Модуляторы активности нес1 и способы для них



Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них
Модуляторы активности нес1 и способы для них

 


Владельцы патента RU 2576036:

ТАЙВЕКС ТЕРАПЬЮТИКС КОРПОРЕЙШН (TW)

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы I, где R1 представляет собой алкокси, ORa, SRa, -S(O)Ra, или -S(O)2Ra; где Ra представляет собой алкил или арил, необязательно замещенный алкилом, галогеналкилом, алкокси и/или галогеном; R2, R3 представляют собой C1-C6алкил; R4 представляет собой водород или C1-C6алкил; R5 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном. Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I в концентрации, эффективной для нарушения связывания Hec1/Nek2 у пациента, когда композицию вводят пациенту. Соединения I предназначены для применения при получении лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с дисфункцией и/или сверхэкспрессией Hec1, где соединение присутствует в лекарственном средстве в количестве, эффективном для нарушения связывания Nek2/Hec1. Технический результат - соединения, предназначенные для нарушения связывания Nek2/Hec1. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 10 ил., 6 табл.

 

По данной заявке испрашивается приоритет по находящейся на совместном рассмотрении временной заявке авторов настоящего изобретения с серийным номером 61/314798, которая была подана 17 марта 2010 года.

Область изобретения

Областью изобретения являются различные соединения, композиции и способы, связанные с модулированием активности HEC1, особенно в отношении ингибирования размножения опухолевых клеток.

Уровень техники

Хотя механизмы, ассоциированные с митотической регуляцией, концептуально являются привлекательной мишенью в попытках уменьшить рост опухолевых клеток, соединения с высокой удельной активностью и селективностью и желаемым фармакологическим профилем являются труднодостижимыми. Например, на аппарат веретена деления можно осуществлять нацеливание с помощью действующих на веретено деления ядов (например, таксаны, алкалоиды барвинка и т.д.) с относительно высокой активностью, однако многие действующие на веретено деления яды являются неприемлемыми для фармацевтического вмешательства, поскольку такие яды часто являются неспецифическими.

Для увеличения специфичности лечения можно выбирать компоненты для регуляции веретена деления и кинетохора или регуляции митотической системы контроля, для которых было показано, что они являются функционально ассоциированными со злокачественной опухолью. Например, Hec1 является важным компонентом передачи сигнала в системе контроля веретена деления, который в высокой степени экспрессируется при злокачественной опухоли и помогает обеспечить правильное расхождение хромосом в процессе деления клеток. Hec1 взаимодействует с различными другими компонентами кинетохора, включая Nuf2, Spc 24, Spc25 и Zwint-1, а также с митотическими киназами Nek2 и Aurora B. Сверхэкспрессия Hec1 является частой среди большого множества злокачественных опухолей и злокачественных клеточных линий, и часто она может служить в качестве прогностического маркера при первичном раке молочной железы и других злокачественных опухолях. Исходя из кажущейся важности Hec1 при росте опухолевых клеток, используют РНКi для снижения экспрессии Hec1, и это оказалось достаточно перспективным, по меньшей мере в моделях на животных. Однако доставка миРНК in vivo с высокой специфичностью в опухоль часто является проблематичной.

Позднее были разработаны различные низкомолекулярные ингибиторы, которые препятствуют взаимодействию Nek2/Hec1. Поскольку Nek2 является регуляторным компонентом Hec1 при митозе, ожидалось, что устранение функции Hec1/Nek2 приведет к неправильному расхождению хромосом и гибели клеток. Описано несколько перспективных соединений (см. J. Med. Chem., 2009, 52 (6), pp 1757-1767, Cancer Res. 2008 Oct 15; 68(20):8393-9), которые имели значительную активность уничтожения клеток и были прямо нацелены на каскад Hec1/Nek2. Этот и все другие посторонние материалы, обсуждаемые в настоящем описании, включены в качестве ссылки в полном объеме. Когда определение или использование термина во включенной ссылке не соответствует или противоречит определению этого термина, предоставленному в настоящем описании, применяется определение этого термина, предоставленное в настоящем описании, и определение этого термина в ссылке не применяется. Однако, хотя наблюдаемая активность была по меньшей мере в некоторых случаях перспективной, тем не менее, оставались проблемы, ассоциированные с растворимостью, токсичностью и относительно высокими полумаксимальными ингибиторными концентрациями.

Таким образом, все еще остается потребность в усовершенствованных соединениях, композициях и способах для ингибирования Hec1, особенно в отношении применения таких соединений для лечения злокачественной опухоли.

Сущность изобретения

Объектом изобретения являются различные соединения, композиции и способы для ингибирования Hec1. Более конкретно, предусматриваемые соединения включают соединения формулы I

где R1, R2, R3, R4 и R5 описаны дополнительно ниже. Кроме того, особенно предпочтительные соединения имеют структуру формул II и III (где соответствующие радикалы также более подробно описаны ниже).

В одном аспекте объекта изобретения рассматриваемые соединения представляют собой ингибиторы Hec1, и/или они могут быть охарактеризованы как нарушающие взаимодействие Hec1/Nek2. Следовательно, соединения, представленные в настоящем описании, особенно пригодны для применения в качестве лекарственных средств, которые нарушают каскад митоза. Таким образом и с другой точки зрения, главным образом, рассматриваемые композиции включают фармацевтические композиции, которые содержат одно или несколько из рассматриваемых соединений в концентрации, эффективной для нарушения связывания Hec1/Nek2 у пациента, когда композицию вводят пациенту.

Таким образом, в другом аспекте объекта изобретения предусмотрен способ нарушения взаимодействия Nek2/Hec1, и он включает стадию контактирования комплекса Nek2/Hec1 с одним или несколькими соединениями, представленными в настоящем описании, в количестве, которое является эффективным для нарушения связывания Nek2/Hec1. Хотя, главным образом, предусматриваются все пути контактирования, как правило, предпочтительно, чтобы стадию контактирования комплекса Nek2/Hec1 проводили in vivo у млекопитающего, и чтобы стадию контактирования также можно было проводить в комбинации со средством, которое препятствует образованию или деградации микротрубочек.

Различные задачи, признаки, аспекты и преимущества объекта изобретения станут более понятными из представленного ниже подробного описания предпочтительных вариантов осуществления, а также из прилагаемых чертежей, на которых подобные цифры соответствуют подобным компонентам.

Краткое описание чертежей

На фиг.1A и 1B представлены таблицы, иллюстрирующие цитотоксический эффект выбранных соединений на опухолевые клетки (1A) и нормальные клетки (1B).

На фиг.2A-2D представлены фотографии вестерн-блотов, на которых представлено нарушение взаимодействия Hec1/Nek2 (2A, 2B), деградация Nek2 (2C) и нестабильность Nek2 (2D), вызванная выбранными соединениями.

На фиг.3 представлена таблица, иллюстрирующая процент митотических клеток, поврежденных рассматриваемыми соединениями.

На фиг.4 представлена таблица, иллюстрирующая высокую специфичность рассматриваемых соединений в отношении протеинкиназ.

На фиг.5A и 5B представлены графики, на которых изображен эффект выбранных соединений in vivo на объем опухоли у мышей nude.

Подробное описание

Рассматриваемые соединения

Авторы изобретения открыли, что можно получить определенные соединения формулы I, и что они имеют преимущественные свойства в качестве структур, которые препятствуют Hec1. Особенно предпочтительные соединения включают соединения формулы I

В особенно предпочтительных аспектах R1 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, арил, галоген, нитро, циано, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, ORa, SRa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb или -NRaC(O)NHRb; Ra и Rb независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилокси, алкокси, гидрокси, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкенил, или Ra и Rb, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероарил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород, C1-C6алкил, галоген или ORa; и R5 представляет собой алкил, фенилалкил, гетероарилалкил, фенилалкенил, гетероарилалкенил, фенил, гетероарил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; где каждый из R1, R2, R3, R4, R5, Ra и Rb независимо необязательно является замещенным. Менее предпочтительные соединения включают соединения, где (I) R1 и R2 представляют собой метил и где R3 представляет собой водород, R5 не является тиазолилом, N-метилимидазолилом, пиразинилом, пиридинилом, морфолинилом, фенилом или диметоксифенилом; где (II) R1, R2 и R3 представляют собой метил, R5 не является тиазолилом, N-метилимидазолилом, пиразинилом, пиридинилом, морфолинилом, фенилом, метоксифенилом, дигидроксифенилом, гидроксиметоксифенилом, трифторметилфенилом или диметоксифенилом; и где (III) R1 и R2 представляют собой метил и где R3 представляет собой гидроксил или метокси, R5 не является фенилом.

Особенно предпочтительно, чтобы R1 представлял собой алкокси, SRa, ORa или -S(O)2Ra, чтобы Ra представлял собой алкил или необязательно замещенный арил, чтобы R2, R3 и R4 независимо представляли собой водород или C1-C6алкил, и чтобы R5 представлял собой необязательно замещенный гетероарил. Еще более предпочтительными соединениями среди них являются соединения, где R1 представляет собой алкокси, SRa, ORa или -S(O)2Ra, где Ra представляет собой алкил или необязательно замещенный арил, где R2 и R3 представляют собой C1-C6алкил, и где R5 представляет собой необязательно замещенный (например, галогенированный) пиридинил. Наиболее предпочтительно, R1 представляет собой ORa, где Ra представляет собой необязательно замещенный арил, R2 и R3 представляют собой C1-C6алкил, и R5 представляет собой необязательно замещенный пиридинил.

Следовательно, с другой точки зрения, также являются предпочтительными соединения, которые имеют структуру согласно формуле II

где X1 и X2 независимо представляют собой H, алкил, алкенил, алкинил, галоген, нитро, циано, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, ORa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb или -NRaC(O)NHRb; Y представляет собой CH2, CHRa, CRaRb, O, NH, NRa, S, SO или SO2; R1, R2 и R3 независимо представляют собой H, алкил, алкокси или галоген; n равно 0, 1 или 2; и в которых A представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, и наиболее предпочтительно соединение, представленное ниже

где каждый из X1 и X2 независимо необязательно является замещенным, и где Rc и Rd независимо представляют собой Ra. Среди таких соединений, кроме того, предпочтительно, чтобы Y представлял собой O, S или SO2, и/или чтобы A представлял собой необязательно замещенный пиридинил. Наиболее часто X1 и X2 в таких соединениях независимо представляют собой H, алкил и алкокси, и n равно 0 или 1. Что касается остальных радикалов, применимы те же принципы, которые предоставлены для формулы I.

Следующие предпочтительные соединения имеют структуру формулы III

где X1, X2 и X3 независимо представляют собой H, алкил, алкенил, алкинил, галоген, нитро, циано, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, ORa, NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -N=CRaRb или -NRaC(O)NHRb; Y представляет собой CH2, CHRa, CRaRb, O, NH, NRa, S, SO или SO2; R1, R2 и R3 независимо представляют собой H, алкил, алкокси или галоген; n представляет собой 0, 1 или 2; где каждый из X1 и X2 независимо необязательно является замещенным; где Rc и Rd независимо представляют собой Ra, и в которых A и Het независимо и предпочтительно представляют собой ароматический и необязательно замещенный арил или гетероарил. Среди других пригодных выборов, обычно предпочтительно, чтобы

и чтобы

Что касается остальных радикалов, применяются те же принципы, как и для формулы I. Особенно предпочтительные соединения формулы II включают соединения, в которых A представляет собой необязательно замещенный пиридинил, и/или в которых Y представляет собой O, S или SO2.

Ввиду вышесказанного и дополнительных экспериментальных данных (см. ниже), особенно предпочтительные соединения имеют структуру, как показано ниже

Термин "алкил", как используют в рамках изобретения, относится к углеводородному радикалу, который может быть прямым, циклическим или разветвленным. Термин "алкенил" относится к алкилу, имеющему по меньшей мере одну двойную связь. Когда присутствует более одной двойной связи, предусматривается, что двойные связи могут быть сопряженными или несопряженными. Термин "алкинил", как используют в рамках изобретения, относится к алкилу, имеющему по меньшей мере одну тройную связь. Предусматриваемые алкинилы, кроме того, могут включать другую тройную связь или двойную связь, которая может быть сопряженной или может не быть сопряженной с первой тройной связью. Термин "алкокси", как используют в рамках изобретения, относится к O-алкильной группе, где "алкил" определяют, как указано выше.

"Циклоалкил", как используют в рамках изобретения, относится к неароматическому одновалентному моноциклическому или полициклическому радикалу, имеющему от 3 до 14 атомов углерода, каждый из которых может быть насыщенным или ненасыщенным, и может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими пригодными заместителями, как определено в настоящем описании, и с которым может быть конденсирована одна или несколько арильных групп, гетероарильных групп, циклоалкильных групп или гетероциклоалкильных групп, которые сами по себе могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклобутил, адамантил, норпинанил, декалинил, норборнил, циклогексил и циклопентил.

"Гетероциклоалкил", как используют в рамках изобретения, относится к неароматическому одновалентному моноциклическому или полициклическому радикалу, имеющему 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и он может быть незамещенным или замещен одним или несколькими пригодными заместителями, как определено в настоящем описании, и с которым может быть конденсирована одна или несколько арильных групп, гетероарильных групп, циклоалкильных групп или гетероциклоалкильных групп, которые сами по себе могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями. Примеры гетероциклоалкильных групп включают оксиранил, пирролидинил, пиперидил, тетрагидропиран и морфолинил.

"Арил" (Ar), как используют в рамках изобретения, относится к ароматическому моноциклическому или полициклическому радикалу, содержащему, как правило, от 5 до 18 членов углеродного кольца, который может быть незамещенным или замещен одним или несколькими пригодными заместителями, как определено в настоящем описании, и с которым может быть конденсирована одна или несколько циклоалкильных групп, гетероциклоалкильных групп или гетероарильных групп, которые сами по себе могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими пригодными заместителями. Таким образом, термин "арильная группа" включает бензильную группу (Bzl). Примеры включают фенил, бифенил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил, антрил и фенантрил.

"Гетероарил", как используют в рамках изобретения, относится к ароматическому моноциклическому или полициклическому радикалу, содержащему, главным образом, от 4 до 18 членов кольца, включая 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, который может быть незамещенным или замещен одним или несколькими пригодными заместителями, как определено ниже, и с которым может быть конденсирована одна или несколько циклоалкильных групп, гетероциклоалкильных групп или арильных групп, которые сами по себе могут быть незамещенными или замещены одним или несколькими пригодными заместителями. Примеры включают тиенил, фуранил, тиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пирролил, тиадиазолил, оксадиазолил, оксатиадиазолил, тиатриазолил, пиримидинил, изохинолинил, хинолинил, нафтиридинил, фталимидил, бензимидазолил и бензоксазолил.

Термин "гетероцикл" или "гетероциклический", как используют в рамках изобретения, относится к ароматическим и неароматическим гетероциклическим группам, как правило, с 4-10 атомами, образующими кольцо, и содержащим один или несколько гетероатомов (как правило, O, S или N). Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 4 атома в их кольцевой системе, однако ароматические гетероциклические группы, как правило, имеют по меньшей мере 5 атомов в их кольцевой системе. Примеры неароматических гетероциклических групп включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3H-индолил и хинолизинил.

Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, изобензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, хиназолинил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Рассматриваемые 4-10-членные гетероциклы могут быть C-связанными или N-связанными (когда это целесообразно). Например, группа, образованная из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (N-связанный) или пиррол-3-ил (C-связанный).

Далее, как используют в рамках изобретения, термин "замещенный", как используют в рамках изобретения, относится к замене или модификации атома (радикала) или химической группы (например, NH2 или OH) в молекуле функциональной группой с получением замещенной молекулы, и, в частности, рассматриваемые функциональные группы включают нуклеофильные группы (например, -NH2, -OH, -SH, -NC и т.д.), электрофильные группы (например, C(O)OR, C(O)OH и т.д.), полярные группы (например, -OH), неполярные группы (например, арил, алкил, алкенил, алкинил и т.д.), ионные группы (например, -NH3+), и галогены (например, -F, -Cl), и все их химически допустимые комбинации. Например, когда молекула представляет собой алкил, замещенный радикал представляет собой водородный радикал, и функциональная группа представляет собой гидроксильную группу, атом H замещен OH-группой с образованием замещенного алкила. В другом примере, когда молекула представляет собой аминокислоту, модифицированная группа представляет собой аминогруппу и функциональная группа представляет собой алкильную группу, аминогруппа является алкилированной с образованием N-замещенной аминокислоты.

Например, пригодные заместители включают галоген (хлор, йод, бром или фтор); C1-6алкил; C1-6алкенил; C1-6алкинил, гидроксил, C1-6алкоксил; амино; нитро; тиол; простой тиоэфир; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил; карбонил; аминокарбонил; тиокарбонил; сульфонил; сульфонамин; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; кислород (=O); галогеналкил (например, трифторметил); карбоциклический циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим радикалом (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим радикалом (например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); карбоциклическим или гетероциклическим, моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим арилом (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); амино (первичный, вторичный или третичный); нитро; тиол; простой тиоэфир, O-низший алкил; O-арил, арил; арил-низший алкил; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; и т.д. Кроме того, следует отметить, что все заместители, предусматриваемые в рамках изобретения, кроме того, могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, указанными выше. Особенно предпочтительные заместители включают гидроксильные группы, галогены, оксогруппы, алкильные группы (и особенно низший алкил), ацильные группы, сульфонильные группы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, алкилоксильные группы, циклоалкильные группы, гетероциклоалкильные группы, арильные группы, гетероарильные группы, карбоксильные группы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, карбамоильные группы, арилоксильные группы, гетероарилоксильные группы, арилтиогруппы, гетероарилтиогруппы.

Более того, должно быть понятно, что соединения согласно объекту изобретения содержат один или несколько асимметричных центров, и, таким образом, могут существовать в различных энантиомерных формах, и все энантиомерные формы рассматриваемых соединений конкретно предусмотрены в рамках изобретения. Аналогично, когда рассматриваемые соединения проявляют оптическую активность и/или имеют стереоизомеры, все случаи оптической активности и/или изомерные формы предусмотрены в рамках изобретения. Когда двойные связи отличают Z-форму от E-формы (или цис- от транс-), предусматриваются оба изомера. Более того, следует отметить, что соединения согласно объекту изобретения также могут быть изотопно меченными. Примерами пригодных изотопов являются 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F или 36Cl. Определенные изотопно меченные соединения согласно объекту изобретения, например, соединения, в которые включен 14C или 3H, могут быть пригодны в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. С другой стороны, замена нерадиоактивными изотопами (например, 2H или 13C) может обеспечить определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, увеличенное время полужизни in vivo или сниженные потребности в дозировках и, таким образом, они могут быть предпочтительными в некоторых случаях.

