Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака



Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака
Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака

 


Владельцы патента RU 2575635:

Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где X является CR2; Y является CR4; Z является CR8; R2 является Н; R3 является Н, гало или R9; R4: Н, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, моноцикл, обладающий 4-6 кольцевыми членами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, где указанные моноцикл и бицикл необязательно замещены одной группой R13; каждое n независимо представляет собой 0-2; R5: Н, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11; R6: Н, CN или пиразолил, необязательно замещенный одной группой R13; R8 является Н; R9 является С1-6-алкил; R11 и R12: H, C1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, моноцикл, обладающий 4-7 кольцевыми членами, 1 из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1 из которых представляет собой гетероатом азота, где указанные алкил, циклоалкил, моноцикл и бицикл необязательно замещены от одной до двух групп R13; R11 и R12 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно образуют 4-7-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, обладающее дополнительными 0-1 гетероатомами, выбранными из О и N, указанное кольцо может быть необязательно замещено от одной до двух групп R13; R13 представляет собой гало, оксо, -(CR14R15)nC(=Y′)R16, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(=Y′)R17 или R16; R14 и R15 являются H; R16 и R17: Н, С1-6-алкил, моноцикл, обладающий 4-6 кольцевыми членами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1 из которых представляет собой гетероатом азота, где указанные алкил, моноцикл или бицикл необязательно замещены от одной до трех групп R18; R16 и R17 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно образуют 5-6-членное кольцо, обладающее дополнительными 0-1 гетероатомами, выбранными из О, указанное кольцо может быть необязательно замещено от одной до двух групп R18; R18: С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, моноцикл, обладающий 4-5 кольцевыми членами, 1 из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, гало, CF3, -(CR19R20)nOR23, -(CR19R20)nS(O)2R23 или -(CR19R20)nS(O)2NR23R24, где указанный алкил необязательно замещен одной группой R21; R19 и R20 являются Н; R23 и R24: Н, С1-6-алкил; каждый R21 независимо представляет собой Н или галоген; Y′ представляет собой О. Также изобретение относится к промежуточным соединениям, фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), способу ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативных нарушений и способу лечения опухолевого заболевания, основанным на использовании соединения формулы (I), применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые соединения, полезные при лечении гиперпролиферативных нарушений. 6 н. и 23 з.п. ф-лы, 1 фиг., 7 табл., 180 пр.

 

Настоящее изобретение относится к 1,7-диазакарбазоловым соединениям, которые полезны в качестве ингибиторов киназ, более конкретно в качестве ингибиторов чекпоинт киназы 1 (chk1) и, таким образом, полезны в качестве противоопухолевых лекарственных средств. Настоящее изобретение также относится к композициям, более конкретно к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, и способам их использования для лечения различных форм раковых или гиперпролиферативных заболеваний, также как и к способам использования упомянутых соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих или связанных с ними патологических состояний.

Отдельные клетки делятся посредством создания точной копии своих хромосом, и затем их разделением в отдельные клетки. Этот цикл репликации ДНК, разделения и расхождения хромосом регулируется внутриклеточными механизмами, поддерживающими очередность стадий и контролирующими точное выполнение каждой стадии. В данном процессе существуют контрольные точки (чекпоинты) клеточного цикла (Hartwell et al., Science, Nov. 3, 1989, 246(4930):629-34), в которых клетки могут останавливать процесс деления для предоставления времени механизмам репарации ДНК перед прохождением через цикл в митоз. Существуют две такие контрольные точки в клеточном цикле - контрольная точка G1/S, которая регулируется белком p53, и контрольная точка G2/M, которая контролируется серин/треониновой киназой - чекпоинт киназой 1 (chk1).

Chk1 и chk2 являются структурно не связанными, но функционально перекрывающимися серин/треонин киназами, активируемыми генотоксическими стимулами (обзор Bartek et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, vol. 2, pp.877-886). Chk1 и chk2 переключат чекпоинт сигналы, поступающие от протеин-киназ ATM и ATR, которые их фосфорилируют и активируют. Chk2 представляет собой стабильный белок, экспрессируемый во время клеточного цикла, главным образом активируется ATM в ответ на двухцепочечные разрывы в ДНК. В противоположность, экспрессия белка Chk1 значительно уменьшается на S и G2 фазах клеточного цикла. В ответ на повреждение ДНК, Chk1 фосфорилируется и активируется посредством ATM/ATR, приводя к аресту клеточного цикла в S и G2/M фазах для восстановления повреждений ДНК (описано в Cancer Cell, Bartek и Lukas, Volume 3, Issue 5, May 2003, Pages 421-429). Было показано, что ингибирование Chk1 убирает арест клеточного цикла, приводя к увеличению смерти раковых клеток, сопровождаемой повреждением ДНК различными химиотерапевтическими средствами. Клетки с отсутствующими неповрежденными G1 чекпоинтами частично зависят от S и G2/m чекпоинтов, и, таким образом, предполагается, что они более чувствительны к химиотерапевтическому лечению в присутствии ингибитора Chk1, при этом ожидается, что нормальные клетки с функционирующей контрольной точкой в фазе G1 будут менее подвержены клеточной смерти.

Настоящее изобретение относится к 1,7-диазакарбазолам Формулы (I), (I-a), и/или (I-b) (и/или их сольватам, гидратам и/или солям), обладающим ингибиторной активностью в отношении киназ, более конкретно ингибиторной активностью в отношении киназы chk1. Соединения согласно настоящему изобретению также являются полезными в качестве ингибиторов киназы-3-гликогенсинтазы (GSK-3), киназы KDR и FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3). Соответственно, соединения настоящего изобретения и их композиции полезны при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как опухоли.

X представляет собой CR2 или N;

Y представляет собой CR4 или N;

Z представляет собой CR8 или N; при условии, что по большей мере один из X, Y или Z одновременно представляет собой N;

R2 представляет собой Н, галоген, CN, CF3, -OCF3, ОН, -NO2, С15-алкил, -O(С15алкил), -S(C1-C5алкил) или N(R222;,

R3 представляет собой Н, галоген, CN, -O-R9, -N(R22)-R9, -S(O)p-R9 или R9;

p представляет собой 0, 1 или 2;

R4 представляет собой Н, галоген, CN, CF3, -OCF3, ОН, -NO2,-(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y)R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R13;

каждый n независимо представляет собой 0-5;

R5 представляет собой Н, галоген, CN, CF3, -OCF3, ОН, -NO2, -(CR14R15)nC(Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')nNR11R12, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nS(O)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12,-(CR14R15)nS(O)2NR11R12, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил,

где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R13;

R6 представляет собой Н, CN, -CF3, -OCF3, галоген, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -OR11, -OC(=Y')R11, -NR11R12, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=Y')NR11R12, -NR12S(O)qR11, -SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -OC(=Y')NR11R12, -S(O)2NR11R12, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R13;

R7 представляет собой Н, ОН, CN, O(С13алкил) или C1-C4алкил, где каждый указанный алкил необязательно замещен от одной до трех групп, независимо выбранных из галогена, N(R22)2 или OR22;

R8 представляет собой Н, галоген, CN, NO2, N(R22)2, ОН, O(С13алкил), или C13алкил, где каждый указанный алкил необязательно замещен от одной до трех фторидных групп;

каждая группа R9 независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, где каждый член R9 независимо замещен от одной до трех групп R10;

каждая группа R10 независимо представляет собой Н, CN, -CF3, -OCF3, -NO2, галоген, R11, -OR11, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=NR12)R11, -NR12S(O)qR11, -SR11, -NR11R12, оксо, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -S(O)qR11, -NR12C(=Y')OR11, -NR12C(=Y')NR11R12, -OC(=Y')R11, -OC(=Y')NR11R12 или -S(O)2NR11R12;

каждый q независимо представляет собой 1 или 2;

R11 и R12 независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R13, и где две геминальные группы R13 необязательно взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-6 членное кольцо, имеющее дополнительные 0-2 гетероатома, выбранные из О, S и N, при этом указанное кольцо необязательно может быть замещено от одной до четырех групп R18;

R11 и R12 необязательно взятые вместе с присоединенным атомом N формируют 4-7 членное кольцо, имеющее дополнительные 0-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом указанное кольцо необязательно может быть замещено от одной до четырех групп R13;

каждая группа R13 независимо представляет собой галоген, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -(CR14R15)2C=(Y')R16, -(CR14R15)nC(=Y')OR16, -(CR14R15)nC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nSR16, -(CR14R15)nNR16C(=Y')R17, -(CR14R15)nNR16C(=Y')OR17, -(CR14R15)nNR17C(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nNR17SO2R16, -(CR14R15)nOC(=Y')R16, -(CR14R15)nOC(=Y')NR16R17, -(CR14R15)nS(O)R16, -(CR14R15)nS(O)2R16, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17 или R16;

R14 и R15 независимо выбраны из Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, цикпоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R18;

R16 и R17 независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R18;

R16 и R17 R12 необязательно взятые вместе с присоединенным атомом N формируют 5-6 членное кольцо, имеющее дополнительные 0-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом указанное кольцо необязательно может быть замещено от одной до четырех групп R18;

каждая группа R18 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, галоген, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -(CR19R20)nC(=Y')R23, -(CR19R20)n C(=Y')OR23, -(CR19R20)nC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR23R24, -(CR19R20)nOR23, -(CR19R20)n-SR23. -(CR19R20)nNR24C(=Y')R23, -(CR19R20)n NR24C(=Y')OR23, -(CR19R20)nNR22C(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nNR24SO2R23, -(CR19R20)nOC(=Y')R23, -(CR19R20)n OC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nS(O)R23, -(CR19R20)nS(O)2R23 или -(CR19R20)nS(O)2NR23R24, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R21;

R19 и R20 независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R25;

R23 и R24 независимо представляют собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R21;

R23 и R24 R12 необязательно взятые вместе с присоединенным атомом N формируют 5-6 членное кольцо, имеющее дополнительные 0-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом указанное кольцо необязательно может быть замещено от одной до четырех групп R21;

каждая группа R21 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, галоген, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -C(=Y')R25, -C(=Y')OR25, -C(=Y')NR25R26, -NR25R26, -OR25, -SR25, -NR26C(=Y')R25, -NR26C(=Y')OR25, -NR22C(=Y')NR25R26, -NR26R25, -OC(=Y')R25, -OC(=Y')NR25R26, -S(O)R25, -S(O)2R25 или -S(O)2NR25R26, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп R25;

каждая группа R25 и R26 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены от одной до четырех групп, выбранных из галогена, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -C1-C6алкил, -ОН, оксо, -SH, -O(С1+алкил), -S(C1-C6алкил), -NH2, -NH(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)2, -SO216алкил), -CO2H, -CO2(C1-C6алкил), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6алкил), -C(O)N(C1-C6алкил)2, -N(С16алкил)С(O)(С16алкил), -NHC(O)(C1-C6алкил), -NHSO2(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)SO216алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6алкил), -SO2N(C1-C6алкил)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6алкил), -OC(O)N(C1-C6алкил)2, -NHC(O)NH(C1-C6алкил), -NHC(O)N(C1-C6алкил)2, -N(C1-C6алкил)С(O)NH(С16алкил), -N(C1-C6алкил)С(O)N(С16алкил)2, -NHC(O)NH(C1-C6алкил), -NHC(O)N(C1-C6алкил)2, -NHC(O)O(C1-C6алкил) и -N(C1-C6алкил)С(O)O(С16алкил);

R25 и R26 необязательно взятые вместе с присоединенным атомом N формируют 5-6 членное кольцо, имеющее дополнительные 0-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, при этом указанное кольцо необязательно может быть замещено от одной до четырех групп, выбранных из следующих: галоген, -CN, -OCF3, CF3, -NO2, -С16алкил, -ОН, оксо, -SH, -O(С16алкил), -S(C1-C6алкил), -NH2, -NH(С16алкил), -N(C1-C6алкил)2, -SO2(C1-C6алкил), -CO2H, -CO2(C1-C6алкил), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6алкил), -C(O)N(C1-C6алкил)2, -N(C1-C6алкил)С(O)(С16алкил), -NHC(O)(C1-C6алкил), -NHSO2(C1-C6алкил), -N(C1-C6алкил)SO216алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6алкил), -SO2N(C1-C6алкил)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(C1-C6алкил), -OC(O)N(C1-C6алкил)2, -NHC(O)NH(C1-C6алкил), -NHC(O)N(C1-C6алкил)2, -N(C1-C6алкил)С(O)NH(С16алкил), -N(C1-C6алкил)С(O)N(С16алкил)2, -NHC(O)NH(C1-C6алкил), -NHC(O)N(C1-C6алкил)2, -NHC(O)O(C1-C6алкил) и -N(C1-C6алкил)С(O)O(С16алкил);

Y' независимо представляет собой О, NR22 или S;

каждая группа R22 независимо представляет собой Н или C1-C6алкил; и

притом, что (1) R2, R3, R4, R5, R6 и R8 одновременно не являются Н; и (2) когда Х представляет собой СН, Y представляет собой СН, R5 представляет собой Н, Z представляет собой CR8 и R3 представляет собой Н или алкил, тогда R6 не является -C(=Y')OR11.

Настоящее изобретение включает композиции (например, фармацевтические композиции), включающие соединения Формулы (I), (I-а) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композиции (например, фармацевтические композиции) включающие соединения формулы (I), (I-а) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно включающие второй терапевтический агент.Композиции согласно настоящему изобретению также полезны для ингибирования ненормального клеточного роста или при лечении гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих (например, человека), таких как опухоли.

Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих (например, человека), таких как опухоли, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), (I-а) и/или (I-b) (и/или их сольватов, гидратов и/или солей) или их композиций, самостоятельно или в комбинации со вторым химиотерапевтическим агентом.

Настоящее изобретение включает способ использования заявленных соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих, организмов или связанных патологических состояний.

Далее будут раскрыты в деталях определенные воплощения изобретения, примеры которого проиллюстрированы в сопутствующих структурах и формулах. Несмотря на то, что изобретение будет описано в отношении перечисленных воплощений, подразумевается, что они не предназначены для ограничения изобретения этими воплощениями. Напротив, изобретение предназначено для того, чтобы охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения как определено формулой изобретения. Квалифицированный в уровне техники специалист осознает множество способов и материалов, подобных или эквивалентных описанным в настоящем изобретении, которые могут использоваться в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и материалами. В случае, когда один или более из использованных литературных источников информации, патентов и подобных им материалов отличаются от или противоречат настоящему описанию, включая, но не ограничиваясь, раскрытыми терминами, использованием терминов, описанными методиками и т.п., толкование согласно настоящему изобретению является основным.

Термин «алкил», используемый в настоящем изобретении относится к насыщенным линейно или разветвленноцепочечным одновалентным углеводородным радикалам, включающим от одного до двенадцати атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, n-пропил, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, i-пропил, изопропил, -CH(СН3)2), 1-бутил (n-Bu, n-бутил, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, i-бутил, изобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, s-бутил, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (f-Bu, f-бутил, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (n-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(CH3)cH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-СН(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил, и аналогичные.

Термин «алкенил» относится к линейно или разветвленноцепочечным одновалентным углеводородным радикалам, включающим от одного до двенадцати атомов углерода и содержащим по меньшей мере одну ненасыщенную связь углерод-углерод, sp2 двойную связь, при этом алкенильный радикал включает в себя радикалы обладающие "цис-" и "транс-" ориентацией, или альтернативно "Y" и "Z" ориентацией. Примеры включают, но не ограничены, этенил или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2) и аналогичные.

Термин «алкинил» относится к линейным или разветвленным одновалентным углеводородным радикалам, включающим от одного до двенадцати атомов углерода и содержащим по меньшей мере одну ненасыщенную связь углерод-углерод, sp тройную связь. Примеры включают, но не ограничены, этинил (-С=СН), пропинил (пропаргил, -СН2С=СН) и аналогичные.

Термин «циклоалкил» относится к одновалентным неароматическим, насыщенным или ненасыщенным кольцам, состоящим из 3-12 углеродных атомов в случае моноциклических колец и от 6 до 12 углеродных атомов в случае бициклических колец. Бициклические углеродные кольцевые структуры, имеющие от 6 до 12 атомов углерода могут существовать, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, а бициклические карбоциклы, имеющие 9 или 10 кольцевых атомов, могут существовать в виде [5,6] или [6,6] систем, или в виде мостиковых систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]окиан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничены, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-цикпопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и аналогичные.

«Арил» означает одновалентный углеводородный радикал из 6-14 атомов, полученный удалением одного водородного атома от одиночного атома углерода родительской ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы обозначены в структурах примеров как "Ar". Арилы включают бициклические радикалы, содержащие ароматические кольца, слитые с насыщенными или ненасыщенными кольцами или ароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами. Типичные арильные группы включают, но не ограничены, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и аналогичные.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» использованы взаимозаменяемо и обозначают насыщенный или ненасыщенный (т.е., имеющий по меньшей мере одну двойную связь внутри кольца) карбоциклический радикал из 3-14 кольцевых атомов в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, оставшиеся кольцевые атомы представляют собой углерод, при этом по меньшей мере один кольцевой атом необязательно может быть независимо замещен одним или более заместителям, описанными далее. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, обладающий 3-7 кольцевыми членами (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S) или бицикл, обладающий 6-10 кольцевыми членами (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О и S), например, бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы или мостиковые [2.1.1], [2.2.1], [2.2.2] или [3.2.2] системы. Гетероциклы описаны у Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A.Benjамин, New York, 1968), в частности в Главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, с 1950 по настоящее время), в частности, Выпуски 13, 14, 16, 19 и 28; и у J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. «Гетероциклил» также включает радикалы, в которых гетероциклические радикалы слиты с насыщенными или ненасыщенными кольцами или ароматическими карбо циклически ми или гетероциклическими кольцами. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничены, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, окситанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксипанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло [3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Спиро остатки также включены в объем определения данного термина. Примеры гетероциклических групп, в которых кольцевые атомы замещены оксо (=O) остатками, это пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил.

Термин «гетероарил» относится к одновалентным ароматическим радикалам 5-6-членных колец и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере, одна из которых ароматическая) из 5-16 атомов, содержащих, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы.

Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая. например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фторпиридинил.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены через углерод (углерод-связанные) или азот (азот-связанные) где это возможно. В качестве примера, а не с целью ограничения, углерод-связанные гетероциклы и гетероарилы присоединяются по 2, 3, 4, 5 или 6 положению пиридина, по 3, 4, 5 или 6 позиции пиридазина, 2, 4, 5 или 6 позиции пиримидина, по 2, 3, 5 или 6 позиции пиразина, по 2, 3, 4 или 5 позиции фурана, тетрагидрофурана, тиофена, тетрагидротиофена, пиррола или пирролидина, по 2, 4 или 5 позиции оксазола, имидазола или тиазола, по 3, 4 или 5 позиции изоксазола, пиразола или изотиазола, по 2 или 3 позиции азиридина, по 2, 3 или 4 позиции азетидина, по 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 позиции хинолина или по 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 позиции изохинолина.

С целью иллюстрирования, а не ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы могут присоединяться по 1-ой позиции для азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, 2-оксо-1,2-дигидропиридина или 4-оксо-1,4-дигидропиридина; по 2-ой позиции изоиндола или изоиндолина; по 4-ой позиции морфолина и по 9-ой позиции карбазола или (3-карболина.

Термин «гало» означает F, Cl, Br или I. Гетероатомы, присутствующие в составе гетероарила или гетероциклила, включают окисленные формы, такие как N+→O-, S(O) и S(O)2.

Термины «лечить» и «лечение» относятся как к терапевтическому лечению, так и профилактическим или превентивным мероприятиям, при которых у объекта предотвращают или уменьшают нежелательный физиологические изменения или нарушения, такие как развитие или разрастание опухоли. В качестве назначений настоящего изобретения благотворные или желательные результаты включают, не ограничиваясь, смягчение симптомов, снижение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное ослабление состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), как поддающиеся выявлению так и не поддающиеся выявлению. «Лечение» также может значить продление жизни в сравнении с ожидаемой продолжительностью жизни без получения лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, кто уже находится в таком состоянии или заболевании, так же как и тех, кто обладает риском развития состояний или заболевания или тех, у кого такие состояния или заболевания будут предотвращены.

Фраза «терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения по настоящему изобретению, которое 1) лечит или предотвращает определенное заболевание, состояние или нарушение, 2) смягчает, улучшает или убирает один или более симптомов определенного заболевания, состояния или нарушения или 3) предотвращает или задерживает начало по меньшей мере одного симптома определенного заболевания, состояния или нарушения, описанного в настоящем изобретении. В случае опухолей, терапевтически эффективное количество лекарства может сокращать количество раковых клеток, уменьшать размер опухоли, ингибировать (т.е. задерживать в некоторой степени или, предпочтительно, останавливать разрастание) опухолевых метастаз, ингибировать, в некоторой степени, опухолевый рост, и/или убирать, в некоторой степени по меньшей мере один симптом, ассоциированный с опухолью. В отношении объема лекарственного средства, способного предотвращать рост или уничтожать существующие раковые клетки, то оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. В случае опухолевой терапии, эффективность может быть измерена, например, посредством оценки времени развития заболевания (ТТР) и/или определением скорости ответа (RR).

Термин «аномальный клеточный рост» и «гиперпролиферативное заболевание» используются взаимозаменяемо в настоящем изобретении. «Аномальный клеточный рост» используется здесь, если не указано другого, в отношении роста клеток, который происходит независимо от нормальных регуляторных механизмов. Который включает, например, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухоли), которые пролиферируют посредством экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторов тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых происходит ненормальная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют посредством рецепторов тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролиферируют посредством ненормальной активации серин/треонин киназы, и (5) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых происходит ненормальная активация серин/треонин киназы.

Термин «опухоль» и «опухолевый» относится к или описывает физиологические состояния у млекопитающих, которые обычно характеризуются нерегулируемым клеточным ростом. «Опухоль» содержит одну или более раковых клеток. Опухоль включает жидкие и солидные опухоли. Примеры опухолей включают, не ограничиваясь, карциномы, лимфомы, бластомы, саркомы, миеломы и лейкемию или лимфоидные злокачественные образования. Более конкретные примеры таких опухолей включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак кожи), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома легкого и плоско клеточный рак легкого, перитонеальный рак, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, включая опухоль желудочно-кишечного тракта, опухоль поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак груди, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак ободочной и прямой кишки, злокачественные опухоли мозга, меланому, карциному эндометрия или матки, карциному слюнных желез, рак почек, рак простаты, рак женских наружных половых органов, рак щитовидной железы, гепатокарциному, анальную карциному, карцинома полового члена, рак шеи и головы, также как и острую миелоцитарную лейкемию (ОМЛ).

«Химиотерапевтический агент» представляет собой химическое соединение полезное при лечении опухолевых заболеваний. Примеры химиотерапевтических агентов включают Эртолиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), Фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), Сутент (SU11248, Pfizer), Летрозол (FEMARA®, Novartis), Иматиниб мезилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), Лейковорин, Рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Лонафарниб (SCH 66336), Сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и Гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфае и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включающие альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосформаид, триэтилентиофосфорамид и триметилмеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметриксат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; анти-адренергетики такие как аминоглуттимидин, митотан, трилостан; усилители действия фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамида; аминолевулиновая кислота; енилурацил; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; эльфорнитин; ацетат эллиптиниума; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; лентинан; лонидайнин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и анзамитоцины; митогуазон; миттоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразин; прокарбазин; PSK(полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризокцин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2”-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно Т-2 токсин, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-С"); хлоранбуцил; 6-тиогуанин; меркаптопурин; ифосфамид; митоксантрон; новантрон; эдатрексат; дауномицин; аминптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; СРТ-11; дифторметилорнитин (DMFO); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых вышеупомянутых соединений.

Также в понятие «химиотерапевтический агент» включены: (i) антигормональные агенты, которые действуют в качестве регуляторов или ингибиторов гормонального действия на опухоли, такие как анти-эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; цитрат тамоксифена), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON((цитрат торемифина); (ii) ингибиторы ароматаз, которые ингибируют фермент ароматазу, регулирующую продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE® (мегестрол ацетат), AROMASIN((экземстан; Pfizer), форместан, фадразол, RIVISOR((ворозол), FEMARA((летрозол; Novartis) и ARIMIDEX((анастрозол; AstraZeneca); (iii)анти-андрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид, и гозерелин; также как и троксоцитабин (1,3-диоксалановый нуклеозидный аналог цитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназ; (v) ингибиторы липидкиназ; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности те, которые подавляют экспрессию генов сигнальных путец, вовлеченных в аномальную клеточную пролиферацию, такие как, например, PKC-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибитор экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии гена HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, напрмер, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN(и VAXID®, PROLEUKIN(рИЛ-2; ингибиторы топоизовмеразы 1, такие как LURTOTECAN®; ABARELIX(rmRH; (ix) антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых вышеупомянутых соединений.

Другие примеры «химиотерапевтических агентов» могут быть использованы в комбинации с настоящими соединениями, включая ингибиторы МЕК (киназы MAP киназы), такие как XL518 (Exelixis, Inc.) и AZD6244 (Astrazeneca); Raf ингибиторы, такие как XL281 (Exelixis, Inc.), PLX4032 (Plexxikon) и ISIS5132 (Isis Pharmaceuticals); mTor ингибиторы (рапамициновые мишени у млекопитающих), такие как рапамицин, АР23573 (Ariad Pharmaceuticals), темсиролимус (Wyeth Pharmaceuticals) и RAD001 (Novartis); PI3K ингибиторы (фосфоинозитид-3 киназа), такие как SF-1126 (PI3K ингибитор, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K ингибитор, Novartis), XL-147 (PI3K ингибитор, Exelixis, Inc.) и GDC-0941 (Genentech); ингибиторы cMet, такие как РНА665752 (Pfizer), XL-880 (Exelixis, Inc.), ARQ-197 (ArQule) и СЕ-355621; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых вышеупомянутых соединений.

Примеры «химиотерапевтических агентов» также включают агенты, повреждающие ДНК, такие как тиотепа и CYTOXAN(циклофосфамид; алкилирующие агенты (например, цисплатин; карбоплатин; циклофосфамид; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин и темозоломид); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторопиримидины вида 5-фторурацил (5-FU) и тегафур, ральтитрексед, метотрексат, цитозин арабинозид, гидроксиочевина и GEMZAR((гемцитабин); противоопухолевые антибиотики, такие как ендеиновые антибиотики (например, калихеамицин, в особенности калихеамицин гамма11 и калихеамицин омега II (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); антрациклины такие как адриамицин; динемицин, включая динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; также как и неокарциностатин хромофор и связанные с ним хромофоры хромопротеиновых енедииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицин, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и деоксидоксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин и зорубицин; антимитотические агенты (например алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и NAVELBINE® (винорельбин) и таксоиды, например, TAXOL((паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE((свобоный от кремафора), альбумин-инженерные содержащие наночастицы композиции паклитаксела (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE((доксетаксел; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); ингибиторы топоизомераз (например, RFS 2000, эпиподофиллотоксины наподобие этопозида и тенипозида, амсакрин, камптотецин (включая синтетические аналоги топотекана), и иринотекан и SN-38) и агенты клеточной дифференцировки (например, ретиноиды, такие как все транс-ретиноевые кислоты, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретинид); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых вышеупомянутых соединений.

«Химиотерапевтические агенты» также включают агенты, которые модулируют апоптотический ответ, включая ингибиторы IAP (ингибиторы белков апоптоза), такие как AEG40826 (Aegera Therapeutics); и ингибиторы bcl-2, такие как GX15-070 (Gemin X Biotechnologies), CND0103 (апогоссипол; Coronado Biosciences), HA14-1 (этил-2-амино-6-бромо-4-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтил)-4Н-хромен-3-карбоксилат), АТ101 (Ascenta Therapeutics), ABT-737 и АВТ-263 (Abbott) и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых вышеупомянутых соединений.

Понятие «пролекарство», использованное в настоящем изобретении, относится к предшественникам или производным формам соединений настоящего изобретения, которые способны к ферментативному или гидролитическому активированию или конвертированию в более активную родительскую форму. Например, смотри Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, cc. 375-382, 615-ая Meeting Belfast (1986) и Stella и соавт., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt и соавт., (ed.), cc. 247-267, Humana Press (1985). Пролекарства согласно настоящему изобретению включают, не ограничиваясь, эфиросодержащие Пролекарства, фосфат-содержащие Пролекарства, тиофосфат-содержащие Пролекарства, сульфат-содержащие Пролекарства, пептид-содержащие Пролекарства, модифицированные D-аминокислотами Пролекарства, гликозилированные Пролекарства, β-лактам-содержащие Пролекарства, необязательно замещенные феноксиацетамид-содержащие Пролекарства, необязательно замещенные фенилацетамид-содержащие Пролекарства, 5-фторцитозиновые и другие 5-фторуридиновые Пролекарства, которые могут быть конвертированы в более активные нецитотоксичные лекарства. Примерами цитотоксических лекарств, которые могут быть модифицированы в пролекарственную форму, включают, не ограничиваясь, соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтические агенты, такие, как описано выше.

«Метаболит» представляет собой продукт, продуцированный в организме из специфического соединения или его соли. Метаболиты соединений могут быть идентифицированы с использованием обычных методов, известных в уровне техники, при этом их активность определялась с использованием тестов, которые, например, описаны в настоящем изобретении. Такие продукты могут образовываться в результате окисления, гидроксилирования, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.д. введенного соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений по настоящему изобретению, включая соединения, образовавшиеся в результате процесса, включающего контактирование соединения настоящего изобретения с млекопитающим в течение времени, достаточного для образования его метаболического продукта.

«Липосома» представляет собой маленькую везикулу, состоящую из липидов различного вида, фосфолипидов и/или поверхностно-активного вещества, которое является полезным для доставки лекарства (такого как chk ингибиторы, раскрытые в настоящем изобретении и, необязательно, химиотерапевтический агент) млекопитающему. Компоненты липосом зачастую организованы в виде бислоя, похожего на организацию липидов в составе биологических мембран.

Термин «листок-вкладыш» используется для обозначения инструкции, включенной перед продажей в упаковку с терапевтическим продуктом, который содержит информацию о показании, использовании, дозах, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях относительно использования такого терапевтического продукта.

Термин «хиральный» обозначает молекулы, которые обладают свойством неспособности наложения зеркальных партнеров, при этом термин «ахиральный» обозначает молекулы, которые являются налагаемыми на их партнеров в зеркальном отражении.

Термин «стереоизомер» относится к соединениям, которые обладают идентичным химическим составом и связями, но различная ориентация их атомов в пространстве не может быть взаимозаменяемой посредством вращения вокруг одиночных связей.

«Диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя и более центрами хиральности, при этом их молекулы не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например, температурой плавления, точкой кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. Смеси диастереомеров могут быть разделены аналитическими методами с высоким разрешением, такими как кристаллизация, электрофорез и хроматография.

«Энантиомеры» относятся к двум стереоизомерам соединений, которые не являются взаимоналагаемыми зеркальными отражениями друг друга.

Стереохимические определения и соглашения, используемые в настоящем изобретении, главным образом взяты из S.P.Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. и Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по настоящему изобретению могут содержать центры асимметрии или хиральности и, таким образом, существовать в виде различных стереоизомерных форм. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений настоящего изобретения, включая, но не ограничиваясь, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, также как и их смеси, такие как рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в виде оптически активных форм, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоско-поляризованного света. В описании оптически активных соединений используются префиксы D и L, или R и S для обозначения абсолютных конфигураций молекул вокруг их хирального(ых) центра(ов).

Префиксы d и 1 или (+) и (-) употребляются для обозначения знака вращения плоско-поляризованного света соединением, где (-) или 1 означают, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данных химических структур эти стереоизомеры идентичны, за исключением того, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Определенные стереоизомеры также могут быть названы как энантиомеры, и смесь таких изомеров часто называют смесью энантиомеров. Смесь с соотношением энантиомеров 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, которая может образовываться в случае нестереоселективности или нестереоспецифичности химической реакции или процесса. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» обозначают оптически неактивную эквимолярную смесь двух видов энантиомеров.

Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с различной энергией, которые являются взаимопереходящими друг в друга через низкоэнергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают интерконверсию через миграцию протона, такую как кето-енольная или ими-ненаминная изомеризация. Валентные таутомеры охватывают взаимопревращение путем реорганизации некоторых связывающих электронов. Например, любые упоминания структуры 2-гидроксипиридина включают его таутомер-2-оксо-1,2-дигидропиридин, также известный как 2-пиридон.

Выражение «фармацевтически приемлемая соль» используется в настоящем изобретении относительно фармацевтически приемлемых органических или неорганических солей соединений по изобретению. Примеры таких солей включают, не ограничиваясь, сульфаты, цитраты, ацетаты, оксалаты, хлориды, бромиды, йодиды, нитраты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотианаты, лактаты, салицилаты, кислые цитраты, тартраты, олеаты, таннаты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, гентизинаты, фумараты, глюконаты, глюкуронаты, сахараты, формиаты, бензоаты, глутаматы, метансульфонаты, «мезилаты», этансульфонаты, бензолсульфонаты, p-толуолсульфонаты, памоаты (то есть соли 1,1'-метиленбис-(2-гидрокси-3-нафтоата)), соли щелочных металлов (например, натрия или калия), соли щелочноземельных металлов (например, магния) и аммонийные соли. Фармацевтически приемлемые соли могут включать и другие молекулы, такие как ацетат ион, сукцинат ион или другой противоион. Противоион может быть любым органическим или неорганическим остатком, который стабилизирует заряд родительского соединения. Более того, фармацевтически активные соли могут обладать более чем одним заряженным атомом в своей структуре. Структуры, в которых многозарядные атомы являются частью фармацевтически приемлемой соли могут иметь несколько противоионов. Соответственно, фармацевтически приемлемая соль может обладать одним или более заряженным атомом и/или одним или более противоионом.

Если соединение по изобретению представляет собой основание, требуемые фармацевтически приемлемые соли могут быть получены любым подходящим способом известным из уровня техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как гидрохлорная кислота, гидробромная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и аналогичные, или обработкой органической кислотой, такой как уксусная кислота, метансульфоновая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидил кислотами, такими как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфаоксикислотами, такими как лимонная кислота или виннокаменная кислота, аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическими кислотами, такими как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновыми кислотами, такими как p-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота или аналогичными.

Если соединение по изобретению представляет собой кислоту, требуемые фармацевтически приемлемые соли могут быть получены любыми подходящими способами, например, обработкой свободной кислоты органическим или неорганическим основанием, таким как амины (первичные, вторичные или четвертичные), гидроксидами щелочных металлов или гидроксидами щелочноземельных металлов или аналогичными. Наглядные примеры подходящих солей включают, не ограничиваясь, органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин или аргинин, мочевины, первичных, вторичных или четвертичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные с помощью натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Выражение «фармацевтически приемлемый» указывает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащими композицию и/или млекопитающим, которое лечат с их помощью.

«Сольват» обозначает ассоциацию или комплекс одной или более молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, которые могут образовывать сольваты, включают, не ограничиваясь, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусная кислота и этаноламин. Термин «гидрат» обозначает комплекс, в котором молекулой растворителя является вода.

Термин «защитная группа» относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты частичной функциональности для протекания реакции по другой функциональной группе соединения. Например, «аминозащитная группа» представляет собой заместитель, присоединяемый к аминогруппе который блокирует или защищает реакционноспособность соединения по аминогруппе. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, t-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и 9- фтороренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Аналогично, «гидроксизащитная группа» относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает реакционноспособность соединения по гидроксигруппе. Подходящие защитные группы включают ацетил и третбутилдиметилсилил. «Карбоксизащитная группа» относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает реакционноспособность по карбоксигруппе. Распространенные карбоксизащитные группы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(p-толуолсульфонил)этил, 2-(p-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и аналогичные. Общее описание защитных групп и их использование смотри у Т.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Термины «соединение согласно настоящему изобретению» и «соединения настоящего изобретения», «соединения Формулы (I), (I-а) или (I-b)" и " соединения Формулы (I), (I-а) и/или (I-b)", если не указано другого, включают соединения Формулы (I), (I-a) или (I-b), а также их стереоизомеры, структурные изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, соли (например, фармацевтически приемлемые соли) и пролекарства. Если не указано иного, структуры, приведенные в настоящем изобретении, также подразумевают включение соединений, которые отличаются только присутствием одного или более обогащенного изотопами атома. Например, соединения Формулы (I), (I-a) или (I-b), у которых один или более атомов водорода заменены на дейтерий или тритий, или один или более атомов углерода заменены на 13С- или 14C-обогащенный углерод, входят в область охвата настоящего изобретения.

Настоящее изобретение раскрывает 1,7-диазакарбазолы формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) как описано выше, обладающие ингибиторной активностью в отношении киназ, таких как chk1, GSK-3, KDR и/или FLT3. В частности, соединения по настоящему изобретению полезны в качестве ингибиторов киназы chk1.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения, соединения представляют собой соединения формулы (I-a) (т.е., X представляет собой СН, Y представляет собой CR4, Z представляет собой СН и R5 представляет собой Н), где R3, R4 и R6 такие, как определено в формуле (I); a R3, R4 и R6 одновременно не являются Н; и где R4 представляет собой Н, а R3 представляет собой Н или алкил, когда R6 не является -C(=Y')OR11.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения, соединения представляют собой соединения формулы (I-b) (т.е., X представляет собой СН, Y представляет собой СН, Z представляет собой СН), где R3, R5 и R6 такие, как определено в формуле (I); а R3, R5 и R6 одновременно не являются Н; и когда R5 представляет собой Н, а R3 представляет собой Н или алкил, тогда R6 не является -C(=Y')OR11.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения, Х представляет собой СН (т.е., R2 представляет собой Н), Y представляет собой CR4, a Z представляет собой СН (т.е., R8 представляет собой Н); и все остальные значения такие, как определено в формуле (I).

В некоторых воплощениях настоящего изобретения, R3 представляет собой Н, CH3, или гало; и все остальные значения такие, как определено в формуле (I), (I-а) или (I-b), или как определено в любом описанном здесь воплощении. В некоторых воплощения настоящего изобретения, R3 представляет собой Н; и все остальные значения такие, как определено в формуле (I), (I-а), или (I-b), или как определено в любом описанном здесь воплощении. В некоторых воплощения настоящего изобретения, R3 представляет собой гало (например, F, Cl, или Br); и все остальные значения такие, как определено в формуле (I), (I-а),или (I-b), или как определено в любом описанном здесь воплощении. В некоторых воплощения настоящего изобретения, R3 представляет собой CH3; и все остальные значения такие, как определено в формуле (I) или (I-b), или как определено в любом описанном здесь воплощении.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения, R4 представляет собой -NR11R12 или -OR11, где R11 и R12 вместе с присоединенным атомом N необязательно образуют 4-7-членное кольцо, обладающее дополнительными 0-2 гетероатомами, выбранными из О, S и N, указанное кольцо может быть необязательно замещенным от одной до четырех групп R13; и все остальные значения такие, как определено в формуле (I) или (I-а), или как определено в любом описанном здесь воплощении.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения, R4 представляет собой -NR11R12 или -OR11, где R11 представляет собой алкил или гетероциклил, а R12 представляет собой Н или алкил и указанные алкил или гетероциклил необязательно замещены одним или тремя группами R13, и где R11 и R12 вместе с присоединенным атомом N необязательно образуют 4-7-членное кольцо, обладающее дополнительными 0-2 гетероатомами, выбранными из О, S и N, указанное кольцо может быть необязательно замещенным от одной до четырех групп R13; и все остальные значения такие, как определено в формуле (I) или (I-а), или как определено в любом описанном здесь воплощении.

В некоторых воплощения настоящего изобретения, группа R4 выбрана из одной из нижеприведенных групп; и все остальные значения такие, как определено в формуле (I) или (I-а), или как определено в любом описанном здесь воплощении:

В некоторых воплощения настоящего изобретения, R5 представляет собой

-NR11R12 или -OR11, где R11 и R12 вместе с присоединенным атомом N необязательно образуют 4-7-членное кольцо, обладающее дополнительными 0-2 гетероатомами, выбранными из О, S и N, указанное кольцо может быть необязательно замещенным от одной до четырех групп R13; и все остальные значения такие, как определено в формуле (I) или (I-а), или как определено в любом описанном здесь воплощении.

