Композиция для лечения грибка ногтей
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для лечения грибка ногтей, состоящую по существу из от 5 до 15 масс. % лимонной кислоты в качестве источника протонов, от 15 до 40 масс. % глицерина в качестве увлажнителя в форме гигроскопического материала, от 0,1 до 1 масс. % ксантановой камеди в качестве пленкообразующего вещества, от 1 до 5 масс. % мочевины в качестве средства, усиливающего проницаемость, воды и, по меньшей мере, одного из изопропилового спирта, этанола и/или ацетона в качестве растворителя, от 0,1 до 1 масс. % пантенола в качестве кондиционера для ногтей и, необязательно, от 0,01 до 0,1 масс. % ингибитора УФ и/или от 0,1 до 0,5 масс. % консерванта, и/или пигментов, и/или красителей, и/или ароматизаторов. Изобретение обеспечивает легкое проникновение к очагу поражения грибком, хорошее удержание на пластине ногтя, повышение эффективности лечения. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 ил.
Изобретение относится, в общем, к грибковым заболеваниям и их лечению, и, в частности, к композиции, предназначенной для лечения таких состояний, особенно грибковых заболеваний ногтей пальцев рук и ног.
Считают, что грибок ногтей (или онихомикоз) поражает приблизительно от 2% до 13% популяции Европы и Северной Америки, с частотой, увеличивающейся с возрастом. Состояние возникает из-за инвазии ногтевой пластины видами дерматофитов (группой из трех типов грибов, обычно вызывающих заболевания кожи у животных и людей), обычно Trichophyton rubrum или Trichophyton mentagrophytes, и проявляется как желтые, коричневые или белые обесцвеченные участки на ногте, которые происходят с обратной стороны ногтя. В зависимости от места инвазии дерматофитов наблюдают несколько различных вариантов онихомикоза. Наиболее частый вариант возникает из-за инвазии дистальных или латеральных краев ногтя (дистолатеральный подногтевой онихомикоз). Реже поверхность ногтевой пластины поражается непосредственно, приводя к белым островкам (белый поверхностный онихомикоз). Вторичные симптомы включают утолщение и образование вмятин на ногтевой пластине. Онихомикоз является дегенеративным состоянием, и при отсутствии лечения внедряющиеся дерматофиты распространяются проксимально через ногтевую пластину и ложе, приводя к распаду и конечной отслойке ногтевой пластины.
Тогда как онихомикоз классифицируют в основном как медицинское состояние, основной проблемой пациентов является отрицательный косметический эффект заболевания. Множество пациентов ощущают смущение от внешнего вида их ногтей пальцев рук или ног и желают вернуть обычный вид ногтей. Большинство продуктов для лечения грибка ногтей действуют на первопричину состояния, а именно дерматофиты, в попытке достичь микологического излечения. Однако результатом такого лечения являются в действительности косметические преимущества возвращения нормального вида ногтевой пластины, а не фактического постоянного эффективного лечения инфекции.
В настоящее время существует несколько возможностей, доступных для пациентов с грибком ногтей для улучшения вида ногтей пальцев ног и пальцев рук. Они могут быть, в общем, классифицированы на три группы: пероральные системные препараты, местные препараты и медицинские устройства. Все такие варианты имеют потенциальные недостатки их использования. В отношении пероральных системных препаратов, грибок ногтей лечат с использованием системных противогрибковых средств, таких как тербинафин, итраконазол или гризеофульвин, которые принимают перорально, и они абсорбируются в систему циркуляции, в конечном счете достигая ногтевого ложа и ногтевой пластины. Такое лечение может иметь низкую эффективность, и, следовательно, лечение необходимо продолжать в течение длительного периода времени; в некоторых случаях оно также может приводить к серьезным побочным эффектам, таким как повреждение печени.
Лекарственные средства или препараты для наружного применения продают без рецепта, и обычно они представлены в виде покрытия или лака для ногтей, которые образуют непроницаемую пленку на ногтевой пластине. С течением времени лекарственное средство проникает через покрытие или лак в ногтевую пластину и затем в направлении ногтевого ложа, где оно уничтожает дерматофитов прямым фармакологическим действием на них. Например, в WO 2007/147052 и US 2005/181999 описаны композиции местного применения для лечения грибковой инфекции ногтей, причем такие композиции включают биологически активные вещества. Биологически активными веществами могут быть противогрибковые средства, антибактериальные средства, противовоспалительные средства или противовирусные средства.
Период лечения обычно составляет шесть месяцев для грибка ногтей пальцев рук и от девяти до двенадцати месяцев для ногтей пальцев ног, но такая форма лечения имеет низкую степень излечения, опубликованная степень, например, около 8,5% для лечения, содержащего циклопирокс, и около 46% для лечения, содержащего аморолфин. Некоторые варианты лечения требуют полного удаления ногтя до нанесения покрытия или лака.
В US 2004/096410 описана альтернативная композиция для наружного применения для лечения грибковой инфекции ногтей, причем указанная композиция включает матриксный материал, который содержит одно или более увлажненных активных веществ и один или более увлажнителей. Матриксный материал наносят на ноготь во время лечения путем отрезания матрицы соответствующего размера, помещения матрицы на ноготь и прикрепления ее к ногтю.