Рассматриваемые соединения можно получать в качестве фармацевтически приемлемой соли(ей), которая, главным образом, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в рассматриваемых соединениях. Например, когда рассматриваемые соединения являются основными, следует отметить, что такие соединения могут образовывать различные соли с различными неорганическими и органическими кислотами. Пригодные кислоты обеспечивают фармакологически приемлемые анионы, включая хлоридный, бромидный, йодидный, нитратный, сульфатный, бисульфатный, фосфатный, кислый фосфатный, изоникотинатный, ацетатный, лактатный, салицилатный, цитратный, кислый цитратный, тартратный, пантотенатный, битартратный, аскорбатный, сукцинатный, малеатный, гентисинатный, фумаратный, глюконатный, глюкаронатный, сахаратный, формиатный, бензоатный, глутаматный, метансульфонатный, этансульфонатный, бензолсульфонатный, п-толуолсульфонатный и памоатный [1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатный)] анионы. Аналогично, когда рассматриваемые соединения являются кислотными, следует отметить, что такие соединения могут образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами, и особенно пригодные катионы включают ионы щелочных металлов или щелочноземельных металлов (например, катионы натрия и калия).

В следующих предусматриваемых аспектах соединения, представленные в настоящем описании, можно получать в качестве пролекарств, и все известные формы и типы пролекарств считаются пригодными для применения в настоящем описании при условии, что такое пролекарство увеличивает концентрацию лекарственного средства (или метаболита пролекарства) в органе-мишени, клетке-мишени и/или Hec1. Например, когда рассматриваемые соединения имеют свободную амино, амидо, гидрокси, тио или карбоновую группу, предусматривается, что такие группы можно использовать для ковалентного и поддающегося высвобождению связывания группы, которая конвертирует лекарственное средство в пролекарство. Таким образом, пролекарства, в частности, включают пролекарства, в которых рассматриваемые соединения образуют сложноэфирную, амидную или дисульфидную связь с другой расщепляемой группой. Такие группы могут способствовать специфической доставке в орган или клетку лекарственного средства и, таким образом, в частности, включают лиганды рецепторов и их аналоги, фрагменты антител или другие высокоаффинные лиганды (Kd<106 М).

Например, карбоксильная группа может быть образована из амида или алкильного сложного эфира, которые могут включать простую эфирную группу, аминогруппу и/или группу карбоновой кислоты. Свободные гидроксильные группы могут быть образованы с использованием гемисукцинатов, фосфатных сложных эфиров, диметиламиноацетатов и фосфорилоксиметилоксикарбонилов, как описано в D. Fleisher, R. Bong, B. H. Stewart, Advanced Drug Delivery 40 Reviews (1996) 19, 115. Также включены карбаматные пролекарства гидроксильной и аминогрупп, а также карбонатные пролекарства и сульфатные сложные эфиры гидроксильных групп. Также предусматривается преобразование гидроксильных групп в простые (ацилокси)метил- и (ацилокси)этилэфиры, где ацильная группа может представлять собой алкильный сложный эфир (необязательно замещенный), или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты (пролекарства этого типа описаны в R. P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39:p.10).

В следующих предусматриваемых аспектах, следует понимать, что соединения согласно объекту изобретения также могут быть активны в качестве метаболита (пролекарства или непролекарственной формы) и что все такие метаболиты конкретно предусматриваются в рамках изобретения. Например, пригодные метаболиты включают гидроксилированные формы, окисленные формы, глюкуронидированные формы, сульфатированные формы и т.д. Более того, также следует отметить, что метаболиты могут быть более активными, чем первоначально вводимая форма.

Рассматриваемые композиции и составы

Исходя из активности соединений в качестве модуляторов Hec1, авторы изобретения предполагают, что соединения и композиции согласно объекту изобретения можно использовать для профилактики и/или лечения различных заболеваний, ассоциированных с дисфункцией и/или сверхэкспрессией Hec1, и, в действительности, всех заболеваний, которые положительно отвечают на введение рассматриваемых соединений. Термин "дисфункция Hec1", как используют в рамках изобретения, относится к любому нарушению Hec1, особенно он относится к его ассоциации с функцией Nek2 и передачей сигнала системы контроля веретена деления. Такие нарушения могут быть следствием одного или нескольких из мутации (например, увеличение или снижение аффинности в отношении партнера по связыванию), временной или постоянной сверхэкспрессии (например, активированной ненадлежащим или мутантным промотором), необратимого или более прочного связывания активатора, ненадлежащей активации нефизиологической молекулой, и т.д. Следовательно, особенно предусматриваемые заболевания включают неопластические заболевания, и особенно злокачественные неопластические заболевания (например, рак молочной железы, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак головы, рак шеи, рак пищевода, рак предстательной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак легкого, рак почки, гинекологический рак или рак щитовидной железы). Незлокачественные неопластические заболевания включают гиперплазию кожи (например, псориаз) или предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (BPH).

Таким образом, автор изобретения также предусматривает многочисленные фармацевтические композиции, которые включают соединения, представленные в настоящем описании, и, главным образом, предусматривает, что соединения согласно объекту изобретения могут быть изготовлены в виде фармацевтических композиций, которые содержат терапевтически эффективное количество рассматриваемых соединений (или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата или пролекарства) и фармацевтически приемлемый носитель.

Активность, токсичность и другие фармакологические и фармакодинамические параметры можно устанавливать для соединений, представленных в настоящем описании, с использованием многочисленных известных протоколов. Аналогично, цитотоксичность можно устанавливать с помощью анализа MTS в различных клеточных линиях, в то время как мониторинг нарушения взаимодействия Hec1-Nek2 можно проводить с помощью коиммунопреципитации или дрожжевой двухгибридной системы. Анализ клеточного цикла можно проводить путем мониторинга различных популяций различных стадий (например, суб-G1, G0/G1, S, и т.д.), и количественное определение нарушения ориентации хромосом в метафазе можно проводить с использованием иммунофлуоресцентных способов, хорошо известных в данной области. Активность in vivo можно устанавливать с использованием различных моделей на животных и особенно моделей с ксенотрансплантатами. Иллюстративные результаты предоставлены в прилагаемой таблице и нормализованных данных. Следовательно, авторы изобретения предусматривают фармацевтическую композицию, которая включает фармацевтически приемлемый носитель и рассматриваемые в настоящем описании соединения, где соединения присутствуют в концентрации, эффективной для нарушения связывания Hec1/Nek2 у пациента, когда композицию вводят пациенту. Авторы изобретения также открыли, что многочисленные соединения согласно объекту изобретения являются биодоступными при пероральном введении и их можно выявить в сыворотке в течение длительных периодов после перорального введения или внутривенного (в/в) введения (см. ниже).

Наиболее предпочтительно, рассматриваемые соединения включают в состав с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, предпочтительно их включают в состав для перорального введения в твердой или жидкой форме или для парентеральной инъекции. Таким образом, следует понимать, что фармацевтические композиции согласно объекту изобретения можно вводить человеку и другим животным с использованием различных путей, в том числе перорально, ректально, парентерально, внутрибрюшинно, вагинально или местно.

Например, пригодные фармацевтические композиции для инъекции предпочтительно содержат фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, эмульсии или суспензии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии перед применением. Примеры пригодных водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (например, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д.), и их пригодные смеси, масла и инъецируемые органические сложные эфиры (например, этилолеат). Рассматриваемые композиции также могут содержать различные неактивные ингредиенты, в том числе консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы и/или диспергирующие средства. Стерильность можно обеспечивать путем включения антибактериальных и/или противогрибковых средств (например, парабен, фенолсорбиновая кислота, хлорбутанол и т.д.). Когда это целесообразно, могут быть включены осмотически активные средства (например, сахара, хлорид натрия и т.д.).

Альтернативно рассматриваемые композиции могут быть изготовлены в виде твердых дозированных форм для перорального введения, и, таким образом, они могут представлять собой капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В предпочтительных твердых дозированных формах рассматриваемое соединение смешивают по меньшей мере с одним из фармацевтически приемлемого эксципиента или носителя (например, цитрат натрия или дикальцийфосфат), наполнителя или разбавителя (например, крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или кремниевая кислота), связующего вещества (например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и т.д.), увлажнителя (например, глицерин), дезинтегрирующего вещества (например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты или карбонат натрия), замедлителя растворения (например, парафин), ускорителя всасывания (например, четвертичное соединение аммония), смачивающих веществ (например, цетиловый спирт и глицерин моностеарат), и абсорбентов (например, каолин или бентонитовая глина), и смазывающих веществ (например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия).

Твердые композиции сходного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.д. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получать с покрытиями и оболочками, такими как желудочно-резистентные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области изготовления фармацевтических составов. Рассматриваемые композиции, кроме того, можно изготавливать так, чтобы они высвобождали активный ингредиент(ы) только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры композиций для окружения, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Рассматриваемые соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме, в соответствующим случае, с одним или несколькими из упомянутых выше эксципиентов.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области (например, воду или другой растворитель, солюбилизирующие агенты), эмульгаторы (например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид), масла (и, в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.

Соединения согласно объекту изобретения также можно вводить в форме липосом, которые могут быть моноламеллярными, олиголамеллярными или полиламеллярными. Рассматриваемые композиции в форме липосом, кроме того, могут содержать стабилизаторы, консерванты, эксципиенты и т.д. Предпочтительные липиды для липосомального состава включают фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), как природные, так и синтетические. Способы получения липосом известны в данной области. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.

Истинные уровни дозирования рассматриваемых соединений в фармацевтических композициях согласно объекту изобретения можно варьировать, так чтобы получить количество рассматриваемого соединения(ий), которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения. Таким образом, выбранный уровень дозирования зависит от различных факторов, включая активность конкретного соединения, путь введения, тяжесть подвергаемого лечению состояния, и состояние и предшествующий медицинский анамнез у пациента, подвергаемого лечению. Однако в пределах квалификации специалиста в данной области находится начало дозирования соединения на уровнях ниже требуемого для достижения желаемого терапевтического эффекта и постепенное увеличение дозировки, пока не будет достигнут желаемый эффект. Как правило, пациенту-млекопитающему перорально вводят дозы на уровне от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 500 мг, более предпочтительно от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 50 мг рассматриваемого соединения на килограмм массы тела в сутки. Если желательно, эффективную суточную дозу можно разделять на множество доз для целей введения, например, на от двух до четырех отдельных доз в сутки. Таким образом, рассматриваемые составы, главным образом, включают составы, пригодные для перорального введения, парентерального введения, для введения в качестве крема или в качестве глазных капель или другого жидкого местного состава.

Более того, предварительные данные показали, что различные ингибиторы Hec1 проявляли синергический эффект с выбранными химиотерапевтическими ингибиторами. Среди других химиотерапевтических ингибиторов, соединения, включающие таксол, винкристин и винбластин, продемонстрировали синергический эффект, и также ожидается, что они имеют синергический эффект в отношении ингибиторов образования или полимеризации тубулина, а также ингибиторов претубулина. Таким образом, пригодные химиотерапевтические ингибиторы, главным образом, включают одно или несколько лекарственных средств, которые препятствуют образованию или деградации микротрубочек. Таким образом, любые лекарственные средства, которые воздействуют на деление клеток, и любые антиметаболиты считаются пригодными в комбинации с ингибиторами Hec1, предусматриваемыми в рамках изобретения. Напротив, было показано, что антрациклины (например, доксорубицин) имеют только самое большее аддитивный эффект и не имеют синергического эффекта с ингибиторами Hec1.

Далее, следует понимать, что рассматриваемые фармацевтические композиции также могут включать дополнительные фармацевтически активные соединения, и, главным образом, предусматриваемые дополнительные фармацевтически активные соединения включают антинеопластические средства, которые могут действовать на репликацию ДНК, клеточный цикл, метаболизм клеток, ангиогенез, или индуцировать апоптоз. Кроме того, пригодные активные вещества включают иммунологически активные вещества (например, противовоспалительные средства, иммунодепрессанты, стероиды, интерфероны (альфа, бета или гамма) и их фрагменты, и молекулы, которые селективно увеличивают или подавляют экспрессию Th1- и/или Th2-цитокинов). Другие пригодные активные вещества включают антибактериальные и противовирусные средства, лекарственные средства, которые стимулируют или модифицируют метаболизм, неврологически активные лекарственные средства и/или обезболивающие лекарственные средства. Безусловно, следует понимать, что дополнительные фармацевтически активные соединения могут быть включены в ту же фармацевтическую композицию, или их можно вводить отдельно, и специалист в данной области легко определит расписание и путь пригодного совместного введения дополнительных фармацевтических активных соединений.

Примеры/эксперименты

Иллюстративный синтез 4-арил-2-амидотиазолов

Рассматриваемые соединения 4-арил-2-амидотиазола можно получать многочисленными способами синтеза, и представленный ниже способ предоставлен только для иллюстративного руководства. Хотя приведенную ниже схему можно использовать для получения большинства соединений, представленных в настоящем описании, для других соединений могут требоваться незначительные модификации общей схемы, которые будут очевидны квалифицированному специалисту.

Схема выше иллюстрирует способ синтеза 4-арил-2-аминотиазола Е. Ароматические соединения структуры A, включая замещенный бензол, пиридин или другое гетероциклическое соединение (5-, 6- или 7-членное) подвергают реакции с ацетилхлоридом в присутствии AlCl3 с получением ацетилированных аренов B. Бромирование B дает α-Br-ацетилированные арены C, которым позволяют реагировать с тиомочевиной с получением аминотиазолов D с арильным заместителем в положении C-4. Затем полученные таким образом аминотиазолы подвергают реакции с различными кислотами с образованием конечных 4-арил-2-амидотиазолов E.

Ацетилирование Ar1:

Ацетилирование Ar1 можно проводить с использованием различных реагентов, как представлено на указанной выше схеме.

Бромирование ацетил-Ar1:

Пригодные бромирующие агенты включают Br2, HBr, NBS, TBABr3, CuBr2 и т.д. в различных растворителях, включая простой эфир, THF, галогенированные углеводороды, сложный эфир и т.д.

Амидирование аминотиазолов:

Пригодные агенты реакции сочетания включают CDI, EDC, CDC и т.д.

X представляет собой, как правило, Cl или Br; основание представляет собой, как правило, Et3N, Me3N, DIPEA, K2CO3, Na2CO3, DMAP и т.д. Альтернативно 4-арил-2-амидотиазолы можно получать следующим образом:

Альтернативно реакцию сочетания можно проводить следующим образом:

К раствору 4-арилтиазол-2-амина (1,0 экв.) в CH2Cl2 добавляли триэтиламин (3,0 экв.) или DMAP (3,0 экв.), а затем арилоксихлорид (1,5 экв.) или арилоксихлорида гидрохлорид (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении и добавляли горячую воду. Полученный осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением соответствующих 4-арил-2-амидотиазолов. Для конкретных примеров синтеза см. ниже.

Синтез иллюстративных аминотиазолов и родственных промежуточных соединений

2-Бром-1-мезитилэтанон. К раствору 1-мезитилэтанона (1,02 г, 6,27 ммоль) в EtOAc (50 мл) добавляли бромид меди(II) (CuBr2, 2,85 г, 12,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствору позволяли остыть и полученные твердые вещества отфильтровывали и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-бром-1-мезитилэтанона (1,67 г) в виде желтого масла: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,87 (2H, с), 4,27 (2H, с), 2,31 (3H, с), 2,22 (6H, с).

4-Мезитилтиазол-2-амин. 2-бром-1-мезитилэтанон (2,43 г, 10,1 ммоль) и тиомочевину (0,810 г, 10,6 ммоль) растворяли в 95% этаноле (20 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,0 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перекристаллизовывали из 2-пропанола с получением желаемого 4-мезитилтиазол-2-амина (2,36 г) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,00 (2H, с), 6,67 (1H, с), 2,31 (3H, с), 2,19 (6H, с).

4-(п-Толил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(п-толил)этанона (5,00 г, 23,5 ммоль) и тиомочевины (1,97 г, 25,9 ммоль) в 95% EtOH (33,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (1,0 мл). Полученный осадок фильтровали и промывали горячей водой. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(п-толил)тиазол-2-амина (4,40 г) в виде белого твердого вещества с выходом 99%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,66 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,18 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,66 (с, 1H), 5,25 (уш.с, 2H), 2,36 (с, 6H).

5-Метил-4-(п-толил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(п-толил)пропан-1-она (6,88 г, 30,3 ммоль) и тиомочевины (2,54 г, 33,4 ммоль) в 95% EtOH (43 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 5-метил-4-(п-толил)тиазол-2-амина (6,10 г) в виде белого твердого вещества с выходом 99%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,40 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,18 (уш.с, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,35 (с, 3H).

2-Бром-1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)этанона (5,7 г, 32 ммоль) в ацетонитриле (64 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 15,4 г, 32,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)этанона (9,14 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(4-метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)этанона (8,65 г, 33,6 ммоль) и тиомочевины (2,56 г, 33,6 ммоль) в 95% EtOH (48 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (50 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (5,9 г) в виде белого твердого вещества с выходом 66%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,61 (с, 2H), 6,27 (с, 1H), 4,91 (уш.с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,15 (с, 6H).

2-Бром-1-(2,4,6-триметилпиридин-3-ил)этанона гидробромид. К раствору 1-(2,4,6-триметилпиридин-3-ил)этанона (5,0 г, 30,6 ммоль) в 33% HBr в растворе уксусной кислоты (10,2 мл) капельно добавляли бром (1,57 мл, 30,6 ммоль) в уксусной кислоте (10,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2,0 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и промывали простым эфиром. Осадок сушили при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2,4,6-триметилпиридин-3-ил)этанона гидробромида, который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(2,4,6-Триметилпиридин-3-ил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,4,6-триметилпиридин-3-ил)этанона гидробромида (9,00 г, 27,9 ммоль) и тиомочевины (2,12 г, 27,9 ммоль) в 95% EtOH (39,8 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 120 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,4,6-триметилпиридин-3-ил)тиазол-2-амина (3,80 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 62%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,87 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,07 (уш.с, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

2-Бром-1-(4-этокси-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-этокси-2,6-диметилфенил)этанона (4,00 г, 20,8 ммоль) в ацетонитриле (41,6 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 10,0 г, 20,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-этокси-2,6-диметилфенил)этанона (6,40 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(4-Этокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-этокси-2,6-диметилфенил)этанона (6,35 г, 23,4 ммоль) и тиомочевины (1,78 г, 23,4 ммоль) в 95% EtOH (33,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-этокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (4,18 г) в виде белого твердого вещества с выходом 72%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 6,84 (с, 2H), 6,60 (с, 2H), 6,27 (с, 1H), 3,99 (кв, J=6,5 Гц, 2H), 2,06 (с, 6H), 1,31 (т, J=6,95 Гц, 3H).