В некоторых воплощения настоящего изобретения, R5 представляет собой -NR11R12 или -OR11, где R11 представляет собой алкил или гетероциклил, и R12 представляет собой Н или алкил, указанные алкил или гетероциклил необязательно замещены одной или тремя группами R13, и где R11 и R12 вместе с присоединенным атомом N необязательно образуют 4-7-членное кольцо, обладающее дополнительными 0-2 гетероатомами, выбранными из О, S и N, указанное кольцо может быть необязательно замещенным от одной до четырех групп R13; и все остальные значения такие, как определено в формуле (I) или (I-а), или как определено в любом описанном здесь воплощении.

В некоторых воплощения настоящего изобретения, группа R5 выбрана из одной из нижеприведенных групп; и все остальные значения такие, как определено в формуле (I) или (I-b), или как определено в любом описанном здесь воплощении:

В некоторых воплощения настоящего изобретения, R6 представляет собой Н, CN или пирролил, необязательно замещенный С13алкилом; и все остальные значения такие, как определено в формуле (I), (I-а) или (I-b), или как определено в любом описанном здесь воплощении. В некоторых воплощения настоящего изобретения, R6 представляет собой CN или пирролил, необязательно замещенный C1-C3алкилом; и все остальные значения такие, как определено в формуле (I), (I-а) или (I-b), или как определено в любом описанном здесь воплощении. В некоторых воплощения настоящего изобретения, R6 представляет собой CN; и все остальные значения такие, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом описанном здесь воплощении. В некоторых воплощения настоящего изобретения, R6 представляет собой N-метилпирролил или пирролил; и все остальные значения такие, как определено в формуле (I-а), или как определено в любом описанном здесь воплощении. В некоторых воплощения настоящего изобретения, R6 представляет собой Н; и все остальные значения такие, как определено в формуле (I), (I-а) или (I-b), или как определено в любом описанном здесь воплощении.

Другое воплощение настоящего изобретения включает любое из указанных в названии Примеров 1-178 соединение (например, любое из соединений, указанных в названии Примеров 1-32, 35-53, 55-109, 113, 115-116, 119-123, 125, 127-143, 145-146, 149, 153-154, 156, 159-167, 169-171 и 174-176).

Соединения настоящего изобретения получают согласно любому из способов, описанных на схемах получения или в примерах, или способами, известными в уровне техники. Исходные соединения и различные интермедиаты могут быть приобретены коммерчески, получены из коммерчески доступных соединений или получены с использованием хорошо известных способов синтеза. Соответственно способы создания представленных соединений формулы (I), (I-а) или (I-b) в соответствии с одной или более Схем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11a, 11b, 11c, 11d, 11c, 11d, 11c, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 (27-1, 27-2 и 27-3), и/или 28-32 входят в объем настоящего изобретения..

Например, соединения 914-дипиридо [2,3-b;4',3'-d]пиррола (также упоминаемого здесь как диазокарбазол) формул (1-4) могут быть получены используя пути синтеза, описанные на Схеме 1.

Схема 1

Соединения формулы (1-1) могут быть получены, используя опубликованные способы, описанные в литературе.

Промежуточные соединения формулы (1-1) затем могут быть бромированы в присутствии подходящего бромирующего агента, такого как бром, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре между 20°С и 120°С, с получением соединений формулы (1-2).

Соединения формулы (1-3) могут быть получены реакцией промежуточного соединения (1-2) с подходящим источником аммиака, таким как газообразный аммиак, в подходящем растворителе, таком как метанол, при температуре между 20°С и 65°С.

Промежуточные соединения формулы (1-3) затем могут быть дегидратированы в присутствии подходящего дегидратирующего агента, такого как трифторуксусный ангидрид, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от 20°С до температуры кипения растворителя, с получением соединений формулы (1-4).

Схема 2

где X'=Cl, Br, I или Otf

Соединения формулы (2-4) также могут быть получены в соответствии с реакциями, показанными на Схеме 2 (где R3 представляет собой R3 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R3, a R6 представляет собой R6 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R6). Бороновая кислота формулы (2-2, где R=Н) может быть получена из соединений формулы (2-1) посредством обработки основанием, таким как бутиллитий, в присутствии алкилбората, такого как триметилборат в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре между -78°С и комнатной температурой.

Альтернативно, бороновый эфир формулы (2-2, где R=алкил) может быть получен из соединений формулы (2-1) с подходящим алкилатдибором в присутствии катализатора, такого как бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия (II) дихлорид, с использованием подходящего основания, такого как ацетат калия, в растворителе, таком как диоксан, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения формулы (2-4) могут быть получены в соответствии с реакциями, показанными на Схеме 2, посредством реакции соединений формулы (2-2) с подходящим галидом формулы (2-3) (включающим подходящий заместитель R3'), в присутствии катализатора, такого как бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия (II) дихлорид, с основанием, таким как водный карбонат натрия в подходящем дополнительном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Защитной группой (P1) соединений формулы (2-1), (2-2) и (2-4) можно манипулировать на любой стадии синтеза. Защитная группа, такая как SEM (триметилсилилэтоксиметил), может быть введена в соединение с использованием алкилирующего агента, такого как SEM-хлорид, в растворителе, таком как ДМФА, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия. Соединения общей формулы (2-4), в которых P1 представляет собой защитную группу, такую как SEM, могут быть лишены защитной группы посредством реагента, аналогичного фториду тетрабутиламмония в растворителе, таком как ТГФ, при температуре между -20°С и 50°C с получением соединений, в которых P1 представляет собой Н.

Схема 3

где X'=Cl, Br, I или Otf

Соединения общей формулы (3-4) также могут быть получены в соответствии с реакциями, показанными на Схеме 3 (где R3 представляет собой R3 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R3, а R6 представляет собой R6 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R6). Станнаны общей формулы (3-2) могут быть получены из соединений формулы (3-1) с основанием и подходящим галидом олова в подходящем растворителе, таком как ТГФ.

Альтернативно, станнаны общей формулы (3-2) могут быть получены из соединений формулы (3-1) с подходящим алкилом диолова (содержащим подходящую R группу) в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфат) палладия (0) в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения общей формулы (3-4) могут быть получены из соединений общей формулы (3-2) с подходящим галидом или трифлатом формулы (3-3), в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфат) палладия (0) в подходящем растворителе, таком как диоксан при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Схема 4

Соединения общей формулы (4-6) могут быть получены из коммерческих источников, или с помощью опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения общей формулы (4-6) также могут быть получены согласно реакциям, показанным на Схеме 4.

Соединения общей формулы (4-3) могут быть получены из соединений формулы (4-1) реакцией с галогенированным пиридином или трифлатом формулы (4-2) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид, основания, такого как водный карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

2-цианопиримидины формулы (4-4) могут быть получены из 2-галопиридинов формулы (4-3) посредством реакции с неорганическими цианидинами, такими как цианид цинка, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфат)палладия(0), в растворителе, таком как ДМФА, при температуре от 50°С до температуры испарения одного из растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 200°С. Аминопиридины (4-4) затем могут быть галогенированы с галогенирующим агентом, таким как N-бромосукцинимид в растворителе, таком как ДМФА, при температуре между комнатной температурой и 50°C с получением промежуточных соединений формулы (4-5).

Циклизация соединений общей формулы (4-5) с подходящим основанием, таким как гексаметилдисилазид натрия в подходящем растворителе, таком как ТГФ при температуре между 0°С и 50°С может дать соединения общей формулы (4-6).

Схема 5

Соединения общей формулы (5-2), (5-3) и (5-4) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формул (5-2), (5-3) и (5-4) также могут быть получены с использованием путей синтеза, изображенным на Схеме 5 (где R3' представляет собой R3 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R3).

Соединения общей формулы (5-2) могут быть получены из соединений формулы (5-1) посредством реакции с реагентом, таким как n-бутиллитий в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ или диэтилэфир при температуре между -100°С и 0°С и гашением бороновым эфиром, таким как триметилборат или триизопропилборат.

Соединения общей формулы (5-3) могут быть получены из соединений формулы (5-1) посредством реакции с реагентом, таким как бис(пинаколато)дибор в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как ацетат калия в подходящем растворителе, таком как диоксан, или смеси двух или более подходящих растворителей, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С.

Соединения общей формулы (5-4) могут быть получены из соединений формулы (5-1) посредством реакции с реагентом, таким как гексаметилдиолова или триэтилолова хлорид в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии основания такого, как карбонат калия в подходящем растворителе, таком как ДМФА, или смеси двух или более подходящих растворителей, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С. Альтернативно, эти соединения общей формулы (5-4) могут быть получены из соединений формулы (5-1) посредством реакции с реагентом, таким как n-бутиллитий в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ при температуре между -100°С и 25°С и последующей реакции с реагентом, таким как гексаметилдиолово или триэтилолова хлорид в подходящем полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ при температуре между -100°С и 50°С.

Схема 6

Соединения общей формулы (6-3) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формулы (6-3) также могут быть получены с использованием путей синтеза, изображенных на Схеме 6 (где R3 представляет собой R3 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R3, и R6 представляет собой R6 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R6). Соединения общей формулы (6-3) могут быть получены из соединений формулы (6-1) посредством реакции с бороновой кислотой или бороновым эфиром формулы (6-2) (содержащий подходящий заместитель R3), или посредством реакции с арилом или алкилом олова формулы (6-4) (содержащий подходящие заместители R3), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)-палладий(II)дихлорид, [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен] дихлорпалладий (II), водного основания, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, или комбинации растворителей, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Схема 7

Соединения общей формулы (7-8) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формулы (7-8) также могут быть получены с использованием путей синтеза, изображенных на Схеме 7 (где R6 представляет собой R6 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R6). Соединения общей формулы (7-3) могут быть получены из соединений общей формулы (7-1) и подходящего алкина (7-2) (содержащего группу R10, которая может быть сохранена без модификаций после взаимодействия, или может быть модифицирована в дальнейшем с получением других групп R10) посредством реакции в присутствии каталитической системы, такой как тетракис(трйфенилфосфин) палладий (0) и йодид меди (I) в присутствии основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид, при температуре между комнатной температурой и температурой точки кипения растворителя. Такая реакция присоединения может также быть проведена в присутствии палладия на угле, трифенилфосфина, йодида меди (I) и триэтиламина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С.

Соединения общей формулы (7-6) могут быть получены из соединений общей формулы (7-3) и водорода в присутствии подходящего катализатора, такого как катализатор Линдлара или палладия на сульфате бария, в присутствии хинолина и подходящего растворителя, такого как метанол и этанол. Соединения общей формулы (7-6) могут также быть получены реакцией соединений общей формулы (7-1) с подходящим алкеном (7-4) (содержащим группу R10 которая может быть сохранена без модификаций после взаимодействия, или может быть модифицирована в дальнейшем с получением других групп R10) в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, фосфина, такого как трифенилфосфин, металла, такого как ацетат палладия и растворителя, такого как ацетонитрил при температуре между комнатной температурой и температурой точки кипения растворителя. Соединения общей формулы (7-6) могут также быть получены реакцией соединения общей формулы(7-1) посредством реакции с винил-станнаном (7-5) (содержащим группу R10, которая может быть сохранена без модификаций после взаимодействия, или может быть модифицирована в дальнейшем с получением других групп R10) в присутствии соединения металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) в подходящем растворителе, таком как толуол.

Соединения общей формулы (7-8) могут быть получены из соединений общей формулы (7-3) или (7-6) посредством реакции с водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или моногидрата оксида платины в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол.

Соединения общей формулы (7-8) также могут быть получены реакцией соединений общей формулы (7-1) с подходящим алкилцинковым реагентом (7-7) в присутствии катализатора, такого как димер аллилпалладий(И)хлорида или бис(три-терт-бутилфосфин)палладий(0), и подходящего растворителя, такого как 1,4-диоксан, при температуре между комнатной температурой и температурой точки кипения растворителя.

Схема 8

Соединения общей формулы (8-3) могут быть получены из соединений общей формулы (8-1) посредством реакции с подходящим 1,3-диполем, таким как триметилсилилазид в подходящем растворителе, таком как толуол при температуре между комнатной температурой и температурой точки кипения растворителя.

Соединения общей формулы (8-2) могут быть получены из соединений общей формулы (8-1) и водорода в присутствии подходящего катализатора, такого как катализатор Линдлара или палладий на сульфате бария, в присутствии хинолина и подходящего растворителя, такого как метанол или этанол.

Соединения общей формулы (8-3) могут быть получены реакцией соединений общей формулы (8-2) с подходящим 1,3-диполем (или его предшественником, содержащим группу R10, которая может быть сохранена без модификаций после взаимодействия, или может быть модифицирована в дальнейшем с получением других групп R10) таким как N-метоксиметил-N-(триметилсилилметил)бензиламин или фторид лития в растворителе, таком как ацетонитрил, с ультразвуковой обработкой, или нитроэтаном и фенилизоцианатом в подходящем растворителе, таком как толуол, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре между 0°С и температурой точки кипения растворителя.

Схема 9

Соединения общей формулы (9-2) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формулы (9-2) могут быть получены с использованием путей синтеза, изображенным на Схеме 9 (где R9 представляет собой R9 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R9, and R6 представляет собой R6 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R6).

Соединения общей формулы (9-2) могут быть получены из соединений формулы (9-1) посредством реакции с соединениями общей формулы (HY'-R9') в присутствии таких реагентов, как йодид меди (II) или порошок меди, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 240°С, которые могут быть похожими на условия, описанные в литературе под авторством Ullmann.

Соединения общей формулы (9-2) могут быть получены из соединений формулы (9-1) посредством реакции с соединениями общей формулы (HY'-R9') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME, или смеси двух или более подходящих растворителей, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С, которые могут быть похожими на условия, описанные в литературе под авторством Buchwald и Hartwig.

Схема 10

Соединения общей формулы (10-7), (10-8) и (10-9) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе (WO 2006001754). Соединения формулы (10-7), (10-8) и (10-9) могут быть получены с использованием путей синтеза, изображенным на Схеме 10 (где R3 представляет собой R3 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R3, и R5 представляет собой R5 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R5). Соединения с общей формулой (10-2) могут быть получены из соединений формулы (10-1) депротонированием с использованием подходящего основания, такого как диизопропиламид лития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре между -78°С и комнатной температурой с последующим добавлением подходящего метилирующего агента, такого как метилйодид. Промежуточное соединение (10-2) затем может быть бромировано подходящим бромирующим агентом, таким как N-бромосукцинимид, в растворителе, таком как тетрахлорид углерода, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя с получением соединений формулы (10-3).

Соединения формулы (10-3) могут быть превращены в соединения формулы (10-4) посредством замещения тозиламиноацетонитрилом подходящего основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФА, при температуре между -20°С и 50°С.Промежуточные соединения (10-4) затем могут быть циклизованы с подходящим основанием, таким как гексаметилсилиламид лития, в растворителе, таком как ТГФ, при температуре между -20°С и 50°C с получением соединений общей формулы (10-5). Фенол (10-5) затем может прореагировать с подходящим спиртом (R11'OH) с использованием фосфина и сшивающего реагента, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением эфиров общей формулы (10-7).

Альтернативно, промежуточные соединения фенола (10-5) могут быть превращены в трифлаты, используя реагент, такой как трифторметансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как триэтиламин в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при температуре между -50°С и 20°С. Трифлаты (10-6) затем могут быть превращены в соединения общей формулы (10-9) посредством реакции с бороновой кислотой или бороновым эфиром формулы (10-10) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как бифрифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, основания, такого как водный карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.Альтернативно, трифлаты могут быть превращены в соединения общей формулы (10-8) посредством замещения подходящего аминоэфира (HNR11'R12') в качестве растворителя или в растворителе, таком как 2-пропанол при температуре между температурой окружающей среды и точкой испарения растворителя.

Соединения общей формулы (10-8) могут быть получены из соединений формулы (10-6) посредством реакции с соединениями общей формулы (HNR11'R12') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME, или смеси двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С, которые могут быть похожими на условия, описанные в литературе под авторством Buchwald и Hartwig.

Схема 11а

Соединения общей формулы (11-6) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формулы (11-6) могут быть получены с использованием путей синтеза, изображенных на Схеме На (где R3 представляет собой R3 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R3, и где R6 представляет собой R6 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R6). Соединения формулы (11-1) могут быть превращены через образование ацилгидразида, диазотирование и перегруппировку Курциуса с получением соединений формулы (11-4), которые далее могут быть превращены посредством реакции Зандмейера в соединения формулы (11-5). Аналогично, соединения формулы (11-4) могут вступать в реакцию Зандмейера для получения других 6-замещенных производных, таких как 6-фторо (11-7), 6-хлоро (11-8), 6-йодо (11-9), 6-алкилтио (11-10), 6-гидрокси (11-11) и 6-циано (11-12) как показано на Схеме 11b.

Схема 11b

Соединения формулы (11-5) являются полезными для введения группы R6 (или группы R6', которая может быть конвертирована в группу R6) различными путями с получением соединений формулы (11-6), например, посредством сшивки с производными органической бороновой кислоты в присутствии палладиевого катализатора. Аналогично, органические станнаны (например, R6'SnR3), органоцинк (R6'ZnCl) и другие реагенты могут быть использованы вместо органической бороновой кислоты. В частности, соединения формулы (11-6), в которых R6' означает такие группы, как алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил и гетероарил могут быть получены таким образом. Соединения формулы (11-5) также могут быть превращены в производные органической бороновой кислоты вида (11-13), которые могут давать соединения формулы (11-6) посредством взаимодействия с производными органогалида или трифлата в присутствии палладиевого катализатора, как показано на Схеме 11 с.Аналогично (11-5) могут быть превращены в органические станнаны, органоцинк или другие производные, используемые вместо органической бороновой кислоты в реакциях присоединения, катализируемых палладием, с получением соединений формулы (11-6).

Схема 11 с

Соединения общей формулы (11-5) полезны при получении производных через реакции ароматического нуклеофильного замещения с использованием нуклеофильного реагента R-NuH, которые могут облегчаться в присутствии основания, как показано на Схеме На. Примерами таких реагентов и реакций являются спирты, дающие соединения формулы (11-14), тиолы, дающие соединения формулы (11-15), первичные и вторичные амины, дающие соединения формулы (11-16) и гетероциклы, такие как имидазол, которые дают соединения формулы (11-17). Протекание таких реакций замещения также может облегчаться в присутствии палладия, меди или других катализаторов, давая соединения общей формулы (11-18), как показано на Схеме 11d.

Схема 11d

Соединения общей формулы (11-5) полезны при получении производных через реакции ароматического нуклеофильного замещения с использованием нуклеофильного реагента R-NuH, которые могут облегчаться в присутствии основания, как показано на Схеме 11d. Примеры таких реагентов и реакций являются спирты, дающие соединения формулы (11-14), тиолы, дающие соединения формулы (11-15), первичные и вторичные амины, дающие соединения формулы (11-16), и гетероциклы, такие как имидазол, которые дают соединения формулы (11-17). Протекание таких реакций замещения также может облегчаться в присутствии палладия, меди или других катализаторов, давая соедиения общей формулы (11-18), как показано на Схеме 11d.

Схема 11c

Соединения формулы (11-1) также могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении бензоловых спиртов через нуклеофильное присоединение органометаллических реагентов или реагентов гидридного переноса к эфирной группе, например, бромид метилмагния, для получения третичных спиртов формулы (11-19), как показано на Схеме Не. Соединения формулы (11-1) также могут быть подвергнуты частичному восстановлению эфирной группы с получением альдегидов формулы (11-20), например, используя реагенты гидридного переноса, такие как хлорид диизобутиламмония. Такие промежуточные соединения как (11-20) могут быть трансформированы посредством нуклеофильного дополнения органометаллическими реагентами альдегидной функциональной группы, например бромидом этилмагния, с получением вторичных спиртов формулы (11-21). Такие бензоловые спирты могут в дальнейшем быть трансформированы посредством о-алкилирования, например, используя алкилгалид и основание, также как трансформирование соединений формулы (11-21) в эфирные продукты общей формулы (11-22). Альдегиды формулы (11-20) также могут быть подвергнуты восстановительному аминированию, используя амины и реагенты гидридного переноса, например, цианоборогидрид натрия, приводя к получению бензоловых аминов общей формулы (11-22), как показано на Схеме 11c.

Реагенты и условия, данные на Схемах 11а, 11b, 11c, 11d и 11c приведены в качестве примеров использования, а сравнимые способы использования альтернативных реагентов могут быть найдены в литературе.

Схема 12

Соединения общей формулы (12-1) могут быть получены с использованием описанных здест способов, а соединения формулы (12-6) могут быть получены с использованием путей синтеза, изображенных на Схеме 12 (где R3' представляет собой R3 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R3, и где E представляет собой обощенную функциональную группу, полученную в результате реакции с электрофильным реагентом сопровождаемой подходящими процедурами выделения продукта реакции, и Р представляет собой подходящую защитную группу). Эфиры карбоновых кислот формулы (12-1) могут быть омылены с получением соединений общей формулы (12-2), например с использованием водного гидроксида лития. Альтернативно, соединения формулы (12-1) могут быть превращены в карбоксамиды формулы (12-4) с помощью обработки, например, чистым трет-бутиламином. Такие соединения как (12-2), могут быть обработаны двумя или более эквивалентами сильного основания, например, тетраметилпиперидином лития, и погашены большим спектром электрофильных реагентов с получением производных общей формулы (12-3), в которых 5-ая позиция была замещена функциональной группой E, полученной от электрофильного реагента. Примеры такой трансформации приведены в литературе (WO 2003022849). Например, подходящие электрофильные реагенты, дающие производные с функциональной группой Е, включают, соответственно: этилйодид, дающий 5-этил; формальдегид, дающийб-гидрометил; диметилформамид, дающий 5-формил; триметилборат, дающий 5-бороновой кислоты эфир, который может быть в дальнейшем трансформирован в 5-гидрокси посредством окисления с использованием основного пероксида водорода.

Аналогично, карбоксамидные соединения формулы (12-4) дают продукты формулы (12-5) при похожей обработке, и эти продукты в дальнейшем могут быть конвертированы в 6-циано производные формулы (12-6) посредством обработки кислотными дегидратирующими агентами, например оксихлоридом фосфора.

Реагенты и условия, данные на Схеме 12 приведены в качестве примеров использования, а сравнимые способоы использования альтернативных реагентов могут быть найдены в литературе.

Схема 13

Аналогично способам, показанным на Схеме 14, соединения общей формулы (13-4) могут быть получены с использованием путей синтеза, изображенным на Схеме 13 (где R3' представляет собой R3 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R3, R5' представляет собой R5 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R5, R6' представляет собой R6 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R6, и R8' представляет собой R8 или промежуточный остаток, на который можно подействовать, чтобы получить R8). Например, йодо-амино-гетероциклические соединения формулы (13-4) могут связываться с гетероцикл-бороновыми кислотами общей формулы (13-2) с использованием подходящего палладиевого катализатора и основания, например дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(0) и ацетат калия, в подходящем растворителе, с получением диарильных соединений формулы (13-3). Такие соединения в дальнейшем могут быть трансформированы посредством обработки основанием, например, гексаметилдисилиазид натрия, в подходящем растворителе, с получением трициклических соединений общей формулы (13-4). Так, дальнейшее замещение трицикла, например, в 3-, 5-, 6- и 8-позициях, может быть проведено посредством использования соединений формулы (13-1) и (13-2), в которых одна или больше функциональных групп R3', R5', R6' или R8' уже присутствуют в нужном положении.

Соединения формулы (14-7) и (14-9) могут быть получены с использованием путей синтеза, изображенных на Схеме 14.

Соединения общей формулы (14-3) могут быть получены из соединений формулы (14-1) посредством реакции с бороновой кислотой или бороновым эфиром формулы (14-2), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, основания, такого как водный карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.Соединения общей формулы (14-3) могут быть циклизованы с получением соединений формулы (14-4) с подходящим основанием, таким как гексаметилдисилазан натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре между 0°С и 50°С.

Соединения общей формулы (14-4) затем могут быть превращены в соединения общей формулы (14-6) посредством реакции с бороновой кислотой или бороновым эфиром (содержащие подходящие заместители R6'), в присутствии катализатора, такого как биф-рифенилфосфин) палладий(И) дихлорид, основания, такого как водный карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.Альтернативно, соединения формулы (14-4) могут быть сопряжены с алкильными или арильными соединениями олова (содержащими подходящие заместители R6'), в присутствии катализатора, такого как бифрифенилфосфин) палладий(И) дихлорид или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), с или без водного основания, такого карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения общей формулы (14-6) могут быть получены из соединений формулы (14-4) посредством реакции с соединениями общей формулы (HX-R6') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид палладия, в подходящем растворителе, таком как DME, или смеси двух или более подходящих растворителей, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С, которые могут быть похожими на условия, описанные в литературе под авторством Buchwald и Hartwig.

Промежуточные соединения формулы (14-6) затем могут быть галогенированы в присутствии подходящего галогенирующего агента, такого как бром, в растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре между 20°С и 120°С, с получением соединений формулы (14-7). Соединения формулы (14-7) затем могут быть превращены в соединения формулы (14-9) с использованием способов, описанных на Схеме 9.

Альтернативно, соединения формулы (14-4) могут быть галогенированы с получением соединений формулы (14-5), затем превращены в соединения формулы (14-8) посредством реакции с бороновой кислотой, бороновым эфиром или станнаном, и затем превращены в соединения формулы (14-9) с использованием аналогичных условий, которые описаны для введения группы R3'.

Схема 15

Соединения (15-1) могут быть получены с использованием описанных здесь способов. Проведение реакции соединений с общей формулой (15-1) с метансульфохлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при температуре между 0°С и температурой испарения растворителя, дает соединения формулы (15-2).

Соединения общей формулы (15-3) могут быть получены из соединений (15-2) посредством реакции с амином, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между температурой окружающей среды и температурой испарения растворителя.

Соединения общей формулы (16-3) могут быть получены в соответствии с реакциями, показанными на Схеме 16.

Схема 16

Соединения (16-1) могут быть получены с использованием способов, описанных на Схеме 2. Проведение реакции соединений общей формулы (16-1) с окислителем, таким как N-метилморфолин-N-оксид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между температурой окружающей среды и температурой испарения растворителя, дает соединения формулы (16-2).

Соединения общей формулы (16-3) могут быть получены из соединений (16-2) посредством реакции с алкилгалидом, в присутствии катализатора, такого как йодид (I) меди, лиганда, такого как N,N-диметилглицин, основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как диоксан, при температуре между температурой окружающей среды и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения общей формулы (17-13) могут быть получены в соответствии с реакциями, показанными на Схеме 17.

Схема 17

Соединения (17-1) и (17-4) могут быть получены из коммерческих источников или с помощью опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения общей формулы (17-2) могут быть получены из соединений формулы (17-1) посредством реакции с органометаллическим реагентом, таким как бороновая кислота или ее эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такогокак водный фторид калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между температурой окружающей среды и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения общей формулы (17-3) могут быть получены из соединений формулы (17-2) посредством реакции с основанием, таким как диизопропиламид лития, и источника бороната, такого как триизопропилборат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре между -78°С и температурой окружающей среды.

5-бромо-6-хлоро-4-йодоникотиновая кислоты (17-5) может быть получена из 5-бромо-6-хлорникотиновой кислоты (17-4) посредством реакции с основанием, таким как н-бутиллитий, амином, такого как 2,2,6,6-тетраметилпипередин, и источником йода, такого как твердый йод, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре между -78°С и температурой окружающей среды. 5-бромо-6-хлоро-4-йодопиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (17-6) может быть получен из 5-бромо-6-хлоро-4-йодо-никотиновой кислоты (17-5) посредством реакции с дифенилфосфорилазидом в присутствии основания, такого как триэтиламин и трет-бутанола, в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре между температурой окружающей среды температурой испарения растворителя. 5-бромо-6-хлоро-4-йодопиридин-3-иламин (17-7) может быть получен из 5-бромо-6-хлоро-4-йодопиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (17-6) посредством реакции с трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, таком как DCM при температуре между -10°С и температурой испарения растворителя.

Соединения общей формулы (17-8) могут быть получены из соединений формулы (17-3) посредством реакции с 5-бромо-6-хлоро-4-йодопиридин-3-иламином (xiii) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный фторид калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между температурой окружающей среды и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Циклизация соединений с общей формулой (17-8) с подходящим основанием, таким как гексаметилсилазид натрия в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре между 0°С и 50°С дает соединения общей формулы (17-9).

Соединения общей формулы (17-10) могут быть получены из соединений (17-8) посредством реакции с органометаллическим реагентом, таким как бороновая кислота или ее эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный фторид калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между температурой окружающей среды и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Циклизация соединений с общей формулой (17-10) с подходящим основанием, таким как гексаметилсилазид натрия в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре между 0°С и 50°С дает соединения общей формулы (17-12).

Соединения общей формулы (17-13) могут быть получены из соединений (17-12) посредством реакции с органометаллическим реагентом, таким как бороновая кислота или ее эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный фторид калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между температурой окружающей среды и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения общей формулы (17-11) могут быть получены из соединений (17-10) посредством реакции с органометаллическим реагентом, таким как бороновая кислота или ее эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный фторид калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между температурой окружающей среды и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Циклизация соединений с общей формулой (17-11) с подходящим основанием, таким как гексаметилсилазид натрия в подходящем растворителе, таком как ТГФ при температуре между 0°С и 50°С может дать соединения общей формулы (17-13).

Соединения формулы (18-8) могут быть получены с использованием путей синтеза, изображенных на Схеме 18.

Схема 18

Соединения (18-1) и (18-2) могут быть получены из коммерческих источников, получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе, или способами, описанными на Схеме 3. 5-бромо-6'-хлоро-2-фторо-[3,4']бипиридинил-3'-иламин (18-3) могут быть получены из 5-бромо-2-фторпиридин-3-бороновой кислоты (18-2) посредством реакции с 6-хлоро-4-йодопиридин-3-иламином (18-1) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(И), основания, такого как водный карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между температурой окружающей среды и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

3-бромо-6-хлоро-1,7-диазакарбазол (18-4) может быть получен из 5-бромо-6'-хлоро-2-фторо-[3,4']бипиридинил-3'-иламина (18-3) посредством циклизации с подходящим основанием, таким как гексаметилсилазид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре между 0°С и 50°С.

Соединения общей формулы (18-5) могут быть получены из соединений (18-4) посредством реакции с органометаллическим реагентом, таким как бороновая кислота или ее эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между температурой окружающей среды и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения общей формулы (18-8) могут быть получены из соединения (18-5) посредством реакции с органометаллическим реагентом, таким как бороновая кислота или ее эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между температурой окружающей среды и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения общей формулы (18-6) могут быть получены из соединения (18-3) посредством реакции с органометаллическим реагентом, таким как бороновая кислота или ее эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между температурой окружающей среды и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения общей формулы (18-7) могут быть получены из соединения (18-6) посредством реакции с органометаллическим реагентом, таким как бороновая кислота или ее эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между температурой окружающей среды и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Циклизация соединений общей формулы (18-7) с подходящим основанием, таким как гексаметилсилазид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре между 0°С и 50°С может дать соединения общей формулы (18-8).

Схема 19

Соединения формулы (19-1) и (19-2) могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными в литературе, или в соответствии с путями, данными на Схеме 19. Соединения формулы (19-3) могут быть получены из соединений формулы (19-1) посредством реакции с бороновой кислотой или ее эфиром формулы (19-2), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, основания, такого как водный карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.Соединения общей формулы (19-3) могут быть циклизованы с получением соединений формулы (19-4) с основанием, таким как гексаметилдисиазан натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре между 0°С и 50°С.Промежуточные соединения формулы (19-4) затем могут быть галогенированы в присутствии подходящего галогенирующего агента, такого как монохлорид йода, в растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре между 20°С и точкой испарения растворителя, с получением соединений формулы (19-5).

Соединения формулы (19-5) затем могут быть превращены в соединения формулы (19-6) посредством реакции с бороновой кислотой или ее эфиром (содержащими подходящие заместители R3), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, основания, такого как водный карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.Альтернативно, соединения формулы (19-5) могут быть сопряжены с алкильными или арильными соединениями олова (содержащими подходящие заместители R3'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), с или без водного основания, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения формулы (19-6) могут быть превращены в соединения формулы (19-8) посредством реакции с источником йода, таким как йодид натрия, с использованием катализатора на основе меди, такого как смесь йодида меди (I) и N,N'-диметилэтилендиамина, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя.

Соединения формулы (19-7) могут быть получены из соединений формулы (19-6) и (19-8) посредством реакции с соединениями общей формулы (R6'-M) путем реакции с бороновой кислотой, бороновым эфиром или станнаном при условиях, аналогичных описанным ранее для введения группы R3'.

Схема 20

Соединения формулы (20-1) могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными в литературе, или в соответствии с путями, показанными на схемах 1, 4, 10, 13, 14, 17 и 18. Соединения формулы (20-1) могут быть превращены в соединения формулы (20-2) посредством реакции с источником йода, таким как йодид натрия, с использованием катализатора на основе меди, такого как смесь йодида меди (I) и N,N'-диметилэтилендиамин, в растворителе, таком как 1,4-диоксан при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя.

Соединения формулы (20-1) также могут быть превращены в соединения общей формулы (20-3) с использованием катализатора, такого как палладий в растворителе, таком как этанол, в атмосфере водорода при температуре от комнатной температурой до 50°С.

Схема 21

Соединения формулы (21-1) могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными в литературе, или в соответствии с путями, показанными на схемах 1, 4, 10, 13, 14, 17 и 18. Соединения формулы (21-1) (где X представляет собой уходящую группу, такую как Br или I) могут быть превращены в соединения формулы (21-2) с использованием источников монооксида углерода, такого как гексакарбонил молибдена, в присутствии катализатора, такого как катализатор Хермана (Herman's catalyst), содержащего подходящий амин (21-12) (HNR11R12), основания, такого как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя. Соединения формулы (21-1) также могут быть превращены в соединения формулы (21-3) с использованием источников монооксида углерода, такого как гексакарбонил молибдена, в присутствии катализатора, такого как катализатор Хермана, содержащего подходящий спирт (21-13) (HOR11), основания, такого как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен в растворителе, таком как 1,4-диоксан при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя. Соединения формулы (21-1) могут быть превращены в соединения формулы (21-4) с использованием реагента (21-14), такого как цианид цинка (II), в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в растворителе, таком как ДМФА, при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения формулы (21-1) могут быть превращены в соединения формулы (21-5) с использованием такого реагента, как трифторацетат натрия, в присутствии катализатора, такого как йодид меди (I), в растворителе, таком как ДМФА, при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя.

Соединения формулы (21-6) могут быть получены из соединений формулы (21-1) и основания, такого как н-бутиллитий, в растворителе, таком как ТГФ, с подходящим галидом олова (21-15) (где X' представляет собой уходящую группу, такую как Cl или Br). Альтернативно, соединения формулы (21-6) могут быть получены из соединений формулы (21-1) с подходящим алкилдиоловом (21-16) (содержащим подходящие группы R) в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения формулы (21-7) могут быть получены из соединений формулы (21-1) посредством обработки основанием, таким как н-бутиллитий, в присутствии алкилбората (21-17), такого как триметилборат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре между -78°С и температурой окружающей среды. Альтернативно, соединения формулы (21-7) могут быть получены из соединений формулы (21-1) с подходящим алкилатдибором (21-18) в присутствии катализатора, такого как бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(И) дихлорид, с использованием подходящего основания, такого как ацетат калия, в растворителе, таком как диоксан, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения формулы (21-8) могут быть получены из соединений формулы (21-1) посредством реакции с соединениями формулы (21-19) (HSR9) в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия (II) / JOSIPHOS, с использованием основания, такого как трет-бутоксид калия в подходящем растворителе, таком как DME, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С.

Соединения формулы (21-9) могут быть получены из соединений формулы (21-1) с подходящим алкином (21-20) (содержащим группу R10', которая может быть сохранена без модификаций после взаимодействия, или может быть модифицирована в дальнейшем с получением других групп R10) посредством реакции в присутствии системы катализаторов, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и йодид меди (I), в присутствии основания, такого как триэтиламин и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид, при температуре между комнатной температурой и температурой точки кипения растворителя. Такая реакция присоединения также может быть осуществлена в присутствии палладия на угле, трифенилфосфина, йодида меди (I) и триэтиламина, в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С.

Соединения формулы (21-1) могут быть превращены в соединения формулы (21-10) посредством реакции с бороновой кислотой или ее эфиром (21-21) (содержащим подходящие заместители R3), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, основания, такого как водный карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.Альтернативно, соединения формулы (21-1) могут быть сопряжены с алкильными или арильными соединениями олова (21-21) (содержащими подходящие заместители R3), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид или [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий (II), с или без водного основания, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения формулы (21-11) могут быть получены из соединений формулы (21-6) с подходящим галидом или трифлатом формулы (21-22) (R3'-X”), в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения формулы (21-11) также могут быть получены реакцией соединений формулы (21-7) с подходящим галидом формулы (21-22) (R3'-X”), (содержащий подходящие заместители R3'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, с основанием, таким как водный карбонат натрия, в подходящем корастворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Схема 22

Соединения формулы (22-1) могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными в литературе, или в соответствии с путями, показанными на Схеме 9. Соединения формулы (22-1) могут быть превращены в соединения формулы (22-2) посредством обработки с подходящим алкилирующим агентом (22-11) R9'-X или R22'-X (где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Cl, Br, I, OMs или OTf) с использованием подходящего основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя. Альтернативно, соединения формулы (22-1) могут быть превращены в соединения формулы (22-3) посредством реакции с подходящим альдегидом (22-12) R9'CHO или R22'CHO и подходящим источником водорода, таким как триацетоксиборогидрид натрия в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан при температуре между 0°С и 50°С.

Соединения формулы (22-1) также могут быть превращены в соединения формулы (22-4) с использованием реагента, такого как нитрит натрия в кислотном растворе, таком как водная соляная кислота, водная бромводородная кислота или водная серная кислота. Соединения формулы (22-4) затем могут быть превращены во фторсоединения формулы (22-10) с таким реагентом, как тетрафторборат натрия; в хлорпроизводный формулы (22-9) с таким реагентом, как хлорид меди (I); в йодосоединения формулы (22-8) с таким реагентом, как йодид меди; в алкилтиосоединения формулы (22-7) с таким реагентом, как NaSR9' и цианопроизводные (22-5) с таким реагентом, как цианид меди (I) и цианид калия все при температуре между 0°С и точкой испарения растворителя.

Схема 23

Соединения формулы (23-1) могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными в литературе, или в соответствии с путями, показанными на Схеме 10. Соединения формулы (23-3), (23-4) и (-5) могут быть получены с использованием путей синтеза, показанными на Схеме 23. Соединения формулы (23-1) могут быть превращены в соединения формулы (23-4) посредством реакции с подходящим источником хлора, таким как пентахлорид фосфора, в подходящем растворителе, таком как хлоробензол, при температуре от комнатной до точки испарения растворителя.

Соединения формулы (23-1) также могут быть превращены в соединения формулы (23-2) с использованием реагента, такого как нонафторбутансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре между -50°С и 20°С.Соединения формулы (23-2) могут быть превращены в соединения формулы (23-3) посредством реакции с подходящим источником брома, таким как тетра-н-бутиламмония бромид, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения формулы (23-2) могут быть превращены в соединения формулы (23-5) посредством реакции с подходящим источником йода, таким как тетра-н-бутиламмония йодид, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Схема 24

Соединения формулы (24-1) могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными в литературе, или в соответствии с путями, показанными на Схеме 10. Соединения формулы (24-2) могут быть получены через алкилирование соединений формулы (24-1) с подходящим алкилирующим агентом (24-3) R11'-X (где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Cl, Br, I, OMs или OTf) с использованием подходящего основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между комнатной и точкой испарения растворителя.

Схема 25

Соединения формулы (25-1) могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными в литературе, или в соответствии с путями, показанными на Схеме 23. Соединения формулы (25-1) (где X представляет собой уходящую группу, такую как Br или I) могут быть превращены в соединения формулы (25-2) посредством реакции с подходящим реагентом алкенилолова формулы (25-10), таким как финилтрибутилолово, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя. Соединения формулы (25-2) могут быть превращены в соединения формулы (25-3) посредством обработки таким реагентом, как озон, в подходящем растворителе, таком как метанол при температуре между -78°C и комнатной температурой, с последующим разложением озонида таким реагентом, как диметилсульфид. Соединения формулы (25-3) могут быть превращены в соединения формулы (25-4) посредством реакции с подходящим амином формулы (25-11) (HNR16'R17') и подходящим источником водорода, таким как триацетоксиборогидрид натрия в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, при температуре между 0°С и 50°С.