Ряд вариантов лечения требует, чтобы ногтевое ложе было очищено перед нанесением покрытия или лака. Например, лечение ClearZal® BAC, который содержит 0,1% масс./масс. хлорида бензалкония, предусматривает пилку для ногтей для очищения ногтя перед нанесением жидкости. Тогда как такое очищение может увеличивать эффективность, повторное применение пилки будет обеспечивать распространение инфекции на другие ногти (или других людей) посредством переноса спор с пораженного ногтя на неинфицированный или недавно вылеченный ноготь.
Более поздние разработки сфокусированы на так называемых "Медицинских устройствах", а именно устройствах, которые при применении на теле человека обладают скорее физическим или механическим эффектом, чем биохимическим или фармацевтическим эффектом. Заявляют, что медицинские устройства работают путем образования пленки на поверхности ногтя и проникновения неблагоприятного окружения в источник инфекции под ногтем.
Существует мало клинических доказательств о том, что какие-либо из таких устройств работают, и так как большинство доступных медицинских устройств для лечения грибка ногтей не имеют средств для очищения самого верхнего слоя ногтевой пластины (дорсального слоя), проницаемость неблагоприятного окружения и, следовательно, эффективное лечение будут крайне ограничены. Тогда как средства для очищения (пилки для ногтей) могут быть доступны отдельно, нет побудительных мотивов избегать или минимизировать перекрестное применение пилок для ногтей во избежание перекрестного инфицирования.
Авторы принимают во внимание, что существует необходимость в лечении грибка ногтей, которое включает средства для: защиты ногтя от дальнейшего воздействия дерматофитов; обеспечения окружения, неблагоприятного для дерматофитов, усиления проницаемости неблагоприятного окружения, где это требуется; и посредством чего средства снижают или устраняют риск распространения инфекции на другие ногти.
Принимая во внимание вышеуказанное, авторы в настоящее время разработали способ решения вышеуказанных проблем.
В соответствии с одним аспектом изобретения обеспечивают композицию для лечения грибка ногтей, в частности композицию для лечения грибка ногтей, включающую источник протонов. Предпочтительно композиция является жидкостью. Следует понимать, что термин "композиция для лечения грибка ногтей" предполагает, что в добавление к источнику протонов композиция включает другие подходящие компоненты, когда необходимо, для соответствующего функционирования композиции.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивают композицию для лечения грибка ногтей, включающую источник протонов и увлажнитель.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения обеспечивают композицию для лечения грибка ногтей, включающую источник протонов, увлажнитель, пленкообразующее вещество, средство, усиливающее проницаемость, и растворитель. Необязательно, композиция включает по меньшей мере один дополнительный компонент, выбираемый из группы, состоящей из одного или более кондиционеров для ногтей, консервантов, ингибиторов УФ, пигментов, красителей и ароматизаторов.
Наиболее предпочтительно композиция по настоящему изобретению состоит преимущественно из источника протонов, увлажнителя, средства, усиливающего проницаемость, по меньшей мере одного растворителя и необязательно по меньшей мере одного дополнительного компонента, выбираемого из группы, состоящей из одного или более кондиционеров для ногтей, консервантов, ингибиторов УФ, пигментов, красителей и ароматизаторов.
В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечивают способ получения композиции для лечения грибка ногтей по изобретению, причем указанный способ включает обеспечение источника протонов и смешивание его с другими подходящими компонентами с получением композиции для лечения грибка ногтей.
Подходящие компоненты включают увлажнитель, пленкообразующее средство, средство, усиливающее проницаемость, по меньшей мере один растворитель и необязательные дополнительные компоненты, выбираемые из группы, состоящей из одного или более кондиционеров для ногтей, консервантов, ингибиторов УФ, пигментов, красителей и ароматизаторов.
Композиция по настоящему изобретению предпочтительно является композицией для наружного применения.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения обеспечивают способ получения композиции для лечения грибка ногтей по изобретению, причем указанный способ включает смешивание источника протонов, увлажнителя, пленкообразующего вещества и растворителя с получением композиции для лечения грибка ногтей.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения обеспечивают композицию, включающую источник протонов, предназначенную для лечения грибковой инфекции, в частности грибка ногтей.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения обеспечивают композицию, включающую источник протонов и увлажнитель, предназначенную для лечения грибковой инфекции, в частности грибка ногтей.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения обеспечивают композицию, включающую источник протонов, увлажнитель, пленкообразующее вещество, средство, усиливающее проницаемость, и растворитель, предназначенную для лечения грибковой инфекции, в частности грибка ногтей.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения обеспечивают устройство для лечения грибка ногтей, включающее жидкую композицию для лечения грибка ногтей по изобретению.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения обеспечивают применение лечебной композиции по изобретению в сочетании с устройством для лечения грибка ногтей.
В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечивают набор, в частности набор для лечения грибка ногтей, включающий устройство для лечения грибка ногтей и композицию для лечения грибка ногтей по изобретению.
