Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида



Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида
Новые способы получения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида

 


Владельцы патента RU 2575478:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к способу получения соединения формулы 1,

который включает по меньшей мере одну реакцию Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса, где соединение формулы 2 подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы 3 (1-я реакция Сузуки-Мияура) с получением соединения формулы 4 соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива с получением соединения формулы 5 где X представляет собой I (5а) или Br (5б); и соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии либо соединения формулы (D) , либо соединения формулы 7 (реакция Соногашира), с получением соединения формулы 8 и которое далее подвергают взаимодействию в присутствии соединения формулы 9 и при условиях ацилирования Фриделя-Крафтса с получением соединения формулы 1, где все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил, или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и R5 представляет собой -(С1-С6)алкил. Технический результат: предложен новый способ получения соединения формулы (1) с высоким выходом. 3 з. п. ф-лы, 9 пр.

 

Настоящее изобретение относится к альтернативным путям синтеза для получения соединения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида (формула 1).

Синтез соединения формулы 1 был описан ранее в WO 2007002433 и WO 2007002325.

В настоящем изобретении раскрыты альтернативные реакции для получения соединения 1. В раскрытых здесь реакциях и способах используется мало реакционных стадий, и они приводят к хорошему общему выходу соединения 1, среди прочего, из-за малого числа стадий разделения и процедур обработки. Кроме того, раскрытые здесь способы можно проводить с относительно малыми количествами исходного вещества, и, следовательно, они могут быть более безопасными для применения в крупномасштабном производстве, интересными с точки зрения затрат и экологически безопасными.

Кроме того, в настоящем изобретении предложены новые способы синтеза для получения ключевых промежуточных соединений, используемых при получении соединения формулы 1. Одна группа указанных ключевых промежуточных соединений включает 5-замещенные-7-азаиндолы. Другая группа ключевых промежуточных соединений включает пинаконвинилборонаты.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы 1,

,

включающий по меньшей мере одну реакцию Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы 1, включающий две реакции Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы 1, включающий одну реакцию Сузуки-Мияура с последующей реакцией Соногашира, кроме того, с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению после первой реакции Сузуки-Мияура в каждом из способов, как описано выше, следует реакция галогенирования, в частности реакционная стадия для введения в соответствующее промежуточное соединение атома галогена, предпочтительно йодо или бромо.

Более конкретно, предложен способ получения соединения формулы 1, где

a) соединение формулы 2

подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы 3 (1-я реакция Сузуки-Мияура)

с получением соединения формулы 4

;

б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива с получением соединения формулы 5

, где X представляет собой I (5а) или Br (5б); и

указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии одного из двух

в-1) соединения формулы (D) (2-я реакция Мияура); или

в-2) соединения формулы 7 (реакция Соногашира)

или ;

с получением соединения формулы 8

; и

г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию в присутствии соединения формулы 9 и при условиях ацилирования Фриделя-Крафтса

с получением соединения формулы 1, где

все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил, или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и R5 представляет собой -(C1-С6)алкил или бензил.

В другом предпочтительном воплощении предложен описанный выше способ, где все R1-R4 представляют собой метил; и R5 представляет собой этил.

В еще одном другом воплощении согласно настоящему изобретению предложен описанный выше способ а)-г) получения соединения формулы 1, где

стадии а)-б) являются такими же, как описано выше; и

в-1) указанное соединение формулы 5 согласно стадии б) далее подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора и основания, которые оба могут быть такими же или другими, чем на стадии a), и соединения формулы D

с последующей обработкой кислотой с получением соединения формулы 8

; и

г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9

в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1, и R1-R5 являются такими же, как определено выше.

В еще одном другом предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы 1 согласно стадиям а)-г), приведенным выше, где

а) соединение формулы 2

подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 и соединения формулы 3

с получением соединения формулы 4

б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CF3COOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5

, где X представляет собой -I (5a) или -Br (5б);

в-1) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, LiOH и соединения формулы 6,

и затем обрабатывают HCl с получением соединения формулы 8

; и

г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9

в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1.

В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению реакционную стадию б) перед реакционной стадией в-1), как упомянуто выше, проводят в присутствии NBS с получением соединения формулы 5, где X представляет собой бромо (5б).

В еще одном другом воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы 1, где реакционные стадии а) и б) являются такими же, как описано здесь выше; и

в-2) соединение формулы 5 с реакционной стадии б) далее подвергают

взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора и основания, которые

оба могут быть такими же или другими, чем на стадии a), Cul, тетраметилгуанидина (TMG) и соединения формулы 7

с последующей реакцией с сильным основанием с получением соединения формулы 8

; и

г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9

в присутствии (СОСд)2 и АдСд3 с получением соединения формулы 1.

В еще одном предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы 1 согласно стадиям а)-г), приведенным выше, где

ф) соединение формулы 2

подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2Cl3 и соединения формулы 3

с получением соединения формулы 4

б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CF3COOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5

, где X представляет собой -I (5a) или -Br (5б);

в-2) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, Cul, тетраметилгуанидина (TMG) и соединения формулы 7,

с последующей реакцией с KOtBu в NMP, с получением соединения формулы 8

; и

г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9

,

в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1.