Соединения формулы (25-1) (где Х представляет собой уходящую группу, такую как Br или I) могут быть превращены в соединения формулы (25-5) посредством реакции с алкилтрифторборатом калия или алкилборатом формулы (25-12) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) дихлорид, основания, такого как водный карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.Соединения формулы (25-5) также могут быть получены из соединений формулы (25-1) посредством реакции с арильными или алкильными соединениями олова формулы (25-12) (содержащий подходящие заместители R5') в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид или [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II), в водном основании, таком как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, или комбинации растворителей, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Альтернативно, соединения формулы (25-7) могут быть получены из соединений формулы (25-1) (где X представляет собой уходящую группу, такую как Br или I) и подходящего алкина (25-13) (содержащего группу R10', которая может быть сохранена без модификаций после взаимодействия, или может быть модифицирована в дальнейшем с получением других групп R10) посредством реакции в присутствии системы катализаторов, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и йодид меди (I), в присутствии основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид при температуре между комнатной температурой и температурой точки кипения растворителя. Такая реакция присоединения может также быть осуществлена в присутствии палладия на угле, трифенилфосфина, йодида меди (I) и триэтиламина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С.

Соединения формулы (25-1) (где X представляет собой уходящую группу, такую как F, Cl, Br или I) могут быть превращены в соединения формулы (25-6) посредством замещения подходящего амина формулы (25-11) (HNR11'R12') как в качестве растворителя или в растворителе, таком как NMP при температуре между температурой окружающей среды и точкой испарения растворителя. Соединения формулы (25-3) также могут быть получены из соединений формулы (25-1) (где X представляет собой уходящую группу, такую как Br или I) посредством реакции с соединениями формулы (25-11) (HNR11'R12') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия в подходящем растворителе, таком как DME, или смеси двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С.

Соединения формулы (25-8) могут быть получены из соединений формулы (25-1) (где Х представляет собой уходящую группу, такую как Br или I) посредством реакции с соединениями общей формулы (25-14) (HSR11') в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия(II)/JOAIPHOS, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия в подходящем растворителе, таком как DME, или смеси двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С.

Сульфиды промежуточных соединений формулы (25-8) могут быть превращены в сульфоксиды и сульфоны формулы (25-9) посредством окисления подходящим окислительным агентом, таким как оксон, в растворителе, таком как ацетон, при температуре между 0°С и 50°С.

Соединения формулы (26-1) могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными в литературе, или в соответствии с путями, показанными на Схеме 10. Соединения формулы (26-1) могут быть превращены в соединения формулы (26-2) посредством обработки кислотой, такой как соляная кислота в растворителе, таком как вода, при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя, или в закрытом сосуде при температуре между 70°С и 140°С.

Соединения формулы (26-2) затем могут вступать в реакцию с подходящим спиртом (26-10) (R11'OH) с использованием фосфина и связывающего реагента, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением эфиров общей формулы (26-3). Альтернативно, соединения формулы (26-3) могут быть получены через алкилирование соединений общей формулы (26-2) с подходящим алкилирующим агентом (26-11) R11'-X (где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Cl, Br, I, OMs или OTf) с использованием подходящего основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя.

Соединения формулы (26-2) также могут быть превращены в нонафлаты (26-5) с использованием реагента, такого как нонафторбутансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре между -50°С и 20°С.

Соединения формулы (26-5) могут быть превращены в соединения формулы (26-4) посредством замещения подходящих аминов общей формулы (26-12) (HNR11'R12') или в качестве растворителя или в растворителе, таком как NMP, при температуре между температурой окружающей среды и точкой испарения растворителя. Соединения формулы (26-4) также могут быть получены из соединений формулы (26-5) посредством реакции с соединениями общей формулы (26-12) (HNR11'R12') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME, или смеси двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С.

Альтернативно, соединения формулы (26-7) могут быть получены из соединений формулы (26-5) с подходящим алкином (26-14) (содержащим группу R10', которая может быть сохранена без модификаций после взаимодействия, или может быть модифицирована в дальнейшем с получением других групп R10) посредством реакции в присутствии системы катализаторов, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и йодид меди (I), в присутствии основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид при температуре между комнатной температурой и температурой точки кипения растворителя. Такая реакция присоединения может также быть осуществлена в присутствии палладия на угле, трифенилфосфина, йодида меди (I) и триэтиламина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С.

Промежуточные соединения нонафлатов (26-5) могут быть превращены в соединения формулы (26-8) посредством реакции с алкилтрифторборатом калия или алкилборатом формулы (26-15) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид, основания, такого как водный карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.Соединения общей формулы (26-8) также могут быть получены из соединений формулы (26-5) посредством реакции с арильными или алкильными соединениями олова (содержащий подходящие заместители R5), в присутствии катализатора, такого как бифрифенилфосфин)палладий(II) дихлорид или[1,1э-бис^дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), водного основания, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, или комбинации растворителей, при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения формулы (26-6) могут быть получены из соединений формулы (26-5) (где Х представляет собой уходящую группу, такую как Br или I) посредством реакции с соединениями формулы (26-13) (HSR11') в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия (II)/JOSIPHOS в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME, или смеси двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С.

Сульфиды промежуточных соединений формулы (26-6) могут быть превращены в сульфокисды или сульфоны формулы (26-9) посредством окисления подходящим окислительным агентом, таким как оксон, в растворителе, таком как ацетон при температуре между 0°С и 50°С.

Схема 27

Схема 27-1

Схема 27-2

Схема 27-3

Соединения формулы (27-4) могут быть синтезированы в соответствии со способами, описанными в литературе, или в соответствии с путями, показанными на Схеме 27-1. Соединение (27-1) может быть превращено в соединение (27-2) посредством обработки мочевиной в подходящем растворителе, таком как метанол, с помощью нагревания в закрытом сосуде при температуре свыше 150°С.Соединение (27-2) может быть превращено в соединение (27-3) посредством обработки дегидратирующим агентом в подходящем растворителе при необходимой температуре, таким как ангидрид трифторуксусной кислоты в присутствии триэтиламина при температуре между 0°С и температурой окружающей среды. Соединение (27-3) может быть превращено в защищенное соединение формулы (27-4) описанными в литературе способами, где P1 представляет собой подходящую защитную группу, такую как 2-триметилсиланилэтоксиметил производное, посредством обработки 2-триметилсиланилэтоксиметил хлоридом и гидридом натрия в тетрагидрофуране.

Соединения формулы (27-4) также могут быть синтезированы из соединений формулы (27-5), как показано на Схеме 27-2, описанными в литературе, или другими способами восстановления, такими как гидрогенизация в присутствии палладиевого катализатора на углеродном носителе в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, или посредством обработки порошкообразным цинком и формиатом аммония в тетрагидрофуране.

Соединения формулы (27-10) могут быть синтезированы из соединений формулы (27-4) как показано на Схеме 27-2. Соединения формулы (27-4) могут быть превращены в соединения формулы (27-6) посредством обработки окислителем в подходящем растворителе, таком как гидроперитовый аддукт в хлороформе при температуре окружающей среды. Соединения (27-6) могут быть превращены в соединения (27-7) посредством обработки электрофильным агентом и источником хлорида, такого как метансульфохлорид в N,N-диметилформамиде при температуре окружающей среды. Соединения (27-7) могут быть деоксигенированы в соединения (27-8) посредством обработки подходящим восстановительным агентом, таким как триэтиламин, в присутствии [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) в ацетонитриле в условиях микроволнового излучения.

Соединения формулы (27-8) также могут быть получены способами, изображенными на Схеме 27-3. Соединения (27-4) также могут быть превращены в соединения формулы (27-11) посредством обработки окислителем в подходящем растворителе, таком как гидроперитовый аддукт в хлороформе. Соединения (27-11) могут быть превращены в соединения (27-8) посредством обработки подходящим агентом, таким как метансульфохлорид, в N,N-диметилформамиде при температуре окружающей среды.

Соединения формулы (27-8) могут быть превращены в соединения формулы (27-9) посредством обработки спиртом, показанным как R9OH, в присутствии а подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между температурой окружающей среды и температурой точки кипения растворителя, или при температуре большей чем точка кипения растворителя в закрытом сосуде. Соединения формулы (27-9) могут быть превращены в соединения (27-10) посредством удаления защитной группы, показанной как P1, такой как 2-триметилсиланилэтоксиметиловая защитная группа, например, посредством обработки фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, или, в качестве дополнительного примера, посредством обработки водной гидробромной кислотой в диоксане с последующей обработкой водным гидроксидом натрия.

Схема 28

Соединения общей формулы (28-1) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формулы (28-11) и (28-13) могут быть получены с использованием путей синтеза, изображенных на Схеме 28.

Соединения общей формулы (28-2) (где Х представляет собой Н, F, Cl и Br) могут быть получены из соединений общей формулы (28-1) и пропина посредством реакции в присутствии системы катализаторов, такой как бифрифенилфосфин)дихлорпалладий(II) и йодид меди (I), в присутствии основания, такого как триэтиламин и растворителя, такого как ТГФ, при температуре между комнатной температурой и температурой точки кипения растворителя.

Соединения с общей формулой (28-3) могут быть получены из соединений формулы (28-2) посредством обработки подходящим основанием, таким как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как mpem-бутанол при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя.

Соединения общей формулы (28-3) затем могут быть превращены в соединения общей формулы (28-4) посредством обработки хлорангидридом, таким как хлорангидрид трифторуксусной кислоты в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя, с последующим гидролизом основания с использованием подходящего основания, такого как гидроксид натрия в подходящем растворителе, таком как метанол при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя.

Соединения общей формулы (28-4) затем могут быть бромированы посредством бромирующего агента, такого как N-бромсукцинимид в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан при температуре между комнатной температурой и температурой испарения растворителя с получением соединений общей формулы (28-5). Соединения общей формулы (28-5) могут быть превращены в соединения общей формулы (28-6) посредством замещения тозиламиноацетонитрила (28-6) с использованием подходящего основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФА при температуре между -20°С и 50°С.Соединения общей формулы (28-7) затем могут быть циклизованы с подходящим основанием, таким как гексаметилсилиламид лития, в растворителе, таком как ТГФ, при температуре между -78°С и комнатной температурой с получением соединений общей формулы (28-8). Соединения общей формулы (28-8) затем могут прореагировать с подходящим спиртом (28-12) (R11'OH) с использованием фосфина и связывающего реагента, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением эфиров общей формулы (28-13).

Альтернативно, соединения общей формулы (28-5) могут быть превращены в соединения общей формулы (28-9) с использованием хлорирующего агента, такого как пентахлорид фосфора, в подходящем растворителе, таком как хлорбензол или оксихлорид фосфора, при температуре между 50°С и точкой испарения растворителя.

Соединения общей формулы (28-11) могут быть получены из соединений формулы (28-9) посредством реакции с соединениями общей формулы (28-10) (HNR11'R12') с или без присутствия основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин в подходящем растворителе, таком как NMP, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя.

Схема 29

Соединения общей формулы (29-1) могут быть получены с использованием путей синтеза, показанных на Схеме 28. Соединения формулы (29-4) могут быть получены с использованием путей синтеза, изображенных на Схеме 29.

Соединения общей формулы (29-1) могут быть превращены в соединения общей формулы (29-2) с использованием катализатора, такого как палладий, в растворителе, таком как этанол, в атмосфере водорода при температуре от комнатной до 50°С.Соединения формулы (29-2) затем могут прореагировать с подходящим спиртом (29-3) (R11'OH) с использованием фосфина и связывающего реагента, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением эфиров общей формулы (29-4).

Схема 30

Соединения общей формулы (30-1) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе, или доступны из коммерческих источников.

Соединения общей формулы (30-2) могут быть получены из соединений общей формулы (30-1) посредством обработки смесью альдегида, такого как формальдегид, в присутствии амина, такого как диметиламин, в подходящем растворителе, таком как 1-бутанол при температуре между 50°С и точкой испарения растворителя. Соединения общей формулы (30-2) могут быть превращены в соединения общей формулы (30-3) посредством обработки ацетамидомалонатом, таким как диэтилацетамидомалонат, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как ксилол, при температуре между 50°С и точкой испарения растворителя.

Соединения общей формулы (30-4) могут быть получены из соединений формулы (30-3) посредством гидролиза и декарбоксилирования с использованием подходящей кислоты, такой как концентрированная соляная кислота, при температуре между 50°С и точкой испарения растворителя. Соединения общей формулы (30-5) могут быть получены из соединений общей формулы (30-4) посредством обработки подходящей кислотой, такой как соляная кислота, в присутствии спиртового растворителя, такого как метанол, при температуре между температурой окружающей среды и точкой испарения растворителя. Соединения общей формулы (30-5) могут быть превращены в соединения общей формулы (30-6) посредством обработки альдегидом, таким как формальдегид, в подходящем растворителе, таком как пиридин при температуре между 50°С и точкой испарения растворителя.

Соединения общей формулы (30-7) могут быть получены из соединений общей формулы (30-6) с помощью окисления подходящим окислительным агентом, таким как диоксид кремния, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан при температуре между 50°С и точкой испарения растворителя. Соединения общей формулы (30-7) затем могут быть омылены в присутствии основания, такого как гидроксид лития, в смеси подходящих растворителей, таких как ТГФ и вода, при температуре от 20°С до 50°С, с получением соединений общей формулы (30-8).

Соединения общей формулы (30-9) могут быть получены декарбоксилированием соединений общей формулы (30-8) посредством нагревания в подходящем растворителе, таком как NMP, при температуре между 100°С и температурой точки кипения растворителя.

Соединения общей формулы (30-9) могут быть превращены в соединения общей формулы (30-13) посредством замещения подходящим амином общей формулы (30-11) (HNR11'R12') либо в качестве растворителя, либо в растворителе, таком как NMP, при температуре между температурой окружающей среды и точкой испарения растворителя. Соединения общей формулы (30-13) также могут быть получены из соединений общей формулы (30-9) посредством реакции с соединениями общей формулы (30-11) (HNR11'R12') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME, или смеси двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной до температуры испарения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 160°С.

Соединения общей формулы (30-12) могут быть получены через алкилирование соединений общей формулы (30-9) с подходящим алкилирующим агентом (30-10) R11'-OH с использованием подходящего основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя.

Схема 31

Соединения общей формулы (31-1) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе, или доступны из коммерческих источников. Соединения формулы (31-10) могут быть получены с использованием путей синтеза, изображенных на Схеме 31.

Соединения общей формулы (31-2) могут быть получены из соединений общей формулы (31-1) посредством реакции с карбаматом. таким как трет-бутилкарбамат, в присутствии катализатора, такого как трис(дибензилидинацетон)дипалладий(0)/XantPhos, основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан. при температуре от 50°С и до температуры испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре от 70°С до 150°С.Соединения общей формулы (31-2) могут быть депротонированы подходящим основанием, таким как н-бутиллитий/TMEDA, в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, при температуре между -78°С и -10°С, затем галогенированы подходящим галогенирующим агентом, таким как йод, для получения соединений общей формулы (31-3).

Соединения общей формулы (31-3) могут быть лишены защитной группы с использованием кислоты, такой как ТФУ (трифторуксусная кислота) в растворителе, таком как дихлорметан с получением соединений общей формулы (31-4). Соединения общей формулы (31-6) могут быть получены из соединений общей формулы (31-4) посредством реакции с бороновой кислотой общей формулы (31-5) в присутствии катализатора, такого как Anphos2, основания, такого как водный фторид калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от 50°С и температурой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре от 70°С до 150°С.

Соединения общей формулы (31-6) могут быть цикпизованы для получения соединений общей формулы (31-7) с основанием, таким как гексаметилдисилазан натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре между 0°С и 50°С.Соединения общей формулы (31-7) могут быть превращены в соединения общей формулы (31-10) с использованием реагента общей формулы (31-8), такого как цианид цинка (II) в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) в растворителе, таком как ДМФА, при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Альтернативно, соединения общей формулы (31-6) могут быть превращены в соединения общей формулы (31-9) с использованием реагента общей формулы (31-8) такого как цианид цинка (II), в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) в растворителе, таком как ДМФА, при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.Соединения общей формулы (31-9) могут быть циклизованы для получения соединений общей формулы (31-10) с основанием, таким как гексаметилдисилазан натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре между 0°С и 50°С.

Схема 32

Соединения общей формулы (32-1) и (32-9) могут быть получены с использованием путей синтеза, показанных на Схеме 31. Соединения общей формулы (32-5), (32-8), (32-10) и (32-11) также могут быть с использованием путей синтеза, показанных на Схеме 32. Соединения общей формулы (32-1) могут быть превращены в соединения общей формулы (32-3) посредством замещения подходящих аминов общей формулы (32-2) (HNR11'R12') или в качестве растворителя или в растворителе, таком как DMA, при температуре между температурой окружающей среды и точкой испарения растворителя.

Соединения общей формулы (32-7) могут быть получены алкилированием соединений общей формулы (32-1) с подходящим алкилирующим агентом (32-6) R11'-OH, с использованием подходящего основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя.

Соединения общей формулы (32-5) и (32-8) могут быть превращены в соединения общей формулы (32-5) и (32-8) с использованием реагента общей формулы (32-4), такого как цианид цинка (II), в присутствии катализатора, такого как третракис(трифенилфосфин)палладий(0) в растворителе, таком как ДМФА, при температуре между комнатной температурой и точкой испарения растворителя, или в условиях микроволнового излучения при температуре между 70°С и 150°С.

Соединения общей формулы (32-9) могут быть превращены в соединения общей формулы (32-10) посредством замещения подходящих аминов общей формулы (32-2) (HNR11'R12') в качестве растворителя или в растворителе, таком как DMA при температуре между температурой окружающей среды и 60°С.

Соединения общей формулы (32-11) могут быть получены алкилированием соединений общей формулы (32-9) подходящим алкилирующим агентом (32-6) R11'-ОН, с использованием подходящего основания, такого как гидрид натрия в растворителе, таком как N,N-диметилформамид при температуре между 0°С и точкой испарения растворителя.

Следует принять во внимание, что, где существуют соответствующие функциональные группы, соединения описанные формулами Схем 1-32, или любые промежуточные соединения, используемые в их получении, могут быть в дальнейшем дериватизироваться одним или более стандартными синтетическими способами, использующими замещение, окисление, восстановление или реакции расщепления. Специфические замещающие подходы включают обычное алкилирование, арилирование, гетероарилирование, ацилирование, сульфинилирование, галоидирование, нитрование, формилирование и процедуры связывания.

Например, впоследствии группа первичного амина (-NH2)может алкилироваться, посредством восстановительного алкилирования, с использованием альдегида или кетона и борогидрида, например триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия, в растворителе, таком как галогенизированный углеводород, например 1,2 дихлорэтан, или спирт, такой как этиловый спирт, где это необходимо в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, в диапазоне температуры окружающей среды. Группы вторичных аминов (-NH-) могут аналогично алкилироваться с использованием альдегидов.

Далее в качестве примера, первичные или вторичные аминогруппы могут быть превращены в амидогруппы (-NHCOR' или -NRCOR') посредством ацилирования. Ацилирование может быть выполнено посредством реакции с подходящим хлорангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или посредством реакции с подходящей карбоновой кислотой в присутствии подходящего связывающего агента, такого как HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Аналогично, аминогруппы могут быть превращены в сульфонамидные группы (-NHSO2R' или -NR”SO2R') посредством реакции с подходящим хлористым сульфонилом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Первичные или вторичные аминогруппы могут быть превращены в мочевинные группы (-NHCONR'R” или -NRCONR'R”) посредством реакции с подходящим изоцианатом в присутствии а подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.

Амины (-NH2) могут быть получены восстановлением нитрогруппы (-NO2), например, каталитической гидрогенизацией, с использованием, например, водорода в присутствии катализатора на основе металла, например палладия на носителе, таком как углерод, в растворителе, таком как этилацетат или спирт, такой как метанол. Альтернативно, трансформация может быть проведена химическим восстановлением с использованием, например, металла, например олова или железа, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота.

В качестве дополнительного примера, аминогруппы (-CH2NH2) могут быть получены восстановлением нитрилов (-CN), например, посредством каталитической гидрогенизации с использованием, например, водорода в присутствии катализатора на основе металла, например палладия на носителе, таком как углерод, или ренеевского никелевого катализатора, в растворителе, таком как простой эфир, например, циклический эфир, такой как тетрагидрофуран, при температуре от -78°С и до температуры испарения растворителя.

В дальнейшем примере, аминогруппы (-NH2) могут быть получены из групп карбоновых кислот (-CO2H) посредством перегруппировки соответствующего ацилазида (-CONs), перегруппировки Курциуса и гидролиза полученного изоцианата (-N=C=O).

Альдегидные группы (-СНО) могут быть превращены в аминогруппы (-CH2NR'R”)) посредством восстановительного аминирования с использованием амина и борогидрида, например, триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия, в растворителе, таком как галогенизированный углеводород, например, дихлорметан, или спирт, такой как этанол, где необходимо в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота при температуре, близкой к температуре окружающей среды.

В дальнейшем примере, альдегидные группы могут быть конвертированы в алкенильные группы (-CH=CHR') посредством реакции Виттинга или Хорнера-Вадсворта-Эммонса с использованием подходящих фосфорана или фосфоната при стандартных условиях, известных квалифицированному специалисту.

Альдегидные группы могут быть получены восстановлением эфирных групп (таких как -CO2Et) или нитрилов (-CN) с использованием гидрида диизобутилалюминия в подходящем растворителе, таком как толуол. Альтернативно, альдегидные группы могут быть получены окислением спиртовых групп с использованием любых подходящих окислительных агентов, известных квалифицированному специалисту.

Эфирные группы (-CO2R') могут быть превращены в соответствующие кислотные группы (-CO2H) посредством кислотного или основного катализируемого гидролиза, в зависимости от природы R. Если R представляет собой трет-бутил, кислотнокатализируемый гидролиз может быть осуществлен, например, посредством обработки органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в водном растворителе, или посредством обработки неорганической кислотой, такой как соляная кислота, в водном растворителе.

Группы карбоновых кислот (-CO2H) могут быть превращены в амиды (CONHR' или -CONR'R”) посредством реакции с подходящим амином в присутствии подходящего связующего агента, такого как HATU, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.

В дополнительном примере, карбоновые кислоты могут быть превращены в гомологичные кислоты добавлением одного углерода (например, -CO2H в -CH2CO2H) посредством конверсии соответствующего хлорангидрида (-COCl) с последующим синтезом Арндта - Айстерта.

В дополнительном примере, -OH группы могут быть получены из соответствующих эфиров (например, -CO2R'), или альдегидов (-СНО) путем восстановления, с использованием комплексных метталогидридов, таких как алюмогидрид лития в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, или борогидрида натрия в растворителе, таком как метанол. Альтернативно, спирты могут быть получены восстановлением соответствующих кислот (-CO2H), с использованием, например, алюмогидрида лития в растворителе, таком как тетрагидрофуран, или посредством использования борана в растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Спиртовые группы могут быть превращены в уходящие группы, такие как атом галогена или сульфонилокси группы, такие как алкилсульфонилокси, например трифторметилсульфонилокси или арилсульфонилокси, например, p-толуолсульфонилокси группа, с использованием условий, известных квалифицированным специалистам. Например, спирт может вступить в реакцию с тиоилхлоридом в галоидированном углеводороде (например, дихлорметан) с получением соответствующего хлорида. Основания (например, триэтиламин) также могут быть использованы в таких реакциях.

В другом примере, спиртовые, фенольные или амидные группы могут быть алкилированы посредством связывания фенола или амида со спиртом в растворителе, таком как тетрагидрофуран в присутствии фосфина, например, трифенилфосфина, и активатора, такого как диэтил-, диизопропил или диметилазодикарбоксилат.Альтернативно, алкилирование может быть выполнено посредством депротонирования с использованием подходящего основания, например гидрида натрия, с последующим добавлением алкилирующего агента, такого как алкилгалид.

Ароматические галоген-заместители в соединениях могут участвовать в обмене галоген-металл посредством обработки основанием, например, литиевым основанием, таким как н-бутил или трет-бутиллитий, необязательно при низкой температуре, например, около -78°С, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, последующим погашением электрофилом для введения необходимого заместителя. Так, например, формильная группа может быть введена с использованием N,N-диметилформамида в качестве электрофила. Ароматические галоген-заместители альтернативно могут вступать в реакцию, катализируемую металлом (например, палладий или медь), для введения, например, кислотных, эфирных, циано, амидных, арильных, гетероарильных, алкенильных, алкинильных, тио или амино заместителей. Подходящие способы могут быть проведены так, как описано у Heck, Suzuki, Stille, Buchwald или Hartwig.

Ароматические галоген-заместители также могут подвергаться нуклеофильному замещению в процессе реакции с подходящим нуклеофилом, таким как амин или спирт.Предпочтительно, такие реакции могут проводиться при повышенной температуре в присутствии микроволнового излучения.

Соединения согласно настоящему изобретению тестируются на способность ингибировать активность и активацию chk1 киназы (первичные анализы) и их биологические эффекты, оказываемые на растущие клетки (вторичные анализы) как описано ниже. Соединения, обладающие значением IC50 ниже чем 10 мкМ (более предпочтительно меньше чем 5 мкМ, более предпочтительно менее чем 1 мкМ, наиболее предпочтительно менее чем 0,5 мкМ) в анализе активности и активации chk1 киназы в Примере i, и EC50 менее чем 10 мкМ (более предпочтительно меньше чем 5 мкМ, наиболее предпочтительно менее чем 1 мкМ) в клеточном анализе Примера II, являются полезными в качестве ингибитора chk1 киназы.

Настоящее изобретение включает композиции (например, фармацевтические композиции), содержащие соединение Формулы (I), (I-а) и/или (I-b), (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение Формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно содержащую второй химиотерапевтический агент, такой как описано в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение Формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно содержащую второй химиотерапевтический агент, такой как повреждающий ДНК агент, включая те, которые описаны здесь. Композиции согласно настоящему изобретению полезны для ингибирования ненормального клеточного роста или для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как опухоли, у млекопитающих (например, человека). Например, соединения и композиции настоящего изобретения полезны при лечении рака груди, рака ободочной и прямой кишки, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, злокачественных опухолей мозга, сарком, меланомы, лимфом, миелом и/или лейкемии у млекопитающих (например, человека).

Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) или их композиций. Например, настоящее изобретение включает способ лечения рака груди, рака ободочной и прямой кишки, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, злокачественных опухолей мозга, сарком, меланомы, лимфом, миелом и/или лейкемии у млекопитающих (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) или их композиций.

Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих (например, человека) включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) или их композиций, в комбинации со вторым химиотерапевтическим агентом, таким, как описано в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих (например, человека) включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) или их композиций, в комбинации со вторым химиотерапевтическим агентом, таким, как повреждающий ДНК агент, включая те, которые описаны здесь. Например, настоящее изобретение включает способ лечения рака груди, рака ободочной и прямой кишки, рака яичников, немел коклеточного рака легкого, злокачественных опухолей мозга, сарком, меланомы, лимфом, миелом и/или лейкемии у млекопитающих (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) или их композиций, в комбинации со вторым химиотерапевтическим агентом, таким, как описано в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) или их композиций, в комбинации со вторым химиотерапевтическим агентом, таким, как повреждающий ДНК агент, включая те, которые описаны здесь.

Настоящее изобретение включает способ применения настоящих соединений для in vitro, in situ, и in vivo диагностики и лечения клеток млекопитающих, организма или связанных с ними патологических состояний.

Введение соединений настоящего изобретения (в дальнейшем "активное вещество(а)") может быть осуществлено любыми способами, которые включают доставку соединений к месту их действия. Данные способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральные инъекции (включая внутривенные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые или инфузии), топикальное, ингаляции или ректальное введение.

Количество активного вещества будет зависеть от субъекта лечения, тяжести заболевания или патологических условий, скорости введения, доступности вещества и предписаний врача. Однако, эффективная дозировка находится в диапазоне от приблизительно 0.001 до приблизительно 100 мг на кг тела в день, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/день, в единственной или разделенных дозах. Для 70-килограммового человека такое количество составило бы приблизительно от 0,05 до 7 г в день, предпочтительно от приблизительно 0.05 до приблизительно 2.5 г/день. В некоторых случаях, уровни дозировки меньшие чем нижний предел вышеупомянутого диапазона могут быть более чем подходящими, в то время как в других случаях еще большие дозы могут использоваться, не вызывая вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала разделены на несколько маленьких доз для назначения в течение дня.

Активное вещество может применяться в качестве единственного лечения или в комбинации с одним или более химиотерапевтическими средствами, например, которые описаны в настоящем изобретении. Такое объединенное лечение может быть достигнуто посредством одновременного, последовательного или отдельного дозирования отдельных компонентов лечения.

Фармацевтическая композиция может, например, быть в форме, подходящей для перорального приема в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, средства с длительным высвобождением, раствора, суспензии, в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии для парентеральной инъекции, для местного применения в виде мази или крема или для ректального введения в виде свечей. Фармацевтическая композиция может быть в единичной дозированной форме, подходящей для однократного приема или для точных доз. Фармацевтическая композиция будет включать обычный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного компонента. Кроме того, она может включать другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, вспомогательные вещества и т.д.

Примеры форм для парентерального введения включают растворы или суспензии активных веществ в стерильных водных растворах, например, водном пропиленгликоле или растворе декстрозы. Такие дозированные формы могут быть буферизованы, если необходимо, подходящим способом.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, если желательно, могут содержать дополнительные компоненты, такие как ароматизаторы, связывающие вещества, наполнители и т.п.. Таким образом, для перорального приема, таблетки, содержащие различные наполнители, такие как лимонная кислота, могут использоваться вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и камедь. Дополнительно, любриканты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк часто полезны при изготовлении таблеток. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в мягко- и твердонаполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы, таким образом, включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального приема желательно использовать водные суспензии или настойки, активное вещество в их составе может быть объединено с различными подсластителями или ароматизаторами, пигментами или красителями и, если желательно, эмульгирующими или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.

Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного вещества известны, или будут очевидны, для квалифицированных специалистов. Для примера, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975).

Примеры

Аббревиатуры

AIBN 2,2'-Азобис(2-метилпропионитрил)

АТФ Аденозин-5'-трифосфат

BiOtage Предварительно наполненный силикагелевый катридж BiOtage(SNAP Cartridge для флеш хроматографии

CDCl3 Дейтерированный хлороформ

CD3OD Дейтерированный метанол

DCM Дихлорметан

DCE Дихлорэтан

DIPEA Диизопропилэтиламин

DMAP 4-Диметиламинопиридин

DMA Диметилацетамид

DMAP 4-Диметиламинопиридин

DME 1,2-Диметоксиэтан

ДМФА Диметилформамид

ДМСО Диметилсульфоксид

ДМСО-d6 Дейтерированный диметилсульфоксид

EtOAc Этилацетат

EtOH Этанол

ч Час

HCl Соляная кислота

HM-N IsOlute(HM-N представляет собой модифицированную форму диатомита, которая эффективно абсорбирует водные образцы

HOBt 1-Гидроксибензотриазол

IMS Промышленный денатурат

HATU O-(7-Азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурониумгексафторфосфат

ЖХМС Жидкостная хроматомасс-спектрометрия

LDA Диизопропиламид лития

МеОН Метанол

ммоль Миллимоли

М Моли

н. Нормальная (концентрация)

NaHCO3 Бикарбонат натрия

NaOH Гидроксид натрия

NBS N-Бромосукцинимид

NMP N-Метил -2-пирролидон

ЯМР Ядерный магнитный резонанс

PyBOP(Бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат

SCX-2 Сильная катионобменная смола

Si-SPE Предварительно наполненный силикагелевый катридж IsOlute(для флеш-хроматографии

Si-ISCO Предварительно наполненный силикагелевый катридж ISCO® для флеш-хроматографии

TBAF Фторид тетрабутиламмония

ТГФ Тетрагидрофуран

ТФУ Трифторуксусная кислота

ТСХ Тонкослойная хроматография

TMS Триметилсилил

Основные условия проведения экспериментов

1H ЯМР спектры записывались при температуре окружающей среды с использованием спектрометра Varian Unity Inova (400 МГц) с использованием тройного резонанса 5 мм пробы. Химический сдвиг представлен в виде ррт (части на миллион) относительно тетраметилсилана. Следующие аббревиатуры были использованы: br=широкий сигнал, s=синглет, d=диполь, dd=двойной диполь, t=триплет, q=квартет, m=мультиплет.

Жидкостная хроматомасс-спектрометрия (ЖХМС) для определения времени удержания (R-г) и масс связанных ионов проводилась с использованием одного из следующих способов.

Способ А: эксперименты проводились на Waters Micromass ZQ2000 квадрупольном масс-спектрометре, связанном с Waters Acquity UPLC системой с PDA УФ-детектором с использованием Acquity UPLC ВЕН С18 (1.7 мкм) 100×2.1 мм колонки и скоростью потока 0.4 мл/мин. Система растворителей состояла из воды 95%, содержащей 0.1% муравьиной кислоты (Растворитель А) и 5% ацетонитрила, содержащего 0.1% муравьиной кислоты (растворитель В) в первые 0.40 мин с последующим доведением градиента до 5% растворитель А и 95% растворитель B в течение следующих 7 мин. Конечная система растворителей поддерживалась постоянной в течение последующих 0,40 мин.

Способ В: эксперименты проводились на Waters Platform LC квадрупольном масс-спектрометре, связанном с Hewlett Packard HP1100 LC системой на диодно-матричном детекторе и 100-позиционным автосамплером с использованием Phenomenex Luna C18(2) 30×4.6 мм колонки и скоростью потока 1 мл/мин. Система растворителей состояла из воды 95%, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (Растворитель А) и 5% метанола, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В) в первые 0,50 мин с последующим доведением градиента до 5% растворитель А и 95% растворитель B в течение следующих 4 мин. Конечная система растворителей поддерживалась постоянной в течение последующих 0,50 мин.

Способ С: эксперименты проводились на Waters Quattro Micro тройном квадрупольном масс-спектрометре, связанном с Hewlett Packard HP1100 LC системой на диодно-матричном детекторе и 100-позиционным автосамплером с использованием Higgins Clipeus 5 мкм С18 100×3 мм колонки и скоростью потока 1 мл/мин. Система растворителей состояла из воды 95%, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (Растворитель А) и 5% метанола, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В) в первую 1,0 мин с последующим доведением градиента до 5% растворитель А и 95% растворитель B в течение следующих 20 мин. Конечная система растворителей поддерживалась постоянной в течение последующей 1,0 мин.

Способ D: эксперименты проводились на Agilent 1100 HPLC с Agilent MSD масс-спектрометром с использованием ESI в качестве источника ионизации, и используя Agilent ZORBAX SB-C18 100×3.0 мм колонку и с 0,7 мл/мин скоростью потока. Система растворителей представляла собой градиент, начинающийся с 95% водой с 0,05% ТФУ (растворитель А) и 5% ацетонитрил с 0,05% ТФУ (растворитель В), с увеличением до 5% растворителя А и 95% растворителя B в течение 25 минут.Конечная система растворителей поддерживалась постоянной в течение последующих 5,0 мин.

Способ Е: эксперименты проводились на Agilent 1100 HPLC с Agilent MSD масс-спектрометром с использованием ESI" в качестве источника ионизации, и используя Agilent ZORBAX SB-C18 30×2.1 мм колонку и 0,6 мл/мин скорость потока. Система растворителей представляла собой градиент, начинающийся с 95% воды с 0,05% ТФУ (растворитель А) и 5% ацетонитрил с 0,05% ТФУ (растворитель В), с увеличением до 5% растворителя А и 95% растворителя B в течение 9 минут.Конечная система растворителей поддерживалась постоянной в течение последующей 1,0 мин.

Способ F: эксперименты проводились на Waters Acquity UHPLC с Waters-LCT Premier XE масс-спектрометром с использованием ESI в качестве источника ионизации, и используя Acquity UPLC ВЕН С18, 1.7 мкм, 2.1*50 мм колонку и с 0,6 мл/мин скоростью потока. Система растворителей представляла собой градиент, начинающийся с 98% воды 0.05% ТФУ (растворитель А) и 5% ацетонитрил с 0,05% ТФУ (растворитель В), доводя до 2% растворитель А и 98% растворитель B в течение 2,5 минуты. Конечная система растворителей поддерживалась постоянной в течение последующей 1,0 мин.

Способ G: эксперименты проводились на Waters Acquity UHPLC с Waters -LCT Premier XE масс-спектрометром с использованием ESI в качестве источника ионизации, и используя Acquity UPLC ВЕН С18, 1.7 мкм, 2.1*50 мм колонки и с 0,6 мл/мин скоростью потока. Система растворителей представляла собой градиент, начинающийся с 98% воды с 0,05% ТФУ (растворитель А) и 5% ацетонитрил с 0,05% ТФУ (растворитель В), с повышением до 2% растворитель А и 98% растворитель B в течение 17 минут.Конечная система растворителей поддерживалась постоянной в течение последующей 1,0 мин.

Микроволновые эксперименты проводились с использованием Biotage Initiator 60(который использует одномодовый резонатор и динамическое туннелирование. Использовалась температура от 40-250°С, и могло быть установлено давление более чем 30 бар (3 МПа). Альтернативно в некоторых экспериментах использовалась СЕМ Discover микроволновая печь.

ОСНОВНЫЕ СПОСОБЫ

Бороновые кислоты и боронатные эфиры были получены из подходящих арилгалидных промежуточных соединений с использованием основных способов связывания, описанных ниже. Все арилгалидные промежуточные соединения были как коммерчески доступны, так и получены с использованием способов, описанных в литературе, или могут быть получены квалифицированным специалистом. В некоторых случаях промежуточные соединения не выделялись, и реакция связывания проводилась с сырыми (неочищенными) бороновой кислотой/боронатным эфиром. Реакция Судзуки проводилась с использованием как коммерчески доступных бороновых кислот/боронатных эфиров, так и соединений, полученных с использованием детально раскрытых далее способов. В случае необходимости, любые защитные группы затем удалялись с использованием одного из вариантов условий для депротекции, описанных ниже. Реакция Стилле проводилась с использованием как коммерчески доступных станнанов, так и соединений, полученных с использованием детально раскрытых далее способов. В случае необходимости, любые защитные группы затем удалялись с использованием одного из вариантов условий для депротекции, описанных ниже.

Основные способы получения бороновой кислоты/ боронатного эфира Способ А: подходящий арилгалид (1-3 экв.) суспендировали в смеси ТГФ в инертной атмосфере, затем добавили н-бутиллитий (1-3 экв.) при -78°С.После 5 -30 минут при указанной температуре добавили триалкилборат (1-3 экв.), затем реакционную смесь нагрели до температуры окружающей среды и погасили реакцию добавлением хлорида аммония. Полученный осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее, или использовали сырым на следующей стадии.

Способ В: подходящий арилгалид (1-3 экв.) суспендировали в смеси диоксана и ДМСО до того как добавили бис(пинаколато)дибор (1-2 экв.), ацетат калия и 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий(II) (5-10 моль%) и затем нагрели реакционную смесь в условиях микроволнового излучения (100-160°С) в течение 1-20 минут.Полученный осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее, или использовали сырым на следующей стадии.

Способ С: Подходящую (бромометил)фенилбороновую кислоту (1 экв.) перемешали с йодидом натрия (0.05 экв.) и карбонатом калия (3.0 экв.) в ацетонитриле и добавили подходящий амин (1,2 экв.). Реакционную смесь нагрели до 50°С в течении 2 ч. и затем охладили до температуры окружающей среды или перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, затем удалили летучие компоненты под вакуумом и ресуспендировали осадок в MeOH. Оставшийся осадок удалили с помощью фильтрации, затем собрали метаноловый раствор и сконцентрировали до высыхания при пониженном давлении. Полученная бороновая кислота в дальнейшем использовалась без дополнительно очистки.

