в сложных структурах, таких как пузырьки.

[0004] Заслугой заявителя является синтез биологически совместимых полисахаридов, функционализированных радикалами, связанными с двумя вицинальными гидрофобными цепочками. Эти полимерные соединения, гидрофобность которых можно регулировать, представляют особый интерес в композиции фармацевтически активных веществ.

[0005] Настоящее изобретение относится к новым анионным полисахаридам, функционализированным по меньшей мере двумя вицинальными гидрофобными группами, причем указанные гидрофобные группы, являющиеся одинаковыми или разными, связаны с по меньшей мере трехвалентным радикалом или промежуточной группировкой. В одном из вариантов осуществления карбоксильные группы полисахарида частично замещают по меньшей мере двумя гидрофобными радикалами, причем указанные гидрофобные радикалы, являющиеся одинаковыми или разными, связаны с по меньшей мере трехвалентным радикалом или промежуточной группировкой. В одном из вариантов осуществления гидроксильные группы полисахаридов частично замещают по меньшей мере двумя гидрофобными радикалами, причем указанные гидрофобные радикалы, являющиеся одинаковыми или разными, связаны с по меньшей мере трехвалентным радикалом или промежуточной группировкой. Эти новые анионные полисахариды, содержащие гидрофобные группы, обладают хорошей биологической совместимостью, а их гидрофобность легко регулируется без ухудшения биологической совместимости и стабильности.

[0006] Изобретение относится также к способам их синтеза.

[0007] В одном из вариантов осуществления полисахарид выбран из полисахаридов, содержащих карбоксильные группы, причем указанные полисахариды выбраны как из природных полисахаридов, содержащих карбоксильные группы, так и из синтетических полисахаридов, полученных, исходя из природных полисахаридов, содержащих карбоксильные группы, или исходя из нейтральных полисахаридов, гидроксильные группы которых были конвертированы в карбоксильные группы, и из полисахаридов, в которых по меньшей мере одна из карбоксильных групп или по меньшей мере одна из гидроксильных групп замещена по меньшей мере двумя гидрофобными радикалами, обозначаемыми -Hy, являющимися одинаковыми или разными:

• причем гидрофобные радикалы (-Hy) соединены или связаны с анионным полисахаридом через плечо связи R, причем плечо связи R несет по меньшей мере три реакционно-способные функциональные группы и связано с полисахаридом связью F, образующейся при сочетании реакционно-способной функциональной группы предшественника плеча связи R' с карбоксильной или гидроксильной группой анионного полисахарида, причем гидрофобные радикалы (-Hy) связаны с плечом связи R через по меньшей мере одну функциональную группу G, образующуюся при сочетании реакционно-способной функциональной группы гидрофобного соединения (Hy') с реакционно-способной функциональной группой предшественника плеча связи R';

• причем нефункционализированные карбоксильные группы анионного полисахарида находятся в форме карбоксилатов катионов, предпочтительно катионов щелочных металлов, таких как Na+ или K+,

• причем F означает амидогруппу, группу сложного эфира или карбаматную группу;

• причем G означает амидогруппу, группу сложного эфира или карбаматную группу;

• причем Hy означает радикал, образующийся при сочетании реакционно-способной функциональной группы гидрофобного соединения (Hy') с реакционно-способной функциональной группой предшественника плеча связи R', представляющего собой цепочку, содержащую от 4 до 50 атомов углерода, являющуюся при необходимости разветвленной и/или ненасыщенной, содержащую при необходимости один или несколько гетероатомов, таких как O, N и/или S, содержащую при необходимости один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов или гетероциклов;

• причем R означает трехвалентный радикал, представляющий собой цепочку, содержащую от 1 до 15 атомов углерода, являющуюся при необходимости разветвленной и/или ненасыщенной, содержащую при необходимости один или несколько гетероатомов, таких как O, N и/или S, содержащую при необходимости один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов или гетероциклов, и образующийся при реакции предшественника R', имеющего по меньшей мере три реакционно-способные функциональные группы, являющиеся одинаковыми или разными и выбранными из группы, в которую входят спиртовая группа, кислотная группа и аминогруппа.

[0008] Таким образом, настоящее изобретение относится к анионным полисахаридам формулы I, выбранным из полисахаридов, содержащих карбоксильные группы, причем указанные полисахариды выбраны как из природных полисахаридов, содержащих карбоксильные группы, так и из синтетических полисахаридов, полученных, исходя из природных полисахаридов, содержащих карбоксильные группы, или исходя из нейтральных полисахаридов, гидроксильные группы которых были конвертированы в карбоксильные группы, и из полисахаридов, в которых по меньшей мере одна из гидроксильных групп замещена по меньшей мере двумя гидрофобными радикалами, обозначаемыми -Hyh, или по меньшей мере одна из карбоксильных групп замещена по меньшей мере двумя гидрофобными радикалами, обозначаемыми -Hyc, являющимися одинаковыми или разными:

Формула I

где:

• nc и nh означают степень функционализации сахаридных звеньев полисахарида цепочками -Fc-Rc-[Gc-Hyc]rc и/или -Fh-Rh-[Gh-Hyh]rh, при этом nh≥0 и nc≥0 с 0,01≤nh+nc≤0,5;

• Fc означает амидогруппу или группу сложного эфира;

• Fh означает карбаматную группу;

• нефункционализированные карбоксильные группы анионного полисахарида находятся в форме карбоксилатов катионов, предпочтительно катионов щелочных металлов, таких как Na+ или K+;

• Gh или Gc означает амидогруппу или группу сложного эфира, или карбаматную группу, образующуюся при сочетании реакционно-способной функциональной группы гидрофобного соединения (Hyh' или Hyc') с реакционно-способной функциональной группой предшественника плеча связи Rh' или Rc';

• Hyh или Hyc означает радикалы, являющиеся одинаковыми или разными, образующиеся при сочетании реакционно-способной функциональной группы гидрофобного соединения (Hyh' или Hyc') с реакционно-способной функциональной группой предшественника плеча связи Rh' или Rc', причем Hyh или Hyc представляет собой цепочку, содержащую от 4 до 50 атомов углерода, являющуюся при необходимости разветвленной и/или ненасыщенной, содержащую при необходимости один или несколько гетероатомов, таких как O, N и/или S, содержащую при необходимости один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов или гетероциклов;

• Rc означает трехвалентный радикал, представляющий собой цепочку, содержащую от 1 до 15 атомов углерода, являющуюся при необходимости разветвленной и/или ненасыщенной, содержащую при необходимости один или несколько гетероатомов, таких как O, N и/или S, содержащую при необходимости один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов или гетероциклов, и образующийся при реакции предшественника Rc', имеющего по меньшей мере три реакционно-способные функциональные группы, являющиеся одинаковыми или разными и выбранными из группы, в которую входят спиртовая группа, кислотная группа и аминогруппа;

• Rh означает трехвалентный радикал, представляющий собой цепочку, содержащую от 1 до 15 атомов углерода, являющуюся при необходимости разветвленной и/или ненасыщенной, содержащую при необходимости один или несколько гетероатомов, таких как O, N и/или S, содержащую при необходимости один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов или гетероциклов, и образующийся при реакции предшественника Rh', имеющего по меньшей мере три реакционно-способные функциональные группы, одна из которых представляет собой аминогруппу, а другие группы выбраны из группы, в которую входят спиртовая группа, кислотная группа и аминогруппа;

• rh представляет собой целое число, означающее число гидрофобных групп, присоединенных к по меньшей мере трехвалентному плечу связи Rh, при этом 2≤rh≤4;

• rc представляет собой целое число, означающее число гидрофобных групп, присоединенных к по меньшей мере трехвалентному плечу связи Rc, при этом 2≤rc≤4.

[0009] В одном из вариантов осуществления сумма nh+nc находится в интервале от 0,02 до 0,4.

[00010] В одном из вариантов осуществления сумма nh+nc находится в интервале от 0,03 до 0,3.

[00011] В одном из вариантов осуществления полисахарид по настоящему изобретению выбран из группы полисахаридов формулы II:

Формула II

где:

- nc означает степень функционализации карбоксильных групп полисахарида цепочками -Fc-Rc-[Gc-Hyc]rc и находится в интервале от 0,01 до 0,5;

- Fc, Rc, Gc, Hyc и rc соответствуют приведенным ниже определениям;

- в случае, когда карбоксильные группы полисахарида не функционализированы цепочками -Fc-Rc-[Gc-Hyc]rc, одна или несколько карбоксильных групп полисахарида представляют собой карбоксилаты катионов, предпочтительно катионов щелочных металлов, таких как Na+ или K+;

- в случае, когда нефункционализированная реакционно-способная функциональная группа плеча связи Rc представляет собой кислотную группу, она находится также в форме соли, в форме карбоксилата катиона, предпочтительно катиона щелочного металла, такого как Na+ или K+, а в случае, когда нефункционализированная реакционно-способная функциональная группа плеча связи Rc представляет собой аминогруппу, она находится в форме соли с анионом и предпочтительно с галогенид-ионом.

[00012] В одном из вариантов осуществления полисахарид по настоящему изобретению выбран из группы полисахаридов формулы III:

Формула III

где:

- nc, Fc и Rc соответствуют приведенным ниже определениям;

- Gc1 и Gc2, являющиеся одинаковыми или разными, соответствуют определению Gc;

- Hyc1 и Hyc2, являющиеся одинаковыми или разными, соответствуют определению Hyc.

[00013] В одном из вариантов осуществления полисахарид по настоящему изобретению выбран из группы полисахаридов формулы IV:

Формула IV

где:

- nc, Fc и Rc соответствуют приведенным ниже определениям;

- Gc1, Gc2 и Gc3, являющиеся одинаковыми или разными, соответствуют определению Gc;

- Hyc1, Hyc2 и Hyc3, являющиеся одинаковыми или разными, соответствуют определению Hyc.

[00014] В одном из вариантов осуществления полисахарид по настоящему изобретению выбран из группы полисахаридов формулы V:

Формула V

где:

- nh означает степень функционализации гидроксильных групп полисахарида цепочками -Fh-Rh-[Gh-Hyh]rh и находится в интервале от 0,01 до 0,5;

- Fh, Rh, Gh, Hyh и rh соответствуют приведенным ниже определениям;

- карбоксильные группы полисахарида находятся в форме карбоксилатов катионов, предпочтительно катионов щелочных металлов, таких как Na+ или K+;

- в случае, когда нефункционализированная реакционно-способная функциональная группа плеча связи Rh представляет собой кислотную группу, она находится также в форме соли, в форме карбоксилата катиона, предпочтительно катиона щелочного металла, такого как Na+ или K+, а в случае, когда нефункционализированная реакционно-способная функциональная группа плеча связи Rh представляет собой аминогруппу, она находится в форме соли с анионом и предпочтительно с галогенид-ионом.