4-Ацетил-3,5-диметилфенилтрифторметансульфонат. Раствор 1-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)этанона (3,30 г, 20,1 ммоль), триэтиламина (4,07 г, 40,2 ммоль) в безводном CH2Cl2 (20,1 мл) охлаждали до 0°С, а затем капельно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (4,0 мл, 24 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,0 ч. В раствор добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органический слой отделяли, сушили над MgSO4(s), концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением 4-ацетил-3,5-диметилфенилтрифторметансульфоната (5,0 г) в виде желтого масла с выходом 85%.

1-(3,5-Диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этанон. К раствору 4-ацетил-3,5-диметилфенилтрифторметансульфоната (1,00 г, 3,38 ммоль), KF (0,65 г, 11 ммоль) и фенилбороновой кислоты (0,49 г, 4,0 ммоль) в THF (4,0 мл) добавляли трициклогексилфосфин (11,4 мг, 0,04 ммоль) и Pd(OAc)2 (7,6 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,0 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита, и осадок на фильтре промывали этилацетатом (40 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и осадок очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(3,5-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этанона (0,68 г) с выходом 90%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,44 (т, J=7,0 Гц, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,25 (с, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,33 (с, 6H).

2-Бром-1-(3,5-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этанон. К раствору 1-(3,5-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этанона (1,89 г, 8,43 ммоль) в ацетонитриле (16,9 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 4,07 г, 8,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(3,5-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этанона (3,2 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(3,5-Диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(3,5-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этанона (2,56 г, 8,44 ммоль) и тиомочевины (0,64 г, 8,44 ммоль) в 95% EtOH (12,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (1,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (10 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(3,5-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)тиазол-2-амина (0,66 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 28%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,60 (д, J=1 Гц, 2H), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,25 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 5,03 (уш.с, 2H), 2,24 (с, 6H).

1-(4-Хлор-2,6-диметилфенил)этанон. Безводный хлорид меди(II) (98,9 г, 0,74 моль) смешивали с трет-бутилнитритом (94,8 г, 0,83 моль) в ацетонитриле (1,02 л). Раствор охлаждали до 0°С и медленно добавляли 1-(4-амино-2,6-диметилфенил)этанон (100 г, 0,61 моль) в течение 5,0 мин. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выливали в водный раствор хлористоводородной кислоты (20%, 1,0 л). Раствор экстрагировали EtOAc (800 мл) и органический слой отделяли, промывали H2O (1,0 л), сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Жидкость подвергали перегонке с получением 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (85,0 г) в виде желтого масла с выходом 76%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,02 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,22 (с, 6H).

2-Бром-1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (5,0 г, 27 ммоль) в ацетонитриле (54,8 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 13,2 г, 27,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (7,2 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(4-Хлор-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (6,54 г, 25,0 ммоль) и тиомочевины (1,90 г, 25,0 ммоль) в 95% EtOH (35,7 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл), а затем насыщенный водный Na2CO3 (4,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-хлор-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (4,30 г) в виде белого твердого вещества с выходом 72%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,16 (с, 2H), 6,43 (с, 1H), 2,10 (с, 6H).

N-(4-(2-Бромацетил)-3,5-диметилфенил)ацетамид. К раствору N-(4-ацетил-3,5-диметилфенил)ацетамида (5,00 г, 24,4 ммоль) в ацетонитриле (48,7 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (ΤΒΑΒr3, 11,7 г, 24,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением N-(4-(2-бромацетил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (7,00 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

N-(4-(2-Аминотиазол-4-ил)-3,5-диметилфенил)ацетамид. Смесь N-(4-(2-бромацетил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (7,34 г, 25,8 ммоль) и тиомочевины (1,97 г, 25,9 ммоль) в 95% EtOH (36,9 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 120 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (50 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением N-(4-(2-аминотиазол-4-ил)-3,5-диметилфенил)ацетамида (5,83 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 86%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,80 (с, 1H), 7,26 (с, 2H), 6,90 (уш.с, 2H), 6,30 (с, 1H), 2,06 (с, 6H), 2,02 (с, 3H).

2-Бром-1-(2,4,6-триизопропилфенил)этанон. К раствору 1-(2,4,6-триизопропилфенил)этанона (10,0 г, 65,3 ммоль) в ацетонитриле (81 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 19,6 г, 40,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,0 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2,4,6-триизопропилфенил)этанона (13,2 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(2,4,6-Триизопропилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,4,6-триизопропилфенил)этанона (13,9 г, 42,7 ммоль) и тиомочевины (3,24 г, 42,6 ммоль) в 95% EtOH (60,9 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл), насыщенный водный Na2CO3 (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении, после чего очищали колоночной хроматографией на силикагеле (33% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 4-(2,4,6-триизопропилфенил)тиазол-2-амина (3,28 г) в виде белого твердого вещества с выходом 25%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,03 (с, 2H), 6,22 (с, 1H), 4,75 (уш.с, 2H), 2,89 (м, 1H), 2,68 (м, 2H), 1,27-1,14 (м, 18H).

1-(2,6-Диметил-4-феноксифенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (4,50 г, 24,6 ммоль), K3PO4 (10,5 г, 49,3 ммоль) и фенола (2,78 г, 29,5 ммоль) в толуоле (49,3 мл) добавляли 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (221 мг, 0,74 ммоль) и Pd(OAc)2 (233 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2,0 ч в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(2,6-диметил-4-феноксифенил)этанона в виде желтого масла с выходом 68%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,35 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,12 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,65 (с, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,22 (с, 6H).

2-Бром-1-(2,6-диметил-4-феноксифенил)этанон. К раствору 1-(2,6-диметил-4-феноксифенил)этанона (3,60 г, 15,0 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 7,95 г, 15,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2,6-диметил-4-феноксифенил)этанона (4,8 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(2,6-Диметил-4-феноксифенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,6-диметил-4-феноксифенил)этанона (5,18 г, 16,2 ммоль) и тиомочевины (1,24 г, 16,3 ммоль) в 95% EtOH (23,2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,6-диметил-4-феноксифенил)тиазол-2-амина (2,84 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 59%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,33 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,3, 2H), 6,72 (с, 2H), 6,30 (с, 1H), 5,18 (уш.с, 2H), 2,14 (с, 6H).

2-Бром-1-(4-изопропокси-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-изопропокси-2,6-диметилфенил)этанона (4,3 г, 20,9 ммоль) в ацетонитриле (41,7 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 11,1 г, 22,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-изопропокси-2,6-диметилфенил)этанона (5,9 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(4-Изопропокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-изопропокси-2,6-диметилфенил)этанона (5,18 г, 18,2 ммоль) и тиомочевины (1,38 г, 18,2 ммоль) в 95% EtOH (26 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-изопропокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (3,44 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 72,2%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,60 (с, 2H), 6,26 (с, 1H), 4,97 (уш.с, 2H), 4,54 (м, 1H), 2,13 (с, 6H), 1,32 (д, J=6,1 Гц, 6H).

2-Бром-1-(4-(циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-(циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)этанона (4,60 г, 1,98 ммоль) в ацетонитриле (39,6 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 10,5 г, 21,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)этанона (6,2 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(4-(Циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-(циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)этанона (6,16 г, 19,8 ммоль) и тиомочевины (1,51 г, 19,8 ммоль) в 95% EtOH (28,3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-(циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (4,2 г) в виде белого твердого вещества с выходом 73,7%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,58 (с, 2H), 6,24 (с, 1H), 4,75 (м, 1H), 2,13 (с, 6H), 1,88-1,78 (м, 6H), 1,62-1,59 (м, 2H).

1-(4-(4-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (10,0 г, 54,8 ммоль), K3PO4 (23,2 г, 110 ммоль), 4-метоксифенола (8,16 г, 65,7 ммоль) в толуоле (78,2 мл), добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (349 мг, 0,82 ммоль), Pd(OAc)2 (259 мг, 1,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 5,0 ч в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали в MeOH с получением 1-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (11,1 г) в виде белого твердого вещества с выходом 75,0%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,96 (м, 2H), 6,88 (м, 2H), 6,57 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,20 (с, 6H).

2-Бром-1-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (3,80 г, 14,1 ммоль) в ацетонитриле (28,1 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 7,46 г, 15,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (5,25 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(4-(4-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (4,90 г, 14,0 ммоль) и тиомочевины (1,07 г, 14,1 ммоль) в 95% EtOH (20,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 100 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (3,10 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 68%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,98 (м, 2H), 6,88 (м, 2H), 6,64 (с, 2H), 6,27 (с, 1H), 5,40 (уш.с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,13 (с, 6H).

1-(4-(4-Фторфенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (4,50 г, 24,6 ммоль), K3PO4 (10,5 г, 49,3 ммоль), 4-фторфенола (3,31 г, 29,5 ммоль) в толуоле (49,3 мл), добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (314 мг, 0,74 ммоль), Pd(OAc)2 (233 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (100 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(4-(4-фторфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (4,40 г) в виде желтого масла с выходом 68%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,03 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 6,60 (с, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,22 (с, 6H).

2-Бром-1-(4-(4-фторфенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-(4-фторфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (4,40 г, 17,0 ммоль) в ацетонитриле (34,1 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 9,04 г, 18,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(4-фторфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (5,8 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(4-(4-Фторфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-(4-фторфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (5,74 г, 17,0 ммоль) и тиомочевины (1,30 г, 17,1 ммоль) в 95% EtOH (24,3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-(4-фторфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (4,50 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 84%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,05-6,97 (м, 4H), 6,66 (с, 2H), 6,28 (с, 1H), 5,95 (уш.с, 2H), 2,14 (с, 6H).

2-Бром-1-(4-изобутокси-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-изобутокси-2,6-диметилфенил)этанона (4,3 г, 19,5 ммоль) в ацетонитриле (39 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 9,41 г, 19,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-изобутокси-2,6-диметилфенил)этанона (6,1 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(4-Изобутокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-изобутокси-2,6-диметилфенил)этанона (5,84 г, 19,5 ммоль) и тиомочевины (1,49 г, 19,6 ммоль) в 95% EtOH (28 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-изобутокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (4,4 г) в виде белого твердого вещества с выходом 82%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,61 (с, 2H), 6,24 (с, 1H), 3,70 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,15 (с, 6H), 2,07 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,7 Гц, 6H).

1-(4-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (5,0 г, 27,4 ммоль), K3PO4 (11,6 г, 54,7 ммоль), сезамола (4,54 г, 32,9 ммоль) в толуоле (54,8 мл), добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (349 мг, 0,82 ммоль), Pd(OAc)2 (259 мг, 1,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали в MeOH с получением 1-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)этанона (4,80 г) в виде белого твердого вещества с выходом 62%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,59 (с, 2H), 6,56 (с, 1H), 6,48 (м, 1H), 5,98 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,21 (с, 6H).

1-(4-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)-2-бромэтанон. К раствору 1-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)этанона (4,80 г, 16,9 ммоль) в ацетонитриле (33,8 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 8,14 г, 16,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)-2-бромэтанона (6,70 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(4-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 1-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)-2-бромэтанона (6,13 г, 16,9 ммоль) и тиомочевины (1,29 г, 16,9 ммоль) в 95% EtOH (24,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (5,50 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 96%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,66 (с, 2H), 6,58 (м, 1H), 6,49 (м, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,98 (с, 2H), 5,05 (уш.с, 2H), 2,13 (с, 6H).

1-(4-(3,5-Диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (5,0 г, 27,4 ммоль), K3PO4 (11,6 г, 54,7 ммоль), 3,5-диметилфенола (4,01 г, 32,8 ммоль) в толуоле (54,8 мл), добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (349 мг, 0,82 ммоль), Pd(OAc)2 (259 мг, 1,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(4-(3,5-диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (6,3 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 86%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,76 (с, 1H), 6,63 (с, 2H), 6,62 (с, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,29 (с, 6H), 2,22 (с, 6H).

2-Бром-1-(4-(3,5-диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-(3,5-диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (6,30 г, 23,5 ммоль) в ацетонитриле (47,0 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 11,9 г, 24,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(3,5-диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (8,3 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(4-(3,5-Диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-(3,5-диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (8,15 г, 23,5 ммоль) и тиомочевины (1,79 г, 23,5 ммоль) в 95% EtOH (33,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 120 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-(3,5-диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (4,50 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 59%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,76 (с, 1H), 6,68 (с, 2H), 6,64 (с, 2H), 6,26 (с, 1H), 2,29 (с, 6H), 2,16 (с, 6H).

1-(4-(3-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (5,00 г, 27,4 ммоль), K3PO4 (11,6 г, 54,7 ммоль), 3-метоксифенола (4,08 г, 32,9 ммоль) в толуоле (54,8 мл) добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (349 мг, 0,82 ммоль), Pd(OAc)2 (259 мг, 1,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(4-(3-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (5,4 г) в виде желтого масла с выходом 73%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,24 (м, 1H), 6,68-6,66 (м, 3H), 6,57-6,56 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,22 (с, 6H).

2-Бром-1-(4-(3-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-(3-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (5,40 г, 20,0 ммоль) в ацетонитриле (40,0 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 10,1 г, 21,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(3-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (7,00 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(4-(3-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-(3-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (6,98 г, 20,0 ммоль) и тиомочевины (1,52 г, 20,0 ммоль) в 95% EtOH (28,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5,0 ч. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (1,0 мл), и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(4-(3-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (4,30 г) в виде темно-коричневого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

1-(2,6-Диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)этанон. К раствору 1-хлор-4-(трифторметил)бензола (6,60 г, 36,6 ммоль), K3PO4 (12,9 г, 60,9 ммоль), 1-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)этанона (5,00 г, 30,5 ммоль) в толуоле (60,9 мл) добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (388 мг, 0,91 ммоль) и Pd(OAc)2 (288 мг, 1,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 120 мин в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(2,6-диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)этанона (1,8 г) в виде желтого масла с выходом 19%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,58 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,70 (с, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,25 (с, 6H).

2-Бром-1-(2,6-диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)этанон. К раствору 1-(2,6-диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)этанона ( 1,80 г, 5,84 ммоль) в ацетонитриле (11,7 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 2,82 г, 5,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)этанона (2,16 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(2,6-Диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)этанона (2,20 г, 5,68 ммоль) и тиомочевины (0,43 г, 5,68 ммоль) в 95% EtOH (8,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (1,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,6-диметил-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)тиазол-2-амина (1,30 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 63%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,56 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,76 (с, 2H), 6,32 (с, 1H), 5,03 (с, 2H), 2,17 (с, 6H).

1-(4-(4-Этилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)этанона (5,0 г, 27,4 ммоль), K3PO4 (11,6 г, 54,7 ммоль), 4-этилфенола (4,01 г, 32,8 ммоль) в толуоле (54,8 мл) добавляли 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (349 мг, 0,82 ммоль) и Pd(OAc)2 (259 мг, 1,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(4-(4-этилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (6,0 г) в виде желтого масла с выходом 82%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,17 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,63 (с, 2H), 2,64 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,21 (с, 6H), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 3H).

2-Бром-1-(4-(4-этилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору 1-(4-(4-этилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (6,00 г, 22,4 ммоль) в ацетонитриле (44,7 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (ΤΒΑΒr3, 10,8 г, 22,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(4-этилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (8,2 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(4-(4-Этилфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-(4-этилфенокси)-2,6-диметилфенил)этанона (7,70 г, 22,2 ммоль) и тиомочевины (1,69 г, 22,2 ммоль) в 95% EtOH (31,7 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 180 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-(4-этилфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (6,30 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 88%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,18 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,95 (д, J=8,5, 2H), 6,71 (с, 2H), 6,29 (с, 1H), 5,45 (уш.с, 2H), 2,64 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,14 (с, 6H), 1,25 (т, J=8,0 Гц, 3H).

2-Бром-1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этанон. К раствору CH3CN (56 мл), содержащему 1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этанон (5,0 г, 26,9 ммоль, 1,0 экв.), добавляли TBABr3 (12,95 г, 26,9 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-бром-1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этанона (5,05 г, 19,0 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом 71%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,76-7,81 (м, 2H), 4,91 (с, 2H), 4,07 (с, 3H).

4-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)этанон (2,0 г, 7,5 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (0,57 г, 7,5 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (20,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,0 ч. Осадок подщелачивали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органический слой отделяли, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества промывали гексаном с получением 4-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)тиазол-2-амина (1,54 г, 6,4 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом 84%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,49-7,54 (м, 2H), 7,12-7,14 (м, 3H), 3,92 (с, 3H); ESI-MS: m/z 243,0 (M+H)+.

1-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)этанон. Смесь хлорида алюминия (10,0 г, 69,4 ммоль, 5,0 экв.) и ацетилхлорида (2,0 мл, 28 ммоль, 2,0 экв.) в CH2Cl2 (50,0 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси медленно добавляли 1,3-дифтор-5-метоксибензол (2,0 г, 13,9 ммоль, 1,0 экв.) в CH2Cl2 (10,0 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2,0 ч. Раствор подщелачивали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) до pH 8-9. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)этанона (1,5 г, 8,1 ммоль) в виде желтого масла с выходом 58%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,46-6,48 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 2,56 (с, 3H); ESI-MS: m/z 187,0 (M+H)+.

2-Бром-1-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)этанон. К раствору CH3CN (20 мл), содержащему 1-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)этанон (1,5 г, 8,1 ммоль, 1,0 экв.) добавляли TBABr3 (3,88 г, 8,1 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-бром-1-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)этанона (5,05 г, 19,1 ммоль) в виде желтого масла с выходом 84%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,50-6,52 (м, 2H), 4,34 (с, 2H), 3,85 (с, 3H).