В еще одном другом предпочтительном воплощении предложен способ, как описано выше, где реакционная стадия б) перед реакционной стадией в-2) проводится в присутствии NBS с получением соединения формулы 5, где X представляет собой бромо (5б).

Основной путь синтеза

Участники реакции и условия вышеупомянутых реакций Сузуки-Мияура, Соногашира и Фриделя-Крафтса обычно известны специалисту в области синтетической органической химии и, среди прочего, описаны или на них дается ссылка в обычных руководствах по органической химии. Если прямо не указано иное, вышеописанные предпочтительные условия реакции для получения соединения формулы 1 можно обобщить, но не ограничить, согласно следующей общей схеме реакции 1. Ключевую реакционную стадию согласно настоящему изобретению, а именно реакции от соединения 5 до 8, можно осуществлять либо через реакцию с соединением D, предпочтительно с соединением 6 (путь Сузуки-Мияура), либо через реакцию с соединением 7 (путь Соногашира):

Согласно настоящему изобретению участником реакции первой реакции Сузуки-Мияура является 4-хлорфенилборйновая кислота (3). Участником реакции второй реакции Сузуки-Мияура является винилэфирборонат формулы (D), такой как катехолвинилборонат или пинаконвинилборонат (сложный пинаконовый эфир 1-этоксиэтен-2-бориновой кислоты, б), причем пинаконвинилборонат является особенно предпочтительным. Если прямо не указано иное, соединения (D) или (6) присутствуют в виде смесей их E/Z изомеров. Реакция проводится в присутствии палладиевых (Pd) катализаторов, более предпочтительно PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2 и тому подобных. Кроме того, обе реакции Сузуки-Мияура идут при основных условиях (значения pH выше 7) в органических растворителях или смесях органических растворителей с водой. Предпочтительными основаниями согласно настоящему изобретению являются органические основания или основания щелочных металлов, более конкретно N(CH2CH3)3, Na2CO3, LiOH и тому подобное. Предпочтительными органическими растворителями являются толуол, диметилформамид (DMF) или смеси диоксана и воды.

После второй реакции Сузуки-Мияура соединение формулы (8) получают реакцией циклизации в присутствии кислоты. Подходящие кислоты хорошо известны специалисту в данной области и охватывают органические и неорганические или минеральные кислоты. Предпочтительными кислотами согласно настоящему изобретению являются HCl, H2SO4, HNO3, CF3COOH и тому подобные; причем HCL является особенно предпочтительной.

Согласно настоящему изобретению предпочтительным участником реакции в реакции Соногашира является этинилтриметилсилан (7). Реакция предпочтительно проводится в присутствии Pd(PPh3)2Cl2 и Cul в толуоле. Сильные основания в 1М-метил-2-пирролидоне (NMP), используемые затем в реакции для получения соединения формулы (8), представляют собой основания с большей силой, чем основания, используемые в реакциях Сузуки-Мияура вместе с палладиевыми катализаторами, как описано ранее. Такие сильные основания предпочтительно представляют собой алкоголяты щелочных металлов и тому подобное. Особенно предпочтительным согласно настоящему изобретению является KOtBu, используемый в N-метил-2-пирролидоне (NMP).

Реакции Сузуки-Мияура и Соногашира предпочтительно проводятся в интервале температуры от 70 до 120°C или с обратным холодильником, и используется растворитель или смесь растворителей.

Конечная реакция Фриделя-Крафтса, также именуемая ацилированием Фриделя-Крафтса, предпочтительно идет в присутствии (COCl)2 и AlCl3 в DMF и CH2Cl2 при комнатной температуре (комн. темп.).

Термин «комнатная температура» (комн. темп.) в том виде, как он здесь используется, означает температуру окружающей среды места, где проводится реакция, без какого-либо дополнительного нагревания или охлаждения. Согласно настоящему изобретению комнатная температура предпочтительно составляет от 18 до 26°C, более предпочтительно - от 20 до 24°C.

Термин -(C1-С6)алкил в том виде, как он здесь используется, означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Наиболее предпочтительная -(C1-С6)алкильная группа - согласно настоящему изобретению представляет собой этил.

Термин «реакция галогенирования» в том виде, в котором она упоминается выше, представляет собой реакцию продукта первой реакции Сузуки-Мияура с «галогенирующим реактивом», выбранным либо из N-йодсукцинимида (NIS) для введения одного атома йода или других (например, I2); либо из N-бромсукцинимида (NBS) для введения одного атома брома в указанный продукт первой реакции Сузуки-Мияура. Реакция с NIS предпочтительно проводится в присутствии трифторуксусной кислоты (TFA) и DMF. Реакция с NBS предпочтительно проводится в DMF.

Промежуточные соединения

I) 5-замещенные-7-азаиндолы

Одной из ключевых характеристик в пути синтеза к соединению формулы 1 согласно настоящему изобретению является новый и улучшенный способ получения соединения формулы 8. Из-за данных улучшений, вышеописанные пути синтеза впервые дают способ получения соединения формулы 1, который быстрее, дешевле и безопаснее, чем способы, описанные ранее.