Способ D: Подходящий электрофил (1-2 экв.) и карбонат калия (3-5 экв.) добавили к 4,4,5,5-тетраметил-2(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,2-диоксаборолану в ацетонитриле, затем смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1-7 дней. Полученный осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

СИНТЕЗ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Получение 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-гидрокси-9Н-дипиридо[2.3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

Стадия 1: 5-бромо-3-йодопиридин-2-иламин

Перемешанный раствор 5-бромпиридин-2-иламина (50 г, 289 ммоль) в 2М серной кислоте (500 мл) обработали частями йодатом калия (30.8 г, 144 ммоль) и нагрели смесь до 100°С.Раствор йодида калия (26.5 г, 160 ммоль) в воде (50 мл) добавили по каплям Over ca. 1 час.Смеси позволили перемешиваться в течение 30 минут, затем охладили до температуры окружающей среды. Значение pH водной фазы довели до 8-9 и смесь экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои отмыли водным раствором тиосульфата натрия, водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4) и выпарили с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого осадка (77,4 г, 90%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.06 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 4.96 (s, 2H). Стадия 2: 5-бромо-3-проп-1-инилпиридин-2-иламин

Пропин (28 г, 700 ммоль) сконденсировали в предварительно-взвешенной колбе, охлажденной до са. -40°С и содержащей ТГФ (150 мл). Раствор добавили через канюлю к охлажденной (0-5°С), дегазированной смеси 5-бромо-3-йодопиридин-2-иламина (139 г, 465 ммоль), бис(трифенилфосфин) дихлорпалладия(0) (16,3 г, 23,2 ммоль), йодида меди (I) (5.3 г, 27.9 ммоль) и триэтиламина (141 г, 194 мл, 1,4 моль) в ТГФ (1,25 л). Смесь перемешали при 0-5°С в течение 30 минут, затем в течение следующих 30 минут - при температуре окружающей среды. Осадок удалили посредством фильтрации и фильтрационный остаток промыли ТГФ. Фильтрат разбавили этилацетатом и экстрагировали 2М соляной кислотой (х3). Объединенный кислотный экстракт отмыли диэтиловым эфиром и затем подщелачили осторожным добавлением карбоната калия, затем экстрагировали диэтиловым эфиром (х3). Объединенный органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили с получением соединения, указанного в названии, в виде оранжево-желтого осадка (91 г, 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.01 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.55 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 4.96 (s, 2H), 2.11 (s, 3Н).

Стадия 3: 5-бромо-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин

5-бромо-3-проп-1-инилпиридин-2-иламин (91 г, 431 ммоль) обработали 1М раствором трет-бутоксид калия в трет-бутаноле (700 мл) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 1 часа. Смеси дали остыть до температуры окружающей среды и влили в смесь 1:1 вода/лед (са. 1 л). Полученный преципитат собрали фильтрацией, отмыли водой и дали высохнуть на воздухе. Полученный осадок растворили в дихлорметане, высушили (Na2SO4) и выпарили, затем растерли в порошок с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого осадка (88.7 г, 97%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 10.21 (s, 1Н), 8.22 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.91 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).

Стадия 4: 5-бромо-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

Трихлорид алюминия (179 г, 1.34 моль) добавили к смеси 5-бромо-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (81 г, 384 ммоль) в дихлорметане (1.5 л) и перемешивали в течение 50 минут.Добавили трихлорацетил хлорид (238 г, 147 мл, 1.31 моль) и реакционную смесь оставили перемешиваться в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до 0°С и погасили добавлением метанола (500 мл). Растворитель выпарили и получившийся остаток обработали смесью гидроксида калия (320 g) в метаноле (2 л) (осторожно - экзотермическая реакция) и затем реакционную смесь нагревали под обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционной смеси позволили остыть до температуры окружающей среды, затем выпарили. Получившийся остаток обработали 2М соляной кислотой для получения кислого раствора. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (х5), объединенные органические слои высушили (Na2SO4), профильтровали и выпарили, затем растерли в порошок с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в названии, в виде оранжево-желтого осадка (91 г, 88%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6): 12.63 (s, 1H), 8.31 (s, 2Н), 3.83 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).

Стадия 5: 1-бензолсульфонил-5-бромо-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

Охлажденную (0-5°С) суспензию 5-бромо-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (85 г, 316 ммоль), порошкообразного гидроксида натрия (38.1 г, 953 ммоль) и бензилтриэтиламмония хлорида (1.46 г, 6.3 ммоль) в дихлорметане (1 л) обрабатывали через са. в течение 5 минут бензолсульфонил хлоридом (69,5 г, 51 мл, 394 ммоль). Реакционную смесь оставили перемешивать при 0-5°С в течение 15 минут, затем позволили нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Осадок удалили посредством фильтрации через целит, и фильтрационный остаток отмыли дихлорметаном. Фильтрат выпарили, и полученный осадок растерли в порошок с диэтиловым эфиром для получения соединения, указанного в названии, в виде оранжево-желтого осадка (122 г, 94%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.43 (d, J=2.3 Гц,1Н), 8.40 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.65-7.59 (m,1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).

Стадия 6: 1-бензолсульфонил-5-бромо-2-бромометил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

Смесь 1-бензолсульфонил-5-бромо-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (121 г, 296 ммоль), NBS (63 г, 354 ммоль) и 1,1-азобис(циклогексанкарбонитрила) (14.4 г, 59 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1.2 л) нагревали под обратным холодильником в течение 90 минут.Реакционной смеси позволили остыть до температуры окружающей среды и промыли насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой высушили (Na2SO4) затем отфильтровали. Фильтрат перемешали с флеш силикагелем, отфильтровали и фильтрат выпарили при пониженном давлении. Полученный осадок растерли в порошок с диэтиловым эфиром/пентаном (1:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (130 г, 90%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.47-8.46 (m, 4H), 7.64-7.64 (m, 1Н), 7.54-7.53 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.00 (s,3H).

Стадия 7: 1-бензолсульфонил-5-бромо-2-{[цианометил-(толуол-4-сульФонил)амино1-метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

Гидрид натрия (11,7 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 293 ммоль) добавили по каплям к охлажденному (0°С) раствору 1-бензолсульфонил-6-бромо-2-бромометил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (130 г, 266 ммоль) и N-цианометил-4-метил-бензолсульфонамида (61.5 г, 293 ммоль) в ДМФА (1.25 л). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут, затем позволили нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь влили в охлажденный, перемешиваемый раствор 2М соляной кислоты (1.25 л). Полученный преципитат собрали фильтрацией (медленной) и фильтрационный остаток отмыли водой, затем метанолом и после диэтиловым эфиром. Полученный фильтрационный остаток высушили с получением соединения, указанного в названии, в виде серого осадка (154 г, 94%). ЖХМС (Способ Б): RT=4.28 мин, M+H+=617/619. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.49 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.42 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.33-8.33 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.64-7.64 (m, 1Н), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.1 Гц, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.43 (s, 3Н).

Стадия 8: 9-бензолсульФонил-3-бромо-5-гидрокси-9Н-дипиридо[2.3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Бис(триметилсилил)амид лития (800 мл 1н. раствора в ТГФ, 800 ммоль) добавили по каплям к охлажденной (-78°С) суспензии 1-бензолсульфонил-5-бромо-2-{[цианометил-(толуол-4-сульфонил)амино]-метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (154 г, 250 ммоль) в сухом ТГФ (1.25 л). Реакционной смеси дали медленно нагреться до -10°С затем медленно погасили холодной 1М соляной кислотой. Слои разделили, и водный слой затем экстрагировали ТГФ. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили. Полученный осадок растерли с метанолом, затем ацетоном и высушили на воздухе с получением соединения, указанного в названии, в виде бежевого осадка (77.6 г, 72%). ЖХМС (Способ В): RT=3.83 мин, М+H+=429/431. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.22 (s, 1Н), 8.83(d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.81 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H).

Получение 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

Смесь 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-гидрокси-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (9.91 г, 23.1 ммоль), палладиевого катализатора гидрогенизации на угле (10 масс.%, 1.0 г, 0.94 ммоль), этанола (250 мл), этилацетата (50 мл), ДМФА (50 мл) и триэтиламина (50 мл) перемешивали при комнатной температуры в атмосфере водорода в течение 16 часов. Катализатор удалили фильтрацией через Celite(и фильтрат высушили досуха с получением смолы, которую смешали с соляной кислотой (1М, 100 мл) и обработали ультразвуком в лабораторной ультразвуковой ванне для чистки в течение 30 минут.Полученный осадок собрали фильтрацией, отмыли водой, затем высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде рыжеватого осадка (7.19 г, 89%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.27 (s, 1Н), 8.71 (dd, J=4.9, 1.7 Гц, 1Н), 8.68 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1Н), 8.20-8.20 (m, 2H), 7.74-7.73 (m, 1Н), 7.60-7.59 (m, 3H).

Получение 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-хлоро-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

Раствор 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-гидрокси-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (2.0 г, 4.66 ммоль) и пентахлорида фосфора (2.9 г, 14.0 ммоль) в хлоробензоле (6 мл) нагревали при 105°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды, и растворитель удалили под вакуумом с получением осадка. Полученный осадок растворили в дихлорметане (300 мл) и раствор обработали водой со льдом (300 мл). Слои разделили и водный слой затем экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили. Полученный осадок растерли с метанолом и высушили с получением соединения, указанного в названии, в виде рыжеватого осадка (1.1 г, 53%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 9.70 (s, 1H), 9.06 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 8.98 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.27-8.22 (m, 2H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H).

Получение 9-бензолсульфонил-3-фторо-5-гидрокси-9Н-дипиридо[2.3-b;4',3'-d]пиррол-6-карблнитрила

Стадия 1: 5-фторо-3-йодопиридин-2-иламин

Перемешанный раствор 5-фторопиридин-2-иламин (50 г, 0.45 моль) в 2М серной кислоте (250 мл) обработали по частям йодатом калия (48 г, 0.22 моль) и нагрели смесь до 100°С.Раствор йодида калия (41 г, 0.24 моль) в воде (100 мл) добавили по каплям через са. в течение 1 часа. Смеси позволили перемешиваться в течение 30 минут затем охладили до температуры окружающей среды. Значение pH водной фазы довели до 8-9 и смесь экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои отмыли водным раствором тиосульфата натрия, водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4), профильтровали и выпарили с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого осадка (61.2 г, 58%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.94 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 7.68 (dd, J=7.2, 2.7 Гц, 1Н), 4.85 (s, 2H).

Стадия 2: 5-фторо-3-проп-1-инилпиридин-2-иламин

Пропин (15.4 г, 0.39 моль) сконденсировали в предварительно-взвешенной колбе, охлажденной до са. -40 OC и содержащей ТГФ (80 мл). Раствор добавили через канюлю к охлажденной (0-5 OC), дегазированной смеси 5-фторо-3-йодопиридин-2-иламина (61.0 г, 0.26 моль), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия(0) (9.0 г, 13.0 ммоль), йодида меди (I) (2.95 г, 15.6 ммоль) и триэтиламина (77.7 г, 107 мл, 0.78 моль) в ТГФ (650 мл). Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 минут, затем в течение следующих 30 минут - при температуре окружающей среды. Осадок удалили посредством фильтрации, и фильтрационный остаток промыли ТГФ. Фильтрат разбавили этилацетатом и экстрагировали 2М соляной кислотой (х3). Объединенный кислотный экстракт отмыли диэтиловым эфиром и затем подщелачили осторожным добавлением карбоната калия, затем экстрагировали диэтиловым эфиром (x3). Объединенный органический слой высушили (NS2SO4), отфильтровали и выпарили с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого осадка (32.2 г, 84%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.90 (s, 1Н), 7.24 (dd, J=8.4,2.8 Гц, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.11 (s, 3H).

Стадия 3: 5-фторо-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]иридин

5-фторо-3-проп-1-инилпиридин-2-иламин (14.0 г, 90.0 ммоль) обработали 1М раствором трет-бутоксида калия в трет-бутаноле (150 мл) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 1 часа. Смеси дали остыть до температуры окружающей среды и влили в смесь воды со льдом 1:1 (са. 1 л). Полученный преципитат собрали фильтрацией, отмыли водой и дали высохнуть на воздухе. Полученный осадок растворили в дихлорметане, высушили (Na2SO4), профильтровали и выпарили, затем растерли в порошок с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в названии, в виде оранжево-желтого осадка (9.2 г, 66%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 10.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (dd, J=9.1, 2.3 Гц, 1H), 6.17 (s, 1H), 2.53 (d, J=1.0 Гц, 3Н).

Стадия 4: 5-Фторо-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

Трихлорид алюминия (28.0 г, 209.7 ммоль) добавили к смеси 5-фторо-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (9.0 г, 59.9 ммоль) в дихлорметане (150 мл) и перемешивали в течение 50 минут. Добавили трихлорацетил хлорид (37 г, 23 мл, 203.7 ммоль) и реакционную смесь оставили перемешиваться в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до 0°С и погасили добавлением метанола (50 мл). Растворитель выпарили, и получившийся остаток обработали смесью гидроксида калия (50 г) в метаноле (150 мл) (осторожно - экзотермическая реакция) и затем реакционную смесь нагревали под обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционной смеси позволили остыть до температуры окружающей среды, затем выпарили. Получившийся остаток обработали 2М соляной кислотой для получения кислого раствора. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (х5), объединенные органические слои высушили (Na2SO4), профильтровали и выпарили, затем растерли в порошок с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в названии, в виде оранжево-желтого осадка (9.23 г, 74%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12.55 (s, 1H), 8.22 (dd, J=2.8, 1.7 Гц, 1H), 7.95 (dd, J=9.5, 2.8 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).

Стадия 5: 1-бензолсульфонил-5-фторо-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

Охлажденную (0-5°С) суспензию 5-фторо-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (9.0 г, 43.2 ммоль), порошкообразного гидроксида натрия (5.4 г, 133.9 ммоль) и бензилтриэтиламмония хлорида (0.2 г, 0.86 ммоль) в дихлорметане (100 мл) обрабатывали через са. 5 минут бензолсульфонил хлоридом (9.5 г, 6.9 мл, 54.0 ммоль). Реакционную смесь оставили перемешивать при 0-5°С в течение 20 минут, затем позволили нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 24 часов. Осадок удалили посредством фильтрации через целит, и фильтрационный остаток отмыли дихлорметаном. Фильтрат выпарили, и полученный осадок растерли в порошок с диэтиловым эфиром для получения соединения, указанного в названии, в виде кремового осадка (14.0 г, 93%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.27 (dd, J=2.8, 1.1 Гц, 1Н), 8.18-8.18 (m, 2H), 7.97 (dd, J=8.7, 2.8 Гц, 1Н), 7.61-7.61 (m, 1Н), 7.52-7.51 (m, 2H), 3.94 (s, 3Н), 3.16 (s, 3Н).

Стадия 6: 1-бензолсульфонил-5-фторо-2-бромометил-1Н-пирроло[2,3-b]иридин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

Смесь 1-бензолсульфонил-5-фторо-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (13.9 г, 39.9 ммоль), 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (12.6 г, 39.9 ммоль) и 1,1-азобис(циклогексанкарбонитрила) (1.95 г, 8.0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) нагревали под обратным холодильником в течение 90 минут, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой высушили (Na2SO4) затем отфильтровали. Фильтрат перемешали с флеш силикагелем, отфильтровали и фильтрат выпарили при пониженном давлении. Полученный осадок растерли в порошок с диэтиловым эфиром/пентаном (1:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде кремового осадка (15.9 г, 93%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.47-8.44 (m, 2H), 8.32 (dd, J=2.8, 1.1 Гц, 1Н), 8.04 (dd, J=8.5, 2.8 Гц, 1Н), 7.64-7.64 (m, 1Н), 7.54-7.53 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).

Стадия 7: 1-бензолсульфонил-5-фторо-2-{[цианометил-(толуол-4-сульфонил)амино1-метил}-1Н-пирроло[2.3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

Гидрид натрия (1.6 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 40.5 ммоль) добавили по каплям к охлажденному (0°С) раствору 1-бензолсульфонил-5-фторо-2-бромометил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (15.8 г, 36.9 ммоль) и N-цианометил-4-метил-бензолсульфонамида (8.5 г, 40.5 ммоль) в ДМФА (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут, затем позволили нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь влили в охлажденный, перемешиваемый раствор 2М соляной кислотой (400 мл). Полученный преципитат собрали фильтрацией (медленно) и отмыли фильтрационный остаток водой, затем метанолом и затем диэтиловым эфиром. Полученный фильтрационный остаток высушили с получением соединения, указанного в названии, в виде серого осадка (16.7 г, 82%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.49 (dd, J=2.8, 1.2 Гц, 1Н), 8.24-8.24 (m, 2H), 8.14 (dd, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 7.75-7.74 (m, 1Н), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.62-7.62 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).

Стадия 8: 9-бензолсульфонил-3-фторо-5-гидрокси-9Н-дипиридо[2.3-b:4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Бис(триметилсилил)амид лития (100 мл 1н. раствор в ТГФ, 100 ммоль) добавили по каплям к охлажденной (-78°С) суспензии 1-бензолсульфонил-5-фторо-2-{[цианометил-(толуол-4-сульфонил)амино]-метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (16.5 г, 29.6 ммоль) в сухом ТГФ. (150 мл). Реакционной смеси дали медленно нагреться до -10°С, затем медленно погасили холодной 1М соляной кислотой. Слои разделили, и затем экстрагировали водный слой ТГФ. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили. Полученный осадок растерли с метанолом, затем ацетонитрилом и высушили на воздухе с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого осадка (8.2 г, 75%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.25 (s, 1H), 8.76 (dd, J=2.8, 1.3 Гц, 1Н), 8.50 (dd, J=8.2, 2.8 Гц, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.75-7.75 (m, 1H), 7.63-7.62 (m, 2H).

Получение 9-бензолсульфонил-5-хлоро-3-фторо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

Раствор 9-бензолсульфонил-3-фторо-5-гидрокси-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (500 мг, 1.36 ммоль) и пентахлорида фосфора (708 мг, 3.4 ммоль) в хлоробензоле (1.5 мл) нагревали при 110°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и затем удалили растворитель под вакуумом с получением осадка. Полученный осадок растворили в дихлорметане (50 мл) и затем раствор разбавили водой со льдом (50 мл). Слои разделили и водный слой затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили. Полученный осадок растерли с диэтиловым эфиром и высушили с получением соединения, указанного в названии, в виде рыжеватого осадка (320 мг, 65%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9.81 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.8 Гц, 1H), 8.50 (dd, J=7.6, 2.8 Гц, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.65 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.53 (t, J=7.8 Гц, 2H).

Получение 9-бензолсульфонил-3-хлоро-5-гидрокси-9Н-дипиридо[2.3-b:4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

Стадия 1: 5-хлоро-3-йодопиридин-2-иламин

Перемешанный раствор 5-хлоропиридин-2-иламина (51.4 г, 0.40 моль) в 2М серной кислоте (700 мл) обработали по частям йодатом калия (43.7 г, 0.2 моль) и нагрели смесь до 100°С. Раствор йодида калия (36.5 г, 0.55 моль) в воде (100 мл) добавили по каплям через са. в течение 1 часа. Смеси позволили перемешиваться в течение 30 минут, затем охладили до температуры окружающей среды. Значение pH водной фазы довели до 8-9 и смесь экстрагировали этилацетатом (x3). Объединенные органические слои отмыли водным раствором тиосульфата натрия, водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили с получением соединения, указанного в названии, в виде рыжеватого осадка (86.3 г, 84%). ЖХМС (Способ В): RT=3.76 мин, M+H+=255/257. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.98 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.84 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.03 (s, 2H).

Стадия 2: 5-хлоро-3-проп-1-инилпиридин-2-иламин

Пропин (35 г, 0.87 моль) сконденсировали в предварительно-взвешенной колбе, охлажденной до са. -40°С и содержащей ТГФ (100 мл). Раствор добавили через канюлю к охлажденной (0-5°С), дегазированной смеси 5-хлоро-3-йодопиридин-2-иламина (81.4 г, 0.32 моль), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия(0) (4.49 г, 6.4 ммоль), йодида меди (I) (1.46 г, 7.67 ммоль) и триэтиламина (97.3 г, 134 мл, 0.98 моль) в ТГФ (900 мл). Смесь перемешали при 0-5°С в течение 30 минут, затем в течение следующих 30 минут -при температуре окружающей среды. Осадок удалили посредством фильтрации, и фильтрационный остаток промыли ТГФ. Фильтрат разбавили этилацетатом и экстрагировали 2М соляной кислотой (x3). Объединенный кислотный экстракт отмыли диэтиловым эфиром и затем подщелачили осторожным добавлением карбоната калия, затем экстрагировали диэтиловым эфиром (x3). Объединенный органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого осадка (53.8 г, количественный выход). ЖХМС (Способ В): RT=3.55 мин, M+H+=167/169. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7.92(d, J=2.5 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 5.00 (s, 2H), 2.10 (s,3H).

Стадия 3: 5-хлоро-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин

5-хлоро-3-проп-1-инилпиридин-2-иламин (53.7 г, 0.32 моль) обработали 1М раствором трет-бутоксида калия в трет-бутаноле (515 мл) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 1 часа. Смеси дали остыть до температуры окружающей среды и влили в смесь 1:1 вода/лед (са. 1 л). Полученный преципитат собрали фильтрацией, отмыли водой и дали высохнуть на воздухе. Полученный осадок растворили в дихлорметане, высушили (Na2SO4), профильтровали и выпарили, затем растерли в порошок с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в названии, в виде серого осадка (44.8 г, 83%). ЖХМС (Способ В): RT=3.64 мин, M+H+=167/169. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.02 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.11 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 2.40 (d, J=1.0 Гц, 3H).

Стадия 4: 5-хлоро-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

Трихлорид алюминия (125 г, 0.94 моль) добавили к смеси 5-хлоро-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (44.8 г, 0.27 моль) в дихлорметане (1.1 л) и перемешивали в течение 50 минут. Добавили трихлорацетил хлорид (166.2 г, 102 мл, 0.91 моль) и реакционную смесь оставили перемешиваться в течение 21 часа. Реакционную смесь охладили до 0°С и погасили добавлением метанола (110 мл). Растворитель выпарили, и получившийся остаток обработали смесью гидроксида калия (226 г) в метаноле (900 мл) (осторожно - экзотермическая реакция) и затем реакционную смесь нагревали под обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционной смеси позволили остыть до температуры окружающей среды, затем выпарили. Получившийся остаток обработали 2М соляной кислотой для получения кислого раствора. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (х5), объединенные органические слои высушили (Na2SO4), профильтровали и выпарили, затем растерли в порошок с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в названии, в виде рыжеватого осадка (57.1 г, 94%). ЖХМС (Способ В): RT=4.15 мин, M+H+=225. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.32 (d, J=0.7 Гц, 1Н), 8.23 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.17 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 3.83 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).

Стадия 5: 1-бензолсульфонил-5-хлоро-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

Охлажденную (0-5°С) суспензию 5-хлоро-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (57 г, 0.25 моль), порошкообразного гидроксида натрия (30.45 г, 0.76 моль) и бензилтриэтиламмония хлорида (1.16 г, 5.1 ммоль) в дихлорметане (800 мл) обрабатывали через са. в течение 5 минут бензолсульфонил хлоридом (56.1 г, 40.5 мл, 0.32 моль). Реакционную смесь оставили перемешивать при 0-5°С в течение 15 минут, затем позволили нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 24 часа. Осадок удалили посредством фильтрации через целит, и фильтрационный остаток отмыли дихлорметаном. Фильтрат выпарили, и полученный осадок растерли в порошок с диэтиловым эфиром для получения соединения, указанного в названии, в виде коричневого осадка (17.5 г, 30%). ЖХМС (Способ В): RT=4.67 мин, M+Na+=381. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.34 (d, J=2.4 Гц,1Н), 8.25(d,J=2.4 Гц, 1H), 8.18-8.18 (m, 2H), 7.61-7.61 (m, 1Н), 7.51-7.50 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.15 (s, 3H).

Стадия 6: 1-бензолсульфонил-5-хлоро-2-бромометил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

Смесь 1-бензолсульфонил-5-хлоро-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (16.9 г, 46.2 ммоль), 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (13.21 г, 46.2 ммоль) и 1,1-азобис(циклогексанкарбонитрила) (1.52 г, 9.3 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (200 мл) нагревали под обратным холодильником в течение 90 минут, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой высушили (Na2SO4), затем отфильтровали. Фильтрат перемешали с флеш силикагелем, отфильтровали, и фильтрат выпарили при пониженном давлении. Полученный осадок растерли в порошок с диэтиловым эфиром/пентаном (1:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (13.7 г, 61%). ЖХМС (Способ В): RT=4.35 мин, М+Н+=443/445/447. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.46-8.46 (m, 2Н), 8.39 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.32 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.64-7.64 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 2Н), 5.67 (s, 2Н), 4.00 (s, 3H).

Стадия 7: 1-бензолсульфонил-5-хлоро-2-{[цианометил-(толуол-4-сульфонил)амино]-метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир

Гидрид натрия (4.1 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 101 ммоль) добавили по каплям к охлажденному (0°С) раствору 1-бензолсульфонил-5-хлоро-2-бромометил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (40.8 г, 91.9 ммоль) и Л/-цианометил-4-метил-бензолсульфонамида (21.3 г, 101 ммоль) в ДМФА (400 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут, затем позволили нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь влили в охлажденный, перемешиваемый раствор 2М соляной кислоты (400 мл). Полученный преципитат собрали фильтрацией (медленно) и фильтрационный остаток отмыли водой, затем метанолом и после - диэтиловым эфиром. Полученный фильтрационный остаток высушили с получением соединения, указанного в названии, в виде рыжеватого осадка (39.6 г, 75%). ЖХМС (Способ В: RT=4.58 мин, М+Н+=573/575. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.40 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.33-8.33 (m, 2Н), 8.27 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.64-7.64 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 2Н), 7.34 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 5.43 (s, 2Н), 4.28 (s, 2Н), 3.96 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).

Стадия 8: 9-бензолсульфонил-3-хлоро-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b:4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Бис(триметилсилил)амид лития (220 мл 1н. раствора в ТГФ, 220 ммоль) добавили по каплям к охлажденной (-78°С) суспензии 1-бензолсульфонил-5-хлоро-2-{[цианометил-(толуол-4-сульфонил)амино]-метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты метилового эфира (39.6 г, 69.1 ммоль) в сухом ТГФ (350 мл). Реакционной смеси дали медленно нагреться до -10°С, затем медленно погасили холодной 1М соляной кислотой. Слои разделили, и затем экстрагировали водный слой ТГФ. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na2S04), отфильтровали и выпарили. Полученный осадок растерли с метанолом, затем ацетонитрилом и высушили на воздухе с получением соединения, указанного в названии, в виде рыжеватого осадка (7.37 г, 27%). ЖХМС (Способ В): RT=5.11 мин, M+H+=385/387. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.23 (s, 1Н), 8.76 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.69 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.19-8.19 (m, 2H), 7.75-7.75 (m, 1Н), 7.62-7.61 (m, 2H).

Получение 9-бензолсульФонил-3.5-дихлоро-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

Раствор 9-бензолсульфонил-3-хлоро-5-гидрокси-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1.9 г, 4.94 ммоль) и пентахлорида фосфора (3.1 г, 14.8 ммоль) в хлорокиси фосфора (8 мл) нагревали при 105°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и затем удалили растворитель под вакуумом с получением осадка. Полученный осадок растворили в дихлорметане (300 мл), и затем раствор разбавили водой со льдом (300 мл). Слои разделили, и водный слой затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили. Полученный осадок растерли с диэтиловым эфиром и высушили с получением соединения, указанного в названии, в виде рыжеватого осадка (1.17 г, 59%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9.81 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.75 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.26-8.22 (m, 2H), 7.66-7.66 (m, 1H), 7.53-7.53 (m, 2H).

Получение 5-Фторо-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3']пиррол-6-карбонитрила

Стадия 1: (6-хлоро-5-фторопиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Дегазированную смесь 5-бромо-2-хлоро-3-фторпиридина (22.5 г, 107 ммоль), трет-бутил карбамата (13.8 г, 117.5 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (2.95 г, 3.2 ммоль), XantPhos (2.48 г, 4.28 ммоль) и карбоната цезия (69.7 г, 214 ммоль) в диоксане (340 мл) нагревали при 85°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды, и полученный осадок удалили фильтрацией. Полученный осадок промыли этилацетатом, затем дихлорметаном и фильтрат объединили и сконцентрировали под вакуумом с получением остатка, который очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель: циклогексан до 25% этилацетат/циклогексан) с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно-желтого осадка (22.6 г, 86%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 8.04 (dd, J=10.1, 2.4 Гц, 1H), 7.98 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.62 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).

Стадия 2: (6-хлоро-5-фторо-4-йодопиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

nBuli (107 мл, 2.5 М в гексанах, 268 ммоль) добавили по каплям к охлажденному (-78°С) раствору (6-хлоро-5-фторопиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира (22 г, 89.2 ммоль) и N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (40.5 мл, 268 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (400 мл) в атмосфере аргона, с соблюдением внутренней температуры реакции ниже -60°С.По завершению добавления, реакционной смеси дали нагреться до -20°С и перемешивали в течение 90 минут. Реакционную смесь охладили до -78°С и через 15 минут добавили по каплям раствор йода (70 г, 280 ммоль) в ТГФ (125 мл). Реакционной смеси дали постепенно нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь влили в 1М HCl (200 мл) и колотый лед (50 г), и водную фазу экстрагировали этиловым эфиром (2×200 мл). Объединенный органический слой отмыли водой (200 мл), водным раствором карбоната калия (150 мл), водным раствором тиосульфата натрия (150 мл) и солевым раствором (150 мл), высушили (Na2SO4), отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением осадка. Полученный осадок растерли с этанолом, и полученный осадок собрали фильтрацией, отмыли пентаном и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (27.2 г, 82%). Тритурированные растворы сконцентрировали и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель:толуол до 5% этилацетат/толуол) с получением дополнительного количества соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (4.0 г, 12%). Общий выход=31.2 г, 94%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.82 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 1.55 (s, 9H).

Стадия 3: 6-хлоро-5-фторо-4-йодопиридин-3-иламин

Трифторуксусную кислоту (50 мл) добавили к раствору (6-хлоро-5-фторо-4-йодопиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (31 г, 83.2 ммоль) в дихлорметане (150 мл) и полученная реакционная смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 90 минут. Растворитель выпарили, и получившийся остаток обработали водой со льдом (200 мл), разделили на слои диэтиловым эфиром (300 мл) и значение pH водной фазы довели до 10 посредством добавления твердого раствора карбоната натрия. Органическую фазу отделили, высушили (Na2SO4), отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением осадка. Полученный осадок растерли со смесью пентан/диэтиловый эфир (9:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде осадка кремового цвета (22.3 г, 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.63 (s, 1H).

Стадия 4: 6'-хлоро-2,5'-дифторо-[3,4']бипиридинил-3'-иламин

Дегазированную смесь 6-хлоро-6-фторо-4-йодопиридин-3-иламина (98.7 г, 362 ммоль), 2-фторпиридин 3-бороновой кислоты (68.3 г, 485 ммоль), бис [ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладия(II) (7.7 г, 10.9 ммоль) и фторида калия (63 г, 1.09 Моль) в смеси ацетонитрила (900 мл) и воды (275 мл) нагревали при 90°С в течение 2 часов. Реакционной смеси позволили остыть до температуры окружающей среды и отфильтровали через Celite(и промыли этилацетатом. Фильтрат разбавили этилацетатом, и органический слой собрали, высушили (Na2SO4), отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением осадка. Полученный осадок растерли с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в названии, в виде серого осадка (65.8 г, 75%). Тритурированные растворы сконцентрировали и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель: дихлорметан до 20% этилацетат/дихлорметан) с получением, после тритурирования с эфиром, дополнительного количества соединения, указанного в названии, в виде серого осадка (9.7 г, 11%). Общий выход=75.5 г, 86%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.39 (ddd, J=4.9, 2.0, 1.1 Гц, 1Н), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.39 (ddd, J=7.4, 4.9, 1.9 Гц, 1Н).

Стадия 5: 6-хлоро-5-фторо-9Н-дипиридо[2,3-b;4'3'-d]пиррол

Раствор 6'-хлоро-2,5'-дифторо-[3,4']бипиридинил-3'-иламина (70 г, 290 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавили по каплям к раствору бис(триметилсилил)амида натрия (720 мл, 1 М в ТГФ, 720 ммоль) с такой скоростью, при которой температура реакции сохранялась равной 40°С. После того, как завершили добавление, смесь перемешали for ca. 1 час при температуре окружающей среды. Растворитель выпарили под вакуумом, и остаток влили в ледяную 1н. соляную кислоту. Полученную суспензию отфильтровали и осадок отмыли водой. Фильтрационный остаток собрали и растерли в порошок с ацетоном и затем диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в названии, в виде бежевого осадка (40.9 г, 64%). Тритурированные растворы выпарили, и осадок тритурировали с метанолом с последующим диэтиловым эфиром с получением второй партии соединения, указанного в названии, в виде коричневого осадка (6.1 г, 10%). Общий выход=47 г, 74%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13.24 (s, 1Н), 8.91 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 8.77 (dd, J=4.8, 1.7 Гц, 1Н), 8.65 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1Н), 7.50 (dd, J=7.9, 4.8 Гц,1Н).

Стадия 6: 6-хлоро-5-фторо-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'3-d]пиррол

Суспензию 6-хлоро-5-фторо-9Н-дипиридо[2,3-b;4'3'-d]пиррола (9 г, 40.6 ммоль) в ДМФА (90 мл) поместили на баню со льдом и по частям обработали гидридом натрия (60% суспензия в минеральном масле) (1.94 г, 48.5 ммоль), сохраняя внутреннюю температуру в пределах 20-25°С. Когда выделение газа прекратилось (ca. 1 час) смесь обработали по каплям 2-(триметилсилил)этоксиметил хлоридом (8.1 г, 8.7 мл, 48.5 ммоль), сохраняя внутреннюю температуру в пределах 25-30°С.После дальнейшего перемешивания в течение 1 часа, смесь разделили между этилацетатом и ледяной 1н. соляной кислотой. Водную фазу затем экстрагировали этилацетатом и объединенную органическую фазу отмыли водой, водным раствором карбоната калия, водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4), профильтровали и выпарили под вакуумом. Осадок растерли в порошок со смесью пентан/диэтиловый эфир (ca. 20: 1) с получением соединения, указанного в названии, в виде бежевого осадка (11.4 г, 80%). Тритурированные растворы выпарили и очистили хроматографией с получением второй партии соединения, указанного в названии (0.85 г, 6%). Общий выход=12.3 г, 86%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.68-8.68 (m, 2H), 8.52 (dd, J=7.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.35 (dd, J=7.8, 4.8 Гц, 1Н), 5.95 (s, 2H), 3.59 (t, J=8.2 Гц, 2Н), 0.92 (t, J=8.2 Гц, 2Н), -0.09 (d, J=0.5 Гц, 9Н).

Стадия 7: 5-фторо-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'3'-d]пиррол-6-карбонитрил F

Раствор 6-хлоро-5-фторо-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'3'-d]пиррола (12.2 г, 34.7 ммоль) в ДМФА (120 мл) обработали цианидом цинка (4.88 г, 41.7 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (6 г, 5.2 ммоль). Смесь дегазировали и перемешали в атмосфере азота при температуре 130°С в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь отфильтровали через Celite(и фильтрационный остаток промыли ДМФА (10 мл). Фильтрат разделили между этилацетатом и водой и водную фазу затем экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой отмыли водой (х2) и солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили. Полученный осадок растворили в дихлорметане, перемешали с флеш силикагелем, отфильтровали для удаления осадка, и хорошо промыли осадок дихлорметаном. Фильтрат выпарили и полученный осадок растерли в порошок с со смесью пентан/диэтиловый эфир (са. 4:1) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (8.15 г, 68%). Тритурированные растворы выпарили, и полученный осадок очистили посредством флеш-хроматографии с получением второй партии соединения, указанного в названии (0.92 г, 8%). Общий выход=9.07 г, 76%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8.99 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 8.75 (dd, J=4.8, 1.7 Гц, 1Н), 8.57 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J=7.9, 4.8 Гц, 1Н), 6.02 (s, 2H), 3.63-3.56 (m, 2Н), 0.93 (t, J=8.2 Гц, 2Н), -0.08 (d, J=0.6 Гц, 9Н).

Получение 1-Оксетан-3-ил-пиперидин-4-иламин

Стадия 1: (1-Оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

к суспензии пиперидин-4-ил-кароаминовои кислоты трет-оутилового эфира (200 мг, 1.0 ммоль) в DCE (6 мл) добавили оксетанон (60 мг, 0.83 ммоль) в DCE (2 мл). Через 75 мин, триацетоборогидрид натрия (282 мг, 1.33 ммоль) добавили за один раз. Через 20 часов при температуре окружающей среды, реакционную смесь загрузили непосредственно на 5 г SCX-2 катридж, который промыли метанолом, затем 2н. аммиаком в метаноле. Концентрированно объединенных основных фракций под вакуумом полученного осадка (силикагель, 5 г колонка, Si-SPE, 0-10% метанол в дихлорметане) дало соединение, указанное в названии, в виде белого осадка (141 мг, 67%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 4.62-4.61 (m, 4Н), 4.44 (s, 1H), 3.46-3.45 (m, 2Н), 2.67 (d, J=10.9 Гц, 2Н), 2.02-1.88 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).

Стадия 2: 1-0ксетан-3-ил-пиперидин-4-иламин

К раствору (1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (134 мг, 0.52 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавили ТФУ (2 мл). Через 15 минут при температуре окружающей среды реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток загрузили на 5 г SCX-2 катридж, который промыли метанолом, затем 2н. аммиаком в метаноле. Концентрированно объединенных основных фракций под вакуумом дало соединение, указанное в названии, в виде бесцветной смолы (82 мг, 100%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 4.63-4.63 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 1H), 2.69-2.68 (m, 3Н), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.41-1.40 (m, 2Н).

Получение 1-Оксетан-3-ил-пиперидин-4-ола

К суспензии пиперидин-4-ола (364 мг, 3.6 ммоль) в DCE (30 мл) добавили оксетанон (216 мг, 3.0 ммоль). Через 2 часа, триацетоборогидрид натрия (1.02 г, 4.8 ммоль) добавили за один раз. Через 20 часов при температуре окружающей среды реакционную смесь загрузили непосредственно на 20 г SCX-2 катридж, который промыли метанолом, затем 2н. аммиаком в метаноле. Концентрирование объединенных основных фракций под вакуумом с последующей флеш-хроматографией полученного осадка (силикагель, 10 г колонка, Si-SPE, 0-10% метанол в дихлорметане) дало соединение, указанное в названии, в виде бесцветного масла (285 мг, 52%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 4.64-4.63 (m, 4H), 3.77-3.77 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.04 (t, J=10.5 Гц, 2Н), 1.94-1.93 (m, 2H), 1.62-1.61 (m, 2H), 1.47 (d, J=4.5 Гц, 1H).

Получение 4-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ола

К суспензии пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (723 мг, 3.6 ммоль) в DCE (20 мл) добавили 4-метилпиперидин-4-ол (500 мг, 4.4 ммоль). Через 30 минут, триацетоборогидрид натрия (1.54 г, 7.3 ммоль) добавили по частям. Через 20 часов при температуре окружающей среды реакционную смесь разделили между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и дихлорметана (75 мл). Органическую фазу отделили, высушили (Na2SO4), профильтровали и выпарили под вакуумом. Полученный осадок очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, BiOtage 100 г колонка, 0-10% метанол в дихлорметане) с получением сырого 4-гидрокси-4-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира. Это сырое вещество растворили в дихлорметане (10 мл) и добавили ТФУ (2 мл). Через 30 минут при температуре окружающей среды, реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, и полученный осадок загрузили на 20 г SCX-2 катридж, который промыли метанолом, затем 2н. аммиаком в метаноле. Концентрированно объединенных основных фракций под вакуумом дало соединение, указанное в названии, в виде бесцветного масла (285 мг, 40% за две стадии). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 3.15 (d, J=12.3 Гц, 2H), 2.62-2.60 (m, 6H), 2.42-2.39 (m, 1H), 1.84 (d, J=12.6 Гц, 2H), 1.67-1.64 (m, 5H), 1.46-1.44 (m, 2H), 1.24(s,3H).