4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)этанон (1,5 г, 5,7 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (430,8 мг, 5,7 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (15,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 6,0 ч. Осадок подщелачивали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органический слой отделяли, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 4-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)тиазол-2-амина (928,6 мг, 3,8 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом 68%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,68 (с, 1H), 6,50-6,52 (м, 2H), 5,07 (уш.с, 2H), 3,81 (с, 3H); ESI-MS: m/z 243,7 (M+H)+.

1-(4-(2-Гидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон. В стеклянную емкость высокого давления помещали 1-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)этанон (500 мг, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) и 2-метилоксиран (0,22 мл, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) в 50% водном растворе NaOH (5,0 мл) и перемешивали при 140°С в течение 4,0 ч. Смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой собирали, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(4-(2-гидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанона (445,9 мг, 2,1 ммоль) в виде желтого масла с выходом 66%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,57 (с, 2H), 4,10-4,20 (уш.с, 1H), 3,90-3,93 (м, 2H), 3,75-3,79 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,23 (с, 6H), 1,25-1,28 (м, 3H); ESI-MS: m/z 223,4 (M+H)+.

2-Бром-1-(4-(2-гидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору CH3CN (6,0 мл), содержащему 1-(4-(2-гидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (445,9 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.), добавляли TBABr3 (967,3 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. 2-бром-1-(4-(2-гидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (547,8 мг, 1,8 ммоль) получали в качестве коричневого масла с выходом 91%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,60 (с, 2H), 4,25 (с, 2H), 4,10-4,20 (уш.с, 1H), 3,91-3,94 (м, 2H), 3,79-3,80 (с, 1H), 2,24 (с, 6H), 1,27-1,29 (м, 3H).

1-(4-(2-Аминотиазол-4-ил)-3,5-диметилфенокси)пропан-2-ол. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)этанон (547,8 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (138,5 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (3,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (30 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(4-(2-аминотиазол-4-ил)-3,5-диметилфенокси)пропан-2-ола (332,5 мг, 1,2 ммоль) в виде желтого масла с выходом 66%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,62 (с, 2H), 6,26 (с, 1H), 4,95 (уш.с, 2H), 4,10-4,20 (уш.с, 1H), 3,91-3,94 (м, 2H), 3,75-3,79 (м, 1H), 2,15 (с, 6H), 1,26-1,28 (м, 3H); ESI-MS: m/z 279,7 (M+H)+.

1-(4-(2,3-Дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон. В стеклянную емкость высокого давления помещали 1-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)этанон (2,00 г, 12,2 ммоль, 1,0 экв.) и 3-хлорпропан-1,2-диол (1,02 мл, 12,2 ммоль, 1,0 экв.) в 50% водном растворе NaOH (20,0 мл) и нагревали при 140°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой собирали, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в гексане в качестве элюиента) с получением 1-(4-(2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанона (1,66 г, 7,0 ммоль) в виде желтого масла с выходом 57%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,57 (с, 2H), 4,10-4,11 (м, 1H), 4,08-4,09 (м, 2H), 4,01-4,02 (м, 1H), 3,74-3,75 (м, 1H), 2,58-2,59 (уш.с, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,23 (с, 6H), 2,05-2,10 (уш.с, 1H); ESI-MS: m/z 239,9 (M+H)+.

2-Бром-1-(4-(2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору CH3CN (10,0 мл), содержащему 1-(4-(2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (1,0 г, 4,2 ммоль, 1,0 экв.), добавляли TBABr3 (2,04 г, 4,2 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. 2-бром-1-(4-(2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (741,9 мг, 2,3 ммоль) получали в виде желтого твердого вещества с выходом 56%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,60 (с, 2H), 4,25 (с, 2H), 4,10-4,11 (м, 1H), 4,03-4,04 (м, 2H), 3,82-3,85 (м, 1H), 3,75-3,76 (м, 1H), 2,24 (с, 6H).

3-(4-(2-Аминотиазол-4-ил)-3,5-диметилфенокси)пропан-1,2-диол. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(4-(2,3-дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (741,9 мг, 2,3 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (178,1 мг, 2,3 ммоль, 1,0 экв.), в EtOH (10,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и осадок перерастворяли в EtOAc (30 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 3-(4-(2-аминотиазол-4-ил)-3,5-диметилфенокси)пропан-1,2-диола (694,1 мг, 2,4 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом >99%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,76 (с, 2H), 5,31-5,32 (м, 1H), 3,99-4,00 (м, 1H), 3,79-3,87 (м, 1H), 3,78-3,79 (м, 1H), 3,43-3,44 (м, 2H), 3,37 (уш.с, 2H), 2,15 (с, 6H); ESI-MS: m/z 295,6 (M+H)+.

1-(4-(2-Метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)этанон. В стеклянную емкость высокого давления помещали 1-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)этанон (500 мг, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) и 1-хлор-2-метоксиэтан (0,28 мл, 3,1 ммоль, 1,0 экв.) в 50% водном растворе NaOH (5,0 мл) и нагревали при 140°С в течение 16 ч. Осадок разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органический слой отделяли, сушили MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-(2-метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)этанона (430,9 мг, 1,9 ммоль) в виде желтого масла с выходом 64%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,58 (с, 2H), 4,09-4,10 (м, 2H), 3,72-3,74 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,23 (с, 6H); ESI-MS: m/z 223,6 (M+H)+.

2-Бром-1-(4-(2-метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору CH3CN (6,0 мл), содержащему 1-(4-(2-метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)этанон (400 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.), добавляли TBABr3 (867,7 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. 2-бром-1-(4-(2-метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)этанон (322,9 мг, 1,1 ммоль) получали в виде желтого твердого вещества с выходом 60%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,61 (с, 2H), 4,25 (с, 2H), 4,09-4,11 (м, 2H), 3,73-3,75 (м, 2H), 3,45 (с, 3H), 2,24 (с, 6H).

4-(4-(2-Метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(4-(2-метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)этанон (322,9 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (81,61 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (3,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (20 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 4-(4-(2-метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (281,0 мг, 1,0 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 94%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 6,76 (с, 2H), 5,31-5,33 (м, 1H), 4,09-4,11 (м, 2H), 3,64-3,65 (м, 2H), 3,30 (с, 3H), 2,12 (с, 6H); ESI-MS: m/z 279,7 (M+H)+.

1-(4-(3-Метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон. В стеклянную емкость высокого давления помещали 1-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)этанон (800 мг, 4,9 ммоль, 1,0 экв.) и 1-хлор-3-метоксипропан (528,97 мг, 4,9 ммоль, 1,0 экв.) в 50% водном растворе NaOH (10,0 мл) и перемешивали при 140°С в течение 16 ч. Осадок разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Органический слой отделяли, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-(3-метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанона (987,8 мг, 4,2 ммоль) в виде желтого масла с выходом 86%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 6,56 (с, 2H), 4,02-4,04 (м, 2H), 3,53-3,55 (м, 2H), 3,36 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,23 (с, 6H), 2,02-2,04 (м, 3H); ESI-MS: m/z 237,7 (M+H)+.

2-Бром-1-(4-(3-метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору CH3CN (15,0 мл), содержащему 1-(4-(3-метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (987,8 мг, 4,2 ммоль, 1,0 экв.), добавляли TBABr3 (2,02 г, 4,2 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. 2-бром-1-(4-(3-метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (1,23 г, 3,9 ммоль) получали в виде желтого масла с выходом 93%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,58 (с, 2H), 4,24-4,35 (м, 2H), 4,03-4,05 (м, 2H), 3,53-3,55 (м, 2H), 3,35 (с, 3H), 2,24 (с, 6H), 2,01-2,06 (м, 2H).

4-(4-(3-Метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(4-(3-метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)этанон (500,0 мг, 1,6 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (126,8 мг, 1,6 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (10,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 4-(4-(3-метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (328,9 мг, 1,1 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 71%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 9,35 (уш.с, 1H), 9,00 (уш.с, 1H), 6,64 (с, 2H), 6,22 (с, 1H), 4,04-4,05 (м, 2H), 3,54-3,56 (м, 2H), 3,37 (с, 3H), 2,19 (с, 6H), 2,03-2,06 (м, 2H); ESI-MS m/z 293,8 (M+H)+.

1-(2,6-Диметил-4-(фенилтио)фенил)этанон. Смесь 1-(4-йод-2,6-диметилфенил)этанона (1,5 г, 5,5 ммоль, 1,0 экв.), бензолтиола (0,60 мл, 8,2 ммоль, 1,5 экв.), оксида меди(I) (39,2 мг, 0,3 ммоль, 0,05 экв.) и гидроксида калия (614,1 мг, 11,0 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (4,4 мл) и H2O (1,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь гасили H2O (10 мл) и экстрагировали простым эфиром (2×20 мл). Органический слой собирали, сушили над MgSO4(s), и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(2,6-диметил-4-(фенилтио)фенил)этанона (931 мг, 3,6 ммоль) в виде желтого масла с выходом 66%: 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 7,34-7,35 (м, 5H), 6,97 (с, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,17 (с, 6H); ESI-MS: m/z 257,0 (M+H)+.

2-Бром-1-(2,6-диметил-4-(фенилтио)фенил)этанон. К раствору CH3CN (15,0 мл), содержащему 1-(2,6-диметил-4-(фенилтио)фенил)этанон (816,3 мг, 3,2 ммоль, 1,0 экв.), добавляли TBABr3 (1,54 г, 3,2 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(фенилтио)фенил)этанона (591,7 мг, 1,6 ммоль) в виде желтого масла с выходом 55%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,36-7,42 (м, 5H), 7,01 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 2,13 (с, 6H).

4-(2,6-Диметил-4-(фенилтио)фенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(фенилтио)фенил)этанон (591,7 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (134,3 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (15,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 4-(2,6-диметил-4-(фенилтио)фенил)тиазол-2-амина (483,7 мг, 1,6 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 88%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,33-7,38 (м, 2H), 7,29-7,33 (м, 3H), 7,06 (уш.с, 2H), 6,89 (с, 2H), 6,38 (с, 1H), 2,07 (с, 6H); ESI-MS: m/z 313,8 (M+H)+.

1-(2,6-Диметил-4-(п-толилтио)фенил)этанон. Смесь 1-(4-йод-2,6-диметилфенил)этанона (1,5 г, 5,5 ммоль, 1,0 экв.), 4-метилбензолтиола (1,02 г, 8,2 ммоль, 1,5 экв.), оксида меди(I) (39,2 мг, 0,3 ммоль, 0,05 экв.) и гидроксида калия (614,1 мг, 11,0 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (4,4 мл) и H2O (1,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь гасили H2O (10 мл) и экстрагировали простым эфиром (2×20 мл). Органический слой собирали, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(2,6-диметил-4-(п-толилтио)фенил)этанона (1,16 г, 4,3 ммоль) в виде желтого масла с выходом 79%: 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,88 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,15 (с, 6H); ESI-MS: m/z 271,8 (M+H)+.

2-Бром-1-(2,6-диметил-4-(п-толилтио)фенил)этанон. К раствору CH3CN (20,0 мл), содержащему 1-(2,6-диметил-4-(п-толилтио)фенил)этанон (1,0 г, 3,7 ммоль, 1,0 экв.), добавляли TBABr3 (1,79 г, 3,7 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(п-толилтио)фенил)этанона (394,8 мг, 1,1 ммоль) в виде желтого масла с выходом 31%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,33 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,92 (с, 2H), 4,76 (с, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,11 (с, 6H).

4-(2,6-Диметил-4-(п-толилтио)фенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(п-толилтио)фенил)этанон (394,8 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (86,04 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (10,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 4-(2,6-диметил-4-(п-толилтио)фенил)тиазол-2-амина (371,9 мг, 1,1 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом >99%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,27 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,97 (с, 2H), 6,87 (с, 2H), 6,36 (с, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,05 (с, 6H); ESI-MS: m/z 327,0 (M+H)+.

1-(4-(4-Метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанон. Смесь 1-(4-йод-2,6-диметилфенил)этанона (1,5 г, 5,5 ммоль, 1,0 экв.), 4-метоксибензолтиола (1,01 мл, 8,2 ммоль, 1,5 экв.), оксида меди(I) (39,2 мг, 0,3 ммоль, 0,05 экв.) и гидроксида калия (614,1 мг, 11,0 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (4,4 мл) и H2O (1,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь гасили H2O (10 мл) и экстрагировали простым эфиром (2×20 мл). Органический слой собирали, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанона (1,41 г, 4,9 ммоль) в виде желтого масла с выходом 90%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,96 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,79 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,13 (с, 6H); ESI-MS: m/z 287,6 (M+H)+.

2-Бром-1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанон. К раствору CH3CN (20,0 мл), содержащему 1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанон (1,0 г, 3,5 ммоль, 1,0 экв.), добавляли ΤΒΑΒr3 (1,684 г, 3,5 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (3,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанона (1,06 г, 2,9 ммоль) в виде желтого масла с выходом 83%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,44 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,83 (с, 2H), 4,71 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,10 (с, 6H).

4-(4-(4-Метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанон (1,06 г, 2,9 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (221,5 мг, 2,9 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (20,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5,0% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 4-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (890,9 мг, 2,6 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 90%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,40 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,86-6,87 (м, 4H), 6,33 (с, 1H), 3,78 (с, 3H), 2,03 (с, 6H); ESI-MS m/z 343,9 (M+H)+.

2-Бром-1-(4-(4-метоксифенилсульфонил)-2,6-диметилфенил)этанон. Смесь 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанона (1,0 г, 2,7 ммоль, 1,0 экв.) и м-хлорпероксибензойной кислоты (1,69 г, 6,8 ммоль, 2,5 экв.) в дихлорметане (10,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилсульфонил)-2,6-диметилфенил)этанона (1,09 г, 2,7 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом >99%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 7,85-7,90 (м, 2H), 7,57-7,60 (м, 2H), 6,97-6,90 (м, 2H), 4,21 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,30 (с, 6H).

4-(4-(4-Метоксифенилсульфонил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилсульфонил)-2,6-диметилфенил)этанон (1,33 г, 3,4 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (254,8 мг, 3,4 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (5,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,0 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества промывали гексаном с получением 4-(4-(4-метоксифенилсульфонил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амина (839,2 мг, 2,2 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 65%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,89 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,61 (с, 2H), 7,13 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,95 (уш.с, 2H), 6,43 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,16 (с, 6H); ESI-MS: m/z 375,6 (M+H)+.

2-Бром-1-(4-(4-метоксифенилсульфинил)-2,6-диметилфенил)этанон. Смесь 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)этанона (500,0 мг, 1,3 ммоль, 1,0 экв.), уксусного ангидрида (0,14 мл, 1,5 ммоль, 1,1 экв.), 30% пероксида водорода (55,86 мг, 1,6 ммоль, 1,2 экв.) и силикагеля (273,75 мг, 230-400 меш) в дихлорметане (10,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилсульфинил)-2,6-диметилфенил)этанона (235,4 мг, 0,6 ммоль) в виде светло-желтого масла с выходом 48%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,65 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (с, 2H), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,78 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,21 (с, 6H).

N-(4-(4-(4-Метоксифенилсульфинил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид. Реакционную смесь, содержащую 2-бром-1-(4-(4-метоксифенилсульфинил)-2,6-диметилфенил)этанон (235,4 мг, 0,6 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевину (47,0 мг, 0,60 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (5,0 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 1,0 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок перерастворяли в EtOAc (50 мл). Раствор промывали насыщенным водным NaHCO3 (30 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученные твердые вещества промывали гексаном с получением N-(4-(4-(4-метоксифенилсульфинил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамида (236,7 мг, 0,70 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом >99%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 7,64 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,34 (с, 2H), 7,09 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,90 (уш.с, 2H), 6,39 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 2,13 (с, 6H); ESI-MS m/z 359,0 (M+H)+.

5-Метил-4-фенилтиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-фенилпропан-1-она (3,00 г, 19,5 ммоль) и тиомочевины (1,56 г, 20,5 ммоль) в 95% EtOH (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и смешивали с водой (100 мл) и насыщенным водным Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 5-метил-4-фенилтиазол-2-амина (4,07 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 77%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,85 (с, 2H), 7,54-7,49 (м, 5H), 2,28 (с, 3H).

2-Бром-1-(4-метоксифенил)пропан-1-он. К раствору 1-(4-метоксифенил)пропан-1-она (5,01 г, 30,2 моль) в EtOAc (120 мл) добавляли бромид меди(II) (CuBr2, 13,6 г, 6,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствору позволяли остыть и полученные твердые вещества отфильтровывали и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-бром-1-(4-метоксифенил)пропан-1-она (10,4 г) в виде желтого масла: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,02 (2H, м), 6,96 (2H, м), 5,28-5,25 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 1,89 (д, 3H).

4-(4-Метоксифенил)-5-метилтиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-метоксифенил)пропан-1-она (10,4 г, 36,1 ммоль) и тиомочевины (2,76 г, 36,2 ммоль) в 95% EtOH (70 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и смешивали с водой (100 мл) и насыщенным водным Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-метоксифенил)-5-метилтиазол-2-амина (6,16 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 78%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,90 (с, 2H), 7,46-7,44 (м, 2H), 7,09-7,07 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,47 (с, 3H).

2-Бром-1-(2,4,6-триметоксифенил)этанон. К раствору 1-(2,4,6-триметоксифенил)этанона (5,0 г, 23,3 ммоль) в EtOAc (100 мл) добавляли бромид меди(II) (CuBr2, 10,4 г, 46,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствору позволяли остыть и полученные твердые вещества отфильтровывали и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-бром-1-(2,4,6-триметоксифенил)этанона (2,70 г) в виде желтого масла: 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,11 (м, 2H), 4,36 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,82 (с, 6H).

4-(2,4,6-Триметоксифенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,4,6-триметоксифенил)этанона (2,49 г, 8,6 ммоль) и тиомочевины (0,67 г, 8,7 ммоль) в 95% EtOH (16 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и смешивали с водой (100 мл) и насыщенным водным Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,4,6-триметоксифенил)тиазол-2-амина (1,75 г) в виде желтого твердого вещества с выходом >99%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,00 (с, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,36 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,79 (с, 6H).