На основе этого, другим воплощением настоящего изобретения является предложение способа получения соединения формулы A,

,

причем указанный способ характеризуется тем, что

а) соединение формулы B

подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива, возможно с последующим введением групп, защищающих аминогруппы, с получением соединения формулы C

;

б) указанное соединение формулы C далее подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы D или 7

или

с получением соединения формулы E или F соответственно

, или

в-1) соединение формулы E далее подвергают взаимодействию с кислотой; или

в-2) соединение формулы F далее подвергают взаимодействию с сильным основанием с получением соединения формулы A;

где R представляет собой фенил, который является незамещенным или один или несколько раз замещенным галогеном, или

-Br.

Все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо;

R5 представляет собой -(C1-С6)алкил или бензил;

X представляет собой -Br или -I; и

Y1 и Y2 независимо выбраны из бензила, трифторацетила, ацетила и водорода.

Соединения формулы E и F, как определено выше, являются новыми и образуют другое воплощение настоящего изобретения.

Если прямо не указано иное, соединения формулы (D) и (E) присутствуют в виде смесей их E/Z изомеров.

Термин «галогенирующий реактив» в том виде, как он здесь используется, означает N-бромсукцинимид (NBS), N-йодсукцинимид (NIS) или перйодат натрия в комбинации с йодом (I2/NalO4). Для йодирования соединения формулы B особенно предпочтительным является применение NIS в присутствии трифторуксусной кислоты (TFA).

Термин -(C1-С6)алкил в том виде, как он здесь используется, означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Наиболее предпочтительная -(C1-С6)алкильная группа согласно настоящему изобретению представляет собой этил.

Термин «группы, защищающие аминогруппы» в том виде, как он здесь используется, означает любую защитную группу, известную специалисту в области органической химии, для защиты аминогруппы от реаций. Предпочтительными группами, защищающими аминогруппы, согласно настоящему изобретению являются бензил, трифторацетил и ацетил.

Предпочтительные палладиевые катализаторы и основания в том виде, в котором они используются в способе для получения соединений формулы A, являются такими же, как описано выше в связи с реакциями согласно схеме 1. В частности, реакционная стадия б), которая приводит к соединению формулы E, как описано выше, предпочтительно проводится в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2 в качестве палладиевого катализатора и LiOH в качестве основания. Реакционная стадия б), которая приводит к соединению формулы F, как описано выше, предпочтительно проводится в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, Cul и тетраметилгуанидина (TMG).

Термин «сильные основания» означает основания с большей силой, чем основания, используемые в реакциях Сузуки-Мияура вместе с палладиевыми катализаторами, как описано выше. Предпочтительно термин «сильные основания» означает алкоголяты щелочных металлов и тому подобное. Особенно предпочтительным сильным основанием согласно настоящему изобретению является KOtBu, который предпочтительно используется в N-метил-2-пирролидоне (NMP).

Термин «кислота» в том виде, как он здесь используется, означает органические и неорганические или минеральные кислоты. Предпочтительными кислотами согласно настоящему изобретению являются HCl, H2SO4, HNO3, CF3COOH и тому подобное; причем HCl является особенно предпочтительной.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы A, как описано выше,

.

причем указанный способ характеризуется тем, что

а) соединение формулы B

подвергают взаимодействию в присутствии N-бромсукцинимида (NBS) или N-йодсукцинимида (NIS) или перйодата натрия в комбинации с йодом (I2/NalO4), возможно с последующим введением групп, защищающих аминогруппы, с получением соединения формулы C

.

б) указанное соединение формулы C далее подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, LiOH и соедиения формулы D

,

с получением соединения формулы E

и

в-1) соединение формулы E далее обрабатывают HCl с получением соединения формулы A;

где R представляет собой фенил, который является незамещенным или один или несколько раз замещенным галогеном, или

-Br;

все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; R5 представляет собой -(C1-С6)алкил или бензил; X представляет собой -Br или -I; и

Y1 и Y2 независимо выбраны из бензила, трифторацетила, ацетила и водорода.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы A через соединение формулы E и реакционную стадию в-1), как описано выше,

где R представляет собой -Br, и

все остальные заместители являются такими же, как определено выше.

В другом предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы A через соединение формулы E и реакционную стадию в-1), как описано выше,

где R представляет собой -Br;

все R1-R4 представляют собой метил;

R5 представляет собой этил;

X представляет собой -I; и

оба Y1 и Y2 представляют собой водород.

В другом предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы A через соединение формулы E и реакционную стадию в-1), как описано выше,

где R представляет собой 4-C1-фенил, и

все остальные заместители являются такими же, как определено выше.