Получение (1-этил-пиперидин-4-ил)-метиламина

Стадия 1: (1-Этилпиперидин-4-ил)-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору метилпиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира (2.0 г, 9.4 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавили ацетальдегид (1.65 мл, 27.9 ммоль). Полученный темно-красный раствор перемешивали в течение 10 минут, затем по частям добавили триацетоборогидрид натрия (2.97 г, 14.0 ммоль). Через 20 часов при температуре окружающей среды, реакционную смесь разделили между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органический слой отделили и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенный органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Полученный осадок очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 70 г колонка, Si-SPE, этилацетат с последующим 10% метанолом в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде оранжевого масла (1.64 г, 72%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 3.01 (d, J=11.3 Гц, 2Н), 2.74 (s, 3H), 2.41 (q, J=7.2 Гц,2Н), 1.98(t J=11.6 Гц, 2Н), 1.76-1.72 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.08 (t, J=7.2 Гц, 3H).

Стадия 2: (1-этил-пиперидин-4-ил)-метиламин

К раствору (1-этилпиперидин-4-ил)-метилкарбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1.65 г, 6.8 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили ТФУ (5 мл). Через 1 час при температуре окружающей среды реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, и остаток загрузили на 70 г SCX-2 катридж, который промыли метанолом, затем 2н. аммиаком в метаноле. Концентрирование объединенных основных фракций под вакуумом дало соединение, указанное в названии, в виде оранжевого масла (900 мг, 94%). 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): 2.95 (d, J=11.6 Гц, 2Н), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.96-1.95 (m, 4H), 1.40-1.38 (m, 2Н), 1.09 (t, J=7.2 Гц, 3H).

Получение 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

Стадия 1: 9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Смесь 3-бромо-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (5.6 г, 14 ммоль), формиата аммония (8.8 г, 139 ммоль), и цинка (9.1 г, 139 ммоль) в тетрагидрофуране (85 мл) нагревали при 75°С в течение 10 часов. Реакционной смеси дали остыть, отфильтровали через слой целита, и промыли дихлорметаном (200 мл). Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и затем очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 120 г, ISCO, 5-45% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (3.6 г, 80%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) (9.17 (s, 1H), 8.73 (dd, J=4.8, 1.5, 1H), 8.46 (dd, J=7.8, 1.5, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.39 (dd, J=7.8, 4.8, 1 H), 6.01 (s, 2H), 3.60 (t, J=8.0, 2H), 0.93 (t, J=8.0, 2H), -0.09 (s, 9H).

Стадия 2: 9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b:4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила-1,7-диоксид

К суспензии гидроперитового аддукта (5.9 г, 62.2 ммоль) в хлороформе (40 мл) добавили трифторуксусный ангидрид (8.7 мл, 61.6 ммоль) по каплям в течение 10 минут.Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут и затем к ней добавили 9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (2.0 г, 6.0 ммоль) в виде раствора в хлороформе (30 мл). Примечание: наблюдалась экзотермическая реакция в результате добавления субстрата. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут и затем при 50°С в течение 30 минут.Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды, обработали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и разбавили водой (50 мл) метанолом (10 мл). Слои разделили, и органический слой промыли 0,5н. соляной кислотой (50 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 80 г, ISCO, 0-10% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно желтого осадка (930 мг, 40%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) (8.86 (s, 1H), 8.39 (d, J=6.4, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.1, 1H), 7.32 (dd, J=7.9, 6.5, 1H), 6.55 (s, 2H), 3.73 (t, J=8.0, 2H), 0.93 (t, J=8.0, 2H), -0.04 (s, 9H).

Стадия 3: 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила-7-оксид

Смесь 9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила-1,7-диоксида (2.1 г, 5.9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) обработали метансульфохлоридом (0.78 мл, 10.0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 7 часов. Реакционную смесь затем разбавили этилацетатом (150 мл) и водой (200 мл). Слои разделили и органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, ISCO, 5-85% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде 6.5:1 смеси с 2-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3-d]пиррол-6-карбонитрила-7-оксидом соответственно в виде серовато-белого осадка (1.7 г, 77%). Смесь тритурировали в этилацетате (10 мл) в течение ночи и оставшийся осадок собрали вакуумной фильтрацией и промыли этилацетатом (5 мл) с получением соединения, указанного в названии, с>98% чистотой. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 6 8.86 (s, 1H), 8.39 (d, J=6.4, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.1, 1 H), 7.32 (dd, J=7.9, 6.5, 1 H), 6.55 (s, 2H), 3.73 (t, J=8.0, 2H), 0.93 (t, J=8.0, 2H), -0.04 (s, 9H).

Стадия 4: 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Раствор 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил-7-оксида (1.3 г, 3.52 ммоль) в дихлорметане (11 мл) обработали трихлоридом фосфора (2н. раствор в дихлорметане, 1.9 мл, 3.9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, ISCO, 0-40% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (1.2 г, 93%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) (9.20 (d, J=0.9, 1H), 8.74 (d, J=0.9, 1H), 8.60 (d, J=5.3, 1H), 7.39 (d, J=5.3, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.60 (t, J=8.0, 2H), 0.94 (t, J=8.0, 2H), -0.08 (s, 9H).

Получение (R)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-карбоксилата

К раствору (R)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (115 мг, 0.53 ммоль) в ацетонитриле (1.4 мл) и воде (0.3 мл) добавили формалин (0.11 мл, 1.6 ммоль) с последующим триацетоборогидридом натрия (225 мг, 1.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем защелачили посредством добавления насыщенного водного раствора карбоната натрия (1 мл), разбавили дихлорметаном (50 мл) и метанолом (5 мл) и промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×15 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом с получением белого кристаллического осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (120 мг, 98%).

Получение (S)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-карбоксилата

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (S)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата.

Получение (S)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-карбоксилата

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (S)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата.

Получение (R)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-карбоксилата

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (R)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата.

Получение (1R,3S,4S)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-илметанола

К суспензии (1R,3S,4S)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновой кислоты хлороводорода (500 мг, 3 ммоль) в тетрагидрофуране (4.6 мл) добавили тетрагидроалюминат лития (1н. раствор в тетрагидрофуране, 5.7 мл, 6 ммоль) по каплям в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Реакцию погасили несколькими каплями воды, разбавили диэтиловым эфиром (50 мл) и тетрагидрофураном (25 мл). Реакционную смесь защелачили до pH ~11 посредством добавления таблеток гидроксида калия и осторожно перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь отфильтровали через сульфат натрия, сконцентрировали под вакуумом, перерастворили в дихлорметане (10 мл), еще раз высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением желтого кристаллического осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (400 мг, 100%).

Получение транс-(3S,4S)-трет-бутил 4-фторо-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата

Получение соединения, указанного в названии, описано в WO 2008106692(A1).

Получение 4-хлоро-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола

Стадия 1: Получение (4-хлоро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)диметиламина

4-хлоро-7-азаиндол (7.32 г, 48 ммоль), параформальдегид (1.59 г, 52.8 ммоль) и гидрохлорид диметиламина (4.32 г, 52.8 ммоль) суспендировали в 1-бутаноле (30 мл) и нагревали смесь под обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охладили до температуры окружающей среды и разбавили диэтиловым эфиром (50 мл). Полученный осадок собрали фильтрацией и промыли диэтиловым эфиром и дали высохнуть на воздухе. Осадок растворили в воде (100 мл) и довели pH раствора до 11 посредством порционного добавления твердого карбоната калия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл). Объединенную органическую фазу высушили (MgSO4), отфильтровали и выпарили с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно желтого осадка (7.12 г, 70%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 11.19 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.2 Гц, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 3.79 (s, 2H), 2.34 (s,6H).

Стадия 2: 2-ацетиламино-2-(4-хлоро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир

(4-хлоро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)диметиламин (7.1 г, 34 ммоль), порошкообразный гидроксид натрия (0.21 г, 5.2 ммоль) и диэтилацетамидомалонат (8.26 г, 38 ммоль) суспендировали в ксилене (60 мл) и нагревали смесь под обратным холодильником в течение 4 часов. Пока смесь была горячей ее отфильтровали для удаления осадка и дали фильтрату остыть до температуры окружающей среды при перемешивании. Преципитированный осадок собрали фильтрацией, промыли ксиленом, затем растворили в дихлорметане и пропустили через слой силикагеля (25 г). Слой промыли смесью 1:1 этилацетат: дихлорметан (100 мл) и затем этилацетатом (2×100 мл). Объединенный фильтрат выпарили и полученный осадок растерли с этилацетатом (100 мл). Осадок собрали фильтрацией и дали высохнуть на воздухе с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (8.5 г, 65%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 10.12 (S.1H), 8.13 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 7.15 (s, 1H), 7.07 (d, J=5.2 Гц, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.23-4.22 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.1 Гц, 6H).

Стадия 3: 2-амино-3-(4-хлоро-1Н-пирроло[2.3-b]пиридин-3-ил)-пропионовой кислоты гидрохлорид

2-ацетиламино-2-(4-хлоро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)малоновой кислоты диэтиловый эфир (8.5 г, 22.3 моль) растворили в концентрированной соляной кислоте (45 мл) и нагревали раствор при 100°С в течение 16 часов. Смеси дали остыть до температуры окружающей среды и выпарили под вакуумом. Полученный осадок азеотропировали с метанолом (100 мл) и толуолом (2×100 мл) с получением сырого соединения, указанного в названии, в виде белого осадка. ЖХМС (Способ В): RT=1.88 мин, М+Н+=240.

Стадия 4: 2-амино-3-(4-хлоро-1Н-пирроло[2.3-b]пиридин-3-ил)-prOpiOnic acid methyl ester - hydrOchlOride salt

Тионилхлорид (27.5 мл) добавили по каплям через 15 минут к охлажденной (0°С) суспензии 2-амино-3-(4-хлоро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-пропионовой кислоты гидрохлорида (7.28 г, 22.3 ммоль) в метаноле (150 мл). По завершению добавления, смесь нагревали под обратным холодильником в течение 66 часов. Смеси дали остыть до температуры окружающей среды и выпарили. Полученный осадок азеотропировали с толуолом (2×150 мл) с получением соединения, указанного в названии, в виде бежевого осадка (7.7 г, 99%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12.06 (s, 1Н), 8.39 (s, 3H), 8.17 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=2.5 Гц, 1H), 7.19 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 4.07-4.06 (m, 1Н), 3.54 (dd, J=14.9, 5.8 Гц, 1Н), 3.30 (dd, J=14.9, 9.0 Гц, 1Н).

Стадия 5: 4-хлоро-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты метиловый эфир

Суспензию 2-амино-3-(4-хлоро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-пропионовой кислоты метилового эфира (3.5 г, 10 ммоль) в пиридине (25 мл) обработали раствором формальдегида (37% в воде, 0.90 мл) и полученную смесь нагрели до 100°С в течение 1.25 часа. Смеси дали остыть до температуры окружающей среды затем выпарили под вакуумом. Получившийся остаток обработали насыщенным водным раствором карбоната натрия (15 мл) и полученный осадок собрали посредством фильтрации и отмыли водой (20 мл). Фильтрат экстрагировали 20% метанолом в дихлорметане (6×25 мл). Объединенную органическую фазу смешали с осадком и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде коричневого осадка (2.1 г, 87%). ЖХМС (Способ В): RT=2.36 мин, M+H+=266. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 11.66 (s, 1H), 8.02 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 7.06 (d, J=5.1 Гц, 1Н), 4.01-3.71 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.19 (dd, J=15.4,4.7 Гц, 1Н), 2.94 (dd, J=15.4, 8.9 Гц, 1Н).

Стадия 6: 4-хлоро-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3']пиррол-6-карбоновой кислоты метиловый эфир

Смесь 4-хлоро-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты метилового эфира (2.1 г, 7.9 ммоль) и диоксида селена (1.20 г, 11.1 моль) в 1,4-диоксане (50 мл) нагревали при 100°С в течение 3.5 часов. Полученную серую суспензию отфильтровали пока она была горячей через целитовый фильтр и затем фильтр промыли горячим ТГФ и 25% метанолом в дихлорметане. Объединенный фильтрат сконцентрировали под вакуумом, и полученный осадок растерли в порошок с метанолом (10 мл). Полученный осадок собрали фильтрацией и дали высохнуть на воздухе с получением соединения, указанного в названии, в виде серовато-белого осадка (1.03 г, 48%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 13.02 (s, 1Н), 9.06 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.94 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 8.63 (d, J=5.3 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=5.3 Гц, 1Н), 3.93 (s, 3H).

Стадия 7: 4-хлоро-9Н-дипиридоГ2.3-Ь:4'.ЗЧПпиррол-6-карбоновая кислота

Смесь 4-хлоро-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты метилового эфира (0.73 г, 2.8 моль) и гидроксида лития (0.38 г, 9.0 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и воде (3 мл) нагревали при 50°С в течение 1,5 часов. Смеси дали остыть до температуры окружающей среды, обработали соляной кислотой (1М, 9 мл) и выпарили под вакуумом с получением серого осадка (0.68 г, 98%). ЖХМС (Способ В): RT=2.98 мин, M+H+=248. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12.98 (s, 1Н), 9.05 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 8.95 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 8.63 (d, J=5.3 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=5.3 Гц, 1H).

Стадия 8: 4-хлоро-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

Смесь 4-хлоро-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (390 мг, 1.57 ммоль) в N-метилпирролидине (8 мл) нагревали под обратным холодильником в течение 8 часов. Смеси дали остыть до температуры окружающей среды. Соединение использовалось в виде раствора в NMP для последующих реакций. ЖХМС (Способ В): RT=2.15 мин, M+H+=204.

Основные способы связывания

Способ А-1: Смесь 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), подходящего спирта (2-4 экв.), и гидрида натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле (2-8 экв.) в тетрагидрофуране нагревали при температуре от 25°С до 55°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь охладили, затем разбавили водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный осадок очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, используя градиент или этилацетата в гептане, или метанола в дихлорметане. Очищенное вещество затем подвергалось депротекции с использованием условий, описанных ниже.

Способ В-1: Смесь 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.) и подходящего амина (2-4 экв.) нагревалась в N,N-диметилацетамиде при температуре от 80°С до 120°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь охладили, затем разбавили водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный осадок очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, используя градиент или этилацетата в гептане, или метанола в дихлорметане. Очищенное вещество затем подвергалось депротекции с использованием условий, описанных ниже.

Способ С-1: Смесь 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), хлористоводородной соли подходящего амина (2-4 экв.) и триэтиламина (5-10 экв.) нагревалась в N,N-диметилацетамиде при температуре от 80°С до 120°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь охладили, затем разбавили водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный осадок очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, используя градиент или этилацетата в гептане или метанола в дихлорметане. Очищенное вещество затем подвергалось депротекции с использованием общих условий, описанных ниже.

Способ D-1: Смесь 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), подходящего амина (5 экв.), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (0.2 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0.1 экв.) и карбоната цезия (2 экв.) в 1,4-диоксане нагревалась при температуре от 100°С до 110°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь охладили, затем разбавили водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный осадок очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, используя градиент или этилацетата в гептане, или метанола в дихлорметане. Очищенное вещество затем подвергалось депротекции с использованием условий, описанных ниже.

Способ Е-1: 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-dпиррол-6-карбонитрил (1 экв.) нагревали в подходящем амине (1-5 экв) в DMA при температуре от 120°С до 140°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь охладили, затем разбавили водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ F-1: 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) в ТГФ нагревали с подходящим спиртом (2-5 экв.) и гидридом натрия (2-5 экв.) между температурой окружающей среды и до 100°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь охладили, затем разбавили водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ А-2: Подходящий, замещенный в 3-ем положении 9-бензолсульфонил-5-бромо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) нагревали в подходящем амине (3-5 экв.) и триэтиламине (10 экв.) при температуре между 140°С и 160°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь охладили, затем разбавили водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ В-2: Подходящий, замещенный в 3-ем положении 9-бензолсульфонил-5-хлоро-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) или замещенный в 3-ем положении 5-хлоро-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) нагревали в подходящем амине (3-5 экв.) и триэтиламине (10 экв.) при температуре между 120°С и 160°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь охладили, затем разбавили водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ С-2: Смесь подходящего, замещенного в 3-ем положении 9-бензолсульфонил-5-хлоро-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), подходящего амина (1-2 экв.), карбоната цезия (1-3 экв.) и йодида натрия (0.5-1 экв.) в ДМФА нагревали в условиях микроволнового излучения (от 100°С до 160°С) в промежутке от 5 до 15 минут. Реакционную смесь охладили, затем разбавили водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ D-2: 5-фторо-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) или 5-фторо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) в DMA нагревали с подходящим амином (2-5 экв.) между температурой окружающей среды и 160°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь охладили, затем разбавили водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ Е-2: 5-фторо-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) в NMP нагревали с подходящим спиртом (2-5 экв.) и гидридом натрия (2-5 экв.) между температурой окружающей среды и 160°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь охладили, затем разбавили водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ F-2: Раствор подходящего, замещенного в 3-ем положении 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), подходящего спирта (2-5 экв.) и трифенилфосфина (2-5 экв.) в безводном ДМФА или безводном ТГФ обработали по каплям диэтилазодикарбоксилатом (2-5 экв.) и смесь перемешивали при температуре между температурой окружающей среды и 50°С в промежутке от 2 до 65 часов. Полученную реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали под вакуумом. Полученный осадок подвергли очистке с использованием основных способов, описанных ниже.

Способ G-2: Хлоро-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол (1 экв.) в NMP нагревали с подходящим амином (2-5 экв.) между температурой окружающей среды и 160°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь охладили, затем разбавили водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Основные способы гидрогенизации

Способ А-2: Раствор подходящего, замещенного в 5-ом положении 9-бензолсульфонил-3-бромо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила(1 экв.) или замещенного в 5-ом положении 3-бромо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.) в смеси этанола и тетрагидрофурана (1:1 об./об.) обработали палладием на угле (10 масс.%), затем поместили в атмосферу водорода и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь продули аргоном, затем удалили фильтрацией катализатор и выпарили фильтрат. Полученный осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ В-2: Раствор подходящего, замещенного в 5-ом положении 9-бензолсульфонил-3-бромо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.) или замещенного в 5-ом положении 3-бромо-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.) в смеси этанола, дихлорметана, триэтиламина и ДМФА (2:2:1:2 v/v) обработали палладием на угле (10 масс.%), затем поместили в атмосферу водорода и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь продули аргоном, затем удалили фильтрацией катализатор и выпарили фильтрат. Полученный осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Основные способы депротекции

Способ А-1: Смесь подходящего, замещенного в 4-ом положении 9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила растворили в 1,4-диоксане и затем обработали 48% HBr(aq) и нагревали до температуры между 50°С и 75°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде и очистили с помощью одного из основных способов, описанных далее. В некоторых случаях, водный супернатант очищали аналогичными способами и объединяли.

Способ В-1: 1н. TBAF в ТГФ добавили к смеси защищенного субстрата в подходящем растворителе. Реакционную смесь перемешивали между температурой окружающей среды и 55°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Полученный раствор сконцентрировали под вакуумом перед очисткой сырого вещества посредством одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ С-1: 6н. HCl добавили к смеси защищенного субстрата в подходящем растворителе. Реакционную смесь перемешивали между температурой окружающей среды и 55°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Полученный раствор сконцентрировали под вакуумом перед очисткой сырого вещества посредством одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ D-1: 48% гидробромистую кислоту добавили к смеси защищенного субстрата в уксусной кислоте. Реакционную смесь перемешивали между температурой окружающей среды и 55°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Полученный раствор сконцентрировали под вакуумом перед очисткой сырого вещества посредством одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ А-2: 1н. TBAF в ТГФ добавили к смеси защищенного субстрата в подходящем растворителе. Реакционную смесь перемешивали между температурой окружающей среды и 55°С до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Полученный раствор сконцентрировали под вакуумом перед очисткой сырого вещества посредством одного из основных способов очистки, описанных далее. Альтернативно, сырое вещество разделили между водой и этилацетатом и органический слой высушили, сконцентрировали под вакуумом, перед очисткой сырого вещества посредством одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ В-2: Третичный амин растворили или суспендировали в дихлорметане и обработали избытком (по меньшей мере, 2 эквивалентами) 1-хлорэтил хлорформиатом, добавили DIPEA (по меньшей мере, 1 эквивалент) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником. Когда анализ ЖХМС показал, что исходные вещества (или любой 1-хлорэтилкарбамат исходного вещества) израсходовался, раствор охладили и сконцентрировали под вакуумом. Осадок поместили в метанол и нагревали под обратным холодильником до тех пор, пока ЖХМС анализ не показал полного израсходования промежуточных соединений. Реакционную смесь затем охладили и сконцентрировали под вакуумом. Осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ С-2: 2н. аммиак в метаноле добавили к смеси защищенного субстрата. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Полученный раствор сконцентрировали под вакуумом перед очисткой сырого вещества посредством одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ D-2: ТФУ добавили к смеси защищенного субстрата в подходящем растворителе при температуре окружающей среды. Смесь перемешали до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ Е-2: Триэтиламин в метаноле добавили к смеси защищенного субстрата. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Полученный раствор сконцентрировали под вакуумом перед очисткой сырого вещества посредством одного из основных способов очистки, описанных далее.

Основные способы восстановительного аминирования/алкилирования Способ А-2: К раствору подходящего, замещенного в 5-ом положении 9-бензолсульфонил-3-бромо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), триацетокси-борогидрида натрия (1-2 экв.) и уксусной кислоты в метаноле добавили водный формальдегид (2-4 экв.) и затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ В-2: К раствору подходящего, замещенного в 5-ом положении 9-бензолсульфонил-3-бромо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), триацетоборогидрида натрия (1-2 экв.) и уксусной кислоты в метаноле добавили ацетальдегид (2-4 экв.) и затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакция не считалась завершенной. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Способ С-2: Смесь подходящего, замещенного в 5-ом положении 9-бензолсульфонил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), 2,2-диметилоксирана (1-2 экв.), карбоната цезия (1-3 экв.) в ДМФА нагревали в условиях микроволнового излучения (от 100°С до 160°С) в промежутке между 5 и 15 минутами. Реакционную смесь охладили, затем разбавили водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный осадок очистили с помощью одного из основных способов очистки, описанных далее.

Основные способы очистки

Способ А-1: Соединения обычно очищали с помощью обратно-фазовой ВЭЖХ с использованием колонок Gemini-NX (10 мкМ, 3 см×10 см) производства Phenomenex. Образцы загружали с градиентом 5-50%, 5-85%, или 20-60% ацетонитрила или метанола в воде с 0.1% гидроксидом аммония или 0.1% муравьиной кислоты в течение 14 минут при скорости потока 60 мл/мин. В некоторых случаях чистые рацемические соединения разделялись с использованием Berger MG2 полупрепаративной системы на колонках Chiral Technologies AD, OD, OJ, AS, IA, IB или IB (5 мкМ, 21.2 мм×250 м) при скорости потока 50-70 мл/мин. Обычно использовались следующие растворители: метанол, этанол или IPA с 0,1% триэтиламином.

Способ А-2: Biotage, Snap KP-NH, Амино Silica-ISCO, градиент метанол/дихлорметан.

Способ В-2: Si-SPE или Si-ISCO или сделанная вручную силикагелевая колнка, градиент метанол/дихлорметан.

Способ С-2: Раствор субстрата в метаноле загрузили на катридж IsOlute(SCX-2. Затем катридж промыли метанолом перед тем как необходимое вещество было элюировано с использованием 2н. аммиака в МеОН.

Способ D-2: Si-SPE или Si-ISCO, градиент этилацетат/метанол.

Способ Е-2: Si-SPE или Si-ISCO, градиент 2-пропанол/дихлорметан.

Способ F-2: Biotage, Snap KP-NH, Амино Silica- ISCO, градиент 2-пропанол/дихлорметан.

Отличия от основных способов очистки:

1 тритурирован в дихлорметане; 2 тритурирован в метаноле; 3 тритурирован в ацетонитриле;4 тритурирован в этилацетате.

Соединения примеров в Таблице 1 были получены одним из основных способов связывания, с последующей депротекцией в основном согласно Способу А-1 и очистки в основном согласно Способу А-1, которые описаны выше.

Таблица 1
Пример Структура/Название Способ связывания ЖХМС RT (мин), M+H+, Способ 1H ЯМР (ppm)
1 D-1 2.397, 309.1, Е 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.43 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.22 (d, J=5.8, 1H), 7.01 (t, J=6.0, 1H), 6.61 (d, J=5.9, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.51 (t, J=6.0, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.98 (m, 1 Н), 2.87 (m,1H), 2.73 (m, 1H).
4-4-(N-(морфолин-2-илметил))-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
2 А-1 5.391, 280.1, D 1H ЯМР (400 МГц, d3-ДМСО) (8.98 (d, J=0.9, 1H), 8.57 (d, J=5.9, 1H), 8.38(s, 1H), 7.05 (d, J=5.9, 1H), 4.53 (d, J=6.3, 2H), 3.97 (t, J=8.9, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), NH сигналы не наблюдались.
4-(азетидин-3-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
3
(R)-4-(морфолин-2-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
А-1 6.122, 310.1, D 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 6 8.98 (d, J=0.9, 1H), 8.54 (d, J=5.7, 1 Н), 8.44 (d, J=0.9, 1H), 7.05 (d, J=5.8, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 3H), NH сигналы не наблюдались.
4 A-1 5.750, 310.1, D 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.95 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.7, 1H), 8.41 (d, J=0.8, 1H), 6.98 (d, J=5.7, 1H), 4.33 (3, 2H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 3H), NH сигналы не наблюдались.
(S)-4-(морфолин-2-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
5 A-1 2.747, 320.1, E 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.78 (s, 1H), 8.98 (d, J=0.9, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.4, 1H), 7.00 (d, J=5.8, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.55 (m, 1H).
4-(хинуклидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
6 A-1 3.147, 280.1, E 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (d, J=0.8, 1H), 8.53 (d, J=0.8, 1H),8.51 (d,J=5.7, 1H), 6.87 (d, J=5.7, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), NH сигнал не наблюдался.
4-((1s,3s)-циклобутанамин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
7
(R)-4-((1-метилпиперазин-2-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-
d]пиррол-6-карбонитрил
A-1 2.966, 323.1, E 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.95 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.7, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.01 (d, J=5.7, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.43-2.27 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), NH сигналы не наблюдались.
8 А-1 6.039, 323.1, D 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.98 (d, J=0.9, 1H), 8.55 (d, J=5.7, 1 H), 8.47 (d,J=0.8, 1H), 7.07 (d, J=5.8, 1H), 4.47 (dd, J=10.3, 4.2, 1H), 4.32 (dd, J=10.2, 5.3, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.70 (m, 3H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 1H), NH сигналы не наблюдались.
(S)-4-((1-метилпиперазин-2-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-d]пиррол-6-карбоонитрил
9 А-1 2.664, 323.1, E 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.96 (d, J=0.8, 1H), 8.53 (m, 2H), 7.03 (d, J=5.8, 1H), 4:32-4.23 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), NH сигналы не наблюдались.
(R)-4-((4-метилпиперазин-2-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
10 А 6.327, 323.1, D 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (d, J=0.9, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.05 (d, J=5.8, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.98 (td, J=10.6,3.0, 1H), 1.91 (t, J=9.9, 1H), NH сигналы не наблюдались.
(S)-4-((4-метилпиперазин-2-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
11
(R)-4-((пиперидин-2-он)-5-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-
карбонитрил
А-1 7.026, 308.0, D 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.72 (s, 1H), 8.98 (d, J=0.8, 1H), 8.56 (d, J=5.8, 1H), 8.36 (d, J=0.8, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.17 (d, J=5.9, 1H), 5.33-5.22 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 2.42-2.29 (m,2H), 2.23 (m, 2H).
12 A-1 6.510, 322.1, D 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.77 (s, 1H), 8.98 (d, J=0.9, 1H), 8.54 (d, J=5.7, 1H), 8.42 (d,J=0.9, 1H), 7.05 (d, J=5.8, 1H), 4.25 (d, J=6.3, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.88(m, 2H), 1.47 (m, 2H).
4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
13 A-1 3.218, 336.1, E 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.78 (s, 1H), 8.99 (d, J=0.8, 1H), 8.54 (d, J=5.7, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.08 (d, J=5.8, 1H), 4.30 (d, J=9.2, 1H), 4.22 (d, J=9.3, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.17 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.11 (m2, 1H), 1.74-1.55 (m, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.19 (s, 3H).
4-((1,3-диметилпиперидин-3-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
14 B-1 6.140, 363.1, D 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.82 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.5, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.92 (d, J=5.6, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (t, J=10.4, 1H), 3.78 (d, J=12.5, 1H), 3.49 (d, J=11.7, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.78-2.52 (m, 7H), 1.69 (s, 4H).
4-(2-(пирролидин-1-илметил)морфолино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
15
(R)-4-(морфолин-3-
илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
A-1 6.907, 310.1, D 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.78 (s, 1H), 8.97 (d, J=0.9, 1H), 8.58 (d, J=0.9, 1H), 8.55 (d, J=5.7, 1H), 7.05 (d, J=5.8, 1H), 4.31-4.19 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.41-3.22 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 2H), морфолин NH сигнал не наблюдался.
16 A-1 7.696, 334.1, D 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (d, J=0.9, 1H), 8.56 (d, J=5.7, 1H), 8.40 (d,J=0.9, 1H), 7.11 (d, J=5.8, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), NH сигнал не наблюдался.
4-(хинуклидин-3-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
17 A-1 7.490, 312.0, D 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (d, J=0.9, 1H), 8.62 (d, J=0.9, 1H), 8.54 (d, J=5.8, 1H), 7.15 (d, J=5.9, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.86-4.69 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.69 -2.52 (m, 3H), 2.25-2.13 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 1H), NH сигналы не наблюдались.
транс-4-(4-фторпиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
18 A-1 1.48 мин, 320.18, F 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (d, J=0.9, 1H), 8.53 (dd, J=3.3, 2.3, 2H), 7.01 (d, J=5.8, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.55- 1.40 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), NH сигналы не наблюдались.
4-((1R,3S,4S)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
19
(S)-4-(2-((диметиламино)метил)мо
рфолино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
B-1 5.081, 337.2, D 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.82 (s, 1H), 8.98 (d, J=0.8, 1H), 8.49 (d, J=5.6, 1H), 8.23 (d,J=0.7, 1H),6.91 (d,J=5.6, 1H), 4.18-3.99 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (d, J=12.6, 1H), 3.49 (d, J=12.6, 1H), 3.18-3.01 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.25 (s, 6H).
20 B-1 5.081, 337.2,
D
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ(12.82 (s, 1H), 8.98 (d, J=0.8, 1H), 8.49 (d, J=5.6, 1H), 8.23 (d, J=0.7, 1H), 6.91 (d, J=5.6, 1H), 4.18-3.99 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (d, J=12.6, 1H), 3.49 (d, J=12.6, 1H), 3.18-3.01 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.41-2.36 (m,2H), 2.25 (s, 6H).
(R)-4-(2-((диметиламино)метил)морфолино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
21 B-1 2.429, 323.2,
E
1H ЯМР (500 МГц, de-ДМСО) δ (8.97 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.5, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.92 (d, J=5.6, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.74 (d, J=12.3, 1H), 3.56 (d, J=12.8, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), NH сигнал не наблюдался.
(S)-4-(2-((метиламино)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
22 B-1 2.402, 323.2, E 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) δ (8.96 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.5, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.90 (d, J=5.6, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.78 (d, J=12.6, 1H), 3.53 (d, J=12.1, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), NH сигнал не наблюдался.
(R)-4-(2-((метиламино)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
23 А-1 5.298, 338.2, D 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (12.75 (s, 1H), 8.97 (d, J=0.9, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.7, 1H), 7.05 (d, J=5.8, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.77 (m, 4H).
4-((4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
24 А-1 6.49, 340.1, D 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.99 (d, J=0.9, 1H), 8.57 (d, J=5.7, 1 H), 8.34 (d, J=0.9, 1H), 7.09 (d, J=5.8, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H), NH сигнал не наблюдался.
H4-((4-фторо-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
25 А-1 6.34, 352.1, D 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (d, J=0.9, 1H), 8.55 (d, J=5.7, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.07 (d, J=5.8, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.20(s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), NH сигнал не наблюдался.
4-((4-метокси-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
26 В-1 5.363, 321.1, D 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (12.71 (s, 1H), 8.95 (d, J=0.7, 1H), 8.44 (d, J=5.6, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.90 (d, J=5.6, 1H), 3.84 (d, J=9.8, 1H), 3.60 (d, J=12.7, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.44 (m, 1H).
(R)-4-(3-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
27 В-1 5.350, 321.2, D 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (12.71 (s, 1H), 8.95 (d, J=0.7, 1H), 8.44 (d, J=5.6, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.90 (d, J=5.6, 1H), 3.84 (d, J=10.6, 1H), 3.60 (d, J=12.6, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.50-1.37 (m, 1H).
S)-4-(3-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
28 А-1 6.465, 336.1, A 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.93 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.7, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.04 (d, J=5.8, 1H), 4.74 (m, 1H), 2.28 (m, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.90 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), NH сигнал не наблюдался.
4-((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогекси локси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

ПРИМЕР 29

(R)-4-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (R)-трет-бутил 3-((6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору (R)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (120 мг, 0.56 ммоль) в тетрагидрофуране (1.8 мл) добавили гидрид натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле (22 мг, 0.56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут до того, как 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (100 мг, 0.3 ммоль) добавили за один раз. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут перед тем как нагревали при 40°С в течение 2 часов. Смесь разбавили водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом, и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 5-75% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (105 мг).

Стадия 2; (R)-4-(пиперидин-3-илметокси)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Раствор (R)-трет-бутил 3-((6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (105 мг, 0.21 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обработали трифторуксусной кислотой (0.3 мл, 4.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем разбавили дихлорметаном (50 мл) и промыли насыщенным водным раствором карбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом, и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-10% дихлорметан в метаноле) с получением соединения, указанного в названии, в виде желтой пены, которая использовалась на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (60 мг, 50% за две стадии).

Стадия 3: (R)-4-(1-метилпиперидин-3-илметокси)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору (R)-4-(пиперидин-3-илметокси)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (50 мг, 0.1 ммоль) в ацетонитриле (0.5 мл) и воде (0.1 мл) добавили формалин (0.024 мл, 0.3 ммоль) и затем триацетоборогидрид натрия (48 мг, 0.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при температуре окружающей среды и затем защелачили посредством добавления насыщенного водного раствора карбоната натрия (1 мл), разбавили дихлорметаном (50 мл) и метанолом (5 мл), и промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×15 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением бледно-желтого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (45 мг).

Стадия 4: (R)-4-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(R)-4-(1-метилпиперидин-3-илметокси)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (45 мг, 0.1 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.2 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.2 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH °8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл), и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно желтого осадка (26 мг, 70% за две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (d, J=0.7, 1H), 8.54 (d, J=5.7, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.04 (d, J=5.8, 1H), 4.28 (d, J=6.4, 2H), 2.88 (m, 1Н), 2.65 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.19 (s, 3Н), 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H), NH сигнал не наблюдался. ЖХМС (Способ D): RT=7.182 мин, M+H+=322.1.

ПРИМЕР 30

(R)-4-(4-метилморфолин-2-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (R)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (d, J=0.8, 1H), 8.54 (d, J=5.7, 1H), 8.46 (d, J=0.8, 1H), 7.03 (d, J=5.8, 1H), 4.39 (d, J=4.8, 2H), 4.11-4.00(m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H),3.64(m, 1H),2.90(m, 1H),2.66(m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), NH сигнал не наблюдался. ЖХМС (Способ D): RT=6.372 мин, М+Н+=324.0.

ПРИМЕР 31

(R)-4-(1-этилпирролидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами, согласно предшествующему примеру с использованием (R)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата и ацетальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 612.75 (8, 1Н), 8.97 (d, J=0.9, 1H), 8.53 (d, J=5.7, 1H), 8.50 (d, J=0.9, 1H),6.96(d, J=5.8, 1Н), 5.25 (m, 1Н), 2.99 (m, 1Н), 2.89 (m, 1Н), 2.83 (m, 1Н), 2.57-2.37 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.07 (t, J=7.2, 3H). ЖХМС (Способ Е): RT=3.868 мин, М+Н+=308.1.

ПРИМЕР 32

(S)-4-((1-этилпирролидин-2-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (S)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата и ацетальдегида. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 6 12.76 (s, 1H), 8.97 (d, J=0.9, 1H), 8.54 (d, J=5.7, 1H), 8.42 (d, J=0.9, 1H), 7.06 (d, J=5.8, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.05 (m, 3H). ЖХМС (Способ Е): RT=3.933 мин, M+H+=322.1. ЖХМС (Способ D): RT=7.696 мин, М+Н'=334.1.

ПРИМЕР 33

(S)-трет-бутил 1-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат

Смесь 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (100 мг, 0.3 ммоль) и (5)-трет-бутилпиперидин-3-илкарбамата (167 мг, 0.9 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (1.3 мл) нагревали при 100°С в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл) и отмыли водой (20 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом, и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-60% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (130 мг, 90%).

ПРИМЕР 34

Tpeт-бутил 4-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2.3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата и использовали его на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

ПРИМЕР 35

(S)-4-(3-(этиламино)пиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (S)-трет-бутил 1-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пиперидин-3-ил(этил)карбамат

К раствору (S)-трет-бутил 1-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пиперидин-3-илкарбамата (130 мг, 0.25 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавили гидрид натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле (20 мг, 0.5 ммоль) и затем йодэтан (0.06 мл, 0.75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию погасили водой(30 мкл), разбавили этилацетатом (50 мл) и отмыли водой (20 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-60% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (90 мг).

Стадия 2: (S)-4-(3-(этиламино)пиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(S)-трет-бутил 1-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пиперидин-3-ил(этил)карбамат (90 мг, 0.15 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.3 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.3 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл), и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (30 мг, 40% за две стадии). 1H ЯМР (500 МГц, D6-ДМСО) (8.94 (s, 1Н), 8.45-8.39 (m, 2H), 6.87 (d, J=5.6, 1H), 3.71 (d, J=11.1, 1H), 3.51 (d,J=12.0, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.37 (m, 1 H), 1.05 (t, J=7.1, 3H), NH сигнал не наблюдался. ЖХМС (Способ Е): RT=2.576 мин, М+Н+=321.1.

ПРИМЕР 36

(R)-4-(3-(этиламино)пиперидин-1-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (R)-трет-бутилпиперидин-3-илкарбамата. 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.94 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.6, 1H), -8.41 (s, 1H), 6.87 (d, J=5.6, 1H), 3.71 (d, J=10.9, 1H), 3.51 (d, J=11.7, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.69 (m, 1 H), 2.62 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.06 (t, J=7.1, 3H), NH сигнал не наблюдался. ЖХМС (Способ D): RT=5.537 мин, M+H+=321.1.

ПРИМЕР 37

(S)-4-(4-(2-(пирролидин-2-ил)ацетил)пиперазин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: 4-(пиперазин-1-ил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Раствор трет-бутил 4-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (440 мг, 0.8 ммоль) в дихлорметане (3 мл) обработали трифторуксусной кислотой (0.6 мл, 8.0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (50 мл) и промыли насыщенным водным раствором карбоната натрия (10 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-10% дихлорметан в метаноле) с получением соединения, указанного в названии, в виде белой пены, которая использовалась на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (200 мг, 60%).

Стадия 2: (S)-трет-бутил 2-(2-(4-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилат

Смесь 4-(пиперазин-1-ил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (100 мг, 0.2 ммоль), (S)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)уксусной кислоты (220 мг, 1.0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (50 мг, 0.4 ммоль), (3-диметиламинопропил)-этил-карбодиимид гидрохлорида (70 мг, 0.4 ммоль) и триэтиламина (0.1 мл, 0.7 ммоль) в дихлорметане (2.5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (50 мл) и промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом, и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-70% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде белой пены, которая использовалась на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (140 мг).

Стадия 3: (S)-4-(4-(2-(пирролидин-2-ил)ацетил)пиперазин-1-ил)-9Н-[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(S)-трет-бутил 2-(2-(4-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3-d]пиррол-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)пирролидин-1-карбоксилат (140 мг, 0.18 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.4 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.4 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (54 мг, 60% за две стадии). 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.4, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 6.91 (d, J=5.6, 1 H), 3.82 (m, J=4.6, 4H), 3.41-3.34 (m, 4H), 2.94 -2.85 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 3H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.79-1.59 (m, 2Н), 1.34 (m, 1H), NH сигнал не наблюдался. ЖХМС (Способ D): RT=5.419 мин, М+Н+=390.2.