Настоящее изобретение обеспечивает множество преимуществ относительно методов и композиций предшествующей области техники для лечения грибковой инфекции ногтей. Композиция по настоящему изобретению обеспечивает композицию для наружного применения для лечения грибка, которая не имеет побочных эффектов или проблем, известных в области техники, связанных с системными композициями для лечения грибка. Изобретение также имеет преимущества по сравнению с композициями для наружного применения предшествующей области техники, используемыми для лечения грибка ногтей. Может быть показано, что композиция по настоящему изобретению обладает улучшенным фармакологическим эффектом относительно других композиций для местного применения для лечения грибка ногтей, таких как Loceryl®. Источник протонов, который служит в качестве активного ингредиента в композиции по изобретению, обеспечивает улучшение по сравнению с обычными противогрибковыми действующими веществами для местного применения, известными из предшествующей области техники, которые являются более комплексными органическими соединениями. Известно, что противогрибковые комплексные органические соединения, используемые в предшествующей области техники, имеют определенные отрицательные побочные эффекты. Применение композиции по изобретению обеспечивает отсутствие таких побочных эффектов.
Кроме того, композиция по настоящему изобретению более удобна в применении, чем композиция по US 2004/096410, так как она не включает матриксный материал, который необходимо закрепить на ногте.
Источником протонов в композиции для лечения грибка ногтей по настоящему изобретению может быть любой подходящий источник протонов. Предпочтительно, источник протонов включает органическую кислоту. Более предпочтительно, источник протонов включает лимонную кислоту или уксусную кислоту. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения источник протонов включает лимонную кислоту. Источник протонов соответствующим образом обеспечивает, чтобы pH композиции для лечения ногтей находился в диапазоне от 0 до 7, предпочтительно от 2 до 6, более предпочтительно от 3 до 5 и наиболее предпочтительно от 2 до 4. Источник протонов присутствует в композиции для лечения грибка ногтей в количестве от предпочтительно 1 до 25 масс.%, более предпочтительно от 2 до 20 масс.% и наиболее предпочтительно от 5 до 15 масс.% жидкой лечебной композиции.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения композиция для лечения ногтей может включать увлажнитель. Увлажнителем может быть любой гигроскопический материал, подходящий для применения в композиции для лечения грибка ногтей. Предпочтительно, увлажнителем является глицерин или пропиленгликоль. Наиболее предпочтительно, увлажнителем является глицерин. Если увлажнитель присутствует в жидкой композиции для лечения грибка ногтей, он предпочтительно присутствует в количестве от 5 до 60 масс.%, более предпочтительно от 10 до 50 масс.% и наиболее предпочтительно от 15 до 40 масс.% жидкой композиции для лечения грибка ногтей. Когда увлажнитель присутствует в композициях по настоящему изобретению, считают, что гигроскопический увлажнитель абсорбирует воду из атмосферы и увлажняет ногтевую пластину, создавая градиент диффузии жидкости между ногтевой пластиной и ногтевым ложем для облегчения диффузии водорастворимых компонентов лечебной композиции в ногтевое ложе. Также считают, что увлажнитель усиливает эффект кератолитических средств, если они присутствуют в композиции, так как он разрушает и смягчает ногтевую пластину. Считают, что протоны из источника протонов свободно диффундируют через ногтевую пластину, когда она увлажнена и смягчена, проходя по градиенту диффузии жидкости, создаваемому водой и глицерином, так что протоны накапливаются в ногтевом ложе, где преимущественно располагается инфекция.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения жидкая композиция для лечения грибка ногтей может включать пленкообразующее вещество. Пленкообразующим веществом может быть любое образующее пленку или лак вещество, подходящее для применения в жидкой композиции для лечения грибка ногтей. Пленкообразующим веществом является предпочтительно несшитый полимер или любой вид камеди, более предпочтительно камедь на основе полисахарида, такая как несшитая полисахаридная камедь. Наиболее предпочтительно пленкообразующим веществом является ксантановая камедь. Если пленкообразующее вещество присутствует в жидкой композиции для лечения грибка ногтей, оно предпочтительно присутствует в количестве от 0,01 до 5 масс.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 масс.% и наиболее предпочтительно от 0,1 до 1 масс.% жидкой композиции для лечения грибка ногтей.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения композиция для лечения грибка ногтей может включать средство, усиливающее проницаемость. Средством, усиливающим проницаемость, может быть любое средство, подходящее для применения в качестве средства, усиливающего проницаемость, в композициях для лечения грибка ногтей. Предпочтительно, средством, усиливающим проницаемость, является средство, которое способствует смягчению неблагоприятной среды, которой является ноготь, и помогает другим компонентам композиции для лечения грибка ногтей проникать через неблагоприятное окружение в направлении ногтевого ложа. Предпочтительно средством, усиливающим проницаемость, является кератолитическое средство. Средством, усиливающим проницаемость, может быть любое кератолитическое средство, такое как мочевина, тиогликолевая кислота, тиогликолят натрия или тиогликолят калия.