В другом предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы А, через соединение формулы Е и реакционную стадию в-1), как описано выше, где

R представляет собой 4-С1-фенил;

все R1-R4 представляют собой метил;

R5 представляет собой этил;

X представляет собой -Br; и

оба Y1 и Y2 представляют собой водород.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы A через соединение формулы F и реакционную стадию в-2), как описано выше,

,

причем указанный способ характеризуется тем, что

а) соединение формулы B

подвергают взаимодействию в присутствии N-бромсукцинимида (NBS) или N-йодсукцинимида (NIS), или перйодата натрия в комбинации с йодом (I2/NalO4), возможно с последующим введением групп, защищающих аминогруппы, с получением соединения формулы C

б) указанное соединение формулы C далее подвергают взаимодействию в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, Cul, тетраметилгуанидина и соединения формулы 7

;

с получением соединения формулы F

, и

в-2) указанное соединение формулы F далее подвергают взаимодействию в присутствии KOtBu с получением соединения формулы A; где

R представляет собой фенил, который является незамещенным или один или несколько раз замещенным галогеном, или

-Br;

X представляет собой -Br или -I; и

Y1 и Y2 независимо выбраны из бензила, трифторацетила, ацетила и водорода.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединений формулы (А) через соединения формулы (F), как описано выше, где

реакционная стадия а) проводится в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и трифторуксусной кислоты;

реакционная стадия б) проводится в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, Cul, тетраметилгуанидина и соединения формулы 7 в толуоле;

реакционная стадия в-2) проводится в присутствии KOtBu в N-метил-2-пирролидоне; и

R представляет собой -Br;

X представляет собой -I; и

оба Y1 и Y2 представляют собой водород.

II) Пинаконвинилборонаты

Согласно настоящему изобретению описанный выше улучшенный синтез соединений формулы A и затем также соединения формулы 1 основан, в частности, на применении винилборонатов в соответствующих реакциях Сузуки-Мияура, которые приводят к соединениям формулы A, в частности 5-Br-7-азаиндолу и 5-(4-С1-фенил)-7-азаиндолу. Применение винилборонатов и их получение обычно известно в данной области.

Катехолвинилэфирборонат (соединение формулы D, где R1-R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо) можно получить согласно методике, описанной в Satoh, М.; Miyaura, N,; Suzuki, А.; Synthesis 1987, 373 и согласно следующей схеме реакции 2:

Пинаконвинилэфирборонат (соединение формулы D, где все R1-R4 представляют собой метил) можно получить согласно схеме реакции 3, приведенной ниже.

Однако в обоих путях синтеза используется чрезвычайно легковоспламеняющийся этоксиацетилен, что приводит к огромным опасениям относительно безопасности при использовании в промышленном масштабе.

Винилэфирборонаты также были получены с использованием дегидрирующего борилирования алкенов. Данная реакция состоит из каталитического гидроборирования алкена моногидридбораном с последующим отщеплением водорода. В данном типе реакции часто используются родиевые, титановые и рутениевые катализаторы. Главной проблемой с данными катализаторами является то, что многие из них также являются эффективными катализаторами гидрирования и, следовательно, при условиях реакции могут происходить конкурирующие гидрирование и гидроборирование.

Сохраняется потребность в нахождении катализаторов, способных к проведению дегидрирующего борилирования без конкурирующего гидроборирования или гидрирования винилбороната, и в преодолении вышеописанных проблем безопасности.

Теперь неожиданно обнаружили, что с определенными родиевыми, рутениевыми или палладиевыми катализаторами из списка обычно используемых катализаторов образовался практически исключительно желательный пинаконвинилэфирборонат. Можно было детектировать лишь небольшие количества (примерно 3%) продукта гидроборирования.

Следовательно, в другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы D

,

где соединение формулы G

реагирует с соединением формулы H

в присутствии палладиевого, родиевого или рутениевого катализатора с получением соединения формулы D,

где все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и

R5 представляет собой -(C1-С6)алкил или бензил.

В предпочтительном воплощении предложен вышеописанный способ получения соединений формулы D,

где все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил; и R5 представляет собой этил.

В другом предпочтительном воплощении вышеописанный способ получения соединений формулы D проводится в присутствии Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(NO3)2, Pd/C (5%), PdCl2, Rh(OAc)2 или RuCl3.

В другом предпочтительном воплощении вышеописанный способ получения соединений формулы D проводится в присутствии от 0,05 до 0,5 мол. % Pd(OAc)2 при комнатной температуре.

Термин «комнатная температура» (комн. темп.) в том виде, как он здесь используется, означает температуру среды в месте, где проводится реакция, без какого-либо дополнительного нагревания или охлаждения.

Согласно настоящему изобретению комнатная температура предпочтительно составляет от 18 до 26°C, более предпочтительно от 20 до 24°C.

Изобретение теперь проиллюстрировано следующими сопровождающими, неограничивающими примерами.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

2-амино-5-(4-хлорфенил)-пиридин (4, первая реакция Сузуки-Мияура)

2-Амино-5-бромпиридин (2) подвергают взаимодействию с 4-хлорфенилборйновой кислотой (3) в диоксане/воде в присутствии 2,2 эквивалентов Na2CO3 и 1 мол.% Pd(OAc)2 плюс 1 мол.% PdCl2(dppf)CH2Cl2 при 90°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры продукт (4) осаждался в виде HCL соли путем добвления HCl (25%, 6 экв.) с последующим удалением диоксана под вакуумом. Соль фильтровали, расщепляли в диэтиловом эфире, фильтровали и затем превращали до свободного амина путем обработки водным NaOH. После фильтрования продукт выделяли с 78%-ным выходом. В качестве альтернативы продукт был выделен хроматографией с 83%-ным выходом. МС (масс-спектрометрия) (Turbo Spray): 207 (52%), 205 (М+Н\ 100%), 170 (9%).