ПРИМЕР 38

(R)-4-(4-(2-(пирролидин-2-ил)ацетил)пиперазин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)уксусной кислоты. 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.5, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.91 (d, J=5.6, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 2Н), 1.31 (m, 1H), NH сигнал не наблюдался. ЖХМС (Способ D): RT=5.486 мин, М+Н+=390.2.

ПРИМЕР 39

бис-4-(4-фторпиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: 4-гидрокси-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3-d]пиррол-6-карбонитрила (100 мг, 0.3 ммоль) в тетрагидрофуране (1.8 мл) добавили гидрид натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле (22 мг, 0.56 ммоль) и затем несколько капель воды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут и затем при 40°С в течение 2 часов. Смесь разбавили водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом, и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 5-100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно-желтого масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (70 мг).

Стадия 2: бис-(3S,4R)-трет-бутил 3-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-илокси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат

Смесь 4-гидрокси-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (70 мг, 0.2 ммоль), транс-(3S,4S)-трет-бутил 4-фторо-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (68 мг, 0.3 ммоль) и трифенилфосфина (135 мг, 0.5 ммоль) в тетрагидрофуране (1.7 мл) перемешивали при температуре окружающей среды. Через 3 минуты реакционную смесь обработали диизопропил азодикарбоксилатом (0.1 мл, 0.5 ммоль) и нагревали при 50°С в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (50 мл) и промыли водой (20 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-70% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно желтого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (55 мг).

Стадия 3: иис-4-(4-фторпиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

цис-(3S,4R)-трет-бутил 3-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-илокси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (55 мг, 0.1 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.2 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.2 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (10 мг, 12% за три стадии). 1H ЯМР (400 МГц, D6-ДМСО) (12.90-12.68 (s, 1Н), 8.98 (d, J=0.9, 1H), 8.54 (d, J=5.8, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.16 (d,J=5.9, 1H), 5.13 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), пиперидин NH не наблюдался. ЖХМС (Способ F): RT=1.47 мин, М+Н'=312.15.

ПРИМЕР 40

3-бромо-4-((1,4-диметилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b:4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Смесь 4-((1,4-диметилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (50 мг, 0.16 ммоль), ацетата натрия (26 мг, 0.3 ммоль) и брома (32 мкл, 0.6 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавили водой (1 мл) и защелачили до pH ~8 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия с получением желтого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (25 мг, 38%). 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (9.02 (d, J=8.7, 1H), 8.70 (d, J=9.9, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), NH сигнал не наблюдался. ЖХМС (Способ D): RT=8.660 мин, M+H+=414.0/416.0.

ПРИМЕР 41

3-хлоро-4-((1.4-диметилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Смесь 4-((1,4-диметилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (50 мг, 0.16 ммоль), N-хлорсукцинимида (60 мг, 0.45 ммоль) в ацетонитриле (0.8 мл) и изопропиловом спирте (0.23 мл) перемешивали при 40°С в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили ацетонитрилом (1 мл), и собрали осадок центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (12 мг, 20%). 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (9.04 (s, 1Н), 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.22 (s, ЗН), 1.82 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), NH сигнал не наблюдался. ЖХМС (Способ D): RT=8.445 мин, M+H+=370.1.

ПРИМЕР 42

1-[4-(3-хлоро-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)-пиперазин-1-ил]-2-(R)-пирролидин-2-ил-этанон

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием 1-[4-(9Н-дипиридо[2,3b;4',3'-d]пиррол-4-ил)-пиперазин-1-ил]-2-(R)-пирролидин-2-ил-этанона. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 9.17 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J=6.36 Гц), 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=6.37 Гц), 3.98-3.96 (m, 3H), 3.89 (t, 2H, J=4.92 Гц), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.67 (t, 2H, J=5.15 Гц), 3.33-3.32 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H, J=17.53, 3.65 Гц), 2.97 (dd, 1H, J=17.52, 10.07 Гц), 2.30-2.29 (m, 1H), 2.13-2.13 (m, 1H), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.81-1.80 (m; 1H). ЖХМС (Способ А): RT=1.84 мин, М+Н+=399.

ПРИМЕР 43

(S)-3-хлоро-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (S)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Смесь 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (130 мг, 0.36 ммоль) и (S)-3-гидроксипирролидинола (91 мг, 1.04 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (1.6 мл) нагревали при 100°С в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл) и отмыли водой (20 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого воска, который использовался на следующей стадии без дополнительной очистки (140 мг, 94%).

Стадия 2: (S)-3-хлоро-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Смесь (S)-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (140 мг, 0.34 ммоль) и N-хлорсукцинимида (137 мг, 1.02 ммоль) в ацетонитриле (1.3 мл) и изопропиловом спирте (0.4 мл) перемешивали при 35°С в течение 5 часов. Охлажденную реакционную смесь погасили насыщенным водным тиосульфатом натрия (1 мл), разбавили этилацетатом (50 мл) и отмыли водой (20 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-50% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно желтого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (100 мг).

Стадия 3: (S)-3-хлоро-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(S)-3-хлоро-4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (100 мг, 0.2 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.3 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.3 мл) и нагревали при 55°С в течение 20 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и потом немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде бледного серо -белого осадка (40 мг, 60% за две стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.95 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s,1H), 5.27 (s, 1H),4.54(s, 1H),3.88(m, 1H), 3.78 (dd, J=10.5, 4.6, 1H), 3.66 (td, J=9.0, 4.5, 1H), 3.50 (d, J=10.3, 1H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), NH сигналы не наблюдались. ЖХМС (Способ D): RT=8.57 мин, M+H+=314.0.

ПРИМЕР 44

3-хлоро-4-((3S,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (3S,4S)-пирролидин-3,4-диола. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 5 12.85 (s, 1Н), 8.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.42 (d, J=3.1, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.00 (dd, J=10.5, 4.2, 2H), 3.50 (d, J=10.8, 2H). ЖХМС (Способ D): RT=6.847 мин, М+Н+=330.0.

ПРИМЕР 45

3-хлоро-4-((3R,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b:4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (3R,4R)-пирролидин-3,4-диола. 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.88 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.44 (d, J=3.1, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.00 (dd, J=10.6, 3.8, 2H), 3.50 (d, J=10.9, 2H). ЖХМС (Способ D): RT=6.902 мин, М+Н+=330.0.

ПРИМЕР 46

3-хлоро-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием азетидин-3-ола. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.63 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.75 (d, J=5.2, 1Н), 5.05-4.88 (m, 2H), 4.53 (d, J=15.7, 1H), 4.41 (dd, J=9.0, 4.3, 2H). ЖХМС (Способ D): RT=6.880 мин, M+H+=300.0.

ПРИМЕР 47

(5)-3-хлоро-4-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (S)-3-метилпирролидин-3-ола. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.88 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.95 (dd, J=17.5, 7.9, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.63 (d, J=10.1, 1H), 3.52 (d, J=9.9, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.44 (s, 3H). ЖХМС (Способ G): RT=5.81 мин, М+Н+=328.12.

ПРИМЕР 48

(R)-3-хлоро-4-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (R)-3-метилпирролидин-3-ола. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.88 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 5.14 (s, 1 H), 3.95 (dd, J=17.5, 7.9, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.63 (d, J=10.1, 1H), 3.52 (d, J=10.0, 1H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.44 (s, 3H). ЖХМС (Способ G): RT=5.82 мин, М+Н+=328.12.

ПРИМЕР 49

(S)-3-хлоро-4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (S)-пиперидин-3-ола. Протонный ЯМР данного соединения показало смесь двух изомеров. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.93 (s, 1Н), 9.27 (s, 0.2H), 8.97 (s, 0.8H), 8.73 (s, 0.2H), 8.68 (s, 0.8H), 8.57 (s, 0.2H), 8.50 (s, 0.8H), 4.99 (d, J=3.8, 1Н), 3.82 (m, 1Н), 3.56 (m, 1Н), 3.42 (m, 2H), 3.26 (m, 1Н), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.76 (m, 1Н), 1.54 (m, 1H). ЖХМС (Способ D): RT=10.265 мин, М+Н+=328.0.

ПРИМЕР 50

(S)-3-хлоро-4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (R)-пиперидин-3-ола. Протонный ЯМР данного соединения показало смесь двух изомеров. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (13.29-12.45 (s, 1Н), 9.27 (s, 0.4H), 8.97 (s, 0.6H), 8.73 (s, 0.4H), 8.67 (s, 0.6H), 8.58 (s, 0.4H), 8.49 (s, 0.6H), 4.99 (s, 1Н), 3.86 (m, 1Н), 3.55 (m, 1Н), 3.43 (m, 2H), 3.26 (m, 1Н), 2.06-1.88 (m, 2H), 1.76 (m, 1Н), 1.62-1.46 (m, 1H). ЖХМС (Способ D): RT=10.259 мин, M+H+=328.0.

ПРИМЕР 51

3-хлоро-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием пиперидин-4-ола. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.95 (s, 1Н), 8.98 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 4.92 (d, J=4.2, 1H), 3.83 (d, J=4.1, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). ЖХМС (Способ D): RT=9.499 мин, M+H+=328.0.

ПРИМЕР 52

(S)-3-хлоро-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат.1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (d, J=0.7, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), NH сигналы не наблюдались. ЖХМС (Способ D): RT=6.620 мин, M+H+=313.0.

ПРИМЕР 53

(S)-3-хлоро-4-(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2.3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (S)-трет-бутил метил(пирролидин-3-ил)карбамата. 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.95 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 3.78 (dd, J=14.4, 8.5, 2H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), NH сигналы не наблюдались. ЖХМС (Способ D): RT=6.863 мин, М+Н+=327.0.

ПРИМЕР 54

(S)-трет-бутил 1-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2.3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамат

Стадия 1: (S)-трет-бутил 1-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2.3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат

Смесь 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (590 мг, 1.6 ммоль) и (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамата (918 мг, 4.9 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (7.6 мл) нагревали при 100°С в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили этилацетатом (100 мл) и отмыли водой (40 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 12 г, ISCO, 0-90% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (530 мг, 63%).

Стадия 2: (S)-трет-бутил 1-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамат

К раствору (S)-трет-бутил 1-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-илкарбамата (700 мг, 1.0 ммоль) в тетрагидрофуране (11 мл) добавили гидрид натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле (140 мг, 3.4 ммоль) и затем йодэтан (0.77 мл, 9.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию погасили водой (0.1 мл), разбавили этилацетатом (100 мл) и промыли водой (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-60% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (560 мг.80%).

ПРИМЕР 55

(S)-3-хлоро-4-(3-(этиламино)пирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (S)-трет-бутил 1-(3-хлоро-6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-,b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамат

Смесь (S)-трет-бутил 1 -(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамата (100 мг, 0.2 ммоль) и N-хлорсукцинимида (75 мг, 0.56 ммоль) в ацетонитриле (0.75 мл) и изопропиловом спирте (0.2 мл) перемешивали при 35°С в течение 5 часов. Охлажденную реакционную смесь погасили насыщенным водным тиосульфатом натрия, разбавили этилацетатом (50 мл) и отмыли водой (20 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-50% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно-желтой пены, которая использовалась на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (100 мг).

Стадия 2: (S)-3-хлоро-4-(3-(этиламино)пирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2.3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(S)-трет-бутил 1-(3-хлоро-6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамат (100 мг, 0.18 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.3 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.3 мл) и нагревали при 55°С в течение 20 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл), и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно желтого осадка (40 мг, 60% за две стадии). 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.96 (s, 1Н), 8.70 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.13 (t, J=7.1, 3H), NH сигнал не наблюдался. ЖХМС (Способ D): RT=7.287 мин, М+Н+=341.0.

ПРИМЕР 56

(S)-3-бромо-4-(3-(этиламино)пирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (S)-трет-бутил 1-(3-бромо-6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамат

Смесь (5)-трет-бутил 1 -(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамата (125 мг, 0.23 ммоль), ацетат натрия (38 мг, 0.46 ммоль) и брома (36 мкл, 0.7 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 минуты. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл) и промыли водой (20 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-50% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно желтого масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (65 мг).

Стадия 2: (S)-3-бромо-4-(3-(этиламино)пирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(S)-трет-бутил 1-(3-бромо-6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамат (65 мг, 0.1 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.3 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.3 мл) и нагревали при 55°С в течение 20 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и потом немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно желтого осадка (23 мг, 26% за две стадии). 1Н ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.1, 3H), NH сигнал не наблюдался. ЖХМС (Способ D): RT=7.535 мин, М+Н+=385.0/387.0.

ПРИМЕР 57

(S)-3-фторо-4-(3-(этиламино)пирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (S)-трет-бутил 1-(3-фторо-6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамат

Смесь (S)-трет-бутил 1-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамата (290 мг, 0.54 ммоль) и SelectfluOr((957 мг, 2.7 ммоль) в ацетонитриле (4.5 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 минут. Охлажденную реакционную смесь погасили насыщенным водным тиосульфатом натрия, разбавили этилацетатом (50 мл) и отмыли водой (20 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-50% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно-желтой пены, которая использовалась на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (120 мг).

Стадия 2: (S)-3-фторо-4-(3-(этиламино)пирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(S)-трет-бутил 1-(3-фторо-6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамат (120 мг, 0.2 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.3 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.3 мл) и нагревали при 55°С в течение 20 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно желтого осадка (50 мг, 30% за две стадии). 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.87 (s, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.32 (d, J=7.0, 1H), 3.91-3.84 (m, 1Н), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.58 (m, 1Н), 3.43 (m, 1Н), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.19 (m, 1Н), 1.83(m, 1Н), 1.07 (t, J=7.1, 3H), NH сигнал не наблюдался. ЖХМС (Способ D): RT=6.033 мин, М+Н+=325.1.

ПРИМЕР 58

4-((3-метилпиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1; 4-((3-метилпиперидин-3-илокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору 3-метилпиперидин-3-ола (99 мг, 0.86 ммоль) в тетрагидрофуране (3.2 мл) добавили гидрид натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле (35 мг, 0.86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут до того как 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (141 мг, 0.39 ммоль) добавили за один раз и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 минут перед тем как нагревали при 40°С в течение 5 часов. Смесь разбавили водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом, и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, ISCO, 1-20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде оранжевого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (52 мг, 30%).

Стадия 2: 4-((3-метилпиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

4-((3-метилпиперидин-3-ил)метокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (52 мг, 0.12 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.5 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.5 мл) и нагревали при 75°С в течение 10 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде серовато-белого осадка (11 мг, 31%). 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 6 12.18 (s, 1Н), 8.70 (d, J=0.9, 1H), 8.51 (d, J=0.9, 1H), 8.27 (d, J=9.0, 1H), 6.90 (d, J=9.1, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.64 (d, J=13.0, 1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.13 (s, 3H). ЖХМС (Способ Е): RT=3.73 мин, M+H+=308.2.

ПРИМЕР 59

4-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрилом, с использованием 3-(диметиламино)-2,2-диметилпропан-1-ола. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.78 (s, 1Н), 8.99 (d, J=0.8, 1H), 8.55 (d, J=5.7, 1H), 8.39 (d, J=0.8, 1H), 7.06 (d, J=5.8, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.10 (s, 6Н). ЖХМС (Способ Е): RT=3.58 мин, М+Н+=324.1.

ПРИМЕР 60

(S)-4-(пиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2.3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (S)-пиперидин-3-ола. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 6 8.96 (d, J=0.9, 1Н), 8.57 (d, J=0.9, 1H), 8.52 (d, J=5.8, 1H), 7.08 (d, J=5.9, 1H), 4.84-4.74 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.57 (m, 1H). ЖХМС (Способ Е): RT=6.98 мин, М+Н+=294.1.

ПРИМЕР 61

4-((4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (4-метилпиперидин-4-ил)метанола. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.99 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.6, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40(s, 1 H), 7.10 (d, J=5.8, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.08-2.90 (m, 4H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.24 (s, 3H). ЖХМС (Способ d): RT=7.78 мин, М+Н+=322.1.

ПРИМЕР 62

4-(1-(3-фторпропил)-4-метилпиперидин-4-ил)метокси1-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил f

Стадия 1: трет-бутил 1-бензил-4-метилпиперидин-4-карбоксилат

К раствору N,N-диизопропиламина (3.1 мл, 22 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) охлажденном до -78°С добавили n-бутиллитий (2.5н. раствор в гексанах, 8.9 мл, 22 ммоль) по каплям в течение 5 минут, и смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°С.Раствор трет-бутил 1-бензилпиперидин-4-карбоксилата (5.0 г, 20 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавили затем в реакционную смесь по каплям в течение 10 мин и температуру сохраняли на уровне -78°С в течение 30 минут, перед тем как метилйодид (1.3 мл, 21 ммоль) добавили за один раз. Реакционную смесь нагрели до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию погасили водой (100 мл) и разбавили этилацетатом (50 мл). Органический слой отделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенный органические части высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, ISCO, 0-100% этилацетат в гептанах) с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (5.3 г, 90%).

Стадия 2: (1-бензил-4-метилпиперидин-4-ил)метанол

Раствор трет-бутил 1-бензил-4-метилпиперидин-4-карбоксилата (4.7 г, 18 ммоль) в диэтиловом эфире (47 мл) охладили до 0°С и добавили к нему по частям тетрагидроалюминат лития (990 мг, 25 ммоль). Реакционную смесь нагрели до температуры окружающей среды и аккуратно перемешивали в течение 1 часа. Затем смесь охладили до 0°С и добавили по каплям в реакционную смесь 1н. раствор гидроксида натрия (6 мл) с получением белого преципитата. Смесь отфильтровали и осадок промыли этилацетатом (100 мл). Объединенный фильтрат разделили и водную часть экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические части высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 80 г, ISCO, 45-100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (2.7 г, 67%).

Стадия 3: (4-метилпиперидин-4-ил)метанол

К раствору (1-бензил-4-метилпиперидин-4-ил)метанола (2.7 г, 12 ммоль) в метаноле (34 мл) добавили формиат аммония (8.6 г, 135 ммоль) и затем палладий на угле (10% масс./масс., 3.6 г, 1.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов в колбе с водородом, затем дегазировали, продули азотом и отфильтровали через слой целита. Растворитель удалили под вакуумом и полученный остаток очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, ISCO, 0-20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (1.2 г, 76%).

Стадия 4: 4-((4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору (4-метилпиперидин-4-ил)метанола (989 мг, 7.7 ммоль) в 1,4-диоксане (18 мл) и N,N-диметилформамиде (12 мл) добавили гидрид натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле (670 мг, 28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут до того как добавили 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (428 мг, 1.2 ммоль) за один раз, и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 18 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом, и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, ISCO, 1-20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде серовато -белого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (300 мг, 56%).

Стадия 5: 4-(1-(3-фторпропил)-4-метилпиперидин-4-ил)метокси]-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору 4-((4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (77 мг, 0.17 ммоль) в 1,4-диоксане (2.6 мл) и N,N-диметилформамиде (0.5 мл) добавили гидрид натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле (20 мг, 0.85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут до того как добавили 3-фторпропилтрифторметасульфонат (46 мг, 0.22 ммоль) за один раз, и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 18 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 1-15% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (59 мг, 68%).

Стадия 6: 4-(1-(3-фторпропил)-4-метилпиперидин-4-ил)метокси]-9Н-дипиридо[2,3-b,4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

4-(1-(3-фторпропил)-4-метилпиперидин-4-ил)метокси]-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (59 мг, 0.11 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.5 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.5 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, (17 мг, 38%).1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.98 (d, J=0.9, 1H), 8.54 (d, J=5.7, 1H), 8.35 (d, J=0.9, 1H), 7.06 (d, J=5.8, 1H), 4.54 (t,J=6.1, 1H), 4.45 (t,J=6.0, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.42 (t, J=7.1, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). ЖХМС (Способ D): RT=7.43 мин, М+Н'=382.2.

ПРИМЕР 63

4-((1-(2-гидроксиэтил)-4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием 2-йодэтилтрифторметасульфоната. 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.99 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.7, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.07 (d, J=5.8, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.51 (t, J=6.4, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.44 (t, J=6.4, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.19 (s, ЗН). ЖХМС (Способ D): RT=6.66 мин, М+Н'=366.0.

ПРИМЕР 64

4-((1-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: 4-((1-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору 4-((4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (74 мг, 0.16 ммоль) в ацетонитриле (1.7 мл) добавили йодид натрия (26 мг, 0.17 ммоль) и 1-бромо-2-метоксиэтан (16 мкп, 0.17 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 часов. Смеси дали остыть и затем добавили 1-бромо-2-метоксиэтан (65 мкл, 0.69 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (29 мкл, 0.16 ммоль) после чего смесь нагревали при 50°С в течение дополнительных 4 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), водой (20 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 1-20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (36 мг, 43%).

Стадия 2: 4-((1-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

4-((1-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (36 мг, 0.07 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.3 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.3 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (1 мл), и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (7 мг, 25%). 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.99 (s, 1Н), 8.55 (d, J=5.7, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.08 (d, J=5.8, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.44 (t, J=6.4, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.52 (t, J=6.4, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.18 (s, 3Н). ЖХМС (Способ G): RT=3.92 мин, М+Н+=380.0.

ПРИМЕР 65

4-((1-этил-4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: 4-((1-этил-4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору 4-((4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (75 мг, 0.17 ммоль) в дихлорметане (1.1 мл) добавили ацетальдегид (14 мкл, 0.25 ммоль) и триацетоборогидрид натрия (53 мг, 0.25 ммоль), смесь перемешали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (58 мг, 73%).

Стадия 2: 4-((1-этил-4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

4-((1-этил-4-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (58 мг, 0.12 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.5 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.5 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (13 мг, 30%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.98 (d, J=0.8, 1H), 8.54 (d, J=5.7, 1H), 8.35 (d, J=0.8, 1H), 7.06 (d, J=5.8, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.08-0.97 (m, 3H).ЖХМС (Способ D): RT=8.49 мин, М+Н+=450.1.

ПРИМЕР 66

(Р)-4-(1-метилпиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (R)-4-(пиперидин-3-илокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору (R)-пиперидин-3-ола гидрохлорида (169 мг, 1.2 ммоль) в тетрагидрофуране (4.5 мл) и N,N-диметилформамида (1 мл) добавили гидрид натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле (200 мг, 5.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут до того как добавили 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (200 мг, 0.56 ммоль) за один раз, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 минут перед тем как нагревали при 40°С в течение 4 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом, и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, ISCO, 1-20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (236 мг, 100%).

Стадия 2: (R)-4-(1-метилпиперидин-3-илокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору (R)-4-(1-метилпиперидин-3-илокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (101 мг, 0.24 ммоль) в ацетонитриле (1.0 мл) и воде (0.21 мл) добавили формалин (20 мкл, 0.71 ммоль) и затем триацетоборогидрид натрия (101 мг, 0.48 ммоль), смесь перемешали при температуре окружающей среды в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом, и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 1-20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (93 мг, 89%).

Стадия 3: (R)-4-(1-метилпиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(R)-4-(1-метилпиперидин-3-илокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (93 мг, 0.21 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.5 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.5 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (18 мг, 27%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.74 (s, 1H), 8.96 (d,J=0.8, 1 Н), 8.52 (d,J=5.8, 1H), 8.46 (d, J=0.9, 1H), 7.10 (d, J=5.9, 1H),4.93-4.82 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 2H). ЖХМС (Способ D): RT=7.08 мин, М+Н'=308.1.

ПРИМЕР 67

4-((R)-1-этилпиперидин-3-окси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (R)-4-(1-этилпиперидин-3-илокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору (R)-4-(пиперидин-3-окси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (84 мг, 0.20 ммоль) в ацетонитриле (1.0 мл) добавили йодэтан (24 мкл, 0.30 ммоль), и смесь нагревали при 50°С в течение 18 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 1-20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (46 мг, 51%).

Стадия 2: (R)-4-(1-этилпиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(R)-4-(1-этилпиперидин-3-окси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (46 мг, 0.10 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.5 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.5 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (12 мг, 37%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.78 (s, 1H), 8.96 (d, J=0.9, 1H), 8.54-8.51 (d, J=5.9, 1H), 8.50 (d, J=0.9, 1H), 7.11 (d, J=5.9, 1H), 4.93-4.83 (m, 1H), 2.98 (d, J=8.9, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.44 (q, J=7.2, 2H), 2.26 (t, J=8.8, 1H),2.07(m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.1, 3H). ЖХМС (Способ Е): RT=7.33 мин, M+H+=322.1.

ПРИМЕР 68

(R)-4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием 2-йодоэтанола. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.95 (d, J=0.8, 1H), 8.50 (d, J=5.8, 1H), 8.47 (d, J=0.8, 1H), 7.06 (d, J=5.9, 1 H), 4.84 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.53 (t, J=6.2, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.54 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.73-1.55 (m, 2H). ЖХМС (Способ G): RT=3.06 мин, М+Н+=338.1.

ПРИМЕР 69

(R)-4-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-окси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием 1-бромо-2-метоксиэтана.1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.73 (s, 1Н), 8.97 (s, 1Н), 8.52 (d, J=5.6, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.10 (d, J=5.8, 1Н), 4.87 (s, 1Н), 3.48 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.00 (m, 1Н), 2.65 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.85 - 1.56 (m, 3H). ЖХМС (Способ D): RT=7.09 мин, M+H+=352.1.

ПРИМЕР 70

4-((4-этил-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (4-этил-1-метилпиперидин-4-ил)метанол

К перемешанной суспензии ди-трет-бутил 4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (1.1 г, 3.7 ммоль) в тетрагидрофуране (13 мл) добавили тетрагидроалюминат лития (1.0н. раствор в тетрагидрофуране, 15 мл, 15 ммоль), и смесь перемешали при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Смесь разбавили 1н. раствором гидроксида натрия (5 мл), отфильтровали через фильтровальную бумагу Whatman, и промыли осадки этилацетатом (50 мл). Объединенный фильтрат разделили, и органическую часть высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (506 мг, 57%).

Стадия 2: 4-((4-этил-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору (4-этил-1-метилпиперидин-4-ил)метанола (223 мг, 1.4 ммоль) в тетрагидрофуране (3.2 мл) добавили гидрид натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле (57 мг, 1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут перед добавлением 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (150 мг, 0.42 ммоль) за один раз, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 минут, затем нагревали при 40°С в течение 4 часов. Смесь разбавили водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-10% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде белой пены, которая использовалась на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (152 мг, 76%).

Стадия 3: 4-((4-этил-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

4-((4-этил-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (152 мг, 0.32 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.5 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.5 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (44 мг, 40%). 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.98 (s, 1Н), 8.55 (d, J=5.7, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.12 (d, J=5.8, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.5, 3H). ЖХМС (Способ D): RT=7.36 мин, М+Н+=350.2.

ПРИМЕР 71

4-((1.4-диметилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (1.4-диметилпиперидин-4-ил)метанол

К перемешанной суспензии 1,4-диметилпиперидин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (1.0 г, 5.17 ммоль) в тетрагидрофуране (18.9 мл) добавили тетрагидроалюминат лития (1.0н. раствор в тетрагидрофуране, 20.7 мл, 20.7 ммоль) по каплям в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов и затем разбавили водой (20 мл), защелачили до pH ~12 посредством добавления таблеток гидроксида натрия и потом разбавили диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла (543 мг, 73%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (4.44 (m, 1H), 3.12 (d, J=5.4, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.82 (s, 3H).

Стадия 2: 4-((1,4-диметилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (1,4-диметилпиперидин-4-ил)метанола. 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.99 (d, J=0.8, 1H), 8.55 (d, J=5.7, 1H), 8.35 (d, J=0.9, 1H), 7.08 (d, J=5.8, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). ЖХМС (Способ D): RT=6.68 мин, М+Н+=336.2.

ПРИМЕР 72

(R)-4-(пиперидин-2-илметокси)-9Н-дипиридоГ2.3-Ь:4'.3'^1пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (R)-пиперидин-2-илметанол гидрохлорид

Смесь (R)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (840 мг, 3.9 ммоль) в 1, 4-диоксане (15 мл) обработали соляной кислотой (4.0н. раствор в диоксане, 9.8 мл, 39 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Растворитель выпарили под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (594 мг). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.75 (s, 1H), 4.72 (t, J=5.3, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 2H), 1.16 (m, 1H).

Стадия 2: (R)-4-(пиперидин-2-илметокси)-9-(2-триметилсиланил-этокси метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору (R)-пиперидин-2-илметанол гидрохлорида (510 мг, 3.4 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) добавили гидрид натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле (270 мг, 6.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут перед добавлением 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (550 мг, 1.5 ммоль) за один раз, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 минут, затем нагревали 40°С в течение 5 часов. Охлажденную смесь разбавили водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, ISCO, 1-20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (470 мг, 70%).

Стадия 3: (R)-4-(пиперидин-2-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(R)-4-(пиперидин-2-илметокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (467 мг, 1.1 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.5 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.5 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (122 мг, 37%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (d, J=0.7, 1H), 8.54 (m, 2H), 7.05 (d, J=5.8, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 1H). ЖХМС (Способ D): RT=7.41 мин, М+H+=308.1.

ПРИМЕР 73

(S)-4-(пиперидин-2-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (S)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (d, J=0.8, 1H), 8.54 (dd, J=3.3, 2.4, 2H), 7.05 (d, J=5.8, 1H), 4.29-4.17 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.46-1.33 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 1H). ЖХМС (Способ D): RT=7.38 мин, М+Н+=308.1.

ПРИМЕР 74

(R)-4-((1-этилпиперидин-2-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (R)-4-((1-этилпиперидин-2-ил)метокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору (R)-4-(пиперидин-2-илметокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (96 мг, 0.22 ммоль) в дихлорметане (1.4 мл) добавили ацетальдегид (19 мкл, 0.33 ммоль) с последующим триацетоборогидридом натрия (70 мг, 0.33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут. Смесь разбавили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 1-15% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (64 мг, 87%).

Стадия 2: (R)-4-((1-этилпиперидин-2-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(R)-4-((1-этилпиперидин-2-ил)метокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (64 мг, 0.14 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.5 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.5 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде осадка (15 мг, 32%). 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (12.81 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.7, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.05 (d, J=5.8, 1H), 4.27 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.03 (t, J=7.1, 3H), 0.92 (d, J=6.6, 1Н). ЖХМС (Способ D): RT=6.63 мин, М+Н+=336.2.

ПРИМЕР 75

(R)-4-((1-метилпиперидин-2-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (R)-4-((1-метилпиперидин-2-ил)метокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору (R)-4-(пиперидин-2-илметокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (220 мг, 0.50 ммоль) в ацетонитриле (2.2 мл) и воде (0.45 мл) добавили формалин (41 мкл, 1.5 ммоль) с последующим триацетоборогидридом натрия (210 мг, 1.0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 минут. Смесь разбавили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 1-20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (197 мг, 87%).

Стадия 2: (R)-4-((1-метилпиперидин-2-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(R)-4-((1-метилпиперидин-2-ил)метокси)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (197 мг, 0.44 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.5 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.5 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (39 мг, 28%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.80 (s, 1Н), 8.98 (d, J=0.9, 1H), 8.55 (d, J=5.7, 1H), 8.47 (d, J=0.9, 1H), 7.07 (d, J=5.8, 1H), 4.39 (ddd, J=35.9, 10.4, 4.4, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (td, J=11.4,3.3, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.58-1.43 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 1H), 1.23 (s, 1Н).ЖХМС (Способ D): RT=7.48 мин, M+H+=322.1.

ПРИМЕР 76

(S)-4-(N-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (S)-4-(трет-бутил 2-метоксиэтил(пирролидин-3-ил)карбамат)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору (S)-трет-бутил 1-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат (73 мг, 28 ммоль) в тетрагидрофуране (17 мл) и N,N-диметилформамид (0.5 мл) добавили гидрид натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле (34 мг, 1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут до того как добавили 1-бромо-2-метоксиэтан (18 мкл, 0.19 ммоль) и смесь нагревали при 40°С в течение 4 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и этилацетатом (30 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 1-100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (58 мг, 71%).

Стадия 2: (S)-4-(N-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(S)-4-(N-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амино)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (58 мг, 0.10 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.5 мл), обработали 48% HBr(aq) (0.5 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл), и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого осадка (12 мг, 35%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.82 (s, 1Н), 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.9, 1H), 6.46 (d, J=6.0, 1H), 3.93 (dd, J=9.8, 5.6, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.59 (dd, J=9.7, 4.0, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.41 (t, J=5.5, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.94 (m, 1H). ЖХМС (Способ D): RT=6.05 мин, М+Н+=337.1.

ПРИМЕР 77

(S)-4-(N-(3-фторпропил)пирролидин-3-амино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием 3-фторпропил-трифторметасульфоната. 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.83 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.9, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.50 (d, J=5.9, 1H), 4.57 (t, J=6.0, 1H), 4.47 (t, J=5.9, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 2Н). ЖХМС (Способ D): RT=4.72 мин, M+H+=339.1.

ПРИМЕР 78

(R)-4-(N-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (R)-3-(BOc-амино)пирролидина. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, J=5.9, 1H), 6.41 (d, J=5.9, 1H), 3.90 (dd, J=9.6, 5.6, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.68 m, 1H), 3.55 (dd, J=9.7, 4.4, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.91 (m, 1H). ЖХМС (Способ D): RT=6.03 мин, M+H+=337.1.

ПРИМЕР 79

(S)-4-(М-этилпирролидин-3-амино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (S)-4-(N-этилпирролидин-3-амино)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Смесь 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (89 мг, 0.25 ммоль), (S)-N-этилпирролидин-3-амина (140 мг, 1.23 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (21 мг, 0.037 ммоль), карбоната цезия (161 мг, 0.49 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (17 мг, 0.018 ммоль) нагревали в закрытой колбе при 110°С в течение 2 ч. Смесь разбавили водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 10 г, ISCO, 1-20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде оранжевого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (75 мг, 70%).

Стадия 2: (S)-4-(М-этилпирролидин-3-амино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(S)-4-(М-этилпирролидин-3-амино)-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (75 мг, 0.17 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.5 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.5 мл) и нагревали при 75°С в течение 15 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде рыжеватого осадка (25 мг, 48%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.81 (s, 1H), 8.50 (s, 1Н), 8.14 (d,J=5.9, 1H), 6.46 (d, J=6.0, 1H), 3.91 (dd, J=9.7, 5.6, 1H),3.83 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.53 (dd, J=9.6, 4.3, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.03(t, J=7.1, 3H). ЖХМС (Способ G): RT=1.97 мин, М+Н+=307.1.

ПРИМЕР 80

4-(4-(пирролидин-3-ил)морфолино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием 4-(пирролидин-3-ил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.53 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.9, 1H),6.51 (d, J=6.0, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 5H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.58-2.41 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H). ЖХМС (Способ D): RT=5.16 мин, М+H+=349.1.

ПРИМЕР 81

4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием mpem-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.82 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.9, 1H), 6.53 (d, J=5.9, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.19 (d, J=6.5, 1H),3.73(s, 1H),3.32(m, 1H), 3.11 (d, J=9.9, 1H), 3.00 (d, J=9.7, 1H), 1.97 (d, J=9.7, 1H), 1.79 (d, J=9.2, 1Н). ЖХМС (Способ D): RT=4.38 мин, М+Н+=291.1.

ПРИМЕР 82

4-(N-метилпирролидин-3-амино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием mpem-бутил метил (пирролидин-3-ил)карбамата. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.9, 1 H), 6.45 (d, J=6.0, 1H), 3.91 (m, 1H),3.83(m, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.51 (dd, J=9.7, 3.9, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). ЖХМС (Способ D): RT=5.38 мин, М+Н+=293.1.

ПРИМЕР 83

(R)-4-(N,N-диметилпирролидин-3-амино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрилом (101 мг, 0.28 ммоль), с использованием (R)-N,N-диметилпирролидин-3-амина. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.80 (s, 1Н), 8.43 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.8, 1H), 6.45 (d, J=5.9, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.94-1.80 (m, 1 Н). ЖХМС (Способ D): RT=4.24 мин, M+H+=307.1.

ПРИМЕР 84

(S)-4-(N,N-диметилпирролидин-3-амино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (S)-N,N-диметилпирролидин-3-амина. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.81 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.9, 1H), 6.49 (d, J=5.9, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.61 (t, J=8.8, 1H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.95-1.80 (m, 1H). ЖХМС (Способ D): RT=4.17 мин, M+H+=307.1.

ПРИМЕР 85

4-(октагидропирроло[3,4-b]пиррол)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием mpem-бутил гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-карбоксилата. 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (8.85 (s, 1Н), 8.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, J=5.9, 1H), 6.63 (d, J=5.9, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.78 (d, J=11.9, 1H), 2.09-1.96 (m, 2Н). ЖХМС (Способ D): RT=4.57 мин, М+H+=305.1.

ПРИМЕР 86

4-((2aS,6aS)-1-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррол)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (3aS,6aS)-1-метилоктагидропирроло[3,4-b]пиррола. 1H ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) (12.58 (s, 1H), 8.89 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.31 (d, J=5.6, 1 H), 6.68 (d, J=5.7, 1H), 3.87 (d, J=11.0, 1H), 3.48 (dd, J=9.7, 7.3, 1H), 3.37 (dd, J=9.8, 2.8, 1H), 3.11-3.01 (m, 2H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1Н).ЖХМС (Способ D): RT=4.28 мин, M+H+=319.2.

ПРИМЕР 87

4-((R)-пиперидин-3-амино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (R)-трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилата. 1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.99 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20 (d, J=5.9, 1H), 6.61 (d, J=6.0, 1H), 6.33 (d, J=8.3, 1H), 3.72-3.61 (m, 1Н), 3.13 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 1Н). ЖХМС (Способ Е): RT=3.62 мин, M+H+=293.1.

ПРИМЕР 88

3-хлоро-4-пиперазин-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: 4-(трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Смесь 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (126 мг, 0.35 ммоль) и трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (196 мг, 1.05 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (1.6 мл) нагревали при 120°С в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл) и промыли водой (20 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (203 мг, 100%).

Стадия 2: 3-хлоро-4-(трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Смесь 4-(трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат)-9-((2-(триметилсилил) этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (178 мг, 0.35 ммоль) и N-хлорсукцинимида (140 мг, 1.05 ммоль) в ацетонитриле (1.4 мл) и изопропиловом спирте (0.4 мл) перемешивали при 35°С в течение 1 часа. Охлажденную реакционную смесь погасили насыщенным водным тиосульфатом натрия (1 мл), разбавили этилацетатом (50 мл) и отмыли водой (20 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-100% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно желтой пены, которая использовалась на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (142 мг, 75%).

Стадия 3: 3-хлоро-4-пиперазин-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

3-хлоро-4-(трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (142 мг, 0.26 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.4 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.4 мл) и нагревали при 60°С в течение 20 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого осадка (19 мг, 22%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.95 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (d, J=6.2, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 4H). ЖХМС (Способ G): RT=3.80 мин, M+H+=313.0.

ПРИМЕР 89

3-хлоро-4-(1-этилпиперазин)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием N-этилпиперазина. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.92 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 3.52 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.54-2.44 (m, 4H), 1.09 (t, J=7.2, 3Н). ЖХМС (Способ D): RT=6.84 мин, М+Н+=341.0.

ПРИМЕР 90

Стадия 1: (S)-Бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-карбоксилат

Раствор (S)-трет-бутил-пирролидин-3-илкарбамата (4.2 г, 22 ммоль) в дихлорметане (49 мл) охладили до 0°С и обработали пиридином (2.2 мл, 29 ммоль) и бензилхлорформиатом (3.8 мл, 29 ммоль). Смесь перемешали при 0°С в течение 30 минут и затем нагрели до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и дихлорметаном (100 мл), Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, ISCO, 1-100% этилацетат в гептанах) с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (5.2 г, 73%).

Стадия 2: (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(3-фторпропил) амино)пирролидин-1-карбоксилат

К смеси (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-карбоксилата (400 мг, 1.2 ммоль) и 3-фторпропилтрифторметасульфоната (433 мг, 2.1 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавили гидрид натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле (146 мг, 3.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем разбавили водой (20 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом, и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, ISCO, 1-20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (475 мг, 100%).