2-Бром-1-(4-метоксифенил)этанон. К раствору 1-(4-метоксифенил)этанона (15,2 г, 0,10 моль) в EtOAc (250 мл) добавляли бромид меди(II) (CuBr2, 45,1 г, 0,20 моль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствору позволяли остыть и полученные твердые вещества отфильтровывали и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанона (15,8 г) в виде желтого масла: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,98 (м, 2H), 6,97 (м, 2H), 4,41 (с, 3H), 3,89 (с, 6H).

4-(4-Метоксифенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(4-метоксифенил)этанона (5,00 г, 21,8 ммоль) и тиомочевины (1,72 г, 22,6 ммоль) в 95% EtOH (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и смешивали с водой (100 мл) и насыщенным водным Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(4-метоксифенил)тиазол-2-амина (5,24 г) в виде желтого твердого вещества с выходом >99%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,72 (д, 2H), 6,99 (с, 2H), 6,92-6,91 (м, 2H), 6,82 (с, 1H), 3,76 (с, 3H).

2-Бром-1-(2,4-диметоксифенил)этанон. К раствору 1-(2,4-диметоксифенил)этанона (10,0 г, 54,4 ммоль) в EtOAc (220 мл) добавляли бромид меди(II) (CuBr2, 24,3 г, 0,11 моль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствору позволяли остыть и полученные твердые вещества отфильтровывали и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-бром-1-(2,4-диметоксифенил)этанона (14,5 г) в виде желтого масла: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,91 (м, 2H), 6,52 (м, 2H), 4,57 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,85 (с, 3H).

4-(2,4-Диметоксифенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,4-диметоксифенил)этанона (14,5 г, 55,8 ммоль) и тиомочевины (4,32 г, 56,7 ммоль) в 95% EtOH (110 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и смешивали с водой (100 мл) и насыщенным водным Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле. Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,4-диметоксифенил)тиазол-2-амина (10,9 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 62%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,60 (с, 2H), 7,53 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,67-6,63 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,80 (с, 3H).

2-Хлор-1-(2,4,6-трифторфенил)этанон. К механически перемешиваемому раствору 1,3,5-трифторбензола (6,0 мл, 58 ммоль) в дихлорэтане (14,0 мл) осторожно постепенно добавляли AlCl3 (15,5 г, 116 ммоль) в течение 15 мин. Наблюдали энергичное бурление и выделение газообразного HCl. Смесь осторожно нагревали с обратным холодильником и капельно добавляли хлорацетилхлорид (5,5 мл, 69 ммоль) в течение 45 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 6,0 ч. Раствор охлаждали, осторожно выливали в смесь лед/вода (200 мл) и водный раствор экстрагировали простым эфиром (3×50 мл). Объединенные слои простого эфира промывали 10% водной HCl (2×30 мл), 1,0н водным NaOH (3×30 мл) и рассолом (25 мл). Раствор сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-хлор-1-(2,4,6-трифторфенил)этанона (5,28 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 51%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,79-6,76 (м, 2H), 4,50 (с, 2H).

4-(2,4,6-Трифторфенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-хлор-1-(2,4,6-трифторфенил)этанона (9,04 г, 43,5 ммоль) и тиомочевины (3,51 г, 46,1 ммоль) в 95% EtOH (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Раствор концентрировали и смешивали с водой (100 мл) и насыщенным водным Na2CO3 (5,0 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,4,6-трифторфенил)тиазол-2-амина (9,71 г) в виде розовато-белого твердого вещества с выходом 97%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,26-7,22 (м, 2H), 7,09 (с, 2H), 6,77 (с, 1H).

1-(2,6-Диметил-4-(фениламино)фенил)этанон. К раствору 1-(4-амино-2,6-диметилфенил)этанона (3,26 г, 20,0 ммоль), K3PO4 (9,2 г, 40 ммоль) и 1-йодбензола (4,08 г, 20,0 ммоль) в DMF (35,0 мл) добавляли CuI (761,8 мг, 40 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение ночи в атмосфере N2. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (50 мл) и объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(2,6-диметил-4-(фениламино)фенил)этанона в виде красно-коричневого сиропа: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,30 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,10 (д, J=7,7 Гц, 2H), 6,99 (д, J=4,2 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 2,47 (с, 3H) , 2,18 (с, 6H); ESI-MS: m/z 239,5 (M+H)+.

1-(4-(4-Бромфениламино)-2,6-диметилфенил)-2-бромэтанон. К раствору 1-(2,6-диметил-4-(фениламино)фенил)этанона (2,10 г, 8,78 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 4,24 г, 8,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-(4-бромфениламино)-2,6-диметилфенил)-2-бромэтанона (2,01 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(4-(4-Бромфениламино)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-амин. Раствор 1-(4-(4-бромфениламино)-2,6-диметилфенил)-2-бромэтанона (1,6 г, 4,0 ммоль) и тиомочевины (0,79 г, 7,2 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (1,0 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (1,1 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

3-Хлор-5-метилфениламин. В раствор этанола (75 мл), содержащий 1-хлор-3-метил-5-нитробензол (5,0 г, 29 ммоль), добавляли SnCl2·2H2O (32,8 г, 146 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,0 ч. Раствор концентрировали в вакууме и осадок перерастворяли в водном NaOH, фильтровали и экстрагировали EtOAc. Органический слой собирали, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 3-хлор-5-метилфениламина (4,0 г) в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 97%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,56 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 3,66 (уш.с, 2H), 2,23 (с, 3H); ESI-MS: m/z 141,7 (M+H)+.

N-(3-Хлор-5-метилфенил)ацетамид. Уксусный ангидрид (6,7 мл) и 3-хлор-5-метилфениламин (5,0 г, 35 ммоль) смешивали и выдерживали в течение 2,0 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры с получением N-(3-хлор-5-метилфенил)ацетамида (5,1 г) в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 79%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,38 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).

N-(4-Ацетил-3-хлор-5-метилфенил)ацетамид. В сухой раствор CS2 (30 мл), содержащий N-(3-хлор-5-метилфенил)ацетамид (5,0 г, 27 ммоль) и ацетилхлорид (2,9 мл, 40,8 ммоль), медленно добавляли хлорид алюминия (9,1 г, 68 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение 4,0 ч. CS2 удаляли и оставшийся сироп выливали в ледяную HCl. Полученные твердые вещества собирали, перерастворяли в EtOH и обесцвечивали с помощью угля. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением N-(4-ацетил-3-хлор-5-метилфенил)ацетамида (5,2 г) в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 85%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,48 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).

1-(4-Амино-2-хлор-6-метилфенил)этанон. Раствор этанола (4,0 мл), содержащий N-(4-ацетил-3-хлор-5-метилфенил)ацетамид (0,53 г, 2,3 ммоль) и концентрированную хлористоводородную кислоту (1,6 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. В раствор добавляли 10% водный NaOH и полученные твердые вещества собирали с получением 1-(4-амино-2-хлор-6-метилфенил)этанона (0,37 г) в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 88%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,46 (д, J=1,77 Гц, 1H), 6,34 (с, 1H), 3,85 (уш.с, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,14 (с, 3H): ESI-MS: m/z 183,4 (M+H)+.

1-(2-Хлор-4-йод-6-метилфенил)этанон. К раствору CH3CN (20 мл), содержащему KI (2,5 г, 15 ммоль) и трет-бутилнитрит (2,00 мл, 16,9 ммоль), добавляли 1-(4-амино-2-хлор-6-метилфенил)этанон (2,3 г, 12,5 ммоль) в CH3CN (13 мл) при -10°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выливали в водный раствор HCl (20%, 23 мл). Раствор экстрагировали EtOAc (20 мл) и органический слой отделяли, промывали H2O (23 мл), сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-(2-хлор-4-йод-6-метилфенил)этанона (1,28 г) в виде желтого масла с выходом 35%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,58 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).

1-[2-Хлор-4-(4-метоксифенокси)-6-метилфенил]этанон. К раствору 1-(2-хлор-4-йод-6-метилфенил)этанона (1,1 г, 3,7 ммоль), K3PO4 (1,6 г, 7,4 ммоль) и 4-метоксифенола (0,55 г, 4,44 ммоль) в DMF (55 мл) добавляли бромид тетрабутиламмония (0,12 г, 0,37 ммоль) и йодид меди(I) (70 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 22 ч. Раствор экстрагировали EtOAc (10 мл) и органический слой отделяли, промывали H2O (11 мл), сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением 1-[2-хлор-4-(4-метоксифенокси)-6-метилфенил]этанона в виде желтого масла с выходом 19%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,97 (м, 2H), 6,90 (м, 2H), 6,73 (д, J=2,19 Гц, 1H), 6,67 (д, J=1,99 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,20 (с, 3H).

2-Бром-1-[2-хлор-4-(4-метоксифенокси)-6-метилфенил]этанон. К раствору 1-[2-хлор-4-(4-метоксифенокси)-6-метилфенил]этанона (0,20 г, 0,69 ммоль) в ацетонитриле (6,0 мл) добавляли ΤΒΑΒr3 (0,33 г, 0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2,6-диметил-4-феноксифенил)этанона, который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-[2-Хлор-4-(4-метоксифенокси)-6-метилфенил]тиазол-2-иламин. Смесь 2-бром-1-(2,6-диметил-4-феноксифенил)этанона и тиомочевины (63 мг, 0,83 ммоль) в 95% EtOH (3,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный NaHCO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-[2-хлор-4-(4-метоксифенокси)-6-метилфенил]тиазол-2-иламина (0,10 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 42%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,98 (м, 2H), 6,90 (м, 2H), 6,83 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,41 (с, 1H), 4,97 (уш.с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,16 (с, 3H).

2-Бром-1-(2,6-диметил-4-(метилтио)фенил)этанон. К раствору 1-(4-(циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)этанона (3,30 г, 17,0 ммоль) в ацетонитриле (34,0 мл) добавляли тетрабутиламмонийтрибромид (TBABr3, 8,19 г, 17,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(метилтио)фенил)этанона (5,2 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(2,6-Диметил-4-(метилтио)фенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(метилтио)фенил)этанона (4,64 г, 17,0 ммоль) и тиомочевины (1,29 г, 17,0 ммоль) в 95% EtOH (24,3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 120 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (50 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (4,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (30 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,6-диметил-4-(метилтио)фенил)тиазол-2-амина (1,9 г) в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 45%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,97 (с, 2H), 6,26 (с, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,15 (с, 6H).

2-Бром-1-(2,6-диметил-4-(метилсульфонил)фенил)этанон. К раствору 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(метилтио)фенил)этанона (4,92 г, 0,653 моль) в CH2Cl2 (36 мл) при 0°C добавляли mCPBA (70%, 11,1 г, 1,63 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7,0 ч. Раствор фильтровали и к фильтрату добавляли насыщенный водный NaHCO3 (50 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(метилсульфонил)фенил)этанона (7,6 г), который использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

4-(2,6-Диметил-4-(метилсульфонил)фенил)тиазол-2-амин. Смесь 2-бром-1-(2,6-диметил-4-(метилсульфонил)фенил)этанона (7,60 г, 24,9 ммоль) и тиомочевины (1,90 г, 25,0 ммоль) в 95% EtOH (35,6 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Раствор концентрировали и добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный Na2CO3 (5,0 мл). Полученный осадок фильтровали и перекристаллизовывали в толуоле (20 мл). Твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 4-(2,6-диметил-4-(метилсульфонил)фенил)тиазол-2-амина (3,28 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 47%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,64 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 5,1 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 2,26 (с, 6H).

2-Амино-N-(4-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид. Смесь N-(4-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)-2-нитроизоникотинамида (0,20 г, 0,40 ммоль) и Pd/C (0,15 г, 10% масс./масс.) в этаноле (10 мл) перемешивали в атмосфере H2 в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-амино-N-(4-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамида (0,11 г) в виде желтого твердого вещества с выходом 59%: 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,88-7,89 (м, 1H), 7,10-7,11 (м, 2H), 6,95-6,97 (м, 2H), 6,62 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 3,29 (с, 3H), 2,03 (с, 6H); ESI-MS: m/z 446,6 [M+H]+.

N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-2-морфолиноизоникотинамид. Смесь 2-хлор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамида (500,0 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) и морфолина (1,5 мл, 16,8 ммоль, 12 экв.) в метилпирролидоне (15,0 мл) перемешивали при 150°С в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную H2O (20,0 мл) и полученное твердое вещество фильтровали с получением N-(4-мезитилтиазол-2-ил)-2-морфолиноизоникотинамида (358,6 мг, 0,90 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 63%: 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,30 (д, J=5,1 Гц, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,22 (д, J=5,1 Гц, 2H), 7,10 (с, 1H), 6,92 (с, 2H), 3,70-3,73 (м, 4H), 3,53-3,55 (м, 4H), 2,26 (с, 3H), 2,05 (с, 6H); ESI-MS: m/z 409,3 (M+H)+.

N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид. Смесь 2-хлор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамида (300,0 мг, 0,8 ммоль, 1,0 экв.) и 1-метилпиперазина (1,12 мл, 10,1 ммоль, 12 экв.) в метилпирролидоне (9,0 мл) перемешивали при 150°С в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную H2O (15,0 мл) и полученные твердые вещества фильтровали с получением N-(4-мезитилтиазол-2-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамида (95,6 мг, 0,20 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 27%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 8,27 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,83-6,86 (м, 3H), 6,78 (с, 1H), 3,63-3,65 (м, 4H), 2,35 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,04 (с, 6H); ESI-MS: m/z 422,1 (M+H)+.

N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-2-(пиперидин-1-ил)изоникотинамид. Смесь 2-хлор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамида (200 мг, 0,60 ммоль, 1,0 экв.) и пиперидина (0,70 мл, 6,7 ммоль, 12 экв.) в метилпирролидоне (6,0 мл) перемешивали при 150°С в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную H2O (10,0 мл) и полученные твердые вещества фильтровали. Твердые вещества очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением N-(4-мезитилтиазол-2-ил)-2-(пиперидин-1-ил)изоникотинамида (87,2 мг, 0,20 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 38%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 8,29 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,83-6,90 (м, 3H), 6,79 (с, 1H), 3,61-3,63 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,08 (с, 6H), 1,57-1,67 (м, 6H); ESI-MS: m/z 407,2 (M+H)+.

2-(Диметиламино)-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид. Смесь 2-хлор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамида (200 мг, 0,60 ммоль, 1,0 экв.), карбоната цезия (2,73 г, 0,6 ммоль, 15 экв.) и 2,0 M диметиламина в THF (3,4 мл, 6,7 ммоль, 12 экв.) в DMF (6,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную H2O (10,0 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой собирали, сушили над MgSO4(s) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15% EtOAc в гексане в качестве элюента) с получением 2-(диметиламино)-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамида (5,5 мг, 0,10 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 3,0%: 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 8,32 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,92 (с, 2H), 6,85 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 3,16 (с, 6H), 2,31 (с, 3H), 2,09 (с, 6H); ESI-MS: m/z 367,1 (M+H)+.

N-(4-(4-Бензил-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид. Раствор бромида бензилцинка(II) (4,0 мл, 2,0 ммоль) в THF добавляли к дегазированному раствору N-(4-(4-йод-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамида (435 мг, 1,0 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладия (57,8 мг, 0,10 ммоль) в THF (5,0 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере N2, а затем выливали в насыщенный водный NaHCO3. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением N-(4-(4-бензил-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамида: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=4,9 Гц, 2H), 7,67 (д, J=4,9 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,10-7,26 (м, 3H), 6,80 (с, 1H), 6,24 (с, 1H), 3,86 (с, 2H), 2,04 (с, 6H); ESI-MS: m/z 399,9 (M+H)+.

N-(4-(4-(4-Метоксибензил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид. Раствор бромида 4-метоксибензилцинка(II) (4,0 мл, 2,0 ммоль) в THF добавляли к дегазированному раствору N-(4-(4-йод-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамида (435 мг, 1,0 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладия (57,8 мг, 0,10 ммоль) в THF (5,0 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере N2, затем выливали в насыщенный водный NaHCO3. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением N-(4-(4-(4-метоксибензил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамида: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=5,2 Гц, 2H), 7,66 (д, J=4,9 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,86 (д, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,75 (с, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,78 (с, 2H), 1,98 (с, 6H); ESI-MS: m/z 399,9 (M+H)+.

Иллюстративные соединения и физико-химические данные

4-Циано-N-(мезитилтиазол-2-ил)бензамид

Соединение 4

Выход: 67%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,23 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 6,92 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,05 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 348,0 (M+H)+.

N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)пиримидин-4-карбоксамид

Соединение 5

Выход: 62%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (с, 1Н), 9,15 (д, 1Н), 8,14 (д, 1H), 7,17 (с, 1Н), 6,89 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,03 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 325,1 (M+H)+ .

N-(4-п-толилтиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 6

Выход: 8,6%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,65-7,63 (м, 2Н), 7,60 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,14 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 2,34 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 295,9 (M+H)+.

4-Циано-N-(4-п-толилтиазол-2-ил)бензамид

Соединение 7

Выход: 63%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,89 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 2,34 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 317,9 (M-H)-.

N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамид

Соединение 8

Выход: 62%; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,72 (с, 1Н), 9,50 (д, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,94 (с, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,06 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 324,5 (M+H)+.

N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)тиазол-5-карбоксамид

Соединение 9

Выход: 40%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,36 (с, 1Н), 8,82 (уш.с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,93 (с, 2Н), 2,26 (с, 3H), 2,05 (с, 6Н): ESI-MS: m/z 329,3 (M+Н)+.

N-(4-(4-Метоксифенил)-5-метилтиазол-2-ил)никотинамид

Соединение 14

Выход: 74%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,09 (д, 1Н), 8,73-8,72 (м, 1Н), 8,15-8,14 (м, 1H), 7,42-7,41 (м, 2H), 7,35 (м, 1Н), 6,87-6,85 (м, 2Н), 3,82 (с, 3H), 2,51 (с, 6H); ESI-MS: m/z 325,3 [M+H]+.

N-(4-(2,4-Диметоксифенил)тиазол-2-ил)никотинамид

Соединение 15

Выход: 87%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,30 (с, 1H), 8,82-8,81 (м, 1H), 8,39-8,36 (м, 1Н), 7,80-7,79 (м, 1Н), 7,48-7,46 (м, 1Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 6,58-6,55 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 341,4 [M+H]+.

N-(4-(4-Метоксифенил)-5-метилтиазол-2-ил)пиколинамид

Соединение 16

Выход: >99%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,55 (с, 1Н), 8,65-8,64 (м, 1Н), 8,30-8,29 (м, 1H), 7,93 (м, 1Н), 7,60-7,58 (м, 2Н), 7,54-7,53 (м, 1Н), 6,99-6,98 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 325,6 [M+H]+.