Предпочтительно, кератолитическим средством является мочевина. Если средство, усиливающее проницаемость, присутствует в жидкой композиции для лечения грибка ногтей, средство, усиливающее проницаемость, присутствует в количестве предпочтительно от 1 до 15 масс.%, более предпочтительно от 1 до 10 масс.% и наиболее предпочтительно от 1 до 5 масс.% жидкой композиции для лечения грибка ногтей.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения композиция для лечения грибка ногтей включает растворитель. Может быть использован любой растворитель для применения в композиции для лечения грибка ногтей. Предпочтительно, используемым растворителем является полярный растворитель, более предпочтительно водный растворитель и наиболее предпочтительно вода (например, деионизированная вода). Если растворитель присутствует в жидких лечебных композициях, он может присутствовать в любом количестве, подходящем для образования эффективной композиции для лечения грибка ногтей.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения композиции для лечения грибка ногтей могут включать любые подходящие компоненты, такие как компоненты, известные в области техники композиций для лечения грибка ногтей. Например, в различных вариантах осуществления изобретения композиция для лечения грибка ногтей может включать один или более кондиционеров для ногтей, консервантов, ингибиторов УФ, пигментов, красителей и ароматизаторов.
Предпочтительные дополнительные консерванты могут включать бензоат натрия, сорбат натрия, сорбиновую кислоту или бензойную кислоту. Если консервант присутствует в композиции для лечения грибка ногтей, он присутствует в количестве от предпочтительно 0,01% до 2 масс.%, более предпочтительно от 0,01 до 1 масс.% и наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,5 масс.% композиции для лечения грибка ногтей.
Если кондиционер для ногтей присутствует в жидкой композиции для лечения грибка ногтей, он присутствует в количестве от предпочтительно 0,01 до 5 масс.%, более предпочтительно от 0,05 до 25% и наиболее предпочтительно от 0,1 до 1 масс.% лечебной жидкой композиции.
Если ингибитор УФ присутствует в жидкой композиции для лечения грибка ногтей, он присутствует в количестве предпочтительно от 0,01 до 0,5 масс.%, более предпочтительно от 0,01 до 0,2% и наиболее предпочтительно от 0,01 до 0,1 масс.% жидкой композиции для лечения грибка.
Пигменты, красители и ароматизаторы могут быть использованы в композиции для лечения грибка ногтей по настоящему изобретению для улучшения цвета и запаха композиции.
Композиция для лечения грибка ногтей по настоящему изобретению может включать более одного растворителя. Предпочтительные дополнительные растворители включают изопропиловый спирт, этанол или ацетон. Если дополнительный растворитель присутствует в композиции для лечения грибка ногтей, он предпочтительно присутствует в количестве от 15 до 40%.
Различные компоненты жидкой композиции для лечения грибка ногтей могут присутствовать в композиции в любом количестве % масс./масс., подходящем для получения жидкой композиции для лечения грибка ногтей.
В предпочтительном варианте осуществления композиции для лечения грибка ногтей по настоящему изобретению жидкость для лечения грибка ногтей включает лимонную кислоту, воду, ксантановую камедь, мочевину и глицерин.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция для генерализованного грибка ногтей соответствует таблице 1 ниже.
| Таблица 1 | |
| Функция | % масс./масс. |
| Усилитель проницаемости | 1-5 |
| Увлажнитель | 15-40 |
| Пленкообразующее вещество | 0,1-1,0 |
| Регулятор рН/источник протонов | 5-15 |
| Консервант | 0,01-0,5 |
| Кондиционер для ногтей | 0,1-1 |
| Ингибитор УФ | 0,01-0,1 |
| Растворитель | До 100 |
Особенно предпочтительная композиция представлена в таблице 2 ниже.
| Таблица 2 | ||
| Компонент | Функция | % масс./масс. |
| Мочевина | Средство, усиливающее проницаемость | 4,50 |
| Глицерин | Увлажнитель | 20,00 |
| Изопропиловый спирт | Растворитель | 20,00 |
| Ксантановая камедь | Пленкообразующее вещество | 0,3 |
| Лимонная кислота | Регулятор рН/источник протонов | 12,00 |
| Бензоат натрия | Консервант | 0,2 |
| Пантенол | Кондиционер для ногтей | 1,00 |
| Tinogard HS* | Ингибитор УФ | 0,05 |
| Вода | Растворитель | 41,95 |
| *Tinogard® HS представляет собой бензотриазолилбутилфенолсульфонат натрия, доступный от BASF, Germany. |
Не ограничиваясь теорией, когда пленкообразующее вещество присутствует в композициях по настоящему изобретению, считают, что пленкообразующее вещество образует защитную пленку на всей поверхности инфицированного ногтя. Пленкообразующее вещество также действует как резервуар для других ингредиентов композиции. Когда средство, усиливающее проницаемость, присутствует в композициях по настоящему изобретению, считают, что средство, усиливающее проницаемость, действует посредством разрушения и денатурации молекул кератина, которые образуют часть ногтя. Таким образом, оно разрушает и смягчает неблагоприятное окружение, которым является ноготь, и помогает другим компонентам композиции проникать в неблагоприятное окружение. Когда увлажнитель присутствует в композициях по настоящему изобретению, считают, что гигроскопичный увлажнитель абсорбирует воду из атмосферы и гидратирует ногтевую пластину для создания градиента диффузии жидкости между ногтевой пластиной и ногтевым ложем для облегчения диффузии водорастворимых компонентов лечебной композиции в ногтевое ложе. Также считают, что увлажнитель усиливает эффект кератолитического средства, если присутствует в композиции, когда оно разрушает и смягчает ногтевую пластинку. Считают, что протоны из источника протонов свободно диффундируют через ногтевую пластину, когда она гидратирована и смягчена, двигаясь по градиенту диффузии жидкости, создаваемому водой и глицерином, так что протоны накапливаются в ногтевом ложе, где преимущественно располагается инфекция. Это создает умеренно кислое окружение, которое дерматофиты находят неблагоприятным. Считают, что в таком умеренно кислом окружении дерматофиты не способны создавать ключевые компоненты клеточных структур, которые необходимы для их выживания. Следовательно, они умирают и ноготь с нарушением окраски отрастает, а именно, новый ноготь, растущий из ногтевого ложа, будет свободным от грибковой инфекции, если она была.