Стадия 3: (S)-трет-бутил-3-фторпропил(пирролидин-3-ил)карбамат

К раствору (S)-бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(3-фторпропил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (611 мг, 1.6 ммоль) в метаноле (6.5 мл) добавили формиат аммония (1.1 г, 18 ммоль) с последующим добавлением палладия на угле (10% масс./масс., 479 мг, 0.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа в колбе с водородом, затем дегазировали и отфильтровали через слой целита. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 4: (S)-4-(бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(3-фторпропил)амино)пирролидин-1-карбоксилат)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Смесь 4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (135 мг, 0.38 ммоль) и (S)-трет-бутил-3-фторпропил (пирролидин-3-ил)карбамата (557 мг, 2.3 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (1.8 мл) нагревали при 120°С в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл) и отмыли водой (20 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (214 мг, 100%).

Стадия 5: (S)-3-хлоро-4-(бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(3-фторпропил)амино) пирролидин-1-карбоксилат)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-а]пиррол-6-карбонитрил

Смесь (S)-4-(бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(3-фторпропил)амино) пирролидин-1-карбоксилат)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (214 мг, 0.38 ммоль) и N-хлорсукцинимида (151 мг, 1.1 ммоль) в ацетонитриле (1.5 мл) и изопропиловом спирте (0.4 мл) перемешивали при 35°С в течение 1 часа. Охлажденную реакционную смесь погасили насыщенным водным тиосульфатом натрия, разбавили этилацетатом (50 мл) и отмыли водой (20 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-100% этилацетат в гептане)с получением соединения, указанного в названии, в виде масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (125 мг, 55%).

Стадия 6: (S)-3-хлоро-4-(N-(3-фторпропил)пирролидин-3-амино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(S)-3-хлоро-4-(бензил 3-(трет-бутоксикарбонил(3-фторпропил)амино)пирролидин-1-карбоксилат)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (125 мг, 0.21 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.4 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.4 мл) и нагревали при 60°С в течение 20 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде серовато-белого осадка (18 мг, 23%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 4.61 (t, J=6.0, 1H), 4.49 (t, J=5.9, 1 H), 3.80 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 1H). ЖХМС (Способ Е): RT=3.16 мин, М+Н+=373.1.

ПРИМЕР 91

(S)-3-хлоро-4-(3-(2,2-дифторэтиламино)пирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием 2,2-дифторэтил трифторметасульфоната. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (12.88 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.95 (m, 1H). ЖХМС (Способ D): RT=7.27 мин, М+Н+=377.0.

ПРИМЕР 92

(S)-3-хлоро-4-(N-(пирролидин-3-ил)изобутирамид)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединение, указанное в названии, получали в соответствии со способами согласно предшествующему примеру с использованием (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила и хлористого изобутирила. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.97 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J=6.2, 1H), 4.45 (dd, J=11.9, 5.6, 1H), 3.94 (dd, J=9.9,6.5, 1H), 3.81 (dd, J=16.3, 7.5, 1H), 3.64 (dd, J=15.2, 8.6, 1H), 3.45 (dd, J=10.0, 4.6, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.03 (dd, J=16.5, 6.8, 6H). ЖХМС (Способ G): RT=6.53 мин, М+Н+=382.9.

ПРИМЕР 93

(S)-3-хлоро-4-(N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-амино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору (S)-трет-бутил-1-(6-циано-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)пирролидин-3-илкарбамата (401 мг, 0.79 ммоль) в дихлорметане (9.0 мл) добавили трифторуксусную кислоту (9.0 мл), и смесь перемешали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Растворитель выпарили под вакуумом, полученный осадок растворили в дихлорметане и обработали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде желтой пены, которая использовалась на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (268 мг, 83%).

Стадия 2: (S)-4-(3-(2,2,2-трифторэтиламино)пирролидин-1-ил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Смесь (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (131 мг, 0.32 ммоль), 2,2,2-трифторэтилтрифторметасульфоната (490 мг, 2.1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (365 мкл, 2.1 ммоль) в дихлорметане (15 мл) нагревали при 40°С в течение 4 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-20% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (156 мг, 100%).

Стадия 3: (S)-4-(3-(2,2,2-трифторэтиламино)пирролидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

(S)-4-(3-(2,2,2-трифторэтиламино)пирролидин-1-ил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (156 мг, 0.32 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.4 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.4 мл) и нагревали при 60°С в течение 20 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого осадка (5.0 мг, 5%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (8.81 (s, 1Н), 8.47 (s, 1Н), 8.15 (d, J=5.8, 1H), 6.43 (d, J=5.8, 1Н), 3.95 (m, 1Н), 3.81 (m, 1Н), 3.68 (m, 1Н), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.81 (m, 1Н), 2.14 (m, 1Н), 2.02-1.88 (m, 1Н). ЖХМС (Способ D): RT=7.71 мин, M+H+=361.0.

ПРИМЕР 94

(R)-4-(Пиперидин-3-илокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

Стадия 1:6-бромо-3-йодо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

Раствор хлористого йода (32.5 г, 200 ммоль) в уксусной кислоте (120 мл) добавили по частям в течение 2 часов к смеси 6-бромо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (5.0 г, 20 ммоль) и ацетата натрия (18.2 г, 221 ммоль) в уксусной кислоте (120 мл) при 100°С.Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и влили в насыщенный раствор метабисульфита натрия (20% масс./масс., 400 мл). Полученный преципитат собрали фильтрацией, и осадок промыли водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (2×50 мл), затем высушили при 45°С до получения стабильного веса, с получением соединения, указанного в названии, в виде серого осадка (6.3 г, 83%). 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) 12.49 (s, 1Н); 9.14 (d, J=2.1 Hz, 1H); 8.79 (d, J=2.1 Hz, 1H); 8.71 (s, 1H); 8.49 (s, 1H). ЖХМС (Способ В): RT=3.40 мин, М+Н+=374/376.

Стадия 2: 3-бромо-3-йодо-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3-d]пиррол

К суспензии 6-бромо-3-йодо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол (10 г, 24 ммоль) в ДМФА (100 мл), в инертной атмосфере добавили гидрид натрия (1.4 г, 36 ммоль) и реакционную смесь оставили перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь охладили до 0°С и добавили по каплям 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (6.4 мл, 36 ммоль), затем полученной суспензии дали нагреться до комнатной температуры. Воду (150 мл) добавили к полученной суспензии для того, чтобы погасить реакцию, растворитель удалили под вакуумом, и полученный осадок очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 120 г колонка, ISCO, 0-15% этилацетат в циклогексане) с получением соединения, указанного в названии, в виде серовато-белого кристаллического осадка (7.2 г, 59%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) (8.94 (s, 1Н), 8.88 (d, J=1.9, 1H), 8.74 (d, J=1.9, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 1.04-0.92 (m, 2H), -0.00 (s, 9H).

Стадия 3: 6-бромо-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b:4',3'-d]пиррол

Раствор 6-бромо-3-йодо-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (3.0 г, 5.95 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) охладили до -78°С. К нему добавили хлорид изопропилмагния (2.Он. раствор в тетрагидрофуране, 3.12 мл, 6.2 ммоль) по каплям в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1,5 часов и затем погасили реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония (1 мл). Реакционную смесь затем разбавили 25 мл воды и экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой отделили, отмыли водой (50 мл) затем солевым раствором (50 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением желтого масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (2.2 г, 100%).

Стадия 4: 6-бромо-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-1,7-диоксид

К суспензии гидроперитового аддукта (4.2 г, 45 ммоль) в хлороформе (37 мл) добавили трифторуксусный ангидрид (6.3 мл, 44.4 ммоль) по каплям в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут и затем добавили к ней 6-бромо-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол (2.1 г, 5.6 ммоль) в виде раствора в хлороформе (15 мл). Примечание: наблюдалась экзотермическая реакция в результате добавления субстрата. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут и затем при 50°С в течение 30 минут.Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды, обработали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и разбавили водой (50 мл) и метанолом (10 мл). Слои разделили, и органический слой промыли 0.5н. соляной кислотой (50 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 80 г, ISCO, 0-10% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно желтого осадка, который использовался на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (1 г, 44%).

Стадия 5: 6-бромо-4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-7-оксид

Смесь 6-бромо-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-1,7-диоксида (1 г, 2.4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (19 мл) обработали метансульфохлоридом (0.38 мл, 4.9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь затем разбавили этилацетатом (150 мл) и водой (200 мл). Слои разделили, и органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, ISCO, 5-85% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде смеси 4:1 с 6-бромо-2-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-7-оксидом соответственно, в виде серовато-белого осадка (100 мг, 10%). Смесь использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 6: 6-бромо-4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

Раствор 6-бромо-4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-7-оксида с 6-бромо-2-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-7-оксидом (4:1, 90 мг, 0.2 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием (II) (8.5 мг, 0.012 ммоль), и триэтиламином (0.1 мл, 0.7 ммоль) в ацетонитриле (1.2 мл) нагревали в условиях микроволнового излучения при 130°С в течение 10 минут.Охлажденную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 40 г, ISCO, 0-40% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде 4:1 смеси соединения, указанного в названии с 6-бромо-2-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пирролом в виде серовато-белого осадка (60 мг, 70%). Смесь использовалась на последующих стадиях без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 7: (R)-трет-бутил-3-(6-бромо-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору (R)-трет-бутил-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (64 мг, 0.32 ммоль) в тетрагидрофуране (1.2 мл) добавили гидрид натрия в виде 60% дисперсии в минеральном масле (13 мг, 0.32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут до того как добавили смесь 6-бромо-4-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола с 6-бромо-2-хлоро-9-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пирролом (4:1, 60 мг, 0.1 ммоль) за один раз, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 минут, перед тем как нагревали при 40°С в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь затем разбавили водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-65% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (60 мг, 70%).

Стадия 8: (R)-трет-бутил-3-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат

Смесь (R)-трет-бутил-3-(6-бромо-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (50 мг, 0.09 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (90 мг, 0.43 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (6.3 мг, 0.009 ммоль) и насыщенного водного раствора карбоната натрия (0.1 мл) в ацетонитриле (0.9 мл) нагревали в условиях микроволнового излучения при 130°С в течение 30 минут. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, ISCO, 0-90% этилацетат в гептане) с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-коричневого масла, которое использовалось на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки (50 мг).

Стадия 9: (R)-4-(Пиперидин-3-илокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

(R)-трет-бутил-3-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат (50 мг, 0.09 ммоль) растворили в 1,4-диоксане (0.2 мл) и затем обработали 48% HBr(aq) (0.2 мл) и нагревали при 75°С в течение 5 минут. Затем охлажденную реакционную смесь защелачили до pH ~12 посредством добавления по каплям 6н. гидроксида натрия и затем немедленно закислили до pH ~8-9 посредством добавления по каплям концентрированной соляной кислоты с получением белесоватого преципитата. Осадок собрали центрифугированием, растворили в диметилсульфоксиде (2 мл) и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ [5-85% метанол в воде (0.1% гидроокись аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин] с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно-желтого осадка (10 мг, 30% за две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) (11.95 (s, 1Н), 8.77 (s, 1Н), 8.39 (d, J=5.7, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.95 (d, J=5.9, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 1H), пиперидин NH не наблюдалось. ЖХМС (Способ D): RT=5.567 мин, M+H+=349.1.

Соединения из примеров в Таблице 2 были получены одним из основных 20 способов связывания, с последующей депротекцией в основном согласно основным способам депротекции и очисткой согласно основным способам очистки, которые описаны выше.

Таблица 2
Пример Структура/Название Способ связывания Способ депротекции Способ(ы) очистки ЖХМС RT (мин), M+H+, Способ 1H ЯМР (ppm)
95
дипиридо[2,3b;4',3'-d]пиррол-4-ил)-пиперазин-1-ил]-2-(R)-пирролидин-2-ил-этанон
G-2 D-2 В-23 1.42, 365, A (400 МГц, CD3OD): 9.17 (s, 1H), 8.76 (d, J=6.4 Гц, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 3.98-3.96 (m, 3H), 3.89 (t, J=4.9 Гц, 2H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.67 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 3.33-3.32 (m, 2H), 3.17 (dd, J=17.5, 3.7 Гц,
1Н), 2.97 (dd, J=17.5, 10.1 Гц, 1Н), 2.30-2.29 (m, 1H), 2.13-2.13 (m, 1Н), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.81-1.80 (m, 1H).
96 G-2 D-2 В-23 0.62, 282, А (400 МГц, CD3OD): 8.73 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.7 Гц, 1Н), 8.11-8.05 (m, 2H), 6.51 (d, J=6.1 Гц, 1Н), 3.97 (dd, J=9.9, 6.3 Гц, 1Н), 3.92-3.91 (m, 1H), 3.80-3.79 (m, 1H), 3.64 (dd, J=9.8, 6.0 Гц, 1H), 3.55-3.54 (m, 1H), 2.74-2.73 (m, 2H), 2.36-2.35 (m, 1H), 1.98-1.97 (m,1H), 1.18 (t, J=7.17 Гц, 3H).
[(S)-1-(9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-ил)-пирролидин-3-ил]-этиламин

Соединения из примеров в Таблице 3 были получены одним из основных способов связывания, с последующей депротекцией в основном согласно основным способам депротекции и очисткой согласно основным способам очистки, которые описаны выше.

Таблица 3
Пример Структура/Название Способ связывания Способ депротекции Способ(ы) очистки ЖХМС RT (мин), M+H+, Способ 1H ЯМР (ppm)
97
4-(1-этил
пиперидин-4-иламино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
E-1 B-1 С-23 1.08, 321, С (300 МГц, ДМСО-d6): 12.40 (s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.60 (d, J=6.0 Гц, 1H), 6.39 (d, J=8.2 Гц, 1H), 3.77-3.52 (m, 1H), 2.94 (d, J=11.1 Гц, 2Н), 2.36 (q, J=7.2 Гц, 2Н),
2.03-2.01 (m, 4H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.1 Гц, 3H).
98 F-1 B-1 В-23 4.44, 320, С (400 МГц, CDCl3): 8.95 (d, J=1.0H4, 1H), 8.47 (d, J=5.9 Гц, 1H), 8.41 (d,J=1.0 Гц, 1Н), 6.70 (d, J=5.9 Гц, 1H), 4.84-4.83 (m, 1H), 3.50 (ddd, J=14.6, 8.0, 2.1 Гц, 1H), 3.14-3.02 (m, 3Н), 3.03-2.83 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 2H).
4-[(S)-(1-азабицикло-[2.2.2]окт-3-ил)окси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
99 E-1 B-1 С-23 1.45, 321, С (400 МГц, ДМСО-d6): 12.44(s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.84 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 8.21 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.60 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 6.34 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 3.80 (s, 1H), 2.99 (d, J=10.7 Гц, 1H), 2.77 (d, J=10.8 Гц, 1H), 2.42 (q, J=7.2 Гц, 2H), 2.16 (t, J=10.1 Гц, 1H), 2.07-1.89 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.61-1.59 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.1 Гц, 3H).
4-((S)-1-этилпиперидин-3-иламино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
100 F-1 С-1 С-22 4.01, 312, С (400 МГц, CDCl3): 12.14 (s, 1H), 8.97(d,J=1.1 Гц, 1H), 8.51 (d, J=5.8 Гц, 1H), 8.45 (d, J=1.1 Гц, 1H), 6.81 (d, J=5.9 Гц, 1H), 5.09-4.87 (m, 2H), 3.45-3.44 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.08-3.07 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H).
цис-(3-фторпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
101 Е-1 B-1 B-2 1.91, 307, А (400 МГц, CD3OD): 8.94 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 8.44 (d, J=5.7 Гц, 1Н), 8.21 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 6.96 (d, J=5.7 Гц, 1Н), 3.48-3.47 (m, 4Н), 2.92-2.80 (m, 4Н), 2.63 (q, J=7.3 Гц,2Н), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 3H).
4-(4-этилпиперазин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
102 Е-1 В-1 C-23 1.87, 347, А (400 МГц, ДМСО-d6): 8.95 (d,J=0.8 Гц, 1Н), 8.43 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 8.14 (d,J=1.0 Гц, 1Н), 6.88 (d,J=5.6 Гц, 1Н), 3.66 (d, J=12.5 Гц, 2Н), 3.04 (t, J=11.8 Гц, 2Н), 2.57 (s, 4H), 2.31-2.22 (m, 1Н), 2.09 (d, J=12.5 Гц, 2Н), 1.76-1.68 (m, 6Н).
4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
103 Е-1 B-1 B-21 1.79, 362, А (400 МГц, ДМСО-d6): 8.95 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 8.43 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 8.15(d, J=1.0 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 3.74 (d, J=12.5 Гц, 2Н), 3.62 (t, J=4.3 Гц, 4Н), 2.99 (t, J=12.2 Гц, 2Н), 2.56 (t, J=4.2 Гц, 4Н), 2.44-2.41 (m, 1Н), 2.04 (d, J=12.4 Гц, 2Н), 1.87-1.59 (m, 2Н).
4-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3b;4',3'd]пиррол-6-карбонитрил
104 Е-1 D-1 C-23 1.68, 321, A (400 МГц, ДМСО-d6): 12.44(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.84 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 8.21 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.60 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 6.35 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.00 (d, J=10.8 Гц, 1Н), 2.77 (d, J=10.9 Гц, 1H), 2.42 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.16 (t, J=10.1 Гц, 1H), 2.07-1.91 (m, 2Н), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 2Н), 1.04 (t, J=7.1 Гц, 3H).
4-((R)-1-этил-пиперидин-3-иламино)-9Н-дипиридо-[2,3b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
105 Е-1 C-1 C-23 1.70, 3.07, A (400 МГц, CD3OD): 8.93 (d, J=0.9 Гц, 1H), 8.41 (d, J=5.7 Гц, 1H), 8.21 (d, J=1.0 Гц, 1H), 6.94 (d, J=5.8 Гц, 1H), 3.85 (d, J=12.9 Гц, 2Н), 3.11 (t, J=12.3 Гц, 2Н), 2.79(3, 1H), 2.51 (s, 3Н), 2.23 (d, J=12.4 Гц, 2Н), 1.79-1.69 (m, 2H).
4-(4-Метиламинопиперид ин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
106 Е-1 B-1 B-2 1.93, 280, A (400 МГц, ДМСО-d6): 8.80 (3, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.8 Гц, 1H), 6.42 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 4.48 (s, 1H), 4.01 (dd, J=10.2, 4.3 Гц, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.53 (d, J=10.4 Гц, 1Н), 3.45-3.20 (2Н, перекрывается пиком растворителя), 2.08-2.07 (m,1H), 2.04-1.94 (m, 1H).
4-((R)-3-гидроксипирролидин -1-ил)-9Н-дипиридо[2,3b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
107 Е-1 В-1 В-2 1.93, 280, A (400 МГц, ДМСО-d6): 8.79 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.8 Гц, 1H), 6.39 (d, J=5.6 Гц, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.99 (dd, J=10.2, 4.2 Гц, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.53 (d, J=10.6 Гц, 1H), 3.46-3.20 (2Н, перекрывается пиком растворителя), 2.08-2.07 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H).
4-((S)-3-гидроксипирролидин -1-ил)-9Н-дипиридо[2,3b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
108 Е-1 В-1, С-1 С-22 2.05, 312, A (400 МГц, ДМСО-d6): 8.80 (d, J=1.0 Гц, 1H), 8.36-8.34 (m, 2Н), 6.76 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 4.80-4.79 (m, 2Н), 3.53-3.12 (1H, перекрывается пиком растворителя), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 2Н), 2.22-2.19 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 1H).
транс-(3-фторпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединения примеров из Таблицы 4 были получены гидрогенизацией соответствующих 3-Br промежуточных соединений.

Таблица 4
Пример Структура/Название 3-X Способ связывания Способ гидрогенизации Способ депротекции Способ очистки ЖХМС RT, M+H+, Способ 1H ЯМР (ppm)
109
5-(пиперидин-4-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br F-2 A-2 C-2, D-2 C-21 2.27, 308, A (400 МГц, CD3OD/CDCl3): 8.73 (s, 1H), 8.66-8.61 (m, 2H), 7.45 (dd, J=7.9, 4.9 Гц, 1H), 4.46 (d, J=6.2 Гц,2Н), 3.17 (d, J=12.6 Гц, 2H), 2.74 (td, J=12.4, 2.7 Гц, 2H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.02 (d, J=13.2 Гц, 2H), 1.52 (qd, J=12.4, 4.0 Гц, 2H).
110
5-(пирролидин-3-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br F-2 A-2 C-2, D-2 B-21 2.20, 294, A (300 МГц, CD3OD/CDCl3): 8.73 (s, 1H), 8.66 (dd, J=4.9, 1.7 Гц, 1Н), 8.62 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1H), 7.45 (dd, J=7.9, 4.9 Гц, 1H), 4.57-4.56 (m, 2H), 3.27-3.26 (m, 1H), 3.03-3.02 (m, 3H), 2.89 (d, J=9.5 Гц, 1H), 2.16-2.15 (m, 1H), 1.78(t, J=6.8 Гц, 1Н).
111
5-((8)-пиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-
карбонитрил
Br F-2 A-2 C-2, D-2 C-23 2.23, 294, A (400 МГц, CD3OD/CDCl3): 8.75 (s, 1H), 8.66-8.66 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 1H), 4.78-4.77 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.02 (dd, J=12.5, 8.3 Гц,
1Н), 2.91 (d, J=12.8 Гц, 1Н), 2.73 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 2.31-2.21 (m, 1Н), 1.94-1.93 (m, 2Н), 1.59-1.59 (m, 1H).
112
5-((R)-1-пирролидин-2-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br F-2 А-2 С-2, D-2 С-2 2.09, 294 A (400 МГц, ДМСО-d6): 8.80 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1Н), 8.76 (s, 1Н), 8.69 (dd, J=4.8, 1.7 Гц, 1Н), 7.45 (dd, J=7.9, 4.8 Гц, 1Н), 4.33 (d, J=6.2 Гц, 2Н), 3.62-3.61 (m, 1Н), 2.86-2.85 (m, 2H), 1.95-1.95 (m, 1H), 1.71-1.70 (m, 2Н), 1.56-1.55 (m, 1H).
113
5-[1-(3,3,3-трифторпропил)-пиперидин-4-иламино]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br В-2 А-2 NA С-2 4.81, 389, С (400 МГц, CD3OD): 8.60 (s, 1H), 8.59 (dd, J=4.1, 1.5 Гц, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.42 (dd, J=7.7, 5.2 Гц, 1H), 4.14-4.13 (m, 1H), 3.04 (d, J=11.3 Гц, 2Н), 3.03-2.38 (m, 2Н), 2.41-2.40 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.25 (d, J=13.4 Гц, 3H), 1.85-1.83 (m, 2H).
114
5-((S)-1-этил-пиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br F-2 А-2 Е-2 B-24 4.60, 322, С (400 МГц, ДМСО-d6): 12.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.74 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1Н), 8.70 (dd, J=4.8, 1.6 Гц, 1Н), 7.45 (dd, J=7.9, 4.8 Гц, 1Н), 4.82-4.76 (m, 1H), 2.93 (d, J=11.0 Гц, 1Н), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.36 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.26 (t, J=10.0 Гц, 1Н), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.49-1.48 (m, 1H), 0.97 (t, J=7.2 Гц, 3Р).
115
5-[1-(2-метокси-этил)-пиперидин-4-иламино]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br А-2 B-2 NA С-23 4.64, 351, С (400 МГц, CD3OD): 8.68 (dd, J=8.0, 1.5 Гц, 1Н), 8.6 (dd, J=4.9, 1.51 Hz, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8.0, 4.9 Гц, 1Н), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.55 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.35 (s, 3H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.63 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 2.25 (t, J=12.0 Гц, 2Н), 2.19-2.15 (m, 2H), 1.85 (q, J=6.1 Гц, 2Н).
116
5-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br F-2 A-2 C-2 B-2, C-2 2.54, 348, A (400 МГц, CD3OD): 8.75(s, 1H), 8.67-8.67 (m, 2H), 7.46 (dd, J=7.9, 4.9 Гц, 1Н), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 4H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.13-2.12 (m, 2H), 0.92-0.92 (m, 1H), 0.56-0.55 (m, 2H), 0.16-0.16 (m, 2H).
117
5-(цис)-(3-фторпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br F-2 A-2 E-2 C-23 5.13, 312, С (400 МГц, CDCl3): 8.79 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63 (dd, J=4.9, 1.7 Гц, 1H), 7.38 (dd, J=7.9, 4.9 Гц, 1H), 5.18-4.92 (m, 2H), 3.41-3.41 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.87 (dd, J=35.6, 14.8 Гц, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H).
118
5-((S)-1-пирролидин-2-
илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br F-2 B-2 D-2 A-2 2.09, 294, А (300 МГц, ДМСО-d6): 8.81 (dd, J=7.93, 1.70 Гц, 1Н), 8.77 (d, J=0.51 Гц, 1Н), 8.69 (dd, J=4.79, 1.66 Гц, 1Н), 7.45 (dd, J=
7.90, 4.79 Гц, 1Н), 4.33 (d,J=6.2 Гц, 2Н), 3.62-3.61 (m, 1Н), 2.86-2.85 (m, 2Н), 1.97-1.93 (m, 1Н), 1.67-1.66 (m, 3H).
119
5-[(1-этил-пиперидин-4-илметил)-амино]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br В-2 В-2 NA А-22 2.22, 335, А (300 МГц, ДМСО-d6): 8.98 (dd, J=8.0, 1.5 Гц, 1Н), 8.61 (dd, J=4.8, 1.5 Гц, 1Н), 8.40(8, 1Н), 7.42 (dd, J=8.0, 4.8 Гц, 1Н), 6.49 (t, J=6.5 Гц, 1Н), 3.84-3.64 (m, 2Н), 3.04-3.04 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.03-2.02 (m, 4Н), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.3 Гц, 3Н).
120 Br А-2 В-2 NA 1 5.16, 335, С (400 МГц, CD3OD/CDCl3): 8.83 (s, 1Н), 8.69-8.67 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1Н), 4.02-3.83 (m, 1H), 3.72-3.53 (m, 2H), 3.24-3.10 (m, 5H), 3.10-2.92 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 4Н), 1.35 (t, J=7.3 Гц, 3H).
5-[(1-этил-пиперидин-4-ил)-метил-амино]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Соединения примеров в Таблице 5 были получены основными способами. описанными выше.

Таблица 5
Пример Структура/Название 3-X Способ связывания Способ депротекции Способ очистки ЖХМС RT, M+H+, Способ 1H ЯМР (ppm)
121
5-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н А-2 NA С-23 6.14, 350, С (300 МГц, CD3OD): 8.74(s, 1H), 8.67-8.62 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 6H), 1.52-1.51 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.3 Гц, 3Н).
122
5-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н Е-2 А-2 В-23 4.87, 308, С (400 МГц, ДМСО-d3): 8.79 (s, 1H), 8.70 (dd, J=4.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.59 (dd,J=7.9, 1.7 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=7.9, 4.8 Гц, 1Н), 4.71-4.69 (m, 1H), 2.76 (d, J=10.9 Гц, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 2.06 (t, J=10.1 Гц,4Н), 1.96-1.94 (m, 2H).
123
трифторпропил)-пиперидин-4-
иламино]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 NA В-23 4.81, 389, С (400 МГц, CD3OD): 8.60 (s, 1H), 8.59 (dd,J=4.1, 1.5 Гц, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.42 (dd, J=7.7, 5.2 Гц, 1Н), 4.14-4.13 (m, 1H), 3.04 (d, J=11.3 Гц, 2H), 3.03-2.38 (m,
2Н), 2.41-2.40 (m, 2Н), 2.33-2.30 (m, 2Н), 2.25 (d, J=13.4 Гц, 3Н), 1.85-1.83 (m, 2H).
124
5-[(S)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)амино]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 NA С-23 3.99, 319, С (400 МГц, CD3OD): 8.65 (dd, J=8.0, 1.5 Гц, 1Н), 8.61 (dd,J=4.9, 1.5 Гц, 1Н), 8.47 (s, 1Н), 7.45 (dd, J=8.0, 4.9 Гц, 1Н), 4.44 (s, 1Н), 3.57 (ddd, J=14.0, 9.4, 2.3 Гц, 1Н), 3.14-3.07 (m, 1Н), 2.90-2.89 (m, 4H), 2.11-2.10 (m, 2Н), 2.04-1.54 (m, 2Н), 1.62-1.61 (m, 1H).
125
5-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н С-2 С-2 В-22 4.16, 308, С (400 МГц, CD3OD): 8.78 (dd, J=7.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.74 (s, 1Н), 8.65 (dd, J=4.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J=7.9, 4.9 Гц, 1Н), 4.70 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.15 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.73-2.72 (m, 4H), 1.83-1.82 (m, 4H).
126
5-(транс)-(3-фторпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-
b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н F-2 E-2 В-2 2.16, 312, А (400 МГц, ДМСО-d6): 8.80 (s, 1H), 8.71 (dd, J=6.2, 1.7 Гц, 1Н), 8.67 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 7.47 (dd, J=7.9, 4.7 Гц, 1Н), 4.82-4.81 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.90 (d, J=13.1 Гц, 1Н), 2.42-2.41 (m,
1Н), 2.23-2.15 (m, 1Н), 1.81 (qd, J=11.9,4.4 Гц, 1Н).
127
5-[(4-этил-морфолин-2-илметил)-амино]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 NA С-2 2.16, 337, A (400 МГц, CDCl3): 11.12(s, 1Н), 8.67 (dd, J=4.9, 1.5 Гц, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.39 (dd, J=8.0, 1.5 Гц, 1Н), 7.40 (dd, J=7.9, 4.9 Гц, 1Н), 5.25 (dd, J=7.1, 4.0 Гц, 1Н), 4.10-4.09 (m, 2H), 3.95-3.95 (m, 1Н), 3.84 (td, J=11.3, 2.5 Гц, 1Н), 3.72 (ddd, J=12.7, 8.0, 4.0 Гц, 1Н), 2.93 (d, J=11.3 Гц, 1Н), 2.83 (d, J=11.7 Гц, 1Н), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.24 (td, J=11.4, 3.3 Гц, 1Н), 2.06 (t, J=10.7 Гц, 1Н), 1.11 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
128
5-(4-этиламино-пиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 D-2, A-2 В-2 2.24, 321, A (400 МГц, CD3OD): 8.74 (s, 1Н), 8.71 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 8.64 (dd, J=4.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.45 (dd, J=8.0, 4.9 Гц, 1Н), 3.64-3.59 (m, 4H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.94 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 3H).
129
5-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-иламино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 NA С-2, D-2 2.03, 349, А (400 МГц, ДМСО-d6): 12.68 (s, 1H), 8.78 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 8.61 (dd, J=4.8, 1.5 Гц, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 4.9 Гц, 1H), 5.72 (d, J=9.4 Гц, 1H), 4.53 (, J=6.5 Гц t, 2Н), 4.43 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.40-3.39 (m, 1H), 2.74 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 2.03 (d, J=10.5 Гц, 2Н), 1.99-1.74 (m, 4H).
130
5-(1-Циклопропилметил-пиперидин-4-иламино)-9Н-дипиридо[2,3-d;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 A-2 С-21 2.35, 347, А (400 МГц, CDCl3): 10.77 (s, 1H), 8.69 (d, J=4.9 Гц, 1Н), 8.59 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=7.9, 4.9 Гц, 1Н), 4.48 (d, J=9.9 Гц, 1H), 4.17-4.17 (m, 1H), 3.21 (d, J=11.4 Гц, 2Н), 2.36-2.31 (m, 6H), 1.95-1.91 (m, 2H), 0.96-0.96 (m, 1H), 0.60-0.55 (m, 2H), 0.18-0.16 (m, 2H).
131
5-
[1,3']Бипирролидинил-1'-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 A-2 В-2 2.20, 333, А (400 МГц, ДМСО-d6): 12.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.65 (dd, J=4.8, 1.5 Гц, 1H), 8.48 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J=8.0, 4.8 Гц, 1Н), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.13
(s, 1H), 2.60 (d, J=26.2 Гц, 3H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.76 (s, 4H).
132
5-[1-(3-фторопропил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3-d]пиррол-6-карбонитрил
Н E-2 A-2 С-23 2.38, 354, А (300 МГц, CD3OD): 8.75 (s, 1H), 8.68-8.62 (m, 2H), 7.44 (dd, J=7.9, 5.0 Гц, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.52 (dt, J=47.3, 5.8 Гц, 2Н), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.58 (t, J=7.7 Гц, 2H), 2.35 (t, J=10.8 Гц, 2Н), 2.04-2.03 (m, 6H).
133
5-[4-(3-фторазетидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 A-2 В-23 2.22, 351, А (400 МГц, CD3OD): 8.71 (s, 1H), 8.69 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 8.63 (dd, J=4.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J=8.0, 4.9 Гц, 1Н), 5.33-5.04 (m, 1Н), 3.74-3.73 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.52-3.51 (m, 2H), 3.37-3.36 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.68-1.67 (m, 2H).
134
5-[4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 А-2 А-23 2.13, 349, A (400 МГц, CD3OD): 8.72 (s, 1H), 8.69 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 8.63 (dd, J=4.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J=8.0, 4.9 Гц, 1Н), 4.41 (p, J=6.3 Гц, 1Н), 3.74 (td, J=6.5, 2.2 Гц, 2Н), 3.55-3.54 (m, 4H), 3.02 (td, J=6.6, 2.1 Гц, 2Н), 2.45-2.38 (m, 1Н), 2.10-1.99 (m, 2Н), 1.67 (q, J=6.1 Гц, 2Н).
135
5-[4-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 А-2 В-23 2.24, 365, A (300 МГц, CD3OD): 8.74 (s, 1Н), 8.72 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 8.64 (dd, J=4.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J=8.0, 4.9 Гц, 1Н), 5.27 (dt, J=55.1, 5.5 Гц, 1Н), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.14 (s, 2Н), 2.84 (ddd, J=32.0, 11.8, 4.9 Гц, 1Н), 2.62 (q, J=7.9 Гц, 1Н), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 6H).
136
5-(4-азетидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-
9Н-дипиридо[2 карбонитрил,3-b;4',3'-d]пиррол-6-
Н D-2 А-2 В-23 2.19, 333, A (400 МГц, CD3OD): 8.73 (s, 1H), 8.64 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 7.56 (s, 1H), 7.42 (dd, J=7.8, 4.8 Гц, 1H), 3.57 (d, J=13.8 Гц, 4Н), 3.39 (t, J=7.3 Гц, 4Н), 2.44 (t, J=10.4 Гц, 1H), 2.20-2.18 (m, 2Н), 2.04 (d, J=
12.5 Гц, 2Н), 1.65 (d, J=12.6 Гц, 2Н).
137
5-[4-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 A-2 В-23 2.24, 365, A (300 МГц, CD3OD): 8.74 (s, 1H), 8.71 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 8.64 (dd, J=4.9, 1.6 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=8.0, 4.9 Гц, 1H), 5.28 (dt, J=55.1, 5.4 Гц, 1H), 3.62-2.59 (m, 4H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.87 (ddd, J=32.0, 11.8, 4.9 Гц, 1Н), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.41-1.90 (m, 6H).
138
5-[4-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br В-2 NA В-23 2.11, 363, A (400 МГц, ДМСО-d6): 12.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.71 (d, J=4.3 Гц, 1Н), 8.59 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=7.7, 4.8 Гц, 1Н), 5.49 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.80-3.39 (m, 8H, перекрывается пиком растворителя), 2.38-2.18 (m, 3H), 2.18-1.73 (m, 4H).
139
5-[4-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br В-2 NA В-23 2.10, 363, A (400 МГц, ДМСО-d6): 8.80 (s, 1H), 8.72 (dd, J=4.7, 1.6 Гц, 1H), 8.60 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=7.9, 4.8 Гц, 1H), 5.67-5.38 (m, 1H),
4.50(s, 1H), 3.75-3.31 (m, 8H), 2.40-2.21 (m, 3H), 2.09-1.92(m,4H).
140
5-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 A-2 E-24 2.81, 294, А (400 МГц, CD3OD): 8.72 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 8.72 (s, 1H), 8.64 (dd,J=4.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.46 (dd, J=8.0, 4.9 Гц, 1Н), 4.09-3.81 (m, 1H), 3.67-3.66 (m,2H), 3.52-3.50 (m,2H), 2.20-2.13 (m,2H), 1.92-1.91 (m, 2H), 1.45 (s, 1H).
141
5-(4-гидрокси-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 A-2 2 2.14, 377, А (400 МГц, CD3OD): 8.72 (s, 1H), 8.70 (dd,J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 8.64 (dd, J=4.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.46 (dd, J=8.0, 4.9 Гц, 1Н), 3.68-3.64 (m, 3H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.65 (t, J=11.2 Гц, 1Н), 2.49 (t, J=10.7 Гц, 2H), 2.17 (d, J=12.3 Гц, 2Н), 1.97-1.95 (m, 4H), 1.66-1.65 (m, 2H).
142
5-(4-фторо-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 A-2 E-24 2.41, 379, A (400 МГц, CD3OD): 8.77 (s, 1H), 8.72 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 8.66 (dd, J=4.9, 1.6 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=8.0, 4.9 Гц, 1H), 4.96 (d, J=50.8 Гц, 1H), 3.70-3.68 (m, 4H), 3.46 (s, 5H), 2.37 (d, J=11.8 Гц, 2Н), 2.20-2.20 (m, 6H).
143
5-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 A-2 B-2 3.16, 308, A (400 МГц, ДМСО-d6): 8.73 (s, 1H), 8.67 (dd, J=4.8, 1.5 Гц, 1H), 8.56 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=8.0, 4.8 Гц, 1H), 3.70 (td, J=11.2, 2.8 Гц, 2Н), 3.34-3.24 (m, 2Н), 1.87-1.85 (m, 2Н), 1.75 (d, J=13.0 Гц, 2Н), 1.30 (s, 3H).
144
5-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 A-2 В-22 2.28, 320, A (300 МГц, ДМСО-d6): 8.83 (s, 1H), 8.78 (dd, J=8.0, 1.7 Гц, 1H), 8.69 (dd, J=4.8, 1.6 Гц, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 4.8 Гц, 1H), 2.88 (t, J=7.2 Гц, 6H), 1.93 (t, J=7.2 Гц, 6H).
145
5-(1,4-Диметил-пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н Е-2 А-2 В-23 2.19, 322, A (400 МГц, ДМСО-d6): 8.81 (s, 1H), 8.70-8.70 (m, 2H), 7.44 (dd, J=7.9, 4.8 Гц, 1Н), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.34 (s, 3H).
146
5-(4-гидрокси-4-метил[1,4']бипиперидинил-1'-ил)-9Н-дипиридо[2,3 b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н D-2 А-2 В-23 2.22, 319, A (400 МГц, ДМСО-d6): 8.73 (s, 1H), 8.67 (dd, J=4.8, 1.5 Гц, 1Н), 8.55 (dd,J=8.0, 1.6 Гц, 1H), 7.49 (dd, J=8.0, 4.8 Гц, 1Н), 4.09(s, 1H), 1.99 (d, J=12.2 Гц, 2H), 3.59 (d, J=11.8 Гц, 2Н), 3.40 (t, J=11.9 Гц, 2Н), 2.60-2.58 (m, 5H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 4H), 1.12 (s,3H).
147
3-бромо-5-(пиперидин-4-иламино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Вг В-2 В-2 С-23 5.66, 370/372, С (400 МГц, CDCl3/CD3OD): 8.72 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.68 (d, J=2.2 Гц, 1H), 3.62-3.57 (m, 4H), 3.05-3.04 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.80-1.79 (m, 2H).
148
3-бромо-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br F-2 D-2, C-2 B-2 2.55, 372, А (400 МГц, ДМСО-d6): 8.78 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J=2.3 Гц), 8.58 (d, 1H, J=2.3 Гц), 4.78-4.77 (m, 1H), 3.08 (dt, 2H, J=13.0, 4.2 Гц), 2.58 (ddd, 2H, J=12.8, 10.7, 2.7 Гц), 2.06 (d, 2H, J=12.1 Гц), 1.85-1.74 (m, 2H).
149
3-бромо-5-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br F-2 E-2 А-23 2.59, 428, А (400 МГц, ДМСО-d6): 8.80 (d, J=1.9 Гц, 2Н), 8.66 (d, J=2.3 Гц, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.49 (dt, J=36.1, 6.3 Гц, 4Н), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.69-2.68 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 6H).
150
3-бромо-5-(1-этил-пиперидин-4-иламино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br B-2 NA B-2 2 52 399/401, А (400 МГц, CDCl3): 8.62 (d, J=2.0 Гц, 2H), 8.44 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.23 (d, J=13.0 Гц, 4Н), 1.82 (s,2H), 1.16 (t, J=7.1 Гц, 3H).
151
5-(1-этил-пиперидин-4-илокси)-3-фторо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
F F-2 Е-2 B-23 2.41, 340, А (400 МГц, ДМСО-d6): 8.79 (s, 1H), 8.74-8.73 (m, 1H), 8.37 (dd, J=8.5, 2.8 Гц, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.34 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.07-2.04 (m, 4H), 1.97-1.95 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.2 Гц, 3H).
152
5-[(S)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)окси]-3-фторо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
F F-2 Е-2 B-23 2.38, 338, В (400 МГц, ДМСО-d6): 8.77 (s, 1H), 8.76-8.74 (m, 1H), 8.28 (dd, J=8.5, 2.8 Гц, 1Н), 5.09-5.07 (m, 1H), 3.47-3.21 (m, 1H, перекрывается пиком растворителя), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.67-2.66 (m, 2H), 2.23-2.22 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.69-1.68(m, 1H), 1.50-1.49 (m, 2H).
153
3-фторо-5-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-
b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
F B-2 NA С-23 2.29, 381, А (400 МГц, ДМСО-d6): 12.96 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (dd, J=2.8, 1.5 Гц, 1H), 8.28 (dd, J=9.0, 2.8 Гц, 1H), 3.62-3.61 (m, 6H), 3.41 (t, J=11.7 Гц, 2H), 2.58 (t, J=4.3 Гц, 4H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.06 (d, J=12.4 Гц,
2Н), 1.76 (qd, J=11.6,3.7 Гц,2Н).
154
3-хлоро-5-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Cl B-2 NA C-23 2.49, 397/399, А (400 МГц, ДМСО-d6): 8.75 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.44 (d, J=2.4 Гц, 1H), 3.69-3.57 (m, 6H), 3.42 (t, J=12.2 Гц,2Н), 2.57 (t, J=4.3 Гц, 4Н), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.08 (d, J=12.2 Гц, 2Н), 1.72 (qd, J=11.7, 3.7 Гц, 2Н).
155
3-фторо-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
F F-2 E-2, D-2 B-24 2.30, 312, А (400 МГц, ДМСО-d6): 8.79 (s, 1H), 8.73 (dd, J=2.8, 1.7 Гц, 1Н), 8.31 (dd, J=8.5, 2.8 Гц, 1H), 4.75-4.74 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 2Н), 2.55-2.54 (m, 2Н), 2.06-2.05 (m, 2Н), 1.85-1.73 (m, 2Н).
156
3-бромо-5-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br B-2 E-2 C-24 2.51, 441, А (400 МГц, CDCl3): 8.72 (s, 1H), 8.66-8.65 (m, 2H), 3.83 (s, 4Н), 3.70-3.52 (m, 4H), 2.71 (s, 4Н), 2.58-2.44 (s, 1H), 2.21 (d, J=12.2 Гц, 2Н), 1.88-1.84 (m, 2H).
157
5-[(S)-(1-азабицикло[2.2.2]ок т-3-ил)окси]-3-хлоро-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Cl F-2 Е-2 В-24 2.61, 354/356, A (400 МГц, ДМСО-d6): 8.77 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.44 (d, J=2.4 Гц, 1H), 5.07-5.06 (m, 1H), 3.44-3.20 (m, 1H, перекрывается пиком растворителя), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.70-1.69 (m, 1H), 1.51-1.50 (m,2H).
158
3-хлоро-5-(1-этил-пиперидин-4-иламино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Cl B-2 NA F-2 2.47, 355, A (400 МГц, CD3OD): 8.72 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.57 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.42 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.51 (q, J=7.3 Гц, 2H), 2.21-2.17 (m, 4H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
159
3-хлоро-5-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-
b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Cl В-2 NA С-24 2.56, 381/383, A (400 МГц, CD3OD): 8.73 (s, 1H), 8.63-8.62 (m, 2H), 3.59-3.58 (m, 4H), 2.89-2.66 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.27 (d, J=12.7 Гц, 2H), 1.91-1.90 (m, 6Н).