N-(4-(4-Метоксифенил)тиазол-2-ил)пиколинамид

Соединение 17

Выход: >99%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,98 (с, 1Н), 8,78-8,77 (м, 1Н), 8,19-8,17 (м, 1Н), 8,11-8,09 (м, 1Н), 7,89-7,87 (м, 2Н), 7,74-7,71 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,00-6,99 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 310,0 [M-Н]-.

N-(4-(2,4-Диметоксифенил)тиазол-2-ил)пиколинамид

Соединение 18

Выход: 89%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,9 (с, 1Н), 8,79-8,78 (м, 1Н), 8,20-8,19 (м, 1H), 8,12-8,07 (м, 1Н), 7,75-7,74 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 6,68-6,63 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,82 (с, 3H); ESI MS: m/z 340,3 [M-H]-.

N-(5-Метил-4-фенилтиазол-2-ил)пиколинамид

Соединение 19

Выход: 90%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,9 (с, 1Н), 8,76-8,77 (м, 1Н), 8,18-8,19 (м, 1Н), 8,10 (м, 1H), 7,69-7,73 (м, 3Н), 7,45-7,48 (м, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 295,4 [M+H]+.

N-(4-(3,4,5-Триметоксифенил)тиазол-2-ил)никотинамид

Соединение 20

Выход: 78%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,24 (д, 1Н), 8,79 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,58-7,60 (м, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 3,85 (с, 6Н), 3,69 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 372,5 [M+H]+.

N-(4-(2-Фтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)никотинамид

Соединение 21

Выход: 81%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,23 (д, 1Н), 8,80 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,00-8,03 (м, 1H), 7,58-7,60 (м, 1H), 7,46 (д, 1Н), 6,90-6,98 (м, 2H), 3,82 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 330,0 [M+H]+.

N-(4-(2-Фтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)-3-(4-метоксифенил)пропанамид

Соединение 22

Выход: 53%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,01 (с, 1Н), 7,82-7,86 (м, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 6,63-6,84 (м, 6Н), 3,80 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,77 (т, 2Н), 2,29 (т, 3Н); ESI-MS: m/z 387,0 [M+H]+.

N-(4-(2-Фтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)-3-фенилпропанамид

Соединение 23

Выход: 45%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,87 (с, 1Н), 7,83-7,87 (м, 1Н), 7,15-7,27 (м, 5Н), 7,95 (д, 2Н), 6,62-6,73 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,86 (т, 2Н), 2,36 (т, 2Н); ESI-MS: m/z 356,0 [M+H]+.

N-(4-(2-Фтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)пиколинамид

Соединение 24

Выход: 77%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,04 (с, 1H), 8,79 (д, 2H), 8,02-8,21 (м, 3Н), 7,74 (т, 1Н), 7,49 (д, 2Н), 6,90-6,97 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 330,0 [M+H]+.

N-(4-(3,4,5-Триметоксифенил)тиазол-2-ил)пиколинамид

Соединение 25

Выход: 75%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,04 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 7,78-7,82 (м, 2Н), 7,28 (с, 2Н), 3,86 (с, 6Н), 3,69 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 372,0 [M+H]+.

N-(4-(2-Фтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 26

Выход: 84%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,82 (д, 2Н), 7,99-8,03 (м, 3Н), 7,48 (д, 1Н), 6,91-6,98 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 330,0 [M+H]+.

N-(4-(3,4,5-Триметоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 27

Выход: 82%: 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,79 (д, 2H), 8,00-8,01 (м, 2H), 7,71 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 3,85 (с, 6Н), 3,70 (с, 3H); ESI-MS: m/z 372,0 [M+H]+.

N-(4-п-толилтиазол-2-ил)пиколинамид

Соединение 28

Выход: 6,7%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,96 (уш.с, 1Н), 9,11 (уш.с, 1Н), 8,75 (уш.с, 1Н), 8,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,12 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 2,33 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 293,7 (M-H)-.

N-(4-п-толилтиазол-2-ил)никотинамид

Соединение 29

Выход: 83%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,24 (с, 1Н), 8,68 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,95 (м, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,24 (м, 2H), 7,17 (с, 1Н), 2,39 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 295,6 (M+H)+.

4-Циано-N-(5-метил-4-п-толилтиазол-2-ил)бензамид

Соединение 30

Выход: 36%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 332,0 (M-H)-.

N-(5-Метил-4-п-толилтиазол-2-ил)никотинамид

Соединение 31

Выход: 56%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,99 (с, 1Н), 8,63 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29-7,21 (м, 3Н), 7,03 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 310,3 (M+H)+.

N-(5-Метил-4-п-толилтиазол-2-ил)пиколинамид

Соединение 32

Выход: 79%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,11 (с, 1Н), 8,64 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,29 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,93 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,55-7,51 (м, 3Н), 7,25 (д, J=7,5 Гц, 1H), 2,54 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 309,0 (M-H)-.

N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)тиофен-3-карбоксамид

Соединение 33

Выход: 37%; 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,59 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,69-7,76 (м, 2H), 7,04 (с, 1Н), 6,93 (с, 2Н), 2,27 (с, 3H), 2,06 (с, 6H); ESI-MS: m/z 327,1 (M-H)-.

N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 34

Выход: 54%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,89 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,57 (д, 1H), 7,44-7,46 (м, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,11 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 327,9 (M+H)+.

N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)никотинамид

Соединение 35

Выход: 44%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,25 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,45-8,48 (м, 1Н), 7,65-7,67 (м, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,44-7,46 (м, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,10 (с, 2H), 3,81 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 328,0 (M+H)+.

N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)пиколинамид

Соединение 36

Выход: 37%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,82 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,74-7,75 (м, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,44-7,46 (м, 1H), 7,23 (д, 1Н), 7,10 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 328,1 (M+H)+.

N-(4-(4-Метоксифенил)тиазол-2-ил)никотинамид

Соединение 37

Выход: 94%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,98 (с, 1Н), 9,23 (м, 1Н), 8,80 (м, 1Н), 8,46-8,43 (м, 1H), 7,90-7,88 (м, 2H), 7,61-7,56 (м, 1H), 7,02-7,00 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 310,0 [M-H]-.

4-Циано-N-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)бензамид

Соединение 38

Выход: 99%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,82-7,80 (м, 2Н), 7,60-7,58 (м, 2Н), 7,41-7,40 (м, 2H), 7,30-7,29 (м, 2Н), 7,22-7,19 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 320,0 [M+H]+.

4-Циано-N-(4-(4-метоксифенил)-5-метилтиазол-2-ил)бензамид

Соединение 39

Выход: 66%; 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,18-8,17 (м, 2Н), 7,92-7,90 (м, 2Н), 7,60-7,58 (м, 2H), 7,01-7,00 (м, 2H), 3,84 (с, 3Н), 2,50 (c, 2Н); ESI-MS m/z 349,5 [M+H]+.

N-(4-(2,4-Диметоксифенил)тиазол-2-ил)-2-(2-метоксифенил)ацетамид

Соединение 40

Выход: 85%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,3 (с, 1Н), 7,99-7,97 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 6,90 (м, 1Н), 6,66-6,61 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,75-3,74 (м, 5Н); ESI-MS: m/z 385,1 [M+H]+.

2-(2-Метоксифенил)-N-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)ацетамид

Соединение 41

Выход: 76%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,90 (с, 1Н), 7,56-7,55 (м, 2Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 7,34-7,33 (м, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,47 (с, 2Н), 2,49 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 339,2 [M+H]+.

N-(4-(4-Метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 42

Выход: 69%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,67 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,32 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 1,91 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 340,0 (M+H)+.

N-(5-Метил-4-п-толилтиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 43

Выход: 54%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,57 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 7,02 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 309,9 (M+H)+.

N-(4-(2,4,6-Триметилпиридин-3-ил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 44

Выход: 51%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,79 (д, J=5,5 Гц, 2H), 7,70 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 324,5 (M+H)+.

N-(4-(2,4,6-Триметилпиридин-3-ил)тиазол-2-ил)пиколинамид

Соединение 45

Выход: 18%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,22 (с, 1Н), 8,65 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,96 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,133 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 325,0 (M+H)+.

N-(4-(2,4,6-Триметилпиридин-3-ил)тиазол-2-ил)никотинамид

Соединение 46

Выход: 18%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,11 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,17 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 325,1 (M+H)+.

N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)пиридазин-4-карбоксамид

Соединение 47

Выход: 54%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,75 (с, 1Н), 9,61 (с, 1H), 8,28-8,30 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,46-7,48 (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 329,4 (M+H)+.

N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)пиримидин-4-карбоксамид

Соединение 48

Выход: 44%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,49 (д, 1H), 9,19 (д, 1Н), 8,22-8,23 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,45-7,47 (м, 1Н), 7,27 (д, 1H), 7,12 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 328,9 (M+H)+.

N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)тиофен-3-карбоксамид

Соединение 49

Выход: 37%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,58 (д, 1Н), 7,73-7,75 (м, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,42-7,44 (м, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,09 (м, 3Н); ESI-MS: m/z 333,0 (M+H)+.

N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)тиазол-5-карбоксамид

Соединение 50

Выход: 37%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,49 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,43-7,45 (м, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,11 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 333,9 (M+Н)+.

N-(4-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)фуран-3-карбоксамид

Соединение 51

Выход: 32%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,63 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,41-7,43 (м, 1Н), 7,08-7,18 (м, 4Н), 6,93 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 316,9 (M+H)+.

N-(4-(4-Этокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 52

Выход: 88%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,78 (с, 1Н), 6,37 (с, 2Н), 3,95 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 1,94 (с, 6Н), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3Н); ESI-MS: m/z 353,6 (M+H)+.

N-(4-(3,5-Диметилбифенил-4-ил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 53

Выход: 78%; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,58 (м, 2H), 7,53-7,44 (м, 5H), 7,37 (м, 1Н), 7,03 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 2,02 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 385,7 (M+H)+.

N-(4-(4-Хлор-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 55

Выход: 89%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,76 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,57 (м, 2Н), 6,81 (м, 3Н), 1,92 (с, 6H); ESI-MS: m/z 343,8 (M+H)+.

4-Циано-N-(4-(4-(гидроксифенил)тиазол-2-ил)бензамид

Соединение 56

Выход: 38%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,28 (д, 2Н), 8,09 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 7,31 (д, 2Н), 7,04-7,08 (м, 3Н); ESI-MS: m/z 322,0 (M+H)+.

N-(4-(4-Гидроксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 57

Выход: 75%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,89 (д, 2Н), 8,01-8,06 (м, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 7,32 (д, 2Н), 7,05-7,09 (м, 3Н); ESI-MS: m/z 297,6 (M+H)+.

N-(4-(4-Гидроксифенил)тиазол-2-ил)пиримидин-4-карбоксамид

Соединение 58

Выход: 48%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,49 (с, 1Н), 9,18 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,86-7,91 (м, 2H), 7,33 (д, 2Н), 7,06-7,09 (м, 3Н); ESI-MS: m/z 192,5 (M-106, аминотиазол).

N-(4-(4-Гидроксифенил)тиазол-2-ил)пиколинамид

Соединение 59

Выход: 49%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,82 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,07-8,10 (м, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,73-7,75 (м, 1Н), 7,30 (д, 2Н), 7,05-7,08 (м, 3Н); ESI-MS: m/z 297,7 (M+H)+.

N-(4-(4-Гидроксифенил)тиазол-2-ил)никотинамид

Соединение 60

Выход: 49%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,26 (д, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,65-7,67 (м, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 7,05-7,08 (м, 3Н); ESI-MS: m/z 297,6 (M+H)+.

4-Циано-N-(4-(4-гидрокси-2-метилфенил)тиазол-2-ил)бензамид

Соединение 61

Выход: 48%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,24-8,30 (м, 2Н), 8,04-8,11 (м, 2Н), 7,63 (д, 1Н), 7,00-7,20 (м, 4Н), 6,67 (с, 1Н); ESI-MS: m/z 335,7 (M+H)+.

N-(4-(3,5-Дифтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 62

Выход: 67%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 13,10 (с, 1Н), 8,82 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 8,00 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,70-7,72 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н); ESI-MS m/z 348,0 (M+Н)+.

1-(4-(4-Метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)-3-(пиридин-4-ил)мочевина

Соединение 67

Выход: 40%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10,49 (уш.с, 1Н), 8,54 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 7,94 (с, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,74 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,10 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 354,8 (M+H)+.

N-(3,5-Диметил-4-(2-(3-пиридин-4-илуреидо)тиазол-4-ил)фенил)ацетамид

Соединение 68

Выход: 73%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,87 (с, 1H), 9,40 (с, 1Н), 8,39 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 7,32 (с, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 2,06 (с, 6Н), 2,04 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 381,8 (M+H)+.

N-(4-(2,4,6-Триизопропилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 73

Выход: 62%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,83 (д, J=5,5 Гц, 2H), 7,83 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,06 (с, 2Н), 6,82 (с, 1H), 2,94 (м, 1Н), 2,64 (м, 2Н), 1,29 (д, J=7,0 Гц, 6Н), 1,13 (д, J=7,0 Гц, 12Н); ESI-MS: m/z 407,9 (M+H)+.

N-(4-(4-Ацетамидо-2,6-диметилбифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 74

Выход: 39%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,03 (уш.с, 1H), 9,86 (с, 1Н), 8,80 (д, J=5,5 Гц, 2H), 7,99 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,34 (с, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 2,06 (с, 6H); ESI-MS: m/z 385,7 (M+H)+.

3-Фтор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 77

Выход: 23%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,32 (уш.с, 1Н), 8,57 (м, 2Н), 7,80 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1H), 6,71 (c, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 341,9 (M+H)+.

N-(4-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 78

Выход: 49%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 13,13 (с, 1Н), 8,81 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 8,00 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 6,86-6,88 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 348,7 (M+H)+.

N-(4-(2,6-Диметил-4-феноксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 79

Выход: 30%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,81 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,99 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,15 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,78 (с, 2Н) 2,07 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 401,8 (M+H)+.

N-(4-(4-Изопропокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 82

Выход: 80%; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,67 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,77 (с, 1Н), 6,30 (с, 2Н), 4,43 (м, 1Н), 1,89 (с, 6Н), 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6H); ESI-MS: m/z 368,1 (M+H)+.

N-(4-(4-(Циклопентилокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 85

Выход: 62%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,37 (с, 2H), 4,68 (м, 1Н), 1,95 (с, 6Н), 1,80-1,92 (м, 6Н), 0,85 (м, 2Н); ESI-MS: m/z 394,1 (M+H)+.

N-(4-(4-(Гидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 94

Выход: 4,0%; 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 8,80 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 7,69 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,55 (с, 2Н), 4,19-4,25 (уш.с, 1Н), 4,10-4,15 (м, 1Н), 3,91-3,98 (м, 1Н), 3,78-3,82 (м, 1Н), 2,05 (с, 6Н), 1,28 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 384,7 (M+H)+.

N-(4-(4-(4-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 95

Выход: 95%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,73 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 6,90-6,96 (м, 4Н), 6,80 (с, 1Н), 6,45 (с, 2H), 3,83 (с, 3Н), 1,92 (с, 6H); ESI-MS: m/z 431,7 (M+H)+.

N-(4-(4-(4-Фторфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 96

Выход: 17%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,72 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 6,94 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,43 (с, 2Н), 1,92 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 420,2 (M+H)+.

N-(4-(4-(2,3-Дигидроксипропокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 97

Выход: 12%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,78 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 7,98 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 4,95-4,96 (м, 1Н), 4,68-4,69 (м, 1Н), 3,97-3,98 (м, 1Н), 3,84-3,85 (м, 1Н), 3,78-3,79 (м, 1Н), 2,06 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 400,7 (M+H)+.

N-(4-(4-Изобутокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 100

Выход: 99%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,33 (с, 2Н), 3,62 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,08 (м, 1Н), 1,91 (с, 6Н), 1,05 (д, J=6,7 Гц, 6H); ESI-MS: m/z 381,1 (M+H)+.

N-(4-(4-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 101

Выход: 92%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,73 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,78 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,43-6,52 (м, 4Н), 6,00 (с, 2Н), 1,93 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 445,9 (M+H)+.

N-(4-(4-(3,5-Диметилфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 102

Выход: 94%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,81 (д, J=5,1 Гц, 2H), 7,78 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,64 (с, 2Н), 6,61 (с, 2Н), 2,31 (с, 6Н), 2,02 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 429,8 (M+H)+.

N-(4-(4-(3-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 107

Выход: 51%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,75 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,69 (м, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 6,51 (м, 2H), 6,47 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 1,94 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 431,6 (M+H)+.

N-(4-(2,6-Диметил-4-(4-трифторметил)фенокси)фенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 108

Выход: 87%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,76 (м, 2Н), 7,64 (м, 2Н), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,01 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,57 (с, 2Н), 1,98 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 469,7 (M+H)+.

N-(4-(4-(2-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 111

Выход: 85%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,80-8,81 (м, 2H), 7,98-7,99 (м, 2Н), 7,16-7,21 (м, 3H), 6,99-7,06 (м, 2H), 6,59 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,03 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 431,5 [M+H]+.

N-(4-(2,6-Диметил-4-(п-толилокси)фенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 112

Выход: 89%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,80-8,81 (м, 2Н), 7,98-7,99 (м, 2Н), 7,18-7,22 (м, 3Н), 6,94-6,95 (м, 2Н), 6,73 (с, 2H), 2,30 (с, 3Н), 2,06 (с, 6Н): ESI-MS: m/z 414,9 [M-H]-.

N-(4-(4-(4-Этилфенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 113

Выход: 91%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,78 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 8,67 (м, 2Н), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,93 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,56 (с, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 1,98 (с, 6H), 1,26 (т, J=7,5 Гц, 3Н); ESI-MS: m/z 429,6 (M+H)+.

N-(4-(4-Йод-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 114

Выход: 61%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,76 (м, 2H), 7,52 (м, 2H), 7,11 (с, 2H), 6,80 (с, 1Н), 1,84 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 435,6 (M+H)+.

N-(4-(2,6-Диметил-4-(фенилтио)фенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 115

Выход: 63%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,77 (д, J=5,4 Гц, 2H), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 7,38-7,40 (м, 2Н), 7,31-7,35 (м, 3Н), 7,11 (с, 3Н), 2,07 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 418,8 (M+H)+.