[00015] В одном из вариантов осуществления полисахарид по настоящему изобретению выбран из группы полисахаридов формулы VI:

Формула VI

где:

- nh, Fh и Rh соответствуют приведенным ниже определениям;

- Gh1 и Gh2, являющиеся одинаковыми или разными, соответствуют определению Gh;

- Hyh1 и Hyh2, являющиеся одинаковыми или разными, соответствуют определению Hyh.

[00016] В одном из вариантов осуществления полисахарид по настоящему изобретению выбран из группы полисахаридов формулы VII:

Формула VII

где:

- nh, Fh и Rh соответствуют приведенным ниже определениям;

- Gh1, Gh2 и Gh3, являющиеся одинаковыми или разными, соответствуют определению Gh;

- Hyh1, Hyh2 и Hyh3, являющиеся одинаковыми или разными, соответствуют определению Hyh.

[00017] Под группами или производными, или радикалами, в частности, под группами Hy, R, Q понимают одно- или многовалентные цепочки, образующиеся при реакциях между предшественниками или между предшественниками и полисахаридами.

[00018] Предшественники, такие как Hy', R' и Q', представляют собой определенные соединения, которые могут представлять собой, например, спирты, амины, гидрофобные кислоты или аминокислоты и могут реагировать с получением одно- или многовалентных групп или производных, или радикалов Hy, R и Q, определенных ниже.

[00019] Под анионным полисахаридом понимают полисахарид, содержащий карбоксильные группы, которые являются нефункционализированными и могут быть переведены в форму соли.

[00020] Под степенью функционализации понимают число групп -Fc-Rc-[Gc-Hyc]rc и/или -Fh-Rh-[Gh-Hyh]rh, приходящихся на сахаридное звено, или, иначе говоря, общее число групп -Fc-Rc-[Gc-Hyc]rc и/или -Fh-Rh-[Gh-Hyh]rh, отнесенное к общему числу сахаридных звеньев. Этот показатель может быть выражен также молярной долей гидроксильных или карбоксильных групп полисахарида, функционализированных цепочками -Fc-Rc-[Gc-Hyc]rc и/или -Fh-Rh-[Gh-Hyh]rh.

[00021] Под степенью конверсии понимают число гидроксильных групп, конвертированных в карбоксильные группы, приходящееся на сахаридное звено, или, иначе говоря, общее число гидроксильных групп, конвертированных в карбоксильные группы, отнесенное к общему числу сахаридных звеньев. Этот показатель может быть выражен также молярной долей. Например, полисахариды, в которых степень конверсии гидроксильных групп в карбоксильные группы, приходящаяся на сахаридное звено, равна или больше 0,15, представляют собой полисахариды, в которых были связаны по меньшей мере 15 карбоксильных групп, приходящихся на 100 сахаридных звеньев.

[00022] Под степенью полимеризации m понимают среднее число повторяющихся звеньев (мономеров) в цепочке полимера. Ее рассчитывают делением среднечисленной молекулярной массы на среднюю массу повторяющегося звена.

[00023] Под среднечисленной молекулярной массой (Mn) понимают среднее арифметическое масс каждой из полимерных цепочек. Таким образом, для числа ni цепочек i с молекулярной массой Mi получают Mn=(ΣiniMi)/(Σini).

[00024] Среднемассовую молекулярную массу (Mw) получают по формуле Mw=(ΣiniMi2)/(ΣiniMi), где ni означает число полимерных цепочек i с молекулярной массой Mi.

[00025] Полимеры могут быть охарактеризованы также распределением длин цепочек, называемым также индексом полидисперсности (Ip), равным Mw, деленному на Mn.

[00026] В одном из вариантов осуществления полисахариды, содержащие карбоксильные группы, представляют собой природные полисахариды, содержащие карбоксильные группы, и выбраны из группы, в которую входят альгинат, гиалуронан и галактуронан.

[00027] В одном из вариантов осуществления полисахариды, содержащие карбоксильные группы, представляют собой синтетические полисахариды общей формулы VIII, полученные, исходя из природных полисахаридов, содержащих карбоксильные группы, или исходя из нейтральных полисахаридов, в которых степень конверсии гидроксильных групп в карбоксильные группы, приходящаяся на сахаридное звено, равна или больше 0,15:

Формула VIII

где:

- природные полисахариды выбраны из группы полисахаридов, образованных большей частью мономерами, связанными гликозидными связями типа (1,6) и/или (1,4), и/или (1,3), и/или (1,2);

- L означает связь, образующуюся при сочетании предшественника плеча связи Q с группой -OH полисахарида и представляющую собой группу сложного эфира, карбаматную группу или группу простого эфира;

- i означает степень конверсии гидроксильных групп в цепочке L-Q, приходящуюся на сахаридное звено полисахарида;

- Q выбран из радикалов общей формулы IX:

Формула IX

где:

1≤a+b+c≤6, 0≤a≤3, 0≤b≤3 и 0≤c≤3;

R3 и R4, являющиеся одинаковыми или разными, выбраны из группы, в которую входят -H, линейный или разветвленный алкил C1-C3, -COOH и радикал общей формулы X:

Формула X

где:

1≤d≤3; и

R'3 и R'4, являющиеся одинаковыми или разными, выбраны из группы, в которую входят -H и линейный или разветвленный алкил C1-C3.

[00028] В одном из вариантов осуществления a+b+c≤5.

[00029] В одном из вариантов осуществления a+b+c≤4.

[00030] В одном из вариантов осуществления i находится в интервале от 0,1 до 3.

[00031] В одном из вариантов осуществления i находится в интервале от 0,2 до 2,5.

[00032] В одном из вариантов осуществления i находится в интервале от 0,5 до 1,7.

[00033] В одном из вариантов осуществления i находится в интервале от 0,8 до 1,2.

[00034] В одном из вариантов осуществления полисахарид образован большей частью мономерами, связанными гликозидными связями типа (1,6).

[00035] В одном из вариантов осуществления полисахарид, образованный большей частью мономерами, связанными гликозидными связями типа (1,6), представляет собой декстран.

[00036] В одном из вариантов осуществления полисахарид образован большей частью мономерами, связанными гликозидными связями типа (1,4).

[00037] В одном из вариантов осуществления полисахарид, образованный большей частью мономерами, связанными гликозидными связями типа (1,4), выбран из группы, в которую входят пуллулан, альгинат, гиалуронан, ксилан, галактуронан или водорастворимая целлюлоза.

[00038] В одном из вариантов осуществления полисахарид представляет собой пуллулан.

[00039] В одном из вариантов осуществления полисахарид представляет собой альгинат.

[00040] В одном из вариантов осуществления полисахарид представляет собой гиалуронан.

[00041] В одном из вариантов осуществления полисахарид представляет собой ксилан.

[00042] В одном из вариантов осуществления полисахарид представляет собой галактуронан.

[00043] В одном из вариантов осуществления полисахарид представляет собой водорастворимую целлюлозу.

[00044] В одном из вариантов осуществления полисахарид образован большей частью мономерами, связанными гликозидными связями типа (1,3).

[00045] В одном из вариантов осуществления полисахарид, образованный большей частью мономерами, связанными гликозидными связями типа (1,3), представляет собой курдлан.

[00046] В одном из вариантов осуществления полисахарид образован большей частью мономерами, связанными гликозидными связями типа (1,2).

[00047] В одном из вариантов осуществления полисахарид, образованный большей частью мономерами, связанными гликозидными связями типа (1,2), представляет собой инулин.

[00048] В одном из вариантов осуществления полисахарид образован большей частью мономерами, связанными гликозидными связями типа (1,4) и (1,3).

[00049] В одном из вариантов осуществления полисахарид, образованный большей частью мономерами, связанными гликозидными связями типа (1,4) и (1,3), представляет собой глюкан.

[00050] В одном из вариантов осуществления полисахарид образован большей частью мономерами, связанными гликозидными связями типа (1,4), (1,3) и (1,2).

[00051] В одном из вариантов осуществления полисахарид, образованный большей частью мономерами, связанными гликозидными связями типа (1,4), (1,3) и (1,2), представляет собой маннан.

[00052] В одном из вариантов осуществления полисахарид по настоящему изобретению отличается тем, что цепочка L-Q выбрана из группы, в которую входят приведенные далее цепочки, причем L имеет значение, определенное ниже:

[00053] В одном из вариантов осуществления полисахарид по настоящему изобретению отличается тем, что цепочка L-Q выбрана из группы, в которую входят приведенные далее цепочки, причем L имеет значение, определенное ниже:

[00054] В одном из вариантов осуществления полисахарид по настоящему изобретению отличается тем, что цепочка L-Q выбрана из группы, в которую входят приведенные далее цепочки, причем L имеет значение, определенное ниже:

[00055] В одном из вариантов осуществления полисахарид по настоящему изобретению отличается тем, что цепочка L-Q представляет собой приведенную далее цепочку, причем L имеет значение, определенное ниже:

[00056] В одном из вариантов осуществления полисахарид по настоящему изобретению отличается тем, что цепочка L-Q представляет собой приведенную далее цепочку, причем L имеет значение, определенное ниже:

[00057] В одном из вариантов осуществления полисахариды выбраны из полисахаридов формул II, III или IV, в которых -Hyc означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, образующийся при сочетании гидроксильной группы гидрофобного спирта по меньшей мере с одной реакционно-способной функциональной группой, связанной с предшественником Rc' по меньшей мере трехвалентного радикала Rc, и:

- Gc означает группу сложного эфира или карбаматную группу;

- Rc и Fc соответствуют приведенным ниже определениям.

[00058] В одном из вариантов осуществления полисахариды выбраны из полисахаридов формул V, VI или VII, в которых -Hyh означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, образующийся при сочетании гидроксильной группы гидрофобного спирта по меньшей мере с одной реакционно-способной функциональной группой, связанной с предшественником Rh' по меньшей мере трехвалентного радикала Rh, и:

- Gh означает группу сложного эфира или карбаматную группу;

- Rh и Fh соответствуют приведенным ниже определениям.

[00059] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт выбран из жирных спиртов.