Пример 2

Галогенирование 2-амино-5-(4-хлорфенил)-пиридина (4)

2-Амино-5-(4-хлорфенил)-пиридин (4) превращали до аминопиридинйодида (5а) и аминопиридинбромида (56). Йодирование (4) с использованием йода и AgSO4 давало только 75%-ное превращение через 3 суток при комнатной температуре. Лучшие результаты были получены с NIS/TFA. Пиридинбромид мог быть получен с использованием NBS.

а) Йодирование (4)

К раствору (4) и трифторуксусной кислоты (1,2 экв.) в DMF добавляли N-йодсукцинимид (NIS, 1,1 экв.) в DMF. После перемешивания в течение 2,5 ч при 80°C реакция была завершена. После обработки водой продукт 5а выделяли с 98%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 331 (100%), 205 (42%), 122 (19%).

(б) Бромирование (4)

К раствору (4) в DMF добавляли N-бромсукцинимид, и образующийся реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления раствора в воду продукт осаждался и затем был отфильтрован. Минорные примеси удаляли путем расщепления продукта в гексанах. Аминопиридинбромид (5б) выделяли с выходом 91%. МС (GC-Split): 284 (100%), 282 (77%, М), 168 (34%), 151 (14%), 140 (18%), 113 (10%).

Пример 3

5-(4-С1-фенил)азаиндол (8, через вторую реакцию Сузуки-Мияура)

I. Связывание пинаконвинилбороната

1-a) Циклизация йодида (5a):

К смеси йодида (5a) и пинаконвинилбороната (6, 1,3 экв.) в DMF добавляли LiOH (3 экв.) с последующим добавлением PdCL2(dppf).CH2CL2 (3 мол. %) в инертной атмосфере (Аг). Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 18 ч. Анализ HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) показал полное превращение до винилэфира «Промежуточное соединение-А» (МС: (Turbo Spray) 277 (33%), 275 (М+Н+, 100%), 231 (22%), 229 (84%), 205 (11%)).

После охлаждения до 50°C, добавляли 25% HCL (15 экв.). Смесь выдерживали при данной температуре в течение 1 ч. После обработки выделяли азаиндол 8 в виде кристаллического твердого вещества с 92%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 231 (26%), 229 (М+Н+, 100%).

1-б) Циклизация бромида:

К смеси бромида (56)и пинаконвинилбороната (6, 1,2 экв.) в DMF добавляли LiOH (3 экв.) с последующим добавлением PdCl2(dppf).CH2Cl2 (3 мол. %). Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 18 ч. Анализ ВЭЖХ показал полное превращение до винилэфирного промежуточного соединения. После охлаждения реакционной смеси до 50°С добавляли HCL (25%), и смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. В этот момент времени реакция была завершена. После обработки выделяли соединение 8 в виде кристаллического твердого вещества с 78%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 231 (35%), 229 (М+Н+, 100%).

II. Связывание катехолвинилбороната

К смеси йодида (5a) и катехолвинилбороната (6a, 1,1 экв.) в диоксане/воде (80:20) добавляли LiOH (3 экв.) с последующим добавлением PdCl2(dppf).CH2Cl2 (3 мол. %). Реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 24 ч. Анализ ВЭЖХ показал полное превращение до винилэфирного промежуточного соединения. После охлаждения до 50°C добавляли 25% HCL (15 экв.), и смесь выдерживали при данной температуре в течение 1 ч. После обработки выделяли азаиндол 8 в виде кристаллического твердого вещества с 68%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 231 (26%), 229 (М+Н+, 100%).

Пример 4

Пропан-1-сульфоновой кислоты (3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}-амид (1)

Суспензию сульфонамидной кислоты (9) (1,2 экв.) в CH2Cl2 обрабатывали при комнатной температуре кат.количеством DMF (0,11 экв.). За 30 мин добавляли раствор оксалилхлорида (1,30 экв.) в CH2Cl2, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, посредством чего образовался соответствующий хлорангидрид. Суспензию хлорида алюминия (AlCl3, 4 экв.) в CH2Cl2 обрабатывали при 0°C раствором Cl-фенилазаиндола (8) в CH2Cl2. К реакционной смеси при комнатной температуре затем добавляли свежеприготовленный (вышеописанный) хлорангидрид. Перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч, обработка водой и кристаллизация из THF/гептана давала соединение, указанное в заголовке (1), в виде беловатого порошка с 85%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 509 (48%), 507 (M+NH4+, 100%), 492 (40%), 490 (М+Н+, 84%).