N-(4-(2,6-Диметил-4-(п-толилтио)фенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 116

Выход: 84%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,78 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 7,98 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,10 (с, 1H), 7,02 (с, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,04 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 432,5 (M+H)+.

N-(4-(4-(4-Метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 117

Выход: 64%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,79 (д, J=5,0 Гц, 2H), 7,98 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,92 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,02 (с, 6H); ESI-MS: m/z 448,1 (M+H)+.

N-(4-(4-(4-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)-3-метилизоникотинамид

Соединение 121

Выход: 62%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,8 (с, 1Н), 8,54-8,58 (м, 2Н), 7,55-7,56 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,96-7,03 (м, 4Н), 6,67 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,05 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 445,7 [M+H]+.

N-(4-(4-(4-Бромфениламино)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 122

Выход: 60%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,79 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 7,85 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 2,05 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 479,2 (M+H)+.

N-(4-(3-Бром-2,6-диметил-4-(фениламино)фенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 123

Выход: 58%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 8,02 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 2,04 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 479,3 (M+H)+.

N-(4-(4-(4-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)-2-нитроизоникотинамид

Соединение 124

Выход: 94%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,82 (с, 1Н), 8,71-8,72 (м, 1Н), 8,39-8,40 (м, 1Н), 7,01-7,03 (м, 2Н), 6,96-6,99 (м, 2Н), 6,64-6,67 (м, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 2,03 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 476,8 [M+H]+.

N-(4-(2,6-Диметил-4-(метилтио)фенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 125

Выход: 94%: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,66-8,68 (м, 2Н), 7,49-7,50 (м, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,57 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,87 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 355,6 (M+H)+.

N-(4-(2,6-Диметил-4-(метилсульфонил)фенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 127

Выход: 39%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,80-8,81 (м, 2Н), 7,98-8,00 (м, 2Н), 7,70 (с, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 3,30 (с, 1Н), 2,20 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 387,6 (M+H)+.

N-(4-(4-(4-Метоксифенилсульфонил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 129

Выход: 61%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,79 (с, 2Н), 7,97 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,91 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,69 (с, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,15 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 2,16 (с, 6H); ESI-MS: m/z 480,6 (M+H)+.

N-(4-(4-(4-Метоксифенилсульфинил)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 130

Выход: 43%; 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 13,1 (уш.с, 1Н), 8,80 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,97 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,13 (с, 6H); ESI-MS: m/z 464,7 (M+H)+.

N-(4-(4-(4-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 131

Выход: 24%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,80 (с, 2H), 7,70 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 6,97 (м, 2Н), 6,92 (м, 3Н), 6,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=2,3, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,02 (с, 3H); ESI-MS: m/z 452,4 (M+H)+.

Общая методика II для синтеза 4-арил-2-амидотиазолов. К суспензии арилкарбоновой кислоты (1,5 экв.) в дихлорметане добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI, 3,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,0 ч в раствор добавляли 4-арилтиазол-2-амин (q.0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и осадок перерастворяли в дихлорметане. Раствор промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соответствующих 4-арил-2-амидотиазолов.

N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 1

Выход: 77%; 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,75-8,76 (м, 2Н), 7,96-7,99 (м, 2Н), 6,90-6,92 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,08 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 324,0 [M+H]+.

N-(5-Метил-4-фенилтиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 2

Выход: 77%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,7 (с, 1Н), 8,61-8,62 (м, 2Н), 7,51-7,53 (м, 2Н), 7,41-7,43 (м, 2Н), 7,26-7,30 (м, 2Н), 7,20-7,22 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 295,3 [M+H]+.

N-(5-Метил-4-фенилтиазол-2-ил)никотинамид

Соединение 3

Выход: 15%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,7 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,68-8,69 (м, 1Н), 8,06-8,08 (м, 1Н), 7,45-7,47 (м, 2Н), 7,22-7,31 (м, 4Н), 2,54 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 295,9 [M+H]+.

N-(4-(4-Метоксифенил)-5-метилтиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 10

Выход: 12%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,9 (с, 1Н), 8,80-8,81 (м, 2Н), 7,99-8,00 (м, 2Н), 7,61-7,63 (м, 2Н), 7,02-7,04 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 326,0 [M+H]+.

N-(4-(2,4,6-Триметоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 11

Выход: 12%; 1H ЯМР (500 МГц,, ДМСО-d6) δ 13,0 (с, 1H), 8,78 (с, 2Н), 7,98-8,00 (м, 3Н), 6,98 (с, 1Н), 6,29 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 369,9 [M-H]-.

N-(4-(4-Метоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 12

Выход: 50%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11,7 (с, 1Н), 8,61-8,62 (м, 2Н), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,41-7,43 (м, 2Н), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,20-7,22 (м, 1H), 2,54 (с, 3H); ESI-MS: m/z 310,1 [M-H]-.

N-(4-(2,4-Диметоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 13

Выход: 10%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (с, 1Н), 8,81-8,82 (м, 2Н), 8,00-8,07 (м, 3H), 7,59 (с, 1Н), 6,64-6,68 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 340,3 [M-H]-.

2-Хлор-N-(4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 54

Выход: 95%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,33-8,34 (м, 1Н), 7,47-7,54 (м, 4Н), 7,11 (с, 1Н), 6,79-6,80 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 345,7 [M+Н]+.

2-Хлор-N-(4-(3-фтор-4-метоксифенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 63

Выход: 83%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,52-8,53 (м, 1Н), 7,69-7,70 (м, 1H), 7,59-7,60 (м, 1Н), 7,28-7,47 (м, 2H), 7,16 (с, 1Н), 6,93-6,97 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 363,7 [M+H]+.

2-Хлор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 64

Выход: 87%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,49-8,50 (м, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,72 (м, 2H), 2,26 (с, 3Н), 1,97 (с, 6Н): ESI-MS: m/z 357,7 [M+H]+.

2-Хлор-N-(4-(4-метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 65

Выход: 63%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,60-8,61 (м, 1Н), 7,91-7,96 (м, 2Н), 6,87 (с, 1H), 6,58 (м, 2H), 3,81 (с, 3Н), 2,11 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 373,9 [M+H]+.

2-Хлор-N-(4-(4-этокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 66

Выход: 95%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,53-8,54 (м, 1Н), 7,74-7,84 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,48 (м, 2Н), 3,98-4,02 (м, 2Н), 2,01 (с, 6Н), 1,41-1,44 (м, 3Н); ESI-MS: m/z 387,9 [M+H]+.

2-Фтор-N-(4-(4-метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 69

Выход: 68%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,36-8,38 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,48 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,03 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 357,5 [M+H]+.

N-(4-(4-Этокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)-2-фторизоникотинамид

Соединение 70

Выход: 94%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,39-8,40 (м, 1H), 7,78 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,50 (с, 2Н), 3,98-4,01 (кв, 2Н), 2,05 (с, 6Н), 1,42-1,44 (т, 3Н); ESI-MS: m/z 371,8 [M+H]+.

4-(4-Мезитилтиазол-2-илкарбамоил)пиридина 1-оксид

Соединение 71

Выход: 75%; 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,15-8,16 (д, 2H), 7,78-7,79 (д, 2H), 6,83 (с, 1Н), 6,80 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,01 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 340,1 [M+H]+.

4-(4-(4-Метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)пиридина 1-оксид

Соединение 72

Выход: 43%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,23 (с, 2Н), 8,04 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,60 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,12 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 355,8 [M+H]+.

N-(4-(4-Метокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)тиазол-5-карбоксамид

Соединение 75

Выход: 18%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,01 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,59 (с, 2H), 3,81 (с, 3Н), 2,13 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 345,6 [M+H]+.

N-(4-(2,4,6-Трифторфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 76

Выход: 46%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,78-8,79 (м, 2Н), 7,73-7,74 (м, 2Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 6,76-6,79 (м, 1H), 6,67-6,70 (м, 2H); ESI-MS: m/z 335,5 [M+H]+.

3-хлор-N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 80

Выход: 21%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,68 (с, 1Н), 8,59-8,60 (м, 1Н), 7,54-7,55 (м, 1H), 6,81-6,83 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,01 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 357,8 [M+H]+.

2-хлор-N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 81

Выход: 42%; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,63-8,64 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,98-7,99 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,05 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 357,9 [M+H]+.

N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-2-метоксиизоникотинамид

Соединение 86

Выход: 40%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,38-8,39 (м, 1Н), 7,55-7,56 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 6,91-6,93 (м, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,12 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 355,0 [M+H]+.

2-Хлор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)-6-метоксиизоникотинамид

Соединение 87

Выход: 63%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,31 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,76 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 1,98 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 387,9 [M+H]+.

2,6-Дихлор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 88

Выход: 70%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,61 (с, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 6,73 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,94 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 392,0 [M+H]+.

2-Ацетамидо-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 89

Выход: 61%; 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,81 (с, 1Н), 8,37 (с, 1H), 7,80-7,77 (м, 1Н), 6,91 (с, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,11 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 381,2 [M+H]+.

2,6-Дифтор-N-(4-мезитилтиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 90

Выход: 67%; 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,11 (с, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,91 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 360,0 [M+H]+.

N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-2-(пиридин-4-ил)ацетамид

Соединение 93

Выход: 65%; 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,52-8,53 (м, 2Н), 7,35-7,36 (м, 2H), 6,99 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 3,84 (с, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,02 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 338,1 [M+H]+.

2-Фтор-N-(4-(4-(4-метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 98

Выход: 70%; 1Н-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,38-8,40 (м, 1Н), 7,66-7,67 (м, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 6,98-7,00 (м, 2Н), 6,91-6,93 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 6,54 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,0 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 450,0 [M+H]+.

2-Фтор-N-(4-(4-изопропокси-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 99

Выход: 83%; 1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,40 (м, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 6,84 (с, 1Н), 6,53 (с, 2Н), 4,52-4,56 (м, 1Н), 2,06 (с, 6H), 1,33 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 385,8 [M+H]+.

(Е)-N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)акриламид

Соединение 103

Выход: 34%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 12,48 (уш.с, 1Н), 8,82-8,83 (м, 1Н), 8,60-8,61 (м, 1Н), 8,04-8,05 (м, 1Н), 7,76-7,79 (м, 1Н), 7,49-7,51 (м, 1Н), 7,00-7,03 (м, 2Н), 6,92 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,05 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 350,7 (M+H)+.

N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-1Н-индазол-6-карбоксамид

Соединение 104

Выход: 25%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 13,20 (уш.с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,87-7,88 (м, 1Н), 7,72-7,83 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,93 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,07 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 363,9 (M+H)+.

N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-1Н-индазол-5-карбоксамид

Соединение 105

Выход: 38%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 13,20 (уш.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,93 (с, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,07 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 363,9 (M+H)+.

N-(4-Мезитилтиазол-2-ил)-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-карбоксамид

Соединение 106

Выход: 41%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,78 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,93 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,07 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 364,9 (M+H)+.

N-(4-(4-(2-Метоксиэтокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 109

Выход: 19%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,79-8,80 (м, 12H), 7,98-7,99 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,70 (с, 2H), 4,08-4,10 (м, 2Н), 3,65-3,66 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 2,06 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 384,6 (M+H)+.

N-(4-(4-(3-Метоксипропокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 110

Выход: 58%; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 500 МГц) δ 8,78-8,79 (м, 2Н), 7,98-7,99 (м, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 4,00-4,02 (м, 2Н), 3,46-3,48 (м, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 2,06 (с, 6Н), 1,93-1,95 (м, 2Н), ESI-MS: m/z 398,8 (M+H)+.

4-(4-(4-(4-Метоксифенокси)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-илкарбамоил)пиридина 1-оксид

Соединение 120

Выход: 69%; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,46-8,48 (м, 1Н), 8,39-8,43 (м, 2Н), 8,32-8,33 (м, 1Н), 7,02-7,05 (м, 2Н), 6,93-6,95 (м, 3Н), 6,70 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н); ESI-MS: m/z 447,8 [M+H]+.

2-Фтор-N-(4-(4-(4-метоксифенилтио)-2,6-диметилфенил)тиазол-2-ил)изоникотинамид

Соединение 126

Выход: 65%; 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,1 (с, 1Н), 8,46-8,47 (м, 1H), 7,93-7,94 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,42-7,44 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,01-7,03 (м, 2Н), 6,91 (с, 2Н), 3,79 (с, 3H), 2,02 (с, 6Н); ESI-MS: m/z 465,4 [M+H]+.

Иллюстративные соединения и ингибиторная активность

В представленной ниже таблице приведены результаты для выбранных соединений, иллюстрирующих антипролиферативную активность в отношении выбранных злокачественных клеток с использованием воздействия на клетки в среде для роста соединений, как указано. Антипролиферативный эффект выражен в качестве величин IC50 в микромолярной конечной концентрации.

Иллюстративные виды биологической активности выбранных соединений

Представленные ниже данные обеспечивают иллюстративные указания в отношении биологической активности определенных соединений in vitro и in vivo. Когда соединения указаны с помощью числа, это число относится к соединениям, приведенным в таблице выше.

Цитотоксичность и антипролиферативная активность: клетки из установленных клеточных линий (например, из клеточных линий, таких как MDA-MB-231, MDA-MB-468, Hela и K562) культивировали в 10% FBS (Hylcone) в среде DMEM (Sigma, D5523). Клетки выращивали при 37°C в увлажненной атмосфере с 5% CO2 и 95% воздуха. Клетки высевали в 96-луночные планшеты для культивирования тканей.

Обработку соединением начинали после инкубации клеток в течение ночи (T0). Соединение приготавливали в концентрации от 10 мкМ до 4,6 нМ в 3× разведении из восьми точек. Соединение добавляли в лунки планшета в трех экземплярах, а затем планшеты инкубировали в течение 96 часов. Также включали ДМСО (разбавитель соединений) и добавляли его в контрольные лунки планшета. Затем определяли жизнеспособность клеток с помощью анализа с MTS с использованием нерадиоактивной системы для анализа пролиферации клеток CellTiter 96® AQueous (Promega). Для считывания оптической плотности использовали устройство для считывания планшетов (Molecular Devices, Vmax), и результаты использовали для построения кривых концентрация-ответ. Все данные соответствуют результатам экспериментов в трех экземплярах и представляют собой среднее значение трех отдельных определений с отклонением менее ±20%. Результаты анализировали с использованием программного обеспечения для вычисления линейной регрессии (GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc.).

Величины IC50 относятся к концентрации, которая вызывает 50% ингибирование роста. Величины GI50 (активность ингибирования роста) определяли, чтобы сделать акцент на коррекции по числу клеток в нулевой момент времени; таким образом, % ингибирование тестируемого лекарственного средства представляло собой: [1-(T-T0)/(C-T0)]×100; и эти величины использовали для нанесения на график концентрация-ответ, а затем анализировали с помощью программного обеспечения, вычисляющего линейную регрессию (GraphPad Prism 5).

Как можно видеть из фиг.1A, выбранные соединения имели значительный цитотоксический и антипролиферативный эффект на множество клеток солидной опухоли, а также на клетки лейкоза. Напротив, как можно видеть из фиг.1B, те же соединения не проявляли выраженного цитотоксического и антипролиферативного эффекта на несколько нормальных клеточных линий. Здесь, WI-38 представляет собой нормальную клеточную линию фибробластов легких человека, RPTEC представляют собой эпителиальные клетки проксимальных канальцев почек, HuVec представляют собой эндотелиальные клетки пупочной вены человека и HAoSMC представляют собой гладкомышечные клетки аорты человека.

Выбранные соединения нарушают взаимодействие Hec1/Nek2, запускают деградацию Nek2 и повышают нестабильность белка Nek2: клетки ресуспендировали в ледяном буфере для лизиса 250 (50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 250 мМ NaCl, 0,3% Nonidet P-40, 10 мМ NaF, дополненный ингибиторами протеаз), подвергали трем циклам замораживания/размораживания и центрифугировали при 14000 об/мин в течение 2 мин при комнатной температуре. Супернатанты использовали для анализа лизата или иммунопреципитации. Для иммунопреципитации супернатанты инкубировали с антителом против Hec1 mAb1 9G3 или поликлональным антителом против Nek2 в течение 1 ч, затем с гранулами с белком A-Sepharose в течение дополнительного часа. Гранулы собирали и промывали пять раз буфером для лизиса, содержащим гипертонический NaCl, и кипятили в SDS-буфере для нагрузки для иммуноблот-анализа. После иммуноблоттинга на мембрану Immobilon-P (Millipore Corp., Bedford, MA), блоты контактировали с антителами против Hec1 или антителами против Nek2 (Genetex, Irvine, CA). Блоты проявляли с использованием набора для хемилюминесценции ECL (Amersham Biosciences). Дополнительные детали могут быть найдены в литературе (Phosphorylation of the mitotic regulator protein Hec1 by Nek2 kinase is essential for faithful chromosome segregation. J Biol Chem. 2002 Dec 20; 277(51):49408-16. Epub 2002 Oct 16).

На фиг.2A и 2B представлен иллюстративный результат такого эксперимента, где хорошо понятно, что выбранные протестированные соединения значительно нарушали взаимодействие Hec1/Nek2. На фиг.2C представлены типичные результаты снижения уровней Nek2 при инкубации клеток K562 в течение 24 ч с 1 мкМ протестированных соединений, и на фиг.2D представлены результаты, демонстрирующие нестабильность белка Nek2 с течением времени после обработки клеток K562, подвергнутых воздействию выбранных соединений в конечной концентрации 1 мкМ.