Соединения примеров в Таблице 6 были получены основными способами, описанными выше.

Таблица 6
Пример Структура/Название 3-X Способ связывания Способ депротекции Способ восстановительного аминирования Способ очистки ЖХМС RT, M+H+, Способ 1H ЯМР (ppm)
160 Н F-2 D-2 В-2 С3 2.39, 336, А (400 МГц, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.70 (dd, J=4.9, 1.6 Гц, 1H), 8.54 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=7.9, 4.9 Гц, 1H), 4.51 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 3.36 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.57 (s, 2Н), 2.50 (s, 2Н), 2.10 (s, 2Н), 1.98 (m, 1H), 1.84 (s, 2Н), 1.31-1.27 (m, 1H), 1.17 (t, J=7.0 Гц, 3Н).
5-(1-этил-пиперидин-3-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'd]пиррол-6-карбонитрил
161
5-(1-этил-пиперидин-4-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н F-2 D-2 В-2 С-23 2.40, 336 А (400 МГц, CD3OD): 8.73 (s, 1H), 8.67 (q, J=1.8 Гц, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.46-7.46 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.53 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 2.22-2.02 (m, 5
H), 1.63(q,J=12.6 Гц,2Н), 1.15(t,J=7.3 Гц, 3Н).
162
5-((S)-1-этил-пиперидин-3-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н F-2 D-2 В-2 С-23 2.39, 336, А (400 МГц, CD3OD): 8.73 (s, 1H), 8.65-8.65 (m, 2H), 7.46 (dd, J=7.8, 5.0 Гц, 1H), 4.54-4.40 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.00 (d, J=11.4 Гц, 1H), 2.52-2.52 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.05-2.04 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.74-1.73 (m, 1H), 1.30-1.29 (m, 1H), 1.13 (t, J=7.3 Гц, 3Н).
163
5-(1-метилазепан-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н F-2 D-2 А-2 В-2 2.30, 322, А (400 МГц, ДМСО-de): 8.77 (s, 1H), 8.70 (dd, J=4.8, 1.6 Гц, 1H), 8.56 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1Н), 7.47 (dd, J=7.9, 4.8 Гц, 1Н), 4.98-4.97 (m, 1H), 2.68 (ddd, J=13.4, 7.3, 3.0 Гц, 1H), 2.58 (ddd, J=12.4, 8.7, 3.4 Гц, 1H), 2.45-2.44 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.25-1.99 (m, 4H), 1.83-1.82 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 1H).
164
5-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н F-2 D-2 C-2 B-24 2.36, 366, A (400 МГц, ДМСО-d6): 8.78 (s, 1H), 8.70 (dd,J=4.8, 1.6 Гц, 1H), 8.58 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1Н), 7.48 (dd, J=7.9, 4.8 Гц, 1Н), 5.75 (s, 1H), 4.68-4.66 (m, 1Н), 2.99-2.95 (m, 2 Н), 2.27 (t, J=11.2 Гц, 2Н), 2.21 (s, 2H), 2.09-1.98 (m, 2Н), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.09 (s, 6H).
165
5-(1-этил-азетидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Н F-2 D-2, E-2 B-2 B-24 3.92, 294, С (400 МГц, ДМСО-d6): 8.78 (s, 1H), 8.70 (dd, J=4.8, 1.7 Гц, 1H), 8.63 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1H), 7.46 (dd, J=7.9, 4.8 Гц, 1H), 5.31-5.30 (m, 1H), 3.69-3.68 (m, 2Н), 3.35-3.33 (m, 4H), 0.92 (t, J=7.2 Гц, 3H).
166
3-фторо-5-(1-метилпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
F F-2 D-2, E-2 B-2 С-2-3 2.33, 326, А (400 МГц, CDCl3,): 8.72 (s, 1H), 8.57-8.47 (m, 1H), 8.36-8.22 (m, 1H), 5.10-4.95 (m, 1Н), 3.06-2.77 (s, 2Н), 2.64 (s, 3 Н), 2.38-2.24 (m, 4Н), 2.18-2.01 (m, 2Н).
167
3-хлоро-5-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Cl F-2 D-2, E-2 A-2 B-24 2.51, 342/ 344, A (400 МГц, ДМСО-d6): 8.80 (s, 1H), 8.74 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.53 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.19 (s, 3Н), 2.10-2.07 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 2H).
168
3-хлоро-5-(1-этил-пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Cl F-2 D-2, E-2 B-2 B-24 2.62, 356/ 358, A (400 МГц, ДМСО-d6): 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.54 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.86-4.73 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.35 (q, J=7.2 Гц, 2H), 2.16-2.01 (m, 4H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.2 Гц, 3H).

Соединения примеров в Таблице 7 были получены гидрогенизацией соответствующих 3-Br аналогов.

Таблица 7
Пример Структура/Название 3-X Способ связывания Способ депротекции Способ(ы) очистки ЖХМС RT (мин), M+H+, Способ 1H ЯМР (ppm)
169
5-(1-метил-пиперидин-4-иламино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br А-2 NA 3.99, 307, С (400 МГц, CD3OD): 8.69 (dd, J=8.0, 1.5 Гц, 1Н), 8.62 (dd, J=4.9, 1.5 Гц, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 7.44 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1Н), 4.35-4.22 (m, 1Н), 3.56 (d, J=12.9 Гц, 2Н), 3.23-3.07 (s, 2H), 2.87 (s, 3Н), 2.42 (d, J=14.0 Гц, 2Н), 2.10-2.05 (m, 2H).
170
5-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br А-2 NA 4.92, 347, С (400 МГц, CD3OD): 8.77 (s, 1H), 8.72 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 8.66 (dd, J=4.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.46 (dd, J=8.0, 4.9 Гц, 1Н), 3.67 (dd, J=8.2, 2.4 Гц, 4Н), 3.58-3.36 (s, 5H), 2.45-2.36 (m, 2Н), 2.20-2.05 (s, 6H).
171
5-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br А-2 NA 4.39, 363, С (400 МГц, CD3OD): 8.77 (s, 1H), 8.71 (dd, J=8.0, 1.6 Гц, 1Н), 8.66 (dd, J=4.9, 1.6 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=8.0, 4.9 Гц, 1Н), 3.94 (s, 4H), 3.55-3.02 (m, 5H, перекрывается пиком растворителя), 3.73-3.60 (m, 4H), 2.45-2.31 (m, 2Н), 2.20-2.00 (m, 2Н).
172
5-(пиперидин-4-иламино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br. А-2 В-2 В-22 4.17, 293, С (400 МГц, CD3OD/CDCl3): 8.69 (dd, J=8.0, 1.5 Гц, 1H), 8.62 (dd, J=4.9, 1.5 Гц, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.0, 4.9 Гц,
1Н), 4.35-4.33 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.15 (td, J=12.9, 3.0 Гц, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H).
173
5-пиперазин-1-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил
Br А-2 В-2 2 3.08, 279, С (400 МГц, CD3OD): 8.98-8.91 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Гц, 1Н), 7.63-7.57 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.64-3.59 (m, 4H).

Пример 174: 5-[1-(2,2-дифторэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2.3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: 4-(9-бензолсульфонил-3-бромо-6-циано-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Раствор 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-гидрокси-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (15.8 г, 36.8 ммоль), 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира (18.5 г, 92.0 ммоль) и трифенилфосфина (24.1 г, 92.0 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) обработали по каплям диэтилазодикарбоксилатом (18.1 мл, 92.0 ммоль) и нагревали смесь при 50°С в течение 40 минут. После этого, реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, и полученный осадок очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 2×330 г колонка, ISCO, 0-10% этилацетат в дихлорметане). Полученный продукт очистили посредством тритурирования с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в названии, в виде серовато-белого осадка (17.6 г, 78%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 9.57 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.57 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.23-8.22 (m, 2H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 5.20-5.20 (m, 1H), 4.07 (d, J=13.6 Гц, 2H), 3.06 (t, J=12.1 Гц, 2H), 2.20-2.19 (m, 2H), 1.85-1.85 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

Стадия 2: 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору 4-(9-бензолсульфонил-3-бромо-6-циано-9Н-дипиридо[2,3-Ь;4',3'-d]пиррол-5-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира (12.6 г, 20.6 ммоль) в дихлорметане (36 мл) добавили ТФУ (36 мл). Через 1 час при температуре окружающей среды реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и осадок разделили между насыщенным водным раствором карбоната натрия (800 мл) и дихлорметаном (2 л). Органическую фазу отделили, высушили (Na2SO4), профильтровали и выпарили под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде серовато-белого осадка (8.8 г, 84%), который использовался без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 9.46 (s, 1H), 8.90 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.64 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.23-8.22 (m, 2H), 7.78 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.64 (t, J=7.8 Гц, 2H), 4.85-4.85 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.00 (dt, J=13.0, 4.1 Гц, 2H), 2.50-2.49 (m, 2H перекрывается пиком растворителя), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.75-1.75 (m, 2H).

Стадия 3: 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-[1-(2,2-дифторэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К суспензии 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (450 мг, 0.88 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавили 2,2-дифторэтилтрифторметасульфонат (282 мг, 1.32 ммоль) в ТГФ (1 мл), с последующим DIPEA (250 мкл). Полученную реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 7 часов, затем сконцентрировали под вакуумом. Осадок растерли в порошок с этилацетатом с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно-желтого осадка (485 мг, 96%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 9.46 (s, 1Н), 8.90 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 8.70 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.24-8.23 (m, 2H), 7.78 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 7.64 (t, J=7.8 Гц, 2H), 6.13 (tt, J=55.8, 4.3 Гц, 1Н), 4.85-4.85 (m, 1Н), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.75 (td, J=15.7, 4.3 Гц, 2H), 2.37 (t, J=10.9 Гц, 2H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.96-1.95 (m, 2H).

Стадия 4: 9-бензолсульфонил-5-[1-(2,2-дифторэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Суспензию 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-[1-(2,2-дифторэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (240 мг, 0.42 ммоль) и палладия на угле (10 мас.%, 50 мг) в техническом денатурированном спирте (5 мл) и дихлорметане (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 5 дней. Реакционный сосуд продули азотом, затем реакционную смесь отфильтровали через ПТФЭ (политетрафторэтилен) чашку фильтра. Фильтрат выпарили под вакуумом, и полученный осадок очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 10 г колонка, ISCO, 0-2% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде серовато-белого осадка (66 мг, 32%). ЖХМС (Способ В): RT=3.74 мин, М+H+=518.

Стадия 5: 5-[1-(2,2-Дифторэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору 9-бензолсульфонил-5-[1-(2,2-дифторэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (68 мг, 0.14 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили карбонат калия (193 мг, 1.4 ммоль), и полученная суспензия нагревалась при 40°С в течение 4 часов. После этого, реакционную смесь загрузили непосредственно на 5 г SPE NH2 картридж, который элюировали смесью 1:1 метанол: дихлорметан. Подходящие фракции сконцентрировали под вакуумом, и полученный осадок очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 10 г колонка, Si-SPE, 0-4% 2N NH3 в метаноле и в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно-желтого осадка (36 мг, 73%). ЖХМС (Способ С): RT=6.07 мин, М+H+=358. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): 8.74 (s, 1Н), 8.64-8.64 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (dd, J=7.9, 4.9 Гц, 1Н), 5.94 (tt, J=55.8, 4.2 Гц, 1Н), 4.93-4.92 (m, 1Н), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.82 (td, J=15.1, 4.3 Гц, 2H), 2.51-2.51 (m, 2H), 2.15-2.14 (m, 4H).

Пример 175: 5-[1-(2-метансульфонилэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Стадия 1: 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-П-(2-метансульфонилэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К суспензии 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (400 мг, 0.78 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили метилвинилсульфон (207 мг, 1.95 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов, затем сконцентрировали под вакуумом. Осадок растерли в порошок с этилацетатом с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно-желтого осадка (446 мг, 92%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 9.46 (d, J=0.4 Гц, 1Н), 8.90 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 8.67 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.24-8.24 (m, 2H), 7.78 (t, J=7.4 Гц, 1Н), 7.64 (t, J=7.8 Гц, 2H), 4.86-4.86 (m, 1Н), 3.27 (t, J=7.1 Гц, 2H перекрывается пиком растворителя), 3.03 (s, 3H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.73 (t, J=6.8 Гц, 2H), 2.21 (t, J=10.9 Гц, 2Н), 2.22-1.98 (m, 2H), 1.92-1.92 (m, 2H).

Стадия 2: 9-бензолсульФонил-5-[1-(2-метансульфонилэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3-d]пиррол-6-карбонитрил

Суспензию 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-[1-(2-метансульфонилэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (245 мг, 0.39 ммоль) и палладия на угле (10 масс.%, 50 мг) в техническом денатурированном спирте (5 мл), дихлорметана (5 мл) и триэтиламина (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 24 часов. Реакционный сосуд продули азотом, затем реакционную смесь отфильтровали через ПТФЭ чашку фильтра. Фильтрат выпарили под вакуумом, и полученный осадок очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 10 г колонка, ISCO, 0-50% этилацетат в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде серовато-белого осадка (140 мг, 65%). ЖХМС (Способ С): RT=4.97 мин, M+H+=400. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): 9.49 (s, 1H), 8.76 (dd, J=4.8, 1.6 Гц, 1H), 8.63 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1H), 8.25-8.24 (m, 2H), 7.76 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.64-7.63 (m, 3H), 4.76-4.75 (m, 1H), 3.26 (t, J=7.4 Гц, 2H перекрывается пиком растворителя), 3.02 (s, 3H), 2.88 (d, J=11.3 Гц, 2H), 2.72 (t, J=6.8 Гц, 2H), 2.14-2.14 (m, 4H), 1.91-1.91 (m, 2H).

Стадия 3: 5-[1-(2-метансульфонилэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору 9-бензолсульфонил-5-[1 -(2-метансульфонилэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (6138 мг, 0.26 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили карбонат калия (353 мг, 2.6 ммоль), и полученную суспензию нагревали при 40°С в течение 3 часов. После этого, реакционную смесь загрузили непосредственно на 5 г SPE NH2 картридж, который элюировали смесью 1:1 метанол: дихлорметан. Подходящие фракции сконцентрировали под вакуумом, и полученный осадок очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 25 г колонка, Si-SPE, 0-5% 2N NH3 в метаноле и в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно-желтого осадка (49 мг, 47%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.71 (dd, J=4.8, 1.6 Гц, 1H), 8.59 (dd, J=7.9, 1.6 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=7.9, 4.8 Гц, 1H), 4.87-4.57 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 2H перекрывается пиком растворителя), 3.04 (s, 3H), 3.02-2.77 (m,2H), 2.73 (t, J=6.8 Гц, 2H), 2.20 (t, J=10.8 Гц, 2H), 2.21-1.97 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H).

Пример 176: 5-[1-(2-гидроксиэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил но

Стадия 1: 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)-этил]-пиперидин-4-илокси}-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К суспензии 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (789 мг, 1.54 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавили йодид натрия (46 мг, 0.31 ммоль), и полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут.2-(2-бромэтокси)тетрагидропиран (483 мг, 2.31 ммоль) добавили, и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 48 часов. Полученный осадок сконцентрировали под вакуумом, затем растворили в дихлорметане, разбавили 1н. водным карбонатом натрия (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенный органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали, выпарили под вакуумом, и полученный осадок очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 40 г колонка, ISCO, 0-30% этилацетат в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде бледно-желтого осадка (330 мг, 33%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 9.54 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.65 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.23-8.22 (m, 2H), 7.64-7.64 (m, 1Н), 7.53-7.50 (m, 2H), 5.13-5.11 (m, 1Н), 4.59 (t, J=3.5 Гц, 1Н), 3.87-3.86 (m, 2H), 3.54-3.52 (m, 2H), 2.99 (d, J=11.6 Гц, 2H), 2.67 (t, J=6.0 Гц, 2H), 2.35 (t, J=11.3 Гц,2Н), 2.22 (d, J=12.3 Гц, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.87-1.47 (m, 6H).

Стадия 2: 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-{1-(2-гидроксиэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2.3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

К раствору 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-{1 -[2-(тетрагидропиран-2-илокси)-этил]-пиперидин-4-илокси}-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (330 мг, 0.52 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и метаноле (10 мл) добавили моногидрат n-толуолсульфоновой кислоты (100 мг, 0.52 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 4 часов, затем сконцентрировали под вакуумом. Полученный осадок растворили в дихлорметане, разбавили насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенный органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали, выпарили под вакуумом с получением сырого соединения, указанного в названии, в виде бледно-желтого осадка (312 мг), который использовался без очистки. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 9.56 (s,1H), 8.77(d,J=2.3 Гц, 1H), 8.63 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.23-8.22 (m, 2H), 7.64-7.63 (m, 1Н), 7.52-7.51 (m, 2H), 5.16-5.14 (m, 1Н), 3.65 (t, J=5.3 Гц, 2H), 2.96 (m, J=11.5 Гц, 2H), 2.61 (t, J=5.3 Гц, 2H), 2.39 (t, J=11.3 Гц, 2H), 2.25 (m, J=12.5 Гц, 2H), 2.03-2.01 (m, 2H).

Стадия 3: 9-бензолсульфонил-5-{1-(2-гидроксиэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2.3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Суспензию 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-[1-(2-гидроксиэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (283 мг, 0.51 ммоль) и палладия на угле (10 масс.%, 50 мг) в техническом денатурированном спирте (3 мл) и дихлорметане (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 48 часов. Реакционный сосуд продули азотом, затем реакционную смесь отфильтровали через ПТФЭ чашку фильтра. Фильтрат выпарили под вакуумом, и полученный осадок очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 24 г колонка, ISCO, 0-30% метанол в дихлорметане) с получением соединения, указанного в названии, в виде серовато-белого осадка (125 мг, 51%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 9.59 (s, 1Н), 8.76 (dd, J=4.9, 1.7 Гц, 1Н), 8.54 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1Н), 8.27-8.26 (m, 2H), 7.62-7.61 (m, 1Н), 7.56-7.44 (m, 3H), 5.04-5.03 (m, 1Н), 3.70 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.09-3.09 (m, 2H), 2.69 (t, J=5.2 Гц, 2H), 2.51 (t, J=11.0 Гц, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 2H).

Стадия 4: 5-[1-(2-гидроксиэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Раствор 9-бензолсульфонил-5-[1-(2-гидроксиэтил)-пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (125 мг, 0.26 ммоль) и триэтиламина (1 мл) в метаноле (10 мл) нагревали при 60°С в течение 3 часов. Смесь сконцентрировали под вакуумом, и полученный осадок очистили посредством флеш-хроматографии (силикагель, 10 г колонка, ISCO, 0-8% метанол в дихлорметане). Полученный материал тритурировали с ацетонитрилом и метанолом с получением соединения, указанного в названии, в виде серовато-белого осадка (40 мг, 45%). ЖХМС (Способ С): RT=4.83 мин, M+H+=338.2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.79 (s, 1H), 8.70 (dd, J=4.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.59 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1H), 7.47(dd,J=7.9,4.8 Гц,1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.40 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 2.15 (t, J=11.1 Гц, 2Н), 2.06 (d, J=12.0 Гц, 2Н), 1.93-1.92 (m, 2H).

Пример 177: 5-(1-этил-пиперидин-4-илокси)-3-метил-9Н-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-6-карбонитрил

Смесь 9-бензолсульфонил-3-бромо-5-(1-этил-пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (215 мг, 0.40 ммоль), триметилбороксина (167 мкл, 1.2 ммоль), карбоната цезия (156 мг, 0.48 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (96 мг, 0.04 ммоль) в диоксане (2.0 мл) дегазировали аргоном и нагревали в условиях микроволнового излучения при 100°С в течение 90 минут.Реакционной смеси позволили остыть до температуры окружающей среды, разбавили насыщенным водным хлоридом аммония (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промыли солевым раствором (2×10 мл) и сконцентрировали под вакуумом. Полученный осадок разбавили ТГФ (10 мл), добавили 1н. водный гидроксид калия (1 мл), и реакционную смесь затем нагревали при 50°С в течение 1 часа. Растворитель выпарили под вакуумом и полученный осадок очистили с помощью хроматографии (силикагель, 2 г колонка, Si-SPE, 0-10% 2-пропанол в дихлорметане). Подходящие фракции объединили и выпарили под вакуумом, полученный осадок растерли в порошок с пентаном (2х2 мл) с получением соединения, указанного в названии, в виде серовато-белого осадка (69 мг, 52%). ЖХМС (Способ A): RT=2.46 мин, М+H+=336.2. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8.71 (s, 1Н), 8.52 (dd, J=2.1, 0.7 Гц, 1Н), 8.47 (dd, J=2.1, 0.9 Гц, 1Н), 4.91-4.88 (m, 1H), 5 3.02-2.99 (m, 2Н), 2.57 (s, 3Н), 2.50 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.26-2.19 (m, 4H), 2.12-2.11 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Гц, 3Н).

Пример 178: 5-(1-этил-пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

Стадия 1: 3-бромо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-ол

9-бензолсульфонил-3-бромо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-ол (4.0 г, 9.32 ммоль) растворили в концентрированной соляной кислоте (100 мл) и нагревали в автоклаве при 125°С в течение 40 часов. Смеси дали остыть до температуры окружающей среды и затем выпарили под вакуумом. Полученный осадок загрузили на 50 г SCX-2 картридж, который промыли метанолом, затем 2н. аммиаком в метаноле. Подходящие фракции объединили и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-коричневого осадка (2.44 г, 99%). ЖХМС (Способ В): RT=2.70 мин, М+Н+=264/266. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12.25 (s, 1Н), 8.61 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.58 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H).

Стадия 2: 3-бромо-5-гидрокси-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты бензиловый эфир

Гидрид натрия (167 мг, 4.17 ммоль) добавили к охлажденной (0°С) смеси 3-бромо-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-ола (1.0 г, 3.79 ммоль) в ДМФА (15 мл). По завершению добавления смесь перемешали в течение 15 минут, затем позволили нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 15 минут. Раствор бензилхлорформиата (610 мг, 3.6 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавили и продолжили перемешивать в течение 18 часов. Растворитель выпарили, и полученный осадок разбавили водой, экстрагировали дихлорметаном (5×50 мл) и этилацетатом (3×30 мл). Объединенный органический слой высушили над (Na2SO4), профильтровали и выпарили с получением осадка. Полученный осадок очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 12 г картридж, ISCO, 0-7% метанол в дихлорметане). Подходящие фракции собрали и выпарили с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого осадка (240 мг, 17%). ЖХМС (Способ В): RT=4.54 мин, M+H+=398/400. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.99 (s, 1Н), 8.79 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.63 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 7.63 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 7.48-7.36 (m, 3H), 5.61 (s, 2H).

Стадия 3: 3-бромо-5-(1-трет-бутоксикарбонил-пиперидин-4-илокси)-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты бензиловый эфир

Раствор 3-бромо-5-гидрокси-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты бензилового эфира (234 мг, 0.59 ммоль), 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (295 мг, 1.47 ммоль) и трифенилфосфина (390 мг, 1.47 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) обработали по каплям диэтилазодикарбоксилатом (295 мг, 1.47 ммоль). По завершению добавления, смесь нагревали при 50°С в течение 1 часа. Смесь сконцентрировали под вакуумом, и полученный осадок очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 12 г картридж, ISCO, 0-7% метанол в дихлорметане). Подходящие фракции собрали и выпарили с получением соединения, указанного в названии, в виде оранжевого масла (0.34 г, 100%). ЖХМС (Способ В): RT=4.76 мин, M+H+=581/583. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9.27 (s, 1H), 8.80 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.61 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 7.43-7.36 (m, 3H), 5.64 (s, 2Н), 4.89 (m, 1H), 3.40-3.39 (m, 2Н), 3.02 (ddd, J=13.5, 9.8, 3.4 Гц, 2Н), 2.21-1.80 (m,4H), 1.46(s,9H).

Стадия 4: 3-бромо-5-(пиперидин-4-илокси)-дипиридо[2,3-b;4'.3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты бензиловый эфир

Раствор 3-бромо-5-(1-трет-бутоксикарбонил-пиперидин-4-илокси)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты бензилового эфира (0.34 г, 0.59 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и дихлорметане (4 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут.Растворитель выпарили, и получившийся остаток обработали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенную органическую фазу высушили (Na2SO4), профильтровали и выпарили с получением осадка. Полученный осадок очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 12 г картридж, ISCO, 0-10% метанол в дихлорметане, затем 10% 2М NH3 в метаноле и в дихлорметане). Подходящие фракции объединили и выпарили с получением соединения, указанного в названии, в виде желтого осадка (118 мг, 42%). ЖХМС (Способ В): RT=3.13 мин, M+H+=481/483. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9.22 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.62 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.60-7.59 (m, 2Н), 7.40-7.40 (m, 3H), 5.63 (s, 2Н), 4.86-4.82 (m, 1H), 3.26-3.25 (m, 2Н), 2.95-2.94 (m, 2Н), 2.29-2.25 (m, 2Н), 1.99-1.97 (m, 2Н).

Стадия 5: 3-бромо-5-(1-этил-пиперидин-4-илокси)-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты бензиловый эфир

Ацетальдегид (3М раствор в дихлорметане, 0.16 мл, 0.48 ммоль) добавили к смеси 3-бромо-5-(пиперидин-4-илокси)-дипиридо[2,3-b;4',3'-а]пиррол-9-карбоновой кислоты бензилового эфира (116 мг, 0.24 ммоль), триацетоборогидрида натрия (77 мг, 0.36 ммоль) и уксусной кислоты (17 µL, 0.29 ммоль) в метаноле (3 мл) и дихлорметане (1 мл), и смесь перемешивали в течение 18 часов. Растворитель выпарили, и полученный осадок разбавили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенный органический слой высушили (Na2SO4), профильтровали и выпарили с получением осадка. Полученный осадок очистили флеш-хроматографией (силикагель, 12 г картридж, ISCO, 0-8% метанол в дихлорметане). Подходящие фракции собрали и выпарили с получением соединения, указанного в названии, в виде светло-желтого осадка (75 мг, 61%). ЖХМС (Способ В): RT=3.43 мин, М+Н+=509/511. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 9.23 (s, 1H), 8.77 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.60-7.60 (m, 2H), 7.40-7.40 (m, 3H), 5.63 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 2.91 (brs, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.33 (brs, 2H), 2.14 (brs, 2H), 1.59 (brs, 2H), 1.23 (brs, 3H).

Стадия 6: 5-(1-этил-пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

Смесь 3-бромо-5-(1-этил-пиперидин-4-илокси)-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты бензилового эфира (75 мг, 0.15 ммоль), палладия на угле (10 масс.%, 10 мг) и триэтиламина (0.1 мл) в ТГФ (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 дней. Катализатор удалили фильтрацией через Celite©, и фильтрат выпарили с получением осадка. Полученный осадок загрузили на 2 г SCX-2 картридж, который промыли метанолом, затем 2н. аммиаком в метаноле. Основные метанольные фракции выпарили, и полученный осадок очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г картридж, ISCO, 0-7% метанол в дихлорметане). Подходящие фракции собрали и выпарили с получением соединения, указанного в названии, в виде белого осадка (33 мг, 75%). ЖХМС (Способ A): RT=1.51 мин, M+H+=297. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12.13 (s, 1H), 8.53-8.53 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 7.32 (dd, J=7.7, 4.8 Гц, 1Н), 4.85-4.84 (m, 1Н), 2.70-2.67 (m, 2Н), 2.38-2.36 (m, 4H), 2.07-2.06 (m, 2Н), 1.88-1.87 (m, 2Н), 1.02 (t, J=7.2 Гц, 3H).

ПРИМЕР i Chk1 и chk2 анализ (chk первичный анализ)

В качестве источника ферментативной активности использовался полноразмерный мутантный рекомбинантный белок человека, меченый гистидином и экспрессируемый в клетках насекомых (Invitrogen, chk1 каталожный номер PV3982 и chk2 каталожный номер PV3983).

Анализ AlphaScreen киназы chk1 проводился в течение 30 минут в присутствии ЮмкМ АТФ с использованием биотинилированного пептида Akt substrate-1 (Cell Signalling Technology, продукт #1065) в качестве субстрата. Фосфорилирование субстрата детектировали и подсчитывали с использованием технологии AlphaScreen. Она состоит из антитела к фосфо-Akt substrate-1 (Cell Signalling technOIOgy продукт #9611) и двух шариков AlphaScreen (Perkin Elmer), один шарик покрыт белком А, который связывает Ig цепочку антитела (Продукт 6760137), и один покрыт стрептавидином, который связывает биотин на биотинилированном пептиде Akt substrate-1 (Продукт 6760002). Активность киназы chk1 проявляется в продукции фосфорилированного пептида Akt substrate-1, события, обуславливающего нахождение двух видов шариков очень близко друг к другу в присутствии антитела, что приводит к генерации люминесценции, которую детектируют на ридере Perkin Elmer (FusiOn).

АТФ радиометрический анализ киназы chk1 осуществлялся посредством инкубирования в течение 30 минут в присутствии 10 мкМ АТФ, содержащей 0.3 µCi 33Р-АТФ на образец и использованием ChKTide (последовательность пептида KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) в качестве субстрата. После подкисления 1% фосфорной кислотой и отмывки для удаления не связавшегося АТФ, фосфорилирование субстрата детектировали и подсчитывали посредством измерения связавшегося радиоактивного фосфора с использованием Perkin Elmer TOpcOunt.

Анализ AlphaScreen киназы chk2 проводился в течение 30 минут в присутствии 30 мкМ АТФ с использованием биотинилированного пептида тирозин гидроксилазы (ser 40) (Cell Signalling TechnOIOgy, продукт #1132) в качестве субстрата. Фосфорилирование субстрата детектировали и подсчитывали с использованием технологии AlphaScreen. Она состоит из антитела к фосфо-пептиду тирозин гидроксилазы (ser 40) (Cell Signalling technOIOgy продукт #2791) и двух шариков AlphaScreen (Perkin Elmer), один шарик покрыт белком А, который связывает Ig цепочку антитела (Продукт 6760137), и один покрыт стрептавидином, который связывает биотин на биотинилированном пептиде тирозин-гидроксилазы (ser 40) (Продукт 6760002). Активность киназы chk2 проявляется в продукции фосфорилированного пептида тирозин-гидроксилазы, события, обуславливающего нахождение двух видов шариков очень близко друг к другу в присутствии антитела, что приводит к генерации люминесценции, которую детектируют на ридере Perkin Elmer (FusiOn).

АТФ радиометрический анализ киназы chk2 осуществлялся посредством инкубирования в течение 30 минут в присутствии ЮмкМ АТФ, содержащей 0.3 µCi 33Р-АТФ на образец и использованием ChKTide (последовательность пептида KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) в качестве субстрата. После подкисления 1% фосфорной кислотой и отмывки для удаления не связавшегося АТФ, Фосфорилирование субстрата детектировали и подсчитывали посредством измерения связавшегося радиоактивного фосфора с использованием Perkin Elmer TOpcOunt.

Тестировавшиеся соединения разводили в ДМСО перед добавлением к буферу для анализа, конечная концентрация ДМСО в анализе составляла 1%.

Значение IC50 определяли как концентрацию при которой данное тестируемое соединение давало 50% ингибирование по сравнению с контролем. Значения IC50 рассчитывались с использованием программного пакета XLfit (version 2.0.5).

Протестированные соединения, указанные в названиях примеров 1-178, показали значения IC50, меньшие, чем 5 мкМ в анализе, описанном в Примере i в отношении киназы chk1. Например, примеры 1-32, 35-50, 53, 55-57, 59-63, 65-73, 75-81, 83-112 и 114-178 показали значения ICso, меньшие, чем 5 мкМ в анализе, описанном в Примере i в отношении киназы chk1. В частности представленные соединения (нумерация примеров совпадает с вышеприведенной ранее) обладали следующими уровнями активности (в мкМ): Пример 1:0.016; 2:0.0072; 3:0.0026; 4:0.0176; 5:0.023; 6:0.0021; 7:0.0039; 8:0.0506; 9:0.0394; 10:0.0155; 11:0.106; 12:0.006; 13:0.0171; 14:0.0157; 15:0.0813; 16:0.0338; 17:0.0062; 18:0.167; 23:0.0013; 24:0.0014; 25:0.0004; 26:0.068; 27:0.0037;28: 0.0172; 29:0.0099; 30:0.0088; 31:0.0186; 32:0.22; 36:0.0096; 37:0.0128; 39:0.0012; 40:0.0013; 42:0.0152; 430.0073; 44:0.0215; 46:0.0176; 47:0.0073; 48:0.0193; 49:0.0087; 50:0.0234; 51:0.0138; 52:0.0001; 55:0.0003; 56:0.0001; 57:0.0013; 59:0.0151; 60:0.0541; 61:0.0012; 62:0.0012; 63:0.0041; 65:0.0002; 66:0.0344; 67:0.104; 68:0.0534; 69:0.172; 70:0.0021; 71:0.001; 73:0.0229; 75:0.0014; 76:0.0057; 77:0.0035; 78:0.226; 80:0.113; 82:0.0007; 83:0.052; 84:0.001; 85:0.0024; 86:0.0193; 87:0.0046; 88:0.0053; 89:0.0223; 90:0.0002; 91:0.0088; 92:0.0266; 93:0.101; 94:0.0011; 95:0.529; 97:0.0143; 98:0.112; 99:0.17; 100:0.0082; 101:0.0282; 102:0.0175; 103:0.0073; 104:0,0568; 105:0.0071; 106:0.0362; 107:0.0177; 108:0.0197; 109:0.0011; 110:0.0028; 111:0.0062; 122:0.0654; 113:0.0092; 114:0.039; 115:0.006; 116:0.0034; 118:0.0147; 119:0.0097; 120:0.0068; 121:0.0018; 122:0.0012; 124:0.0051; 125:0.0952; 126:0.0036; 127:0.0988; 128:0.0003; 129:0.0244; 130:0.0086; 131:0.0481; 132:0.0009; 133:0.0002; 134:0.0001; 135:0.0004; 136:0.0001; 137:0.0006; 138:0.0001; 139:0.0002; 140:0.0181; 141:0.0023; 142:0.0032; 143:0.0235; 146:0.0015; 147:0.0001; 148:0.0039; 149:0.039; 151:0.0173; 152:0.0047; 153:0.005; 154:0.0023; 155:0.0044; 156:0.0011; 157:0.0008; 158:0.0043; 159:0.0002; 160:0.0696; 161:0.0037; 162:0.059; 163:0.0014; 164:0.0167; 165:0.063; 166:0.0037; 167:0.0017; 168:0.0037; 169:0.0068; 170:0.0002; 171:0.0024; 172:0.0047; 173:0.0079; 174:0.064; 175:0.017; 176:0.0011; 177:0.0021.

ПРИМЕР ii Клеточный анализ (отмена чекпоинтов)

Соединения тестировались при клеточном анализе с использованием клеточной линии НТ-29 (АТСС НТВ-38), полученной из колоректальной аденокарциномы человека.

Клеточную линию поддерживали в среде DMEM/F12 (1:1) (Invitrogen GibcO, # 31331) с дополнительными 10% FCS при 37°С в 5% CO2 увлажняющем инкубаторе.

Клетки высевали на 96-луночные планшеты при плотности 30,000 клеток/лунка и через 24 ч. они обрабатывались 20нМ SN-38 в 0.4% ДМСО. Одна колонка из 8 лунок на каждом планшете использовалась для создания контроля с максимальным сигналом. Эти клетки обрабатывались 0.4% ДМСО без SN-38. Клетки росли в течение дальнейших 16 ч, затем среду, содержащую ДМСО с или без SN-38 удаляли и заменяли средой, содержащей 300 нМ одного нокодазола (для определения базовой линии) или в комбинации с 10 концентрациями ингибиторов chk1 (конечная концентрация ДМСО составляла 0.4%). Клетки росли в течение дальнейших 24 ч. Среду удалили и заменили на 50 мкл лизирующего буфера, содержащего ингибиторы протеаз и ингибиторы фосфатаз. Этот буфер содержал детергент для разрушения клеток. После полного разрушения клеток, 25 мкл лизата поместили на 96-луночный 4-точечный планшет MesoScale, покрытый антителами к гистону H3 (MesoScale Discovery (MSD) продукт K110EWA-3), который был предварительно блокирован 3% бычьим сывороточным альбумином в растворе трис буфера. Вследствие переноса лизата на MSD планшет, гистон H3 в лизате захватывался покрытым антителом в результате инкубации при комнатной температуре в течение 2 ч. После стадии захвата, планшет промыли и затем инкубировали с а