Пример 5

5-(4-С1-фенил)азаиндол (8, через реакцию Соногашира)

Раствор бромида 5б в толуоле дегазировали аргоном и затем обрабатывали PdCl2(PPh3)2Cl2 (0,17 экв.) и Cul (0,17 экв.) и вновь дегазировали аргоном. К суспензии добавляли тетраметилгуанидин (1,4 экв.) и этилтриметилсилан (2 экв.) и перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, экстрактивного выделения и хроматографической очистки промежуточное соединение F собирали с 93%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 303 (49%), 301 (М+Н+, 100%).

Раствор промежуточного соединения F в 1-метил-2-пирролидиноне (NMP) обрабатывали при комнатной температуре трет-бутилатом калия (2 экв.). Смесь нагревали до 120°C и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, экстрактивного выделения и кристаллизации из ЕtOН/воды собирали соединение, указанное в заголовке (8), с 80%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 231 (26%), 229 (М+Н+, 100%).

Промежуточное соединение X: MC (Turbo Spray): 231 (41%), 229 (М+Н+, 100%).

Пример 6

2-амино-5-бром-3-йодпиридин (11)

а) Методика с NIS:

К раствору 2-амино-5-бромпиридина (2) в DMF добавляли трифторуксусную кислоту (1,2 экв.). При комнатной температуре добавляли N-йодсукцинимид (1,1 экв.), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. ВЭЖХ показала полное превращение. После охлаждения до комнатной температуры продукт осаждали добавлением реакционной смеси в воду. После нейтрализации тиосульфатом натрия и 1 н. NaOH соединение, указанное в заголовке (11), собирали посредством фильтрования в виде коричневого твердого вещества с 90%-ным выходом.

б) Методика с I2/NaIO4:

К раствору 2-амино-5-бромпиридина (2) в ацетонитриле добавляли перйодат натрия (0,4 экв.) и йод (0,65 экв.). Добавляли трифторуксусную кислоту (0,65 экв.) в течение 15 мин, и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. ВЭЖХ показала 96%-ное превращение в данный момент времени. Добавляли водный раствор сульфита натрия с последующим добавлением дополнительного количества воды для осаждения продукта, который отфильтровывали и промывали водой. Соединение, указанное в заголовке (11), выделяли в виде коричневого кристаллического твердого вещества с 75%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 298 (М+Н+, 100%).

Пример 7

5-бром-7-азаиндол (12, через реакцию Сузуки-Мияура)

2-Амино-3-йод-5-бромпиридин (11) подвергали взаимодействию с пинаконвинилэфирборонатом (6, 1,3 экв.) в присутствии LiOH (3 экв.) и PdCl2(dppf).CH2Cl2 (1 мол. %). Через 18 ч при 70°C наблюдали полное превращение до винилового эфира аминопиридина (Промежуточное соединение-C). Виниловый эфир немедленно гидролизовали добавлением 25% HCl и перемешиванием реакционной смеси при 50°C в течение 1 ч. Выделение и кристаллизация из толуола/гептана давало соединение, указанное в заголовке (12), с 87%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 199 (М+Н+, 100%). Промежуточное соединение: MS (Turbo Spray): 243 (М+Н+), 199.

Пример 8

5-бром-7-азаиндол (12, через реакцию Соногашира)

Раствор 2-амино-3-йод-5-бромпиридина (11) в толуоле дегазировали аргоном и затем обрабатывали PdCl2(PPh3)2Cl2 (0,17 экв.) и Cul (0,17 экв.) и вновь дегазировали аргоном. К суспензии добавляли тетраметилгуанидин (1,4 экв.) и этилтриметилсилан (2 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, экстрактивного выделения промежуточное соединение собирали с 83%-ным выходом в виде коричневого твердого вещества.

Раствор промежуточного соединения в 1-метил-2-пирролидиноне (NMP) обрабатывали при комнатной температуре трет-бутилатом калия (2 экв.). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, экстрактивного выделения и хроматографической очистки собирали соединение, указанное в заголовке (12), с неоптимизированным 53%-ным выходом.

Пример 9

Пинаконвинилборонат (6)

Пинаконборан (10) и 4,1 эквивалентов этил винилового эфира перемешивают при комнатной температуре в присутствии 0,05 мол. % Pd(OAc)2 до завершения реакции (20 ч). Затем концентрируют смесь, и перегоняют продукт под вакуумом с получением пинаконвинилбороната (6) в виде бесцветной жидкости с 83%-ным выходом. Продукт состоит из смеси E/Z изомеров (соотношение примерно 2:1). МС (Turbo Spray): 199 (М+Н+, 100%), 216 (M+NH4+).

1. Способ получения соединения формулы 1,

включающий по меньшей мере одну реакцию Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса, где
а) соединение формулы 2

подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы 3 (1-ая реакция Сузуки-Мияура)

с получением соединения формулы 4

б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива с получением соединения формулы 5

где X представляет собой I (5а) или Br (5б); и
указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии либо
в-1) соединения формулы (D) (2-я реакция Мияура); либо
в-2) соединения формулы 7 (реакция Соногашира)
или
с получением соединения формулы 8
и
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию в присутствии соединения формулы 9 и при условиях ацилирования Фриделя-Крафтса

с получением соединения формулы 1, где
все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил, или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и
R5 представляет собой -(С1-С6)алкил.