[00060] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт выбран из спиртов, образованных ненасыщенными или насыщенными, разветвленными или неразветвленными алкильными цепочками, содержащими от 4 до 18 атомов углерода.

[00061] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт выбран из спиртов, образованных ненасыщенными или насыщенными, разветвленными или неразветвленными алкильными цепочками, содержащими больше 18 атомов углерода.

[00062] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт представляет собой октанол.

[00063] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт представляет собой додеканол.

[00064] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт представляет собой 2-этилбутанол.

[00065] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт выбран из миристила, цетила, стеарила, цетеарила, бутила, олеила, ланолина.

[00066] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт выбран из производных холестерина.

[00067] В одном из вариантов осуществления производное холестерина представляет собой холестерин.

[00068] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт выбран из производных ментола.

[00069] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт представляет собой ментол в форме рацемата.

[00070] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт представляет собой D-изомер ментола.

[00071] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт представляет собой L-изомер ментола.

[00072] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт выбран из токоферолов.

[00073] В одном из вариантов осуществления токоферол представляет собой альфа-токоферол.

[00074] В одном из вариантов осуществления альфа-токоферол представляет собой рацемат альфа-токоферола.

[00075] В одном из вариантов осуществления токоферол представляет собой D-изомер альфа-токоферола.

[00076] В одном из вариантов осуществления токоферол представляет собой L-изомер альфа-токоферола.

[00077] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт выбран из спиртов, содержащих арильные группы.

[00078] В одном из вариантов осуществления спирт, содержащий арильную группу, выбран из бензилового спирта, фенилэтилового спирта.

[00079] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт выбран из ненасыщенных жирных спиртов.

[00080] В одном из вариантов осуществления ненасыщенные жирные спирты выбраны из группы, в которую входят гераниол, β-цитронеллол и фарнезол.

[00081] В одном из вариантов осуществления гидрофобный спирт представляет собой 3,7-диметил-1-октанол.

[00082] В одном из вариантов осуществления полисахариды выбраны из полисахаридов формул II, III или IV, в которых -Hyc означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, образующийся при сочетании карбоксигруппы гидрофобной кислоты по меньшей мере с одной реакционно-способной функциональной группой, связанной с предшественником Rc' по меньшей мере трехвалентного радикала Rc, и:

- Gc означает группу сложного эфира или амидогруппу;

- Rc и Fc соответствуют приведенным ниже определениям.

[00083] В одном из вариантов осуществления полисахариды выбраны из полисахаридов формул V, VI или VII, в которых -Hyh означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, образующийся при сочетании карбоксильной группы гидрофобной кислоты по меньшей мере с одной реакционно-способной функциональной группой, связанной с предшественником Rh' по меньшей мере трехвалентного радикала Rh, и:

- Gh означает группу сложного эфира или амидогруппу;

- Rh и Fh соответствуют приведенным ниже определениям.

[00084] В одном из вариантов осуществления гидрофобная кислота выбрана из жирных кислот.

[00085] В одном из вариантов осуществления жирные кислоты выбраны из группы, в которую входят кислоты, образованные ненасыщенными или насыщенными, разветвленными или неразветвленными алкильными цепочками, содержащими от 6 до 50 атомов углерода.

[00086] В одном из вариантов осуществления жирные кислоты выбраны из группы, в которую входят линейные жирные кислоты.

[00087] В одном из вариантов осуществления линейные жирные кислоты выбраны из группы, в которую входят капроновая, энантовая, каприловая, каприновая, нонановая, декановая, ундекановая, додекановая, пальмитиновая, стеариновая, арахидиновая, бегеновая, трикозановая, лигноцериновая, гептакозановая, октакозановая и мелиссиловая кислоты.

[00088] В одном из вариантов осуществления жирные кислоты выбраны из группы, в которую входят ненасыщенные жирные кислоты.

[00089] В одном из вариантов осуществления ненасыщенные жирные кислоты выбраны из группы, в которую входят миристолеиновая, пальмитолеиновая, олеиновая, элаидиновая, линолевая, альфа-линолевая, арахидоновая, эйкозапентаеновая, эруковая и докозагексаеновая кислоты.

[00090] В одном из вариантов осуществления жирные кислоты выбраны из группы, в которую входят желчные кислоты и их производные.

[00091] В одном из вариантов осуществления желчные кислоты и их производные выбраны из группы, в которую входят холевая, дегидрохолевая, дезоксихолевая и хенодезоксихолевая кислоты.

[00092] В одном из вариантов осуществления жирные кислоты выбраны из кислот, содержащих арильные группы.

[00093] В одном из вариантов осуществления жирная кислота, содержащая арильную группу, представляет собой фенилуксусную кислоту.

[00094] В одном из вариантов осуществления полисахариды выбраны из полисахаридов формул II, III или IV, в которых -Hyc означает радикал, происходящий из гидрофобного амина, образующийся при сочетании аминогруппы гидрофобного амина по меньшей мере с одной реакционно-способной функциональной группой, связанной с предшественником Rc' по меньшей мере трехвалентного радикала Rc, и:

- Gc означает амидную или карбаматную группу;

- Rc и Fc соответствуют приведенным ниже определениям.

[00095] В одном из вариантов осуществления полисахариды выбраны из полисахаридов формул V, VI или VII, в которых -Hyh означает радикал, происходящий из гидрофобного амина, образующийся при сочетании аминогруппы гидрофобного амина по меньшей мере с одной реакционно-способной функциональной группой, связанной с предшественником Rh' по меньшей мере трехвалентного радикала Rh, и:

- Gh означает амидную или карбаматную группу;

- Rh и Fh соответствуют приведенным ниже определениям.

[00096] В одном из вариантов осуществления гидрофобный амин выбран из жирных аминов.

[00097] В одном из вариантов осуществления гидрофобный амин выбран из аминов, образованных ненасыщенными или насыщенными, разветвленными или линейными алкильными цепочками, содержащими от 6 до 18 атомов углерода.

[00098] В одном из вариантов осуществления жирный амин представляет собой додециламин.

[00099] В одном из вариантов осуществления жирный амин выбран из миристила, цетила, стеарила, цетеарила, бутила, олеила.

[000100] В одном из вариантов осуществления гидрофобный амин выбран из аминов, содержащих арильные группы.

[000101] В одном из вариантов осуществления амин, содержащий арильную группу, выбран из бензиламина, фенилэтиламина.

[000102] Предшественники, описанные далее, классифицированы в зависимости от вида их реакционно-способных функциональных групп, число которых составляет по меньшей мере три, но некоторые предшественники, описанные далее, могут содержать четыре реакционно-способные функциональные группы или больше.

[000103] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентные предшественники Rc' и Rh' выбраны из аминокислот, содержащих две кислотные группы.

[000104] Аминокислоты, содержащие две кислотные группы, выбраны из группы, в которую входят аспарагиновая, глутаминовая, метиласпарагиновая, гамма-карбоксиглутаминовая, 2-аминопимелиновая, 2-аминоадипиновая и O-сукцинилгомосерин.

[000105] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентные предшественники Rc' и Rh' представляют собой аспарагиновые кислоты.

[000106] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентные предшественники Rc' и Rh' выбраны из аминокислот, содержащих две аминогруппы.

[000107] Аминокислоты, содержащие две аминогруппы, выбраны из группы, в которую входят лизин, 5-гидроксилизин, 2,4-диаминомасляная кислота, 2,3-диаминопропионовая кислота, орнитин и п-аминофенилаланин.

[000108] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентные предшественники Rc' и Rh' представляют собой лизины.

[000109] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентные предшественники Rc' и Rh' выбраны из аминокислот, содержащих спиртовые группы.

[000110] Аминокислоты, содержащие спиртовые группы, выбраны из группы, в которую входят серин, треонин, тирозин, гомосерин и альфа-метилсерин.

[000111] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентные предшественники Rc' и Rh' представляют собой серины.

[000112] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентные предшественники Rc' и Rh' выбраны из алканоламинов.

[000113] Алканоламины выбраны из группы, в которую входят трометамин (Tris), 3-амино-1,2-пропандиол, триэтаноламин, гидроксиметилтирозин, тирозинол, серинол (2-амино-1,2-пропандиол) и треонинол.

[000114] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентные предшественники Rc' и Rh' представляют собой трометамины или 3-амино-1,2-пропандиолы.

[000115] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентный предшественник Rc' выбран из двухосновных гидроксикислот.

[000116] В одном из вариантов осуществления двухосновные гидроксикислоты выбраны из группы, в которую входят 3-гидрокси-3-метилглутаровая, яблочная и N-(2-гидроксиэтил)иминодиуксусная кислоты.

[000117] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентный предшественник Rc' выбран из двухатомных гидроксикислот.

[000118] В одном из вариантов осуществления двухатомные гидроксикислоты выбраны из группы, в которую входят бицин, 2,2-бис-(гидроксиметил)пропионовая, 2,4-дигидроксикоричная, 3,4-дигидроксигидрокоричная и 4,4-бис-(4-гидроксифенил)валериановая кислоты.

[000119] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентные предшественники Rc' и Rh' выбраны из триаминов.

[000120] В одном из вариантов осуществления триамины выбраны из группы, в которую входят 2-(аминометил)-2-метил-1,3-пропандиамин и трис-(2-аминоэтил)амин.

[000121] В одном из вариантов осуществления триамины получают взаимодействием между двухосновной аминокислотой и двумя диаминами, приводящим к получению триамина, содержащего две амидогруппы.

[000122] Двухосновные аминокислоты выбраны из группы, в которую входят аспарагиновая, глутаминовая, метиласпарагиновая, гамма-карбоксиглутаминовая, 2-аминопимелиновая, 2-аминоадипиновая кислоты и O-сукцинилгомосерин.

[000123] В одном из вариантов осуществления двухосновная аминокислота представляет собой аспарагиновую кислоту.

[000124] В одном из вариантов осуществления диамины выбраны из группы, в которую входят этилендиамин и декарбоксилированный лизин и его производные.

[000125] В одном из вариантов осуществления диамины выбраны из группы, в которую входят диэтиленгликольдиамин и триэтиленгликольдиамин.

[000126] В одном из вариантов осуществления триамин представляет собой ди(2-аминоэтил)аспартамид.

[000127] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентный предшественник Rc' выбран из трехосновных гидроксикислот.

[000128] В одном из вариантов осуществления трехосновные гидроксикислоты выбраны из группы, в которую входит лимонная кислота.

[000129] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентный предшественник Rc' выбран из трехатомных спиртов.