Выбранные соединения индуцируют нарушенный митоз: Клетки выращивали на покровных стеклах и осторожно промывали буфером PEMG [80 мМ пиперазин-N,N-бис(2-этансульфоновая кислота) (PIPES), pH 6,8, 5 мМ EGTA, 1 мМ MgCl2 и 4 M глицерин] или фосфатно-солевым буфером (PBS). Затем клетки фиксировали 100% метанолом при -20°C или 4% параформальдегидом в буфере PEMG или PBS и обеспечивали их проницаемость с помощью 0,4% Triton-X 100. Клетки блокировали 5% нормальной сывороткой козы (NGS) в PBS и инкубировали с первичными антителами в PBS с 5% NGS (1-2 ч при комнатной температуре). Вторичные антитела конъюгировали с Alexa 488 или 594 (Invitrogen, Carlsbad, CA). После инкубации с вторичным антителом проводили окрашивание 4,6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI) и из клеток приготавливали препарат на покровных стеклах с помощью реагента против обесцвечивания Prolong gold (Invitrogen). Изображения получали с помощью микроскопа Nikon H550L, оборудованного цифровыми камерами и программным обеспечением для цифровой визуализации SPOT (версия 4, Diagnostic Instruments, Inc). Дальнейший анализ изображений или количественное определение проводили с помощью Image-Pro Plus (MediaCybernetics, Bethesda, MD) или программного обеспечения Adobe Photoshop (Adobe Systems, Mountain View, CA). Дальнейшие детали описаны в литературе (Hec1 contributes to mitotic centrosomal microtubule growth for proper spindle assembly through interaction with Hice1. Mol Biol Cell. 2009 Nov; 20(22):4686-95. Epub 2009 Sep 23).

На фиг.3 представлена таблица, на которой изображен эффект выбранных соединений на митоз. Более конкретно, результаты выражены в качестве процентов неправильной ориентации хромосом в митотических клетках в течение 48 ч. Как можно видеть, все протестированные соединения значительно влияли на митоз в большом количестве клеток.

Выбранные соединения являются высокоселективными ингибиторами киназ: Ингибирование киназной активности тестируемым соединением измеряли путем количественного определения включения [33P] субстрата в присутствии тестируемого соединения. Стандартные анализы киназ начинали с MgATP в присутствии тестируемого соединения (разбавленного до конечной концентрации 4% ДМСО) или контроля в виде ДМСО, останавливали добавлением 3% фосфорной кислоты и проводили сбор в планшет для фильтрования с использованием устройства для сбора с одним фильтром (PerkinElmer, Boston, MA, США) и подсчитывали с использованием TopCount. Для первичного скрининга ингибирования киназной активности каждое тестируемое соединение оценивали в двух концентрациях (10 мМ и 1 мМ) в двух экземплярах. Результаты представляли собой среднее значение измерений в двух экземплярах и их выражали в качестве процентного ингибирования (обработка соединением против контроля в виде ДМСО). Доступные анализы киназ являются следующими: VEGFR2, PDGFR-β, FGFR1, Flt3, c-Met, CHK1, CHK2, Cdk1/циклин B, Aurora A, Aurora B, B-Raf, B-Raf (V600E), C-Raf и mTOR. Концентрация ATP, используемая в большинстве анализов киназ, находится на уровне или ниже Km для ATP для каждого фермента.

Несмотря на существенные эффекты рассматриваемых соединений при очень низкой IC50, ингибиторный профиль был высоко селективным, как можно видеть из таблицы на фиг.4.

Биодоступность: выбранные соединения вводили крысам перорально или путем инъекции в соответствии с хорошо известными методиками. Например, соединение 82 инъецировали в/в в концентрации 2 мг/кг в составе, содержащем 5% ДМСО, 10% Cremophor и 85% WFI. В таблице ниже приведены иллюстративные фармакокинетические данные.

Соединение 82 также вводится перорально в концентрации 20 мг/кг в составе, содержащем 1% метилцеллюлозу. В таблице ниже представлены иллюстративные фармакокинетические данные

Аналогично, данные PK получали для соединений 42 и 95 с в остальном идентичными составами и путями введения. В представленных ниже таблицах показаны иллюстративные результаты.

Соединение 42 в/в и перорально представлено в соответствующих таблицах ниже:

Соединение 95 в/в и перорально представлено в соответствующих таблицах ниже:

Выбранные соединения являются эффективными в модели с ксенотрансплантатом мыши: Методика была адаптирована из предшествующего опубликованного протокола (Small molecule targeting the Hec1Nek2 mitotic pathway suppresses tumor cell growth in culture and in animal. Cancer Res. 2008 Oct 15;68(20):8393-9). Более конкретно, самок мышей BALB/c nude (nu/nu) (5-8 недель) приобретали от Lasco (Taiwan). Животных поддерживали в определенных условиях без патогенов, и пищу и еду давали без ограничений. Содержание и все процедуры, вовлекающие животных, проводили согласно протоколам, одобренным IACUC в DCB. Для подкожной имплантации клеток MDA-MB-468 и MDA-MB-231, клетки (1×107 в матриксном геле/животном, и 0,5×107/животное, соответственно) инъецировали подкожно в правую подмышечную область. Через 10 суток после имплантации опухоли мышам вводили (в/в, QD/21 курс или п/о, QD/28 курсов в целом) носитель A (5% ДМСО, 10% Cremophor, 85% H2O), или соединения-кандидаты, включенные в состав с носителем A (7,5-150 мг/кг массы тела). Измерение перпендикулярного диаметра каждой опухоли проводили с помощью цифровых толщиномеров и объем опухоли вычисляли с использованием формулы (L×W×W)/2, где L и W соответствуют длине и ширине, соответственно. Массу тела измеряли три раза в неделю. Среднее ингибирование роста опухоли в каждой группе введения сравнивали с контролем в виде носителя и величину ингибирования роста опухоли вычисляли с использованием формулы: [1-(T/C)×100%].

Эффект in vivo рассматриваемых соединений на объем опухоли у мышей nude хорошо понятен из графиков на фиг.5A и 5B. Несмотря на уменьшение размера опухоли, масса тела оставалась постоянной во всех случаях (данные не представлены).

Специалистам в данной области должно быть очевидно, что возможно множество других модификаций, помимо уже описанных, без отклонения от идеи изобретения, описанной в настоящем описании. Таким образом, объект изобретения не должен ограничиваться чем-либо, кроме сущности прилагаемой формулы изобретения. Более того, при интерпретации как описания, так и формулы изобретения, все термины должны быть интерпретированы в наиболее широком значении, согласующимся с контекстом. В частности, термины “содержит” и “содержащий” должны быть интерпретированы как указывающие на элементы, компоненты или стадии неисключающим образом, показывая, что указанные элементы, компоненты или стадии могут быть представлены, или использованы, или комбинированы с другими элементами, компонентами или стадиями, которые прямо не указаны. Когда формула изобретения в описании относится по меньшей мере к одному элементу, выбранному из группы, состоящей из A, B, C…. и N, текст следует интерпретировать как требование только одного элемента из группы, а не A плюс N, или B плюс N, и т.д.

1. Соединение, имеющее структуру формулы I

R1 представляет собой алкокси, ORa, SRa, -S(O)Ra, или -S(O)2Ra, где
Ra представляет собой алкил или арил, необязательно замещенный алкилом, галогеналкилом, алкокси и/или галогеном;
R2, R3 представляют собой C1-C6алкил;
R4 представляет собой водород или C1-C6алкил;
R5 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном.

2. Соединение по п.1, где Ra представляет собой арил, необязательно замещенный галогеналкилом, алкокси и/или галогеном, R2, R3 представляют собой С16алкил, R5 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном.

3. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы II

где X1 и X2 независимо представляют собой Н, галоген или ORa, где Ra представляет собой алкил;
Y представляет собой О, S, SO или SO2;
R1, R2 представляют собой C1-C6алкил;
R3 представляет собой Н;
n равно 0;
; и
где Ra, Rb, Rc и Rd в независимо представляют собой водород или галоген.

4. Соединение по п.3, где Y представляет собой О или S.

5. Соединение по п.1, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из



и

6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1 в концентрации, эффективной для нарушения связывания Hec1/Nek2 у пациента, когда композицию вводят пациенту.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где соединение представляет собой соединение по п.5.

8. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с дисфункцией и/или сверхэкспрессией Hec1, где соединение присутствует в лекарственном средстве в количестве, эффективном для нарушения связывания Nek2/Hec1.

9. Применение соединения по п.5 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с дисфункцией и/или сверхэкспрессией Hec1, где соединение присутствует в лекарственном средстве в количестве, эффективном для нарушения связывания Nek2/Hec1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному бибензоимидазола общей формулы (I), где R1 является пиридилом; R2 представляет собой ароматическую 9-членную бициклическую кольцевую систему, в которой один или два атома углерода могут быть замещены N, О, или S; или к его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату.

Изобретение относится к амидному производному формулы (I), обладающему свойством ингибирования продукции proMMP-9, а также к фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе и средству для ингибирования продукции ММР-9.

Настоящее изобретение относится к вариантам ингибитора повторного поглощения серотонина и/или норэпинефрина и/или допамина для лечения нарушений, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина, содержащего в качестве активного ингредиента производное пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, где R101 и R102 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (I), обладающему ингибирующей активностью в отношении ТАМ киназ семейства RTK. В формуле (I) А представляет C-R10; В представляет C-R11, N; R1, R4 независимо друг от друга выбраны из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NH2, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОС3Н7, -OCH(СН3)2, -NO2, -СНО, -СОСН3, -СОС2Н5, -СОС3Н7, -О-цикло-С3Н5, -ОСН2-цикло-С3Н5, -O-С2Н4-цикло-С3Н5, -OCF3, -OC2F5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, -СН2-цикло-С3Н5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -СН(СН3)2, -С4Н9, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)3, -СН=СН2, -СН2-СН=СН2, -С(СН3)=СН2, -СН=СН-СН3; R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из -O-R18, -О-CR73R74-R18, -O-CR73R74-CR75R76-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-R18, -О-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-R18; R5 и R6 представляют собой -Н; R7, R8, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, цикло-С3Н5, -СН2-цикло-С3Н5, -ОСН3; R9 представляет собой -Н.

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный C6-10арил; ii) C3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фтор; iii) трифторметил; или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиримидинила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила; где C6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, C1-4алкокси и C1-4алкилкарбониламино; группа b) представляет собой i) C6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила; iii) 2,3-дигидро-1Н-индолил; vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил; или ix) дифенил-1Н-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, и в котором указанный пиразолил необязательно замещен одним заместителем, представляющим собой метил; где C6-10арил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, йода, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила; а также где C6-10арил и гетероарил замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) С6-10арила; ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила и пиразолила; где указанный гетероарил необязательно замещен одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом; и где фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителями, представляющими собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано)этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; и NRcRd, в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, ди(C1-4алкил)аминосульфонил и C1-4алкилсульфонил; s равно 0, 1 или 2; R1 представляет собой C6-10арил, C1-3алкил; или его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, которые обладают способностью модулировать дельта-опиоидные рецепторы. Соединения могут найти применение при лечении боли при заболеваниях или состояниях, модулируемых опиоидными рецепторами, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит, фибромиалгия, мигрень, головная боль, зубная боль, ожоги, укус змеи, укус паука, укус насекомого, нейрогенный мочевой пузырь и др., а также при лечении болезни или состояния, выбранных из группы, состоящей из депрессии, болезни Паркинсона, наркотической зависимости, алкогольной зависимости, гастрита, недержания мочи, преждевременного семяизвержения, диареи и др.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (III) и (VI), обладающим свойствами ингибитора TNF-α, и их фармацевтическим солям и стереоизомерам, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором X и Х1 независимо представляют собой CR4 или N; Y и Y1 независимо представляют собой C или N; Z и Z1 независимо представляют собой CR6, NR7, N, О или S; R1 и R2 независимо выбраны из C1-C7-алкила, C3-C8-циклоалкила, или R1 и R2, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют спиробициклическую насыщенную кольцевую систему, включающую от 5 до 12 кольцевых атомов, включающую гетероатомы, выбранные из N, О, или 4-, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, S, который может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена; R3 представляет собой C1-C7-алкил; R4 представляет собой водород, C1-C7-алкил, C1-C7-галогеналкил или галоген; R5 представляет собой фенил или гетероарил, при этом обе группы возможно содержат в качестве заместителя C1-C7-алкил, галоген, C1-C7-алкоксигруппу; R6 представляет собой водород, C1-C7-алкил или R5 и R6, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют фенильное кольцо, возможно замещенное C1-C7-алкилом, галогеном; R7 представляет собой C1-C7-алкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C7-галогеналкил, C1-C7-алкоксиалкил, фенил, гетероарил или C1-C7-алкил, возможно замещенный фенилом или C3-C8-циклоалкилом, или R5 и R7, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют гетероарил, возможно замещенный C1-C7-алкилом, C1-C7-галогеналкилом; W выбирают из этилена, возможно замещенного C1-C7-алкилом, и к его физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где А1 представляет собой CR13; А2 представляет собой CR14 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена, и галоген-C1-7-алкила; R13 и R14 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила и C1-7-алкокси; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкокси, пиперидинила и -NR15R16, где R15 и R16 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила и C3-7-циклоалкила; R4 выбран из водорода и C1-7-алкила; или R3 и R4 или R3 и R14 вместе представляют собой -X-(CR17R18)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR19R20- и -NR21-; R17, R18, R19, R20 являются водородом; R21 выбран из водорода, C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила или С3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, где C3-7-циклоалкил не замещен или замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и C1-7-алкилсульфонила; и n представляет собой 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или N+-O-; B2 представляет собой CR7 или N; R5, R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена и C1-7-алкила; и R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым производным инданона, формулы I, где радикалы A1-A4, D, E, X и G1-G4 имеют значения, указанные в описании, их фармацевтически приемлемым солям или энантиомерам, а также к способам их получения и фармацевтической композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая эти соединения в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.

Настоящее изобретение относится к вариантам ингибитора повторного поглощения серотонина и/или норэпинефрина и/или допамина для лечения нарушений, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина, содержащего в качестве активного ингредиента производное пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, где R101 и R102 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (I), обладающему ингибирующей активностью в отношении ТАМ киназ семейства RTK. В формуле (I) А представляет C-R10; В представляет C-R11, N; R1, R4 независимо друг от друга выбраны из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NH2, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОС3Н7, -OCH(СН3)2, -NO2, -СНО, -СОСН3, -СОС2Н5, -СОС3Н7, -О-цикло-С3Н5, -ОСН2-цикло-С3Н5, -O-С2Н4-цикло-С3Н5, -OCF3, -OC2F5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, -СН2-цикло-С3Н5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -СН(СН3)2, -С4Н9, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)3, -СН=СН2, -СН2-СН=СН2, -С(СН3)=СН2, -СН=СН-СН3; R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из -O-R18, -О-CR73R74-R18, -O-CR73R74-CR75R76-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-R18, -О-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-R18; R5 и R6 представляют собой -Н; R7, R8, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, цикло-С3Н5, -СН2-цикло-С3Н5, -ОСН3; R9 представляет собой -Н.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора ВАСЕ1 (фермент 1, расщепляющий β-сайт белка-предшественника β-амилоида) и/или ВАСЕ2, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу терапевтического и/или профилактического таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, диабет 2 типа.

Изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести нейродегенеративного расстройства, выбранного из болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона у пациента, включающему введение пациенту натриевой соли Соединения X.

Изобретение к соединению формулы, где Ra представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой группы (а), (b) и (с) или может быть выбран из группы, состоящей из (1а), где R8 представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном; X представляет собой связь, -(СН2)n-, -CHRCH2-, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или -(С3циклопропил)-СН2-СН2-, и R представляет собой С1-7алкил или С1-7алкил, замещенный галогеном; R2 представляет собой a) С1-7алкил; b) водород; c) NH-фенил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкила, замещенного галогеном; d) NH-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома N, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-7-алкила, замещенного галогеном; e) (CR′R″)m-C3-6-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, С1-7алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом, который представляет собой пиридин; f) 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный галогеном или С1-7алкилом, замещенным галогеном; g) (CR′R″)m-5-6-членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С3-6-циклоалкилом, NHC(O)-С1-7алкилом, циано, S(O)2-C1-7алкилом, NR6R7 либо 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N или 6-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где S возможно замещен двумя молекулами кислорода, который возможно замещен галогеном; h) (CR′R″)m-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7-алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С2-7алкинилом, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси или циано; i) -O(СН2)o-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси или С1-7алкилом, замещенным галогеном; R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкокси или С1-7алкил; или вместе с атомом С могут образовывать С3-6-циклоалкильную группу; R3 представляет собой фенил или 10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкокси; R4 представляет собой С1-7алкил, фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано или С1-7алкокси; R5 представляет собой водород, С1-7алкил или фенил, замещенный галогеном; R6/R7 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкил или (СН2)2-O-С1-7алкил; m равно 0, 1 или 2; n равно 1, 2 или 3; о равно 0 или 1; р равно 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный C6-10арил; ii) C3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фтор; iii) трифторметил; или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиримидинила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила; где C6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, C1-4алкокси и C1-4алкилкарбониламино; группа b) представляет собой i) C6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила; iii) 2,3-дигидро-1Н-индолил; vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил; или ix) дифенил-1Н-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, и в котором указанный пиразолил необязательно замещен одним заместителем, представляющим собой метил; где C6-10арил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, йода, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила; а также где C6-10арил и гетероарил замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) С6-10арила; ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила и пиразолила; где указанный гетероарил необязательно замещен одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом; и где фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителями, представляющими собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано)этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; и NRcRd, в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, ди(C1-4алкил)аминосульфонил и C1-4алкилсульфонил; s равно 0, 1 или 2; R1 представляет собой C6-10арил, C1-3алкил; или его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где n является 1; p является 0; j представляет собой целое число от 0 до 3; k представляет собой целое число от 0 до 2; A представляет собой C6-14арильную группу, включающую фенил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, 6,7-дигидронафтил, которая необязательно замещена 1-2 L, или 6-10-членную гетероциклическую группу, включающую пиперидинил, 2,3,-дигидробензофуранил, 3,4-дигидро-2Н-хроменил, которая необязательно замещена 1-5 L; кольцо B представляет собой бензольное кольцо; X представляет собой атом кислорода или -NR7-; R1 отсутствует; R2 представляет собой атом водорода; R3, R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой группу, произвольно выбранную из атома водорода и С1-6алкильной группы; L независимо представляют собой атом галогена, С1-10алкильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, C1-10алкоксигруппу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RI, фенильную группу, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, 6-членную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиримидинила, пиперидинила и 3,6-дигидро-2Н-пиранила, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, фенокси, пиридилокси, который необязательно замещен 1-5 заместителем(ями) RII, неароматическую гетероциклическую оксигруппу, выбранную из пиперидинилокси и оксанилокси, которая необязательно замещена 1-5 заместителем(ями) RII, бензилокси; Ra представляет собой С1-6алкильную группу; заместители RI и RII являются такими, как указано в п.1 формулы изобретения; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли.
Наверх