2. Способ по п. 1, где
а) соединение формулы 2

подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 и соединения формулы 3

с получением соединения формулы 4

б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CF3COOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5

где X представляет собой -I (5а) или -Br (5б);
в-1) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, LiOH и соединения формулы 6,

с получением соединения формулы 8
и
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9

в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1.

3. Способ по п. 2, где стадия реакции б) проводится в присутствии NBS с получением соединения формулы 5, где X представляет собой бром (5б).

4. Способ по п. 1, где
а) соединение формулы 2

подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 и соединения формулы 3

с получением соединения формулы 4

б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CF3COOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5

где X представляет собой -I (5а) или -Br (5б);
в-2) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, CuI, тетраметилгуанидина (TMG) и соединения формулы 7,

с последующей реакцией с KOtBu с получением соединения формулы 8
и
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9

в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к силиконовому (мет)акриламидному мономеру, молекулы которого содержат линейную силоксанильную группу и предпочтительно гидроксильную группу.

Изобретение относится к способам получения фторированных ароматических силанов. Предложен способ получения полифторарил(триметил)силанов формулы (I): где R = F, H, Si(CH3)3, CH3, взаимодействием фторированных ароматических кислот с триметилхлорсиланом с получением соответствующих силиловых эфиров и последующим нагреванием этих эфиров с галогенидами щелочных металлов в полярных апротонных растворителях с получением фторарил(триметил)силанов и выделением их известными методами.

Изобретение относится к новым замещенным 3-(4-метилкарбамоил-3-фторфениламино)тетрагидрофуран-3-енкарбоновой кислоты или их эфирам общей формулы 1 и их стереоизомерам.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 682, которое находится в кристаллической форме, где указанный способ включает: (i) обработку соединения формулы 682-9 пальмитиновым ангидридом в смеси Н2О/диоксан с образованием соединения формулы 682; (ii) обработку продукта, полученного на стадии (i), метанолом с получением соединения формулы 682 в форме сольвата с метанолом (форма К); (iii) выделение полученного на стадии (ii) соединения формулы 682 в форме сольвата с метанолом (форма К); (iv) необязательную очистку продукта стадии (iii) с помощью перекристаллизации.

Изобретение относится к способу получения фторсодержащих ароматических силанов. Предложен способ получения полифторарил(триметил)силанов формулы взаимодействием полифторароматических кислот с раствором гидроксида калия с образованием соответствующих калиевых или дикалиевых солей, последующим взаимодействием выделенных солей с триметилхлорсиланом в полярных апротонных растворителях, таких как ДМФА, ДМАА, N-метилпирролидон, сульфолан, при температуре 70-130°C.

Изобретение относится к замещенным производным 4-аминоциклогексана общей формулы I: где: R1 и R2 независимо друг от друга означают C1-3-алкил, Н или R1 и R2 вместе с атомом N образуют кольцо (СH2)3, (СН2)4; R3 означает при необходимости связанный через C1-3-алкильную цепь фенил или тиенил, каждый незамещенный; или незамещенный С1-6-алкил; R4 означает индол, пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-с]пиридин, пирроло[3,2-с]пиридин, пирроло[3,2-b]пиридин, необязательно моно- или многократно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl, Br, CN, СН3, C2H5, NH2, трет-бутил, Si(этил)3, Si(метил)2(трет-бутил), SO2СН3, SO2-фенил, С(O)СН3, NO2, SH, СF3, ОСF3, ОН, ОСН3, ОС2Н5, N(СН3)2; в виде рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот или катионов; а также лекарственному средству на основе соединений I для лечения невропатической боли.

Изобретение относится к способу получения глицидилокси-алкилалкоксисиланов путем гидросилилирования простого олефин-глицидного эфира в присутствии катализатора.

Изобретение относится к полимерам на основе поли(ферроценил)силана, использующимся в фотонных полупроводниковых матрицах. .

Изобретение относится к способу получения 1-алкил-2-(триметилсилил)циклопропанов. .

Изобретение относится к способу получения солей формулы Ма+[B(Rf)(CN)x(F)y]a - (I), которые могут найти применение в качестве ионных жидкостей. Способ включает реакцию соли щелочного металла формулы Ме+[B(Rf)F3]- (II) с триалкилсилилцианидом с получением соли формулы Ме+[B(Rf)(CN)x(F)y]- (III) и последующую реакцию солевого обмена солей формулы III с солью формулы MA (IV).

Изобретение относится к твердой форме, включающей кристаллическое соединение формулы 1: или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату. Кристаллическое соединение формулы 1 представляет собой кристаллическую форму А формулы 1 и имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики, в приблизительных положениях пиков: 17,26±0,10, 21,60±0,10 и 27,73±0,10 градусов 2θ и по меньшей мере в приблизительных положениях пиков: 9,68±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10 и 29,08±0,10 градусов 2θ.