[000130] В одном из вариантов осуществления трехатомные спирты выбраны из группы, в которую входят 2-гидроксиметил-1,3-пропандиол, флороглюцин и 1,1,1-трис-(гидроксиметилпропан).

[000131] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентный предшественник Rc' выбран из трехатомных гидроксикислот.

[000132] В одном из вариантов осуществления трехатомные гидроксикислоты выбраны из группы, в которую входит алевритовая кислота.

[000133] В одном из вариантов осуществления по меньшей мере трехвалентный предшественник Rc' выбран из полиолов.

[000134] В одном из вариантов осуществления полиолы выбраны из группы, в которую входят глицерин, диглицерол, триглицерол, пентаэритрит и альфа,альфа'-диглицерол.

[000135] В одном из вариантов осуществления полисахариды по настоящему изобретению содержат две группы -Hyc1 и -Hyc2 или -Hyh1 и -Hyh2, являющиеся одинаковыми или разными, но имеющие одинаковые реакционно-способные функциональные группы, при этом связи Gc1 и Gc2 или Gh1 и Gh2 являются одинаковыми.

[000136] В качестве примеров реализуют комбинации, приведенные далее.

[000137] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 и Gc2 означают группы сложных эфиров, Rc' означает двухосновную гидроксикислоту, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного спирта.

[000138] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 и Gc2 означают группы сложных эфиров, Rc' означает трехатомный спирт, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобной кислоты.

[000139] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 и Gc2 означают амидогруппы, Rc' означает алканолдиамин, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобной кислоты.

[000140] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 и Gc2 означают карбаматные группы, Rc' означает алканолдиамин, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного спирта.

[000141] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 и Gc2 означают амидогруппы, Rc' означает двухосновную гидроксикислоту, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного амина.

[000142] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 и Gc2 означают карбаматные группы, Rc' означает трехатомный спирт, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного амина.

[000143] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 и Gc2 означают группы сложных эфиров, Rc' означает двухосновную аминокислоту, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного спирта.

[000144] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 и Gc2 означают группы сложных эфиров, Rc' означает диалканоламин, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобной кислоты.

[000145] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 и Gc2 означают амидогруппы, Rc' означает триамин, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобной кислоты.

[000146] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 и Gc2 означают амидогруппы, Rc' означает двухосновную аминокислоту, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного амина.

[000147] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 и Gc2 означают карбаматные группы, Rc' означает диалканоламин, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного амина.

[000148] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 и Gc2 означают карбаматные группы, Rc' означает триамин, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного спирта.

[000149] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 и Gh2 означают группы сложных эфиров, Rh' означает двухосновную аминокислоту, а Hyh1 и Hyh2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного спирта.

[000150] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 и Gh2 означают группы сложных эфиров, Rh' означает диалканоламин, а Hyh1 и Hyh2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобной кислоты.

[000151] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 и Gh2 означают амидогруппы, Rh' означает триамин, а Hyh1 и Hyh2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобной кислоты.

[000152] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 и Gh2 означают карбаматные группы, Rh' означает триамин, а Hyh1 и Hyh2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного спирта.

[000153] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 и Gh2 означают амидогруппы, Rh' означает двухосновную аминокислоту, а Hyh1 и Hyh2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного амина.

[000154] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 и Gh2 означают карбаматные группы, Rh' означает диалканоламин, а Hyh1 и Hyh2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного амина.

[000155] В одном из вариантов осуществления полисахариды по настоящему изобретению содержат две группы -Hyc1 и -Hyc2 или -Hyh1 и -Hyh2, являющиеся разными, при этом связи Gc1 и Gc2 или Gh1 и Gh2 являются одинаковыми.

[000156] В качестве примеров реализуют комбинации, приведенные далее.

[000157] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 и Gc2 означают группы сложных эфиров, Rc' означает двухатомную гидроксикислоту, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты.

[000158] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 и Gc2 означают амидогруппы, Rc' означает гидроксиаминокислоту, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000159] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 и Gc2 означают группы сложных эфиров, Rc' означает гидроксиаминокислоту, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты.

[000160] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 и Gc2 означают амидогруппы, Rc' означает диаминокислоту, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000161] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 и Gh2 означают группы сложных эфиров, Rh' означает гидроксиаминокислоту, Hyh1 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, а Hyh2 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты.

[000162] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 и Gh2 означают амидогруппы, Rh' означает двухосновную аминокислоту, Hyh1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, а Hyh2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000163] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 и Gh2 означают карбаматные группы, Rh' означает диаминоалканол, Hyh1 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, а Hyh2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000164] В одном из вариантов осуществления полисахариды по настоящему изобретению содержат две группы Hyc1 и Hyc2 или Hyh1 и Hyh2, являющиеся одинаковыми или разными, но имеющие одинаковые реакционно-способные функциональные группы, а связи Gc1 и Gc2 или Gh1 и Gh2 являются разными.

[000165] В качестве примеров реализуют комбинации, приведенные далее.

[000166] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает диалканоламин, Gc2 означает амидогруппу, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобной кислоты.

[000167] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает гидроксиаминокислоту, Gc2 означает карбаматную группу, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного спирта.

[000168] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает диаминоалканол, Gc2 означает амидогруппу, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобной кислоты.

[000169] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает диаминокислоту, Gc2 означает карбаматную группу, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного спирта.

[000170] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 означает амидогруппу, Rc' означает двухатомную гидроксикислоту, Gc2 означает карбаматную группу, а Hyc1 и Hyc2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного амина.

[000171] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 означает группу сложного эфира, Rh' означает диаминоалканол, Gh2 означает амидогруппу, а Hyh1 и Hyh2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобной кислоты.

[000172] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 означает группу сложного эфира, Rh' означает диаминокислоту, Gh2 означает карбаматную группу, а Hyh1 и Hyh2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного спирта.

[000173] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 означает амидогруппу, Rh' означает гидроксиаминокислоту, Gh2 означает карбаматную группу, а Hyh1 и Hyh2 представляют собой группы, происходящие из гидрофобного амина.

[000174] В одном из вариантов осуществления полисахариды по настоящему изобретению содержат две группы Hyc1 и Hyc2 или Hyh1 и Hyh2, являющиеся разными, при этом связи Gc1 и Gc2 или Gh1 и Gh2 также являются разными.

[000175] В качестве примеров реализуют комбинации, приведенные далее.

[000176] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает диалканоламин, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gc2 означает карбаматную группу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта.

[000177] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает гидроксиаминокислоту, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, Gc2 означает амидогруппу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты.

[000178] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 означает амидогруппу, Rc' означает алканолдиамин, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gc2 означает карбаматную группу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта.

[000179] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает двухосновную гидроксикислоту, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, Gc2 означает амидогруппу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000180] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает двухатомную гидроксикислоту, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gc2 означает амидогруппу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000181] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 означает амидогруппу, Rc' означает диалканоламин, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gc2 означает карбаматную группу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000182] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает трехатомный спирт, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gc2 означает карбаматную группу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000183] В одном из вариантов осуществления Fc означает группу сложного эфира, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает двухатомную гидроксикислоту, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, Gc2 означает карбаматную группу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000184] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает диаминокислоту, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, Gc2 означает амидогруппу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты.

[000185] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает алканолдиамин, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gc2 означает карбаматную группу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта.

[000186] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 означает амидогруппу, Rc' означает триамин, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gc2 означает карбаматную группу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта.

[000187] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает двухосновную аминокислоту, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, Gc2 означает амидогруппу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000188] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает гидроксиаминокислоту, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gc2 означает амидогруппу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000189] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 означает амидогруппу, Rc' означает алканолдиамин, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gc2 означает карбаматную группу, Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000190] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает диалканоламин, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gc2 означает карбаматную группу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000191] В одном из вариантов осуществления Fc означает амидогруппу, Gc1 означает группу сложного эфира, Rc' означает гидроксиаминокислоту, Hyc1 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, Gc2 означает карбаматную группу, а Hyc2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000192] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 означает группу сложного эфира, Rh' означает диаминокислоту, Hyh1 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, Gh2 означает амидогруппу, а Hyh2 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты.

[000193] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 означает группу сложного эфира, Rh' означает алканолдиамин, Hyh1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gh2 означает карбаматную группу, а Hyh2 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта.

[000194] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 означает амидогруппу, Rh' означает триамин, Hyh1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gh2 означает карбаматную группу, а Hyh2 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта.

[000195] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 означает группу сложного эфира, Rh' означает двухосновную аминокислоту, Hyh1 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, Gh2 означает амидогруппу, а Hyh2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000196] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gc1 означает группу сложного эфира, Rh' означает гидроксиаминокислоту, Hyh1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gh2 означает амидогруппу, а Hyh2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000197] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 означает амидогруппу, Rh' означает алканолдиамин, Hyh1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gh2 означает карбаматную группу, а Hyh2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000198] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 означает группу сложного эфира, Rh' означает диалканоламин, Hyh1 означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, Gh2 означает карбаматную группу, а Hyh2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000199] В одном из вариантов осуществления Fh означает карбаматную группу, Gh1 означает группу сложного эфира, Rh' означает гидроксиаминокислоту, Hyh1 означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, Gh2 означает карбаматную группу, а Hyh2 означает радикал, происходящий из гидрофобного амина.

[000200] Степень полимеризации m полисахарида может находиться в интервале от 5 до 10000.

[000201] В одном из вариантов осуществления степень полимеризации m полисахарида находится в интервале от 10 до 1000.

[000202] В одном из вариантов осуществления степень полимеризации полисахарида m находится в интервале от 10 до 500.

[000203] Изобретение относится также к синтезу полисахаридов по настоящему изобретению.

[000204] Изобретение относится также к синтезу полисахаридов, содержащих карбоксильные группы, из которых по меньшей мере одна группа функционализирована по меньшей мере двумя гидрофобными группами, обозначаемыми Hyc1 и Hyc2 и/или Hyh1 и Hyh2, являющимися одинаковыми или разными.

[000205] В случае, когда полисахариды выбраны из полисахаридов общих формул II, III, IV, упомянутый синтез включает в себя стадию получения промежуточного аминосоединения [Hyc-Gc]rc-Rc-NH2 или аммонийной соли [Hyc-Gc]rc-Rc-NH3+, в которой противоион представляет собой анион, выбранный из галогенид-ионов, сульфат-ионов, сульфонат-ионов, карбоксилат-ионов, и стадию присоединения этого промежуточного аминосоединения к карбоксильной группе полисахарида, причем Rc, Gc, Hyc и rc соответствуют приведенным ниже определениям.