Способ по настоящему изобретению включает смешивание источника протонов с другими компонентами композиции для лечения грибка ногтей, как описано в предшествующих параграфах, и в любых количествах, как описано в предшествующих параграфах. Компоненты могут быть смешаны, например, с использованием обычных способов в области техники. Компоненты могут быть смешаны в любом порядке с получением композиции для лечения грибка ногтей.
Предпочтительно, способ по настоящему изобретению включает смешивание источника протонов с увлажнителем и любым из компонентов, описанных в предшествующих параграфах, с получением композиции для лечения грибка ногтей. Более предпочтительно, способ по настоящему изобретению включает смешивание источника протонов с увлажнителем, средством, усиливающим проницаемость, пленкообразующим средством и растворителем с получением композиции для лечения грибка ногтей по настоящему изобретению.
Композиция, предназначенная для лечения грибковой инфекции, является предпочтительно композицией по изобретению и может включать любые компоненты, описанные в предшествующих параграфах, и различные компоненты могут присутствовать в любых количествах, описанных в предшествующих параграфах, в жидкой композиции для лечения грибка ногтей.
Предпочтительно, композицией является композиция для лечения грибка ногтей, предпочтительно для наружного применения. Композицию для лечения грибка ногтей можно наносить на любую часть ногтей пальцев рук или ног, в зависимости от места грибковой инфекции. Предпочтительно, композицию для лечения грибка ногтей наносят на верхний слой ногтевой пластины. Композиция для лечения грибка ногтей может быть использована для лечения любой формы грибковой инфекции. Предпочтительно, грибковой инфекцией является грибковая инфекция ногтей пальцев рук или ног и более предпочтительно ногтевого ложа пальцев рук или ног. Грибковой инфекцией может быть инфекция любого типа грибка. Предпочтительно, грибковой инфекцией является инфекция дерматофитами, наиболее предпочтительно инфекция грибком рода Trichophyton rubrum или Trichophyton mentagrophytes.
Композицию для лечения грибка ногтей можно наносить на ногти пальцев рук или ног любым способом. Предпочтительно, перед тем как нанести композицию для лечения грибка ногтей на ногти пальцев рук или ног, верхний слой ногтевой пластины удаляют путем очищения, перед тем как композицию для лечения грибка ногтей затем наносят на новый верхний слой ногтевой пластины. Не ограничиваясь теорией, процесс очищения необходим для уменьшения толщины неблагоприятной среды. Это предназначено для лучшего прохождения компонентов композиции для лечения грибка ногтей через неблагоприятное окружение, так что они легче контактируют с местом инфекции на ногтевой пластине.
Если проводят, то очищение можно осуществлять с помощью любого подходящего устройства. Предпочтительно, очищение проводят посредством устройства для лечения грибка ногтей. Устройством для лечения грибка ногтей с применением композиции для лечения грибка ногтей может быть любое устройство для лечения грибка ногтей, известное в области техники, хотя предпочтительным является устройство, описанное в совместно подаваемой патентной публикации Великобритании (no. 1003340.5).
Проводят ли очищение ногтей пальцев рук/пальцев ног или нет во время лечения, композицию для лечения грибка ногтей необходимо наносить на ногти пальцев рук/ногти пальцев ног. Композицию, предназначенную для лечения грибка ногтей, можно наносить любыми средствами, известными в области техники. Предпочтительно, композицию для лечения грибка ногтей наносят с использованием аппликатора для лечебной жидкости для грибка ногтей. Им может быть любой подходящий или соответствующий аппликатор, но предпочтительной является кисть. Предпочтительно композицию наносят так, чтобы она образовывала на ногте непрерывную пленку.
Композиция для лечения грибка ногтей по настоящему изобретению может быть приготовлена как имеющая тип действия, уничтожающий грибок ногтей в течение периода от 1 недели до трех месяцев, более предпочтительно от 1 недели до 2 месяцев, еще более предпочтительно от 2 недель до 6 недель и наиболее предпочтительно около 28 дней. Композиция для лечения грибка ногтей может быть приготовлена для осуществления эффектов, упомянутых выше, путем получения любой из композиций, описанных в предыдущих параграфах, любыми способами, описанными в предыдущих параграфах. Обычно рецептура композиции существенно не отличается, создана ли композиция для уничтожения грибка ногтей в течение 1 недели или в течение 3 месяцев. Это схема лечения, которая отличается в зависимости от предназначенных временных рамок, в течение которых лечат инфекцию грибка ногтей. Любая эффективная схема введения для избавления от грибковой инфекции ногтей может быть использована с композициями по настоящему изобретению. Предпочтительно, лечение ногтей (лечением является очищение самого верхнего слоя ногтевой пластины с последующим нанесением композиции) проводят от трех раз в сутки до одного раза каждые две недели, более предпочтительно от двух раз в сутки до одного раза в неделю и наиболее предпочтительно один раз в сутки. Когда лечение ногтей с помощью композиции проводят ежедневно, степень уничтожения грибка составляет обычно около 99% в течение периода трех недель, с полным удалением грибковой инфекции в течение 28-дневного периода. Когда применяют еженедельное лечение, степень уничтожения грибка ногтей в течение периода трех недель составляет от около 75 до 80%, с отсутствием полного устранения грибковой инфекции после.