Изобретение относится к способу получения 1-фтор-2-алкилборациклопропанов общей формулы где R=н-С4Н9, н-С6Н13, н-C8H17, н-С12H25. Способ включает взаимодействие α-олефина (гекс-1-ен, окт-1-ен, дец-1-ен, тетрадец-1-ен) с тетрагидрофурановым комплексом фторида бора ВF3·ТГФ в присутствии Mg (порошок) и катализатора Ср2TiСl2 в тетрагидрофуране.

Изобретение относится к технологии получения борорганических соединений, в частности к способу получения C,C′-карборандикарбоновых кислот окислением 1,2-бис(гидроксиметил)-о-, 1,7-бис(гидроксиметил)-м- и 1,12-бис(гидроксиметил)-п-карборанов с последующим выделением конечного продукта.

Изобретение относится к способу получения соединений формулы где R1a и R1b выбирают из Н и F и один из R1a и R1b представляет собой F, Het представляет собой тетразолил, необязательно замещенный метилом, R2 выбирают из бензила и C1-С6 алкила, необязательно замещенных галогеном или С1-С4 алкилокси.

Изобретение относится к способу получения карборанильных производных 5,10,15,20-тетрафенилпорфирина формулы I, I где R представляет о-карборан или м-карборан, которые получают при взаимодействии меркаптокарборана с 5,10,15,20-тетра(n-трифторметансульфонилметилоксифенил)порфирином в условиях палладиевого катализа при кипячении в безводном толуоле при перемешивании в атмосфере инертного газа при комнатной температуре: последовательно добавляют диизопропилэтиламин (DIPEA), соответствующий меркаптокарборан, 1,1′-бис(дифенил-фосфино)ферроцен (dppf) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd2(dba)3), после чего реакционную смесь кипятят в атмосфере Ar в течение нескольких часов, готовые продукты выделяют известными методами; 5,10,15,20-тетра(n-трифторметансульфонилметилоксифенил)порфирин получают при взаимодействии 5,10,15,20-тетрагидроксипорфирина с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в среде хлористого метилена в атмосфере инертного газа.

Изобретение относится к соединению формулы: или его фармацевтически приемлемым солям. Значения радикалов следующие: Ra представляет собой член, выбранный из CN, C(O)NR1R2, С(О)OR3; R1 и R2 представляют собой Н, R3 представляет собой незамещенный C1-С10 алкил; Х представляет собой член, выбранный из N, СН и CRb, Rb представляет собой член, выбранный из галогена, замещенного или незамещенного C1-С10 алкила, С(О)OR4, OR4, NR4R5, где R4 и R5 представляют собой члены, независимо выбранные из Н, замещенного или незамещенного C1-С10 алкила, замещенного или незамещенного C1-С10 гетероалкила, содержащего по меньшей мере 1 гетероатом, где гетероатом представляет собой О или N, причем гетероатом может занимать любое внутреннее положение в гетероалкильной группе или занимать такое положение, через которое алкильная группа присоединена к оставшейся части молекулы, незамещенного С3-С10 циклоалкила, пиридила, замещенного группой CN, или независимо представляют собой ; и , где заместители алкила и гетероалкила независимо выбирают из группы, включающей: -R′, =O, -CO2R′, -OR′, -OC(O)R′, -NR′′C(O)R′, -NR′R′′, -CONR′R′′, пиридил, галоген, , 4-метилпиперазинил, 4-метилпиперидинил, в количестве от 0 до 3; и где R′ и R′′ независимо выбирают из группы, включающей водород, незамещенный фенил, незамещенный C1-С10 алкил, C1-С10 алкокси, при условии, что R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно объединены с образованием 4-8-членного незамещенного гетероциклоалкильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из N и О, и при условии, что когда Rb представляет собой C(O)OR4, R4 не является Н.

Изобретение относится к области химической технологии азотсодержащих соединений кремния. Предложен способ получения олигоборсилазанов взаимодействием олигосилазанов, не содержащих при атоме азота алкильных радикалов, с амминборановым комплексом, не содержащим при атоме азота алкильных радикалов, при соотношении силазана к борсодержащему модификатору от 3 до 18, при этом процесс ведут при температуре 40-140°C в смеси толуола с диглимом или бензола с диэтиловым эфиром при молярном соотношении от 1:1 до 1:33.

Изобретение относится к пористому кристаллическому материалу. Материал имеет тетраэдрический каркас, включающий общую структуру М1-IM-М2, где М1 является металлом, имеющим первую валентность, М2 является металлом, имеющим другую валентность, отличную от указанной первой валентности, и IM является имидазолатным или замещенным имидазолатным связывающим фрагментом.

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты (I). Способ включает восстановление трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиридин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты в условиях восстановительной гидрогенизации и затем обработку HCl с выходом гидрохлорида трет-бутилового сложного эфира (4-фтор-3-пиперидин-4-ил-бензил)-карбаминовой кислоты.

Изобретение относится к новому способу синтеза производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов, содержащих в положении 2 функциональную группу. Способ заключается в том, что 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин растворяют в трифторэтаноле и добавляют акролеин, или кротоновый альдегид, или коричный альдегид, или акрилонитрил и перемешивают при температуре +70°С, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют в смеси эфира с гексаном.
Наверх