[000206] В одном из вариантов осуществления стадию конверсии гидроксильных групп полисахарида в по меньшей мере 15 карбоксильных групп, приходящихся на 100 сахаридных звеньев, осуществляют присоединением соединений формулы Q-L' к по меньшей мере 15 гидроксильным группам, приходящимся на 100 сахаридных звеньев полисахарида, причем Q-L' представляет собой предшественник цепочки Q-L, а Q и L соответствуют приведенным ниже определениям.

[000207] В предпочтительном варианте осуществления промежуточное аминосоединение формулы [Hyc-Gc]rc-Rc-NH2 или [Hyc-Gc]rc-Rc-NH3+ получают взаимодействием соединения формулы [G']rc-Rc-NH2, где G' представляет собой функциональную группу карбоновой кислоты, амина или спирта, с реакционно-способной функциональной группой гидрофобного соединения, причем Rc, Gc, Hyc и rc соответствуют приведенным ниже определениям.

[000208] Другие способы синтеза, такие как способы, в которых используют карбодиимиды, хорошо известны специалистам в данной области техники и также могут быть использованы.

[000209] В случае необходимости на стадии получения промежуточного аминосоединения используют способы введения и снятия защиты, хорошо известные специалистам в данной области техники.

[000210] Стадию присоединения промежуточного аминосоединения к карбоксильной группе полисахарида предпочтительно осуществляют в среде органического растворителя.

[000211] В случае, когда полисахариды выбраны из полисахаридов общих формул V, VI, VII, упомянутый синтез включает в себя стадию получения промежуточного аминосоединения [Hyh-Gh]rh-Rh-NH2 или аммонийной соли [Hyh-Gh]rh-Rh-NH3+, в которой противоион представляет собой анион, выбранный из галогенид-ионов, сульфат-ионов, сульфонат-ионов, карбоксилат-ионов, и стадию присоединения этого промежуточного аминосоединения к гидроксильной группе полисахарида, причем Rh, Gh, Hyh и rh соответствуют приведенным ниже определениям.

[000212] В одном из вариантов осуществления стадию конверсии гидроксильных групп полисахарида в по меньшей мере 15 карбоксильных групп, приходящихся на 100 сахаридных звеньев, осуществляют присоединением соединений формулы Q-L' к по меньшей мере 15 гидроксильным группам, приходящимся на 100 сахаридных звеньев полисахарида, причем Q-L' представляет собой предшественник цепочки Q-L, а Q и L соответствуют приведенным ниже определениям.

[000213] В предпочтительном варианте осуществления промежуточное аминосоединение формулы [Hyh-Gh]rh-Rh-NH2 или [Hyh-Gh]rh-Rh-NH3+ получают взаимодействием соединения формулы [Gh']rh-Rh-NH2, где Gh' представляет собой функциональную группу карбоновой кислоты, амина или спирта, с реакционно-способной функциональной группой гидрофобного соединения, причем Rh, Gh, Hyh и rh соответствуют приведенным ниже определениям.

[000214] Другие способы синтеза, такие как способы, в которых используют карбодиимиды, хорошо известны специалистам в данной области техники и также могут быть использованы.

[000215] В случае необходимости на стадии получения промежуточного аминосоединения используют способы введения и снятия защиты, хорошо известные специалистам в данной области техники.

[000216] Стадию присоединения промежуточного аминосоединения к карбоксильной группе полисахарида предпочтительно осуществляют в среде органического растворителя.

[000217] В одном из вариантов осуществления изобретение относится к полисахариду, выбранному из группы, в которую входят следующие полисахариды:

- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дигексиласпартатом;

- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дибензиласпартатом;

- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилауриласпартатом (декстран массой 10 кД);

- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 3-амино-1,2-пропандиолдилауратом;

- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный диоктиласпартатом;

- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилауриласпартатом (декстран массой 5 кД);

- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-[(2-додеканоиламино-6-додеканоиламино)гексаноиламино]этанамином;

- декстрансукцинат натрия, модифицированный диоктиласпартатом;

- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2,2',2"-(амино-бис-[метилфенилацетат])этилфенилацетатом;

- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный бензил-2-амино-3-октаноилоксипропаноатом;

- декстранкарбамат N-метилкарбоксилата натрия, модифицированный диоктиласпартатом;

- декстран, модифицированный карбаматом N-метилкарбоксилата натрия и карбаматом дигексиласпартата;

- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилаурилглутамамидом;

- декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный ди(этил-2-додеканамид)аспартамидом.

Пример 1. Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дигексиласпартатом

Полимер 1

[000218] 16 г (или 296 ммоль гидроксильных групп) декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 40 кг/моль (Pharmacosmos) солюбилизируют в воде с концентрацией 42 г/л. К этому раствору прибавляют 30 мл 10н. раствора NaOH (296 ммоль NaOH). Смесь нагревают до 35°C и затем прибавляют 46 г (396 ммоль) хлорацетата натрия. Температуру реакционной смеси доводят до 60°C со скоростью 0,5°C/мин и затем смесь поддерживают при температуре 60°C в течение 100 минут. Реакционную смесь разбавляют 200 мл воды, нейтрализуют уксусной кислотой и очищают ультрафильтрацией через мембрану PES с порогом 5 кД против 6 объемов воды. Конечный раствор дозируют по сухому остатку для определения концентрации полимера; затем дозируют способом кислотно-основного титрования в смеси "вода/ацетон" 50/50 (V/V) для определения степени конверсии в метилкарбоксилаты.

[000219] Анализ по сухому остатку: [полимер]=31,5 мг/г.

[000220] Результат кислотно-основного титрования: степень конверсии гидроксильных групп в метилкарбоксилатные группы составляет 1,07 на сахаридное звено.

[000221] Раствор декстранметилкарбоксилата натрия пропускают через смолу Purolite (анионит) для получения декстранметилкарбоновой кислоты, которую затем лиофилизуют в течение 18 часов.

[000222] Дигексиласпартат в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты получают способом, описанным в патенте (Kenji, M. et al., US 4826818).

[000223] 10 г декстранметилкарбоновой кислоты (47,76 ммоль метилкарбоновой кислоты) солюбилизируют в ДМФА с концентрацией 60 г/л и затем охлаждают до 0°C. 2,0 г дигексиласпартата в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты (4,46 ммоль) суспендируют в ДМФА с концентрацией 100 г/л. Затем к этой суспензии прибавляют 0,45 г триэтиламина (4,46 ммоль). После охлаждения раствора полимера до 0°C прибавляют раствор NMM (1,35 г, 13,39 ммоль) в ДМФА (530 г/л) и 1,45 г (13,39 ммоль) EtOCOCl. После проведения реакции в течение 10 минут прибавляют суспензию дигексиласпартата. Далее смесь выдерживают при 10°C в течение 45 минут. Затем смесь нагревают до 30°C. К реакционной смеси прибавляют раствор имидазола (3,04 г в 9 мл воды) и 52 мл воды. Раствор полимера ультрафильтруют через мембрану PES с порогом 10 кД против 15 объемов 0,9%-го раствора NaCl и 5 объемов воды. Концентрацию раствора полимера определяют по сухому остатку. Фракцию раствора лиофилизуют и анализируют способом ЯМР 1H в D2O для определения содержания карбоксильных групп, конвертированных в амид дигексиласпартата.

[000224] Анализ по сухому остатку: [полимер 1]=31,1 мг/г.

[000225] Анализ способом ЯМР 1H: степень функционализации кислот дигексиласпартатом, приходящаяся на сахаридное звено, равна 0,075.

Пример 2. Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дибензиласпартатом

Полимер 2

[000226] Дибензиласпартат в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты получают способом, описанным в патенте (Kenji, M. et al., US 4826818).

[000227] Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, получают декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дибензиласпартатом.

[000228] Анализ по сухому остатку: [полимер 2]=35 мг/г.

[000229] Анализ способом ЯМР 1H: степень функционализации кислот дибензиласпартатом равна 0,085.

Пример 3. Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилауриласпартатом (декстран с массой 10 кД)

Полимер 3

[000230] Дилауриласпартат в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты получают способом, описанным в патенте (Kenji, M. et al., US 4826818).

[000231] Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, получают модифицированный дилауриласпартатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере 1, при использовании декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (Pharmacosmos).

[000232] Анализ по сухому остатку: [полимер 3]=17,8 мг/г.

[000233] Анализ способом ЯМР 1H: степень функционализации кислот дилауриласпартатом равна 0,05.

Пример 4. Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 3-амино-1,2-пропандиолдилауратом

Полимер 4

[000234] Сложный эфир 3-амино-1,2-пропандиолдилаурат в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты получают способом, описанным в патенте (Kenji, M. et al., US 4826818).

[000235] Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, получают декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 3-амино-1,2-пропандиолдилауратом.

[000236] Анализ по сухому остатку: [полимер 4]=18,5 мг/г.

[000237] Анализ способом ЯМР 1H: степень функционализации кислот 3-амино-1,2-пропандиолдилауратом, приходящаяся на сахаридное звено, равна 0,045.

Пример 5. Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный диоктиласпартатом

Полимер 5

[000238] Диоктиласпартат в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты получают способом, описанным в патенте (Kenji, M. et al., US 4826818).

[000239] Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, получают модифицированный диоктиласпартатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере 1, при использовании декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (Pharmacosmos).

[000240] Анализ по сухому остатку: [полимер 5]=22,2 мг/г.

[000241] Анализ способом ЯМР 1H: степень функционализации кислот диоктиласпартатом равна 0,05.

Пример 6. Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилауриласпартатом (декстран массой 5 кД)

Полимер 6

[000242] Дилауриласпартат в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты получают способом, описанным в патенте (Kenji, M. et al., US 4826818).

[000243] Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, получают модифицированный дилауриласпартатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере 1, при использовании декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 5 кг/моль (Pharmacosmos).

[000244] Анализ по сухому остатку: [полимер 6]=8,9 мг/г.

[000245] Анализ способом ЯМР 1H: степень функционализации кислот дилауриласпартатом равна 0,05.

Пример 7. Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2-[(2-додеканоиламино-6-додеканоиламино)гексаноиламино]этанамином

Полимер 7

[000246] N,N-бис-(додеканоил)лизин получают способом, описанным в статье (Pal, A. et al., Tetrahedron, 2007, 63, 7334-7348), исходя из этилового эфира L-лизина в форме соли соляной кислоты (Bachem) и додекановой кислоты (Sigma).