Считают, что лечение грибка ногтей останавливает метаболизм дерматофитов ногтевой ткани и может предотвращать последующее образование ногтевого материала измененной окраски с течением времени. Композиция для лечения грибка ногтей также может защищать ногти от повторной инфекции. Непрерывное применение композиции для лечения грибка ногтей в течение периода лечения позволяет ногтям вырасти и вернуться к здоровому виду и удаляет дерматофитов с места инфекции (исчезновение инфекции).
Следующие примеры и тесты проводили для демонстрации фармакологических эффектов определенных жидких композиций для лечения грибка ногтей по настоящему изобретению, но они не предназначены для ограничения рамок изобретения или его применения каким-либо образом.
Эффективность каждой композиции для лечения грибка ногтей исследовали, используя запатентованную MedPharm Limited's (Guildford, UK) in vitro модель исследования с использованием человеческих ногтей, инфицированных Trichophyton rubrum. Схематическое представление используемых тестируемых ячеек показано на фиг.1, и основными принципами теста являются:
1. Ногтевые срезы полной толщины размером около 3 мм × 3 мм промывали и сушили и затем закрепляли в ячейках тестирования.
2. Затем их инфицировали на одной стороне с использованием Trichophyton rubrum и инкубировали в течение 14 дней.
3. Тестируемые жидкости [см. таблицу 3 для композиций] затем добавляли к инфицированным срезам ногтей на стороне, противоположной той, которая инокулирована Trichophyton rubrum.
4. Схема введения показана в таблице 4 ниже.
5. В конце исследования ячейки разбирали и срезы ногтей анализировали в отношении присутствия АТФ (аденозин-5'-трифосфата).
| Таблица 3 | ||||
| Композиции лечебных жидкостей для грибка ногтей | ||||
| Ингредиент | HAMN 007 % масс./масс. |
HAMN 008 % масс./масс. |
HAMN 011 % масс./масс. |
HAMN 015 % масс./масс. |
| Вода | До 100 | |||
| Ксантановая камедь | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Глицерин | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Изопропиловый спирт | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Пантенол | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Моногидрат лимонной кислоты | 12 | 12 | 12 | 12 |
| Бензоат натрия | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| Мочевина | - | - | - | - |
| Тиогликолевая кислота | 5,0 | 1,0 | - | - |
| Тиогликолят калия | - | - | - | - |
| Tinogard HS | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Таблица 4 | ||
| Схема введения с использованием тестируемых ячеек грибка ногтей | ||
| Тестируемый предмет | Композиция | Дозировка |
| 1 | HAMN 007 | Ежедневное введение |
| 2 | HAMN 008 | |
| 3 | HAMN 011 | |
| 4 | HAMN 015 | |
| 5 | Loceryl® | |
| 1 | HAMN 007 | Еженедельное введение |
| 2 | HAMN 008 | |
| 3 | HAMN 011 | |
| 4 | HAMN 015 | |
| 5 | Loceryl® | |
| Контроль | Инфицированный контроль | Отсутствие введения |
| Неинфицированный контроль |
Сравнения проводили относительно инфицированного и неинфицированного контроля и в отношении коммерческого препарата Loceryl® (Galderma (UK) Ltd), который представлен в форме неводного лака и содержит 5% масс./об. аморолфина (противогрибкового средства) в качестве основного действующего вещества.
Для "ежедневного введения", каждый срез ногтя подпиливали с использованием индивидуальной пилочки один раз в неделю (дни 1, 8 и 15) и исследуемую композицию наносили с использованием кисточки непосредственно после подпиливания, обеспечивая покрытие всей поверхности среза ногтя. Только один слой наносили при введении. Каждому срезу ногтя затем давали высохнуть в течение пяти минут для возможности образования пленки, а затем срез ногтя инкубировали. Нанесение повторяли один раз в сутки в течение 21 дня.
Для "еженедельного введения", каждый срез ногтя подпиливали с использованием индивидуальной пилочки один раз в неделю (дни 1, 8 и 15) и исследуемую композицию наносили с использованием кисти для ногтей непосредственно после подпиливания, обеспечивая, чтобы вся поверхность среза ногтя была покрыта. Только один слой наносили при нанесении. Каждому срезу ногтя затем давали высохнуть в течение пяти минут для возможности образования пленки и затем инкубировали. Нанесение повторяли один раз в неделю в течение 21 дня (дни 1, 8 и 15).
АТФ представляет собой нуклеотид, продуцируемый живыми организмами, который используется в клетках в качестве кофермента и переносит химическую энергию внутри клетки для метаболизма. Следовательно, его присутствие является индикатором живых организмов и его уровень может быть использован для корреляции с количеством живых организмов, присутствующих в образце. Уровень АТФ измеряли с использованием люминесцентной методики, на основании которой наблюдали линейную корреляцию между уровнем АТФ и люминесценцией. Для тестируемых образцов люминесценцию сравнивали с таковой инфицированного контроля в отношении % восстановления.