[000247] 2-[(2-Додеканоиламино-6-додеканоиламино)гексаноиламино)]этанамин в форме соли соляной кислоты получают способами, описанными в публикациях (Paul, R. et al., 3. Org. Chem. 1962, 27, 2094-2099 и Dale, D.J. et al., Org. Process. Res. Dev., 2002, 6, 767-772), исходя из N,N-бис-(додеканоил)лизина и этилендиамина (Roth).

[000248] Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, получают модифицированный 2-[(2-додеканоиламино-6-додеканоиламино)гексаноиламино)]этанамином декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере 1, при использовании декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (Pharmacosmos).

[000249] Анализ по сухому остатку: [полимер 7]=16,9 мг/г.

[000250] Анализ способом ЯМР 1H: степень функционализации кислот 2-[(2-додеканоиламино-6-додеканоиламино)гексаноиламино)]этанамином равна 0,02.

Пример 8. Декстрансукцинат натрия, модифицированный диоктиласпартатом

Полимер 8

[000251] Диоктиласпартат в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты получают способом, описанным в патенте (Kenji, M. et al., US 4826818).

[000252] Декстрансукцинат натрия получают, исходя из декстрана 10 (Pharmacosmos) способом, описанным в статье Sanchez-Chaves и соавт. (Sanchez-Chaves, Manuel et al., Polymer, 1998, 39 (13), 2751-2757). Содержание карбоксильных групп, приходящееся на гликозидное звено, равно 1,41 по результатам ЯМР 1H в D2O/NaOD.

[000253] Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, получают декстрансукцинат натрия, модифицированный диоктиласпартатом.

[000254] Анализ по сухому остатку: [полимер 8]=19,3 мг/г.

[000255] Анализ способом ЯМР 1H: степень функционализации кислот диоктиласпартатом, приходящаяся на сахаридное звено, равна 0,05.

Пример 9. Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный 2,2',2"-(амино-бис-[метилфенилацетат])этилфенилацетатом

Полимер 9

[000256] 2,2',2"-(Амино-бис-[метилфенилацетат])этилфенилацетат в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты получают способом, описанным в патенте (Kenji, M. et al., US 4826818), исходя из 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (Tris) (Aldrich) и фенилуксусной кислоты (Aldrich).

[000257] Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, получают модифицированный 2,2',2"-(амино-бис-[метилфенилацетат])этилфенилацетатом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере 1, при использовании декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (Pharmacosmos).

[000258] Анализ по сухому остатку: [полимер 9]=15,4 мг/г.

[000259] Анализ способом ЯМР 1H: степень функционализации кислот 2,2',2"-(амино-бис-[метилфенилацетат])этилфенилацетатом равна 0,04.

Пример 10. Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный бензил-2-амино-3-октаноилоксипропаноатом

Полимер 10

[000260] Бензил-2-амино-3-октаноилоксипропаноат в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты получают способом, описанным в патенте (Kenji, M. et al., US 4826818), исходя из бензилового эфира L-серина в форме соли соляной кислоты и октановой кислоты.

[000261] Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, получают модифицированный бензил-2-амино-3-октаноилоксипропаноатом декстран, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (Pharmacosmos).

[000262] Анализ по сухому остатку: [полимер 10]=21,2 мг/г.

[000263] Анализ способом ЯМР 1H: степень функционализации кислот бензил-2-амино-3-октаноилоксипропаноатом, приходящаяся на сахаридное звено, равна 0,045.

Пример 11. Декстранкарбамат N-метилкарбоксилата натрия, модифицированный диоктиласпартатом

Полимер 11

[000264] Диоктиласпартат в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты получают способом, описанным в патенте (Kenji, M. et al., US 4826818).

[000265] 11,5 г (или 0,21 моль гидроксильных групп) декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (Bachem) солюбилизируют в смеси ДМФА/ДМСО. Смесь нагревают до 130°C при перемешивании и постепенно вносят 13,75 г (0,11 моль) этилизоцианатоацетата. После проведения реакции в течение 1 ч смесь разбавляют водой и очищают диафильтрацией через мембрану PES с порогом 5 кД против 0,1н. раствора NaOH, 0,9%-го раствора NaCl и воды. Конечный раствор дозируют по сухому остатку для определения концентрации полимера; затем анализируют способом кислотно-основного титрования в смеси "вода/ацетон" 50/50 (V/V) для определения степени конверсии гидроксильных групп в N-метилкарбоксилатные группы карбаматов.

[000266] Анализ по сухому остатку: [полимер]=38,9 мг/г.

[000267] Результат кислотно-основного титрования: степень конверсии гидроксильных групп в N-метилкарбоксилатные группы карбаматов равна 1,08 на сахаридное звено.

[000268] Раствор декстранкарбамата N-метилкарбоксилата натрия пропускают через смолу Purolite (анионит) для получения декстранкарбамата N-метилкарбоновой кислоты, которую затем лиофилизуют в течение 18 часов.

[000269] 5 г декстранкарбамата N-метилкарбоновой кислоты (20 ммоль N-метилкарбоновой кислоты) солюбилизируют в ДМФА с концентрацией 50 г/л и затем охлаждают до 0°C. 0,95 г диоктиласпартата в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты (0,18 ммоль) суспендируют в ДМФА с концентрацией 100 г/л. Затем к этой суспензии прибавляют 0,02 г триэтиламина (0,18 ммоль). Далее прибавляют 2,22 г (22 ммоль) NMM и 2,38 г (22 ммоль) EtOCOCl. После проведения реакции в течение 10 минут прибавляют суспензию диоктиласпартата. Затем смесь выдерживают при 10°C в течение 45 минут. Далее смесь нагревают до 50°C. При 30°C прибавляют водный раствор имидазола с концентрацией 600 г/л и 25 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при 50°C полученный раствор ультрафильтруют через мембрану PES с порогом 10 кД против 0,1н. раствора NaOH, 0,9%-го раствора NaCl и воды. Концентрацию раствора полимера определяют по сухому остатку. Фракцию раствора лиофилизуют и анализируют способом ЯМР 1H в D2O для определения содержания карбоксильных групп, конвертированных в амид диоктиласпартата.

[000270] Анализ по сухому остатку: [полимер 11]=21,2 мг/г.

[000271] Анализ способом ЯМР 1H: степень функционализации кислот диоктиласпартатом, приходящаяся на сахаридное звено, равна 0,09.

Пример 12. Декстран, модифицированный карбаматом N-метилкарбоксилата натрия и карбаматом дигексиласпартата

Полимер 12

[000272] Дигексиласпартат в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты получают способом, описанным в патенте (Kenji, M. et al., US 4826818).

[000273] Дигексил-2-изоцианатобутандиоат получают способом, описанным в публикации (Knöckler, H.-J. et al., Synlett. 1997, 925-928), исходя из дигексиласпартата.

[000274] 2,7 г (или 50 моль гидроксильных групп) декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (Bachem) солюбилизируют в смеси ДМФА/ДМСО. Смесь нагревают до 130°C при перемешивании и постепенно вносят 3,2 г (25 ммоль) этилизоцианатоацетата и затем 3,9 г (8 ммоль) дигексил-2-изоцианатобутандиоата. После проведения реакции в течение 1 ч смесь разбавляют водой и очищают диафильтрацией через мембрану PES с порогом 5 кД против 0,1 н. раствора NaOH, 0,9%-го раствора NaCl и воды. Конечный раствор дозируют по сухому остатку для определения концентрации полимера. Фракцию раствора лиофилизуют и анализируют способом ЯМР 1H в D2O для определения степени конверсии гидроксильных групп в карбамат N-метилкарбоксилата натрия и степени функционализации гидроксильных групп карбаматом дигексиласпартата.

[000275] Анализ по сухому остатку: [полимер 12]=8,2 мг/г.

[000276] Анализ способом ЯМР 1H: степень конверсии гидроксильных групп в карбамат N-метилкарбоксилата натрия равна 1,1, а степень функционализации гидроксильных групп карбаматом дигексиласпартата равна 0,05.

Пример 13. Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилауриласпартатом (декстран массой 5 кД)

Полимер 13

[000277] Дилауриласпартат в форме соли пара-толуолсульфоновой кислоты получают способом, описанным в патенте (Kenji, M. et al., US 4826818).

[000278] Повторяя дважды способ метилкарбоксилирования декстрана, описанный в примере 1, используя декстран со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 5 кг/моль (Pharmacosmos), получают декстранметилкарбоксилат натрия со степенью конверсии гидроксильных групп в метилкарбоксилатные группы, равной 1,66 на сахаридное звено. Исходя из этого декстранметилкарбоксилата натрия, способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, получают декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилауриласпартатом.

[000279] Анализ по сухому остатку: [полимер 13]=10,1 мг/г.

Анализ способом ЯМР 1H: степень функционализации кислот дилауриласпартатом равна 0,05.

Пример 14. Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный дилаурилглутамамидом

Полимер 14

[000280] Дилаурил-L-глутамамид, в котором альфа-аминогруппа защищена группой Fmoc, получают, исходя из Fmoc L-глутаминовой кислоты (Bachem) и додециламина способом, описанным в публикации (Pal, A. et al., Tetrahedron, 2007, 63, 7334-7348). Затем группу Fmoc отщепляют обработкой в растворе пиперидина для получения дилаурилглутамамида.

[000281] Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, получают модифицированный дилаурилглутамамидом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере 1, при использовании декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 10 кг/моль (Pharmacosmos).

[000282] Анализ по сухому остатку: [полимер 14]=15,6 мг/г.

[000283] Анализ способом ЯМР 1H: степень функционализации кислот дилаурилглутамамидом равна 0,07.

Пример 15. Декстранметилкарбоксилат натрия, модифицированный ди(этил-2-додеканамид)аспартамидом

Полимер 15

N-(2-аминоэтил)додеканамид получают способом, описанным в патенте (Weiner, N. et al., US 2387201), исходя из метилового эфира додекановой кислоты (Sigma) и этилендиамина (Roth).

Ди(этил-2-додеканамид)-L-аспартамид, в котором альфа-аминогруппа защищена группой Fmoc, получают, исходя из Fmoc L-аспарагиновой кислоты (Bachem) и N-(2-аминоэтил)додеканамида способом, описанным в публикации (Pal, A. et al., Tetrahedron, 2007, 63, 7334-7348). Затем группу Fmoc отщепляют обработкой в растворе пиперидина для получения ди(этил-2-додеканамид)аспартамида.

[000284] Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, получают модифицированный ди(этил-2-додеканамид)аспартамидом декстранметилкарбоксилат натрия, синтезированный способом, описанным в примере 1, при использовании декстрана со среднемассовой молекулярной массой приблизительно 5 кг/моль (Pharmacosmos).

[000285] Анализ по сухому остатку: [полимер 15]=9,2 мг/г.

[000286] Анализ способом ЯМР 1H: степень функционализации кислот ди(этил-2-додеканамид)аспартамидом равна 0,05.

[000287] Изобретение относится также к использованию полисахаридов, функционализированных по настоящему изобретению, для получения фармацевтических композиций.

[000288] Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей один из полисахаридов по настоящему изобретению, описанных ниже, и по меньшей мере одно активное вещество.

[000289] Изобретение относится также к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, описанной ниже и отличающейся тем, что активное вещество выбрано из группы, в которую входят белки, гликопротеины, пептиды и непептидные терапевтические соединения.

[000290] Под активным веществом понимают вещество в виде химически индивидуального соединения или в виде комбинации, имеющей физиологическую активность. Указанное активное вещество может быть экзогенным, то есть оно привносится композицией по настоящему изобретению. Оно также может быть эндогенным, например, быть факторами роста, которые могут секретироваться в ране в течение первой стадии заживления и могут удерживаться в указанной ране композицией по настоящему изобретению.

[000291] В зависимости от конкретной патологии композиция предназначена для местного или системного лечения.

[000292] В случае местного и системного высвобождения предусматриваемые способы введения включают в себя внутривенное, подкожное, внутрикожное, чрескожное, внутримышечное, пероральное, назальное, вагинальное, интраокулярное, трансбуккальное, пульмонарное введение и т.п.

[000293] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению находятся в виде жидкости, водного раствора или в форме порошка, имплантата или пленки. Кроме того, они содержат традиционные фармацевтические эксципиенты, хорошо известные специалистам в данной области техники.

[000294] В зависимости от патологии и способов введения фармацевтические композиции могут предпочтительно содержать, кроме того, эксципиенты, позволяющие получать лекарственные формы в форме геля, губки, раствора для инъекций, раствора для питья, лиофилизованных таблеток и т.п.

[000295] Изобретение относится также к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, описанной ниже и отличающейся тем, что она может быть введена в виде стента, пленки или "покрытия" (coating) имплантируемых биоматериалов и имплантатов.

1. Анионный полисахарид формулы VIII, отличающийся тем, что он представляет собой декстран, в котором степень конверсии гидроксильных групп в карбоксильные группы, приходящаяся на сахаридное звено, равна или больше 0,15:

где:
- L означает связь, образующуюся при сочетании предшественника плеча связи Q с группой -OH полисахарида и представляющую собой группу сложного эфира, карбаматную группу или группу простого эфира;
- i означает степень конверсии гидроксильных групп в цепочке L-Q, приходящуюся на сахаридное звено полисахарида;
Q представляет собой цепочку, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, являющуюся при необходимости разветвленной и/или ненасыщенной, содержащую при необходимости один или несколько гетероатомов, таких как О, N и/или S и содержащую по меньшей мере одну карбоксильную группу -CO2H,
причем по меньшей мере одна из гидроксильных групп указанного полисахарида замещена по меньшей мере двумя гидрофобными радикалами, обозначаемыми Hyh, или по меньшей мере одна из карбоксильных групп замещена по меньшей мере двумя гидрофобными радикалами Hyc, являющимися одинаковыми или разными:

где:
- nc и nh означают степень функционализации сахаридных звеньев полисахарида цепочками -Fc-Rc-[Gc-Hyc]rc и/или -Fh-Rh-[Gh-Hyh]rh, при этом nh≥0 и nc≥0 с 0,01≤nh+nc≤0,5;
- Fc означает амидогруппу или группу сложного эфира;
- Fh означает карбаматную группу;
- нефункционализированные карбоксильные группы анионного полисахарида находятся в виде карбоксилатов катионов, предпочтительно катионов щелочных металлов, таких как Na+ или K+;
- Gh или Gc означает амидогруппу или группу сложного эфира, или карбаматную группу, образующуюся при сочетании реакционно-способной функциональной группы гидрофобного соединения (Hyh′ или Hyc′) с реакционно-способной функциональной группой предшественника плеча связи Rh′ или Rc′;
- Hyh или Hyc означает радикалы, являющиеся одинаковыми или разными, образующиеся при сочетании реакционно-способной функциональной группы гидрофобного соединения (Hyh′ или Hyc′) с реакционно-способной функциональной группой предшественника плеча связи Rh′ или Rc′, причем Hyh или Hyc представляет собой цепочку, содержащую от 4 до 50 атомов углерода, являющуюся при необходимости разветвленной и/или ненасыщенной, содержащую при необходимости один или несколько гетероатомов, таких как O, N и/или S, содержащую при необходимости один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов или гетероциклов;
- Rc означает трехвалентный радикал, представляющий собой цепочку, содержащую от 1 до 15 атомов углерода, являющуюся при необходимости разветвленной и/или ненасыщенной, содержащую при необходимости один или несколько гетероатомов, таких как O, N и/или S, содержащую при необходимости один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов или гетероциклов, и образующийся при реакции предшественника Rc′, имеющего по меньшей мере три реакционно-способные функциональные группы, являющиеся одинаковыми или разными и выбранными из группы, в которую входят спиртовая группа, кислотная группа и аминогруппа;
- Rh означает трехвалентный радикал, представляющий собой цепочку, содержащую от 1 до 15 атомов углерода, являющуюся при необходимости разветвленной и/или ненасыщенной, содержащую при необходимости один или несколько гетероатомов, таких как O, N и/или S, содержащую при необходимости один или несколько насыщенных, ненасыщенных или ароматических циклов или гетероциклов, и образующийся при реакции предшественника R′h, имеющего по меньшей мере три реакционно-способные функциональные группы, одна из которых представляет собой аминогруппу, а другие группы выбраны из группы, в которую входят спиртовая группа, кислотная группа и аминогруппа;
- rh представляет собой целое число, означающее число гидрофобных групп, присоединенных к по меньшей мере трехвалентному плечу связи Rh, при этом 2≤rh≤4;
- rc представляет собой целое число, означающее число гидрофобных групп, присоединенных к по меньшей мере трехвалентному плечу связи Rc, при этом 2≤rc≤4.

2. Полисахарид по п. 1, отличающийся тем, что полисахарид выбран из группы полисахаридов формулы II:

где:
- nc означает степень функционализации карбоксильных групп полисахарида цепочками -Fc-Rc-[Gc-Hyc]rc и находится в интервале от 0,01 до 0,5;
- Fc, Rc, Gc, Hyc и rc соответствуют приведенным выше определениям;
- в случае, когда карбоксильные группы полисахарида не функционализированы цепочками -Fc-Rc-[Gc-Hyc]rc, одна или несколько карбоксильных групп полисахарида представляют собой карбоксилаты катионов, предпочтительно катионов щелочных металлов, таких как Na+ или K+;
- в случае, когда нефункционализированная реакционно-способная функциональная группа плеча связи Rc представляет собой кислотную группу, она находится также в форме соли, в виде карбоксилата катиона, предпочтительно катиона щелочного металла, такого как Na+ или K+, а в случае, когда нефункционализированная реакционно-способная функциональная группа плеча связи Rc представляет собой аминогруппу, она находится в форме соли с анионом и предпочтительно с галогенид-ионом.

3. Полисахарид по п. 1, отличающийся тем, что полисахарид выбран из группы полисахаридов формулы III:

где:
- nc, Fc и Rc соответствуют приведенным выше определениям;
- Gc1 и Gc2, являющиеся одинаковыми или разными, соответствуют определению Gc;
- Hyc1 и Hyc2, являющиеся одинаковыми или разными, соответствуют определению Hyc.

4. Полисахарид по п. 1, отличающийся тем, что полисахарид выбран из группы полисахаридов формулы V:

где:
- nh означает степень функционализации гидроксильных групп полисахарида цепочками -Fh-Rh-[Gh-Hyh]rh и находится в интервале от 0,01 до 0,5;
- Fh, Rh, Gh, Hyh и rh соответствуют приведенным выше определениям;
- карбоксильные группы полисахарида находятся в форме карбоксилатов катионов, предпочтительно катионов щелочных металлов, таких как Na+ или K+;
- в случае, когда нефункционализированная реакционно-способная функциональная группа плеча связи Rh представляет собой кислотную группу, она находится также в форме соли, в виде карбоксилата катиона, предпочтительно катиона щелочного металла, такого как Na+ или K+, а в случае, когда нефункционализированная реакционно-способная функциональная группа плеча связи Rh представляет собой аминогруппу, она находится в форме соли с анионом и предпочтительно с галогенид-ионом.

5. Полисахарид по п. 1, отличающийся тем, что полисахарид выбран из группы полисахаридов формулы VI:

где:
- nh, Fh и Rh соответствуют приведенным выше определениям;
- Gh1 и Gh2, являющиеся одинаковыми или разными, соответствуют определению Gh;
- Hyh1 и Hyh2, являющиеся одинаковыми или разными, соответствуют определению Hyh.

6. Полисахарид по п. 2, отличающийся тем, что
- Q выбран из радикалов общей формулы IX:

где:
1≤a+b+c≤6, 0≤a≤3, 0≤b≤3 и 0≤c≤3;
R3 и R4, являющиеся одинаковыми или разными, выбраны из группы, в которую входят -Н, линейный или разветвленный алкил С1-С3, -COOH и радикал общей формулы X:

где:
1≤d≤3; и
R′3 и R′4, являющиеся одинаковыми или разными, выбраны из группы, в которую входят -Н и линейный или разветвленный алкил С1-С3.

7. Полисахарид по п. 3, отличающийся тем, что
- Q выбран из радикалов общей формулы IX:

где:
1≤a+b+c≤6, 0≤a≤3, 0≤b≤3 и 0≤c≤3;
R3 и R4, являющиеся одинаковыми или разными, выбраны из группы, в которую входят -Н, линейный или разветвленный алкил С1-С3, -COOH и радикал общей формулы X:

где:
1≤d≤3; и
R′3 и R′4, являющиеся одинаковыми или разными, выбраны из группы, в которую входят -Н и линейный или разветвленный алкил С1-С3.