На фиг.2 показаны результаты исследования для рецептур композиции для лечения грибка ногтей, представленных в таблице 3, исследуемых в соответствии со схемами введения, перечисленными в таблице 4.
На фиг.2 четко показано, что четыре жидкости для лечения грибка ногтей по изобретению являются гораздо более эффективными против грибка ногтей, чем лечение Loceryl® при использовании на ежедневной основе. При использовании на еженедельной основе композиции для лечения грибка ногтей по изобретению имеют степень уничтожения около 80%, при нанесении еженедельно, и степень уничтожения около 99% при нанесении ежедневно, при нанесении в течение периода трех недель. Напротив, степень уничтожения для Лоцерила, наносимого по такой же схеме, варьировалась от около 75% до 80%.
Предпочтительно, жидкость для лечения грибка ногтей по настоящему изобретению используют для лечения грибковой инфекции ногтей пальцев рук/пальцев ног в сочетании с устройством для лечения грибка ногтей.
Устройством для лечения грибка ногтей для применения с композицией для лечения грибка ногтей может быть любое устройство для лечения грибка ногтей, известное в области техники. В предпочтительном варианте осуществления изобретения устройство для лечения грибка ногтей включает одноразовые пилки для ногтей вместе с жидкой композицией для лечения грибка ногтей. Если устройство включает пилки для ногтей, то такие пилки для ногтей являются предпочтительно пружинными. Если устройство включает пружинные пилки для ногтей, то они могут содержаться в устройстве для лечения грибка ногтей любым образом. Предпочтительно, пружинные пилки для ногтей располагаются в устройстве для лечения грибка ногтей с односторонним дозатором. Устройство для лечения грибка ногтей также может включать аппликатор. Аппликатор может быть расположен в любом месте устройства для лечения грибка ногтей. Предпочтительно, аппликатор располагается в устройстве для лечения грибка ногтей в контейнере, прикрепленном к дозатору. Устройство для лечения грибка ногтей предпочтительно включает контейнер для содержания композиции для лечения грибка ногтей. Контейнер может быть прикреплен или расположен в устройстве для лечения грибка ногтей любым образом. Предпочтительно, такой контейнер для содержания композиции для лечения грибка ногтей прикреплен к дозатору.
В предпочтительном варианте осуществления устройства для лечения грибка ногтей, включающего композицию для лечения грибка ногтей, устройство для лечения грибка ногтей включает одноразовые пилки для ногтей, которые представлены в пружинном дозаторе, который является односторонним, не позволяя потребителю поместить зараженную пилку обратно в дозатор. Это имеет преимущество в обучении потребителя выбрасывать пилку после использования и, следовательно, не распространять состояние посредством последующего повторного использования пилки, которая несет гифы или споры дерматофитов.
Если устройство включает одноразовые пилки для ногтей, то количество одноразовых пилок для ногтей в устройстве составляет предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 2 до 7 и наиболее предпочтительно 5. Одноразовые пилки для ногтей могут быть покрыты любым веществом, подходящим для покрытия им пилок для ногтей. Оболочка может способствовать осуществлению функции удаления верхней поверхности ногтевой пластины пилкой. Оболочка также может быть токсичной для любого грибка, живущего в ногтевой пластине. Или оболочка ногтевой пилки может осуществлять обе эти функции. В предпочтительном варианте осуществления изобретения одноразовые пилки для ногтей покрыты карборундом (карбид кремния).
Композиция для лечения грибка ногтей, которая содержится в устройстве для лечения грибка ногтей, может включать любые компоненты/группы компонентов, описанных в предшествующих параграфах, и различные компоненты могут присутствовать в любом количестве, описанном в предшествующих параграфах, в жидкой композиции для лечения грибка ногтей для использования в сочетании с устройством для лечения грибка ногтей.
Композиция для лечения грибка ногтей, предназначенная для лечения грибковой инфекции, в сочетании с устройством для лечения грибка ногтей может включать любой из компонентов, описанных в предшествующих параграфах, и различные компоненты могут присутствовать в любых количествах, описанных в предшествующих параграфах, в жидкой композиции для лечения грибка ногтей для применения в сочетании с устройством для лечения грибка ногтей.
Устройством для лечения грибка ногтей для применения с композицией для лечения грибка ногтей, применяемым в способах по настоящему изобретению, может быть любое устройство для лечения грибка ногтей, известное в области техники. Любое из устройств для лечения грибка ногтей, описанное в настоящей заявке, может быть использовано в сочетании с любой композицией для лечения грибка ногтей, описанной в настоящей заявке в способах по настоящему изобретению.
Способами применения композиции для лечения грибка ногтей в сочетании с устройством для лечения грибка ногтей могут быть любые способы лечения, известные в области техники местного лечения грибковых инфекций. Предпочтительно, местным нанесением лечебной композиции является нанесение на поверхность ногтевой пластины с образованием пленки. В предпочтительном варианте осуществления применения самый верхний слой пластины счищают перед нанесением жидкой композиции для лечения грибка ногтей. Очищение предпочтительно проводят посредством абразивного действия одноразовой пилки для ногтей. Не ограничиваясь теорией, удаление самого верхнего слоя ногтевой пластины имеет ряд преимуществ, включая визуальное улучшение вида ногтя, удаление некоторых дерматофитов, присутствующих в ногтевой пластине, и уменьшение расстояния, которое жидкость для лечения грибка ногтей должна пройти или диффундировать для достижения источника инфекции и для создания неблагоприятного окружения для них.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, когда проводят очищение, жидкость для лечения грибка ногтей наносят с использованием аппликатора, которым может быть кисточка или любой подходящий аппликатор. Жидкую композицию для лечения грибка ногтей наносят на верхнюю поверхность ногтя для образования непрерывной пленки на ней, когда она высыхает. Это помогает предотвратить распространение инфекции из инфицированного ногтя, а также помогает защитить санированный ноготь от повторной инфекции.
Композиция для лечения грибка ногтей может также действовать местно против дерматофитов, вызывающих инфекцию, помогая другими средствами. Предпочтительно, это достигается путем проникновения композиции для лечения грибка ногтей через ногтевую пластину к источнику инфекции, создания неблагоприятного окружения для них и уничтожения дерматофитов.
1. Композиция для лечения грибка ногтей, состоящая по существу из:
от 5 до 15 масс. % лимонной кислоты в качестве источника протонов;
от 15 до 40 масс. % глицерина в качестве увлажнителя в форме гигроскопического материала;
от 0,1 до 1 масс. % ксантановой камеди в качестве пленкообразующего вещества;
от 1 до 5 масс. % мочевины в качестве средства, усиливающего проницаемость;
воды и, по меньшей мере, одного из изопропилового спирта, этанола и/или ацетона в качестве растворителя;
от 0,1 до 1 масс. % пантенола в качестве кондиционера для ногтей;
и, необязательно, от 0,01 до 0,1 масс. % ингибитора УФ и/или
от 0,1 до 0,5 масс. % консерванта, и/или пигментов, и/или красителей, и/или ароматизаторов.
2. Композиция для лечения грибка ногтей по п. 1, состоящая из:
от 5 до 15 масс. % лимонной кислоты в качестве источника протонов;
от 15 до 40 масс. % глицерина в качестве увлажнителя в форме гигроскопического материала;
от 0,1 до 1 масс. % ксантановой камеди в качестве пленкообразующего вещества;
от 1 до 5 масс. % мочевины в качестве средства, усиливающего проницаемость;
воды и, по меньшей мере, одного из изопропилового спирта, этанола и/или ацетона в качестве растворителя;
от 0,1 до 1 масс. % пантенола в качестве кондиционера для ногтей;
и, необязательно, от 0,01 до 0,1 масс. % ингибитора УФ и/или
от 0,1 до 0,5 масс. % консерванта, и/или пигментов, и/или красителей, и/или ароматизаторов.
3. Композиция для лечения грибка ногтей по п. 1, состоящая по существу из:
12 масс. % лимонной кислоты в качестве источника протонов;
20 масс. % глицерина в качестве увлажнителя в форме гигроскопического материала;
0,3 масс. % ксантановой камеди в качестве пленкообразующего вещества;
4,5 масс. % мочевины в качестве средства, усиливающего проницаемость;
воды и, по меньшей мере, одного из изопропилового спирта, этанола и/или ацетона в качестве растворителя;
1 масс. % пантенола в качестве кондиционера для ногтей;
и, необязательно, 0,05 масс. % ингибитора УФ и/или
0,2 масс. % консерванта, и/или пигментов, и/или красителей, и/или ароматизаторов.
4. Композиция для лечения грибка ногтей по п. 1, состоящая из:
12 масс. % лимонной кислоты в качестве источника протонов;
20 масс. % глицерина в качестве увлажнителя в форме гигроскопического материала;
0,3 масс. % ксантановой камеди в качестве пленкообразующего вещества;
4,5 масс. % мочевины в качестве средства, усиливающего проницаемость;
воды и, по меньшей мере, одного из изопропилового спирта, этанола и/или ацетона в качестве растворителя;
1 масс. % пантенола в качестве кондиционера для ногтей;
и, необязательно, 0,05 масс. % ингибитора УФ и/или
0,2 масс. % консерванта, и/или пигментов, и/или красителей, и/или ароматизаторов.
5. Способ получения композиции для лечения грибка ногтей, включающий стадии смешивания:
от 5 до 15 масс. % лимонной кислоты в качестве источника протонов;
от 15 до 40 масс. % глицерина в качестве увлажнителя в форме гигроскопического материала;
от 0,1 до 1 масс. % ксантановой камеди в качестве пленкообразующего вещества;
от 1 до 5 масс. % мочевины в качестве средства, усиливающего проницаемость;
воды и, по меньшей мере, одного из изопропилового спирта, этанола и/или ацетона в качестве растворителя;
от 0,1 до 1 масс. % пантенола в качестве кондиционера для ногтей;
и, необязательно, от 0,01 до 0,1 масс. % ингибитора УФ и/или
от 0,1 до 0,5 масс. % консерванта, и/или пигментов, и/или красителей, и/или ароматизаторов; с получением указанной композиции.