8. Полисахарид по п. 4, отличающийся тем, что
- Q выбран из радикалов общей формулы IX:

где:
1≤a+b+c≤6, 0≤a≤3, 0≤b≤3 и 0≤c≤3;
R3 и R4, являющиеся одинаковыми или разными, выбраны из группы, в которую входят -Н, линейный или разветвленный алкил С1-С3, -COOH и радикал общей формулы X:

где:
1≤d≤3; и
R′3 и R′4, являющиеся одинаковыми или разными, выбраны из группы, в которую входят -Н и линейный или разветвленный алкил С1-С3.

9. Полисахарид по п. 5, отличающийся тем, что
- Q выбран из радикалов общей формулы IX:

где:
1≤a+b+c≤6, 0≤a≤3, 0≤b≤3 и 0≤c≤3;
R3 и R4, являющиеся одинаковыми или разными, выбраны из группы, в которую входят -Н, линейный или разветвленный алкил С1-С3, -COOH и радикал общей формулы X:

где:
1≤d≤3; и
R′3 и R′4, являющиеся одинаковыми или разными, выбраны из группы, в которую входят -Н и линейный или разветвленный алкил С1-С3.

10. Полисахарид по п. 6, отличающийся тем, что он выбран из полисахаридов, отличающихся тем, что цепочка L-Q выбрана из группы, в которую входят приведенные далее цепочки, причем L имеет значение, определенное выше:

11. Полисахарид по п. 7, отличающийся тем, что он выбран из полисахаридов, отличающихся тем, что цепочка L-Q выбрана из группы, в которую входят приведенные далее цепочки, причем L имеет значение, определенное выше:

12. Полисахарид по п. 8, отличающийся тем, что он выбран из полисахаридов, отличающихся тем, что цепочка L-Q выбрана из группы, в которую входят приведенные далее цепочки, причем L имеет значение, определенное выше:

13. Полисахарид по п. 9, отличающийся тем, что он выбран из полисахаридов, отличающихся тем, что цепочка L-Q выбрана из группы, в которую входят приведенные далее цепочки, причем L имеет значение, определенное выше:

14. Полисахарид по п. 1, отличающийся тем, что он выбран из полисахаридов формул II, III или IV, в которых -Hyc означает радикал, происходящий из гидрофобного спирта, образующийся при сочетании гидроксильной группы гидрофобного спирта по меньшей мере с одной реакционно-способной функциональной группой, связанной с предшественником Rc′ по меньшей мере трехвалентного радикала Rc, и:
- Gc означает группу сложного эфира или карбаматную группу.

15. Полисахарид по п. 14, отличающийся тем, что гидрофобный спирт выбран из спиртов, образованных ненасыщенными или насыщенными, разветвленными или неразветвленными алкильными цепочками, содержащими от 4 до 18 атомов углерода.

16. Полисахарид по п. 14, отличающийся тем, что гидрофобный спирт выбран из спиртов, образованных ненасыщенными или насыщенными, разветвленными или неразветвленными алкильными цепочками, содержащими больше 18 атомов углерода.

17. Полисахарид по п. 1, отличающийся тем, что он выбран из полисахаридов формул II, III или IV, в которых -Hyc означает радикал, происходящий из гидрофобной кислоты, образующийся при сочетании карбоксильной группы гидрофобной кислоты по меньшей мере с одной реакционно-способной функциональной группой, связанной с предшественником Rc′ по меньшей мере трехвалентного радикала Rc, и:
- Gc означает группу сложного эфира или амидогруппу.

18. Полисахарид по п. 17, отличающийся тем, что гидрофобная кислота выбрана из группы, в которую входят жирные кислоты, образованные ненасыщенными или насыщенными, разветвленными или неразветвленными алкильными цепочками, содержащими от 6 до 50 атомов углерода.

19. Полисахарид по п. 1, отличающийся тем, что он выбран из полисахаридов формул II, III или IV, в которых -Hyc означает радикал, происходящий из гидрофобного амина, образующийся при сочетании аминогруппы гидрофобного амина по меньшей мере с одной реакционно-способной функциональной группой, связанной с предшественником Rc′ по меньшей мере трехвалентного радикала Rc, и:
- Gc означает амидную или карбаматную группу.

20. Полисахарид по любому из пп. 1-19 для стабилизации протеиновых активных веществ, где активное вещество выбрано из группы, в которую входят белки, гликопротеины, пептиды и непептидные терапевтические соединения.

21. Применение полисахарида по любому из пп. 1-19 для стабилизации протеиновых активных веществ, где активное вещество выбрано из группы, в которую входят белки, гликопротеины, пептиды и непептидные терапевтические соединения.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к способу получения производных природных соединений - декстранов, которые применяются в качестве носителей и модификаторов природных и синтетических биологически активных веществ и фармакологических субстанций.

Изобретение относится к способу получения диальдегиддекстрана. Способ предусматривает окисление водного раствора декстрана перманганатом калия в кислой среде при нагревании.

Изобретение относится к новым полимерам на основе полисахаридов. Предложен полисахарид, содержащий карбоксильные функциональные группы, по меньшей мере одна из которых замещена производным гидрофобного спирта.

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает комплекс, образованный из полисахарида, в частности из декстрана, и из гепаринсвязывающего белка, причем вышеуказанный полисахарид образован за счет гликозидных связей типа (1,6), и/или (1,4), и/или (1,3), и/или (1,2) и функционализирован с помощью по меньшей мере одного солеобразующего или превращенного в соль производного триптофана.

Изобретение относится к медицине и представляет собой гелеобразующие смешанные эфиры декстрана, содержащие фосфорнокислые и карбаматные группы, общей формулы: {С6Н7 O2(ОН)3-х-y{[(OP(O)ONa)mONa)]x 1[(O2P(O)ONa)k]x2}x(OCONH 2)y}n, где х=х1+х 2 - степень замещения по фосфорнокислым группам (моно- и диэфирам), х=0,47-1,09; x1 - степень замещения по моноэфирам, x1=0,01-0,48; m - число фосфатов в моноэфирах, m=1-2; х2 - степень замещения по диэфирам, х2 =0,01-1,09; k - число фосфатов в диэфирах, k=1-2; у - степень замещения по карбаматным группам, у=0,39-1,23; n - степень полимеризации, 20 n 1000.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, к медицине, биотехнологии и касается способа получения гидрогелей на основе фосфатов декстрана, которые могут найти применение при получении пролонгированных препаратов для лечения онкологических заболеваний, а также инфекционных заболеваний, расстройств иммунной системы.
Изобретение относится к способу получения гидрофильного геля - хроматографического носителя, применяемого в лабораторной практике, медицинской и фармацевтической промышленности для очистки биологически активных веществ от примесей.

Изобретение относится к новым соединениям включения, -, - или -циклодекстрина или его алкил- или гидроксиалкилпроизводных и (6R)-, (6S) или (6R,S)-5,10- метилентетрагидрофолиевой кислоты или ее соли, стабильным растворам соединений включения циклодекстрина, способу стабилизации водных растворов и способу получения стабильных растворов, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности.

Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложены способы получения полимера, включающего фукозу, полимер, содержащий фукозу, и его применения.

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложен способ получения этиленово-ненасыщенного гликозида формулы (I).
Изобретение относится к получению полимеров для средств личной гигиены или бытовой химии. Предложенный модифицированный полигалактоманнан включает катионный полигалактоманнан с водорастворимой и водонерастворимой фракциями.

Группа изобретений относится к области биотехнологии. Предложены модифицированный капсулярный сахарид для вызова гуморального иммунного ответа, способ его получения и применение для профилактики или лечения бактериального менингита, конъюгат сахарид-белок и способы его получения, фармацевтическая композиция на основе модифицированного капсулярного сахарида и способ индуцирования гуморального иммунного ответа у млекопитающих.

Изобретение предлагает способ разделения лигнинов и сахаров из экстракционного раствора. Способ предусматривает концентрирование экстрактного раствора, в частности, выпариванием с получением концентрированного раствора с концентрацией сухого вещества между 60 и 70 мас.%.
Настоящее изобретение относится к способу ультраочистки альгинатов. Способ получения растворов солей альгината предусматривает добавление порошка технического альгината к солевому раствору для получения раствора альгината с концентрацией от 1,6 до 2,0% масс.

Настоящее изобретение относится к олигосахаридам, активирующим рецепторы FGF, и их применению в медицине, формулы (I): где R2 представляет собой -О-алкил или моносахарид формулы (II), R представляет собой алкил, R3 - дисахарид формулы (III), R5 - дисахарид формулы (IV), R7 представляет собой ОН или дисахарид формулы (VI), R1, R4, R6 и R8 представляют собой -OSO3 - или ОН, но не являются ОН-группами одновременно, R9 представляет собой ОН, -О-алкил или дисахарид формулы (VII), R10 представляет собой -О-алкил, при условии, что R9 представляет собой ОН или -О-алкил, если R2 - моносахарид формулы (II), R7 представляет собой дисахарид формулы (VI), если R2 представляет собой -О-алкил.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии и представляет собой α1,6-глюкан-содержащее соединение Helicobacter pylori. Настоящее изобретение также раскрывает конъюгат для индукции иммунного ответа против H.pylori, содержащий указанное соединение, конъюгированное с белком-носителем.

Изобретение относится к способам получения и модификации производного гиалуронана, содержащего альдегидную группу в положении (6) глюкозаминного полисахаридного фрагмента.

Изобретение относится к пищевой технологии, а именно к технологии производства инулина для пищевых целей. Способ включает измельчение клубней топинамбура, экстрагирование, отделение сока.

Изобретение относится к растворимому в воде простому эфиру целлюлозы, который содержит: (i) один или несколько заместителей, выбранных из группы, которую составляют метил, гидроксиэтил и гидроксипропил, (ii) один или несколько неионных гидрофобных заместителей с ациклическими или циклическими, насыщенными или ненасыщенными, разветвленными или линейными углеводородными группами, содержащими по меньшей мере 8 атомов углерода, и (iii) один или несколько катионных, третичных аминных или анионных заместителей, причем среднее число моль одного или нескольких гидрофобных заместителей на 1 моль ангидроглюкозных звеньев составляет от 0,007 до 0,025, при этом среднемассовая молекулярная масса простого эфира целлюлозы составляет по меньшей мере 750000, и при этом простой эфир целлюлозы имеет остаточную динамическую вязкость %η80/25, составляющую по меньшей мере 30%, где %η80/25=[динамическая вязкость раствора при 80°C/динамическая вязкость раствора при 25°C]×100, причем, динамическая вязкость раствора при 25°C и 80°C измерена в 1% водном растворе.
Наверх