Способ прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени

Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени, включающий определение в крови беременных женщин концентрации лептина и фактора роста плаценты (ФРП), отличающийся тем, что дополнительно производят определение значения максимальной амплитуды агрегации тромбоцитов (МААТ), содержания лимфоцитов CD95+ (Л CD95+), уровня общего IgE и концентрации C-реактивного белка (СРБ), и при значении этих показателей в сроки 6-8 недель и 9-12 недель беременности соответственно: концентрации лептина (нг/мл) - 18,9±2,8 и 23,4±3,2; концентрации ФРП (пг/мл) - 55±4,1 и 91±6,2; значении МААТ (%) - 42,6±1,4 и 45,1±1,5; содержании Л CD95+ (%) - 44,2±3,5 и 49,7±3,8; уровня общего IgE (пг/мл) - 295±19 и 322±16; концентрации СРБ (мкг/мл) - 96±4,2 и 108±5,3 прогнозируют ранний токсикоз тяжелой степени. Осуществление изобретения обеспечивает повышение точности прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени. 2 пр.

 

Ранний токсикоз осложняет беременность на ранних сроках у 40-60% женщин, при этом частота тяжелых форм составляет от 0,1 до 1,8% (Кулаков, В.И., Серов В.Н. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. Руководство для практикующих врачей. М.: Литтерра, 2005. - С. 273-277). Причина манифестации раннего токсикоза до настоящего времени не определена. В то же время известно, что ранний токсикоз - это наиболее раннее проявление нарушений адаптации организма к беременности, характеризующееся мультисимптомной клинической картиной и сопровождающееся диспепсическими, гемодинамическими, микроциркуляторными, метаболическими, нейроэндокринными нарушениями (Грицак Е.Е., Рогожина И.Е. Характер системных метаболических расстройств при токсикозе I половины беременности. Фундаментальные исследования. 2010. - №9. - С. 101-114).

Несмотря на снижение материнской и перинатальной заболеваемости и смертности в последние годы отмечается тенденция к увеличению числа осложнений беременности, детерминированных морфофункциональными нарушениями в фетоплацентарном комплексе (Стрижаков А.Н., Липатов И.С., Тезиков Ю.В. Плацентарная недостаточность: патогенез, прогнозирование, диагностика, профилактика, акушерская тактика. - Самара: ООО «Офорт», 2014. - 239 с.). Известно, что основной этап формирования эмбрио(фето)-плацентарной системы приходится на первый триместр беременности - период проявлений раннего токсикоза. В данном контексте ранний токсикоз тяжелой степени следует рассматривать не только как отражение дезадаптации организма женщины к беременности, но и в качестве фактора, неблагоприятно воздействующего на формирование фетоплацентарной системы и обуславливающего дальнейшее осложненное течение гестации и неблагоприятные перинатальные исходы (Тезиков Ю.В., Липатов И.С. Преэклампсия: диагностика, лечение, профилактика. Учебное пособие. Самара: ООО «Офорт», 2014. - С. 7-17). Именно тяжелые формы раннего токсикоза приводят к нарушению всех видов обмена веществ, катаболической направленности клеточного энергообмена, интоксикации недоокисленными продуктами, дистрофическим процессам в жизненно-важных органах, полисистемной и полиорганной недостаточности, приводящих при пролонгировании беременности к материнской смертности, иммунологической нетолерантности к плодному яйцу, редукции внутриплацентарного кровотока вплоть до альтерации или даже гибели эмбриона (плода) (Биремова Д.Р. Совершенствование патогенетической терапии раннего токсикоза с учетом функционального состояния щитовидной железы. Автореф. дисс.… канд. мед. наук. - Ростов-на-Дону, 2009. - 24 с.).

Отсутствие общепризнанных взглядов на механизмы развития раннего токсикоза, в свете современных достижений акушерской науки, затрудняет поиск высокоинформативных предикторов тяжелых форм раннего токсикоза. В связи с этим разработка способов прогнозирования тяжелого течения раннего токсикоза актуализирована (Истомин Н.Ю. Токсикозы беременных. Consilium provisorum. 2007. - №3. - С. 38).

До настоящего времени отсутствуют оценочные критерии, которые позволили бы в каждой конкретной клинической ситуации принимать ответственное решение: это легкая форма раннего токсикоза или начальный этап его тяжелой формы, а следовательно, не ясно - надо лечить или нет, нужна ли превентивная терапия в отношении тяжелого токсикоза? Также, учитывая опасность полипрагмазии во время беременности, тем более в ранние сроки - период эмбриогенеза, не всегда индивидуально можно определить объем лечебных мероприятий при том же раннем токсикозе средней степени тяжести, ведь в случае его трансформации в тяжелую форму объем лечебных мероприятий следует расширять, в то же время при непрогрессирующем клиническом варианте можно ограничиться симптоматической терапией рвоты беременных. Следовательно, прогнозирование тяжелого течения раннего токсикоза востребовано практическим акушерством и является своевременным (Говорухина Е.М., Иванов И.П. Принципы патогенетического лечения рвоты беременных. Вопросы охраны материнства. 2005. - №5. - С. 47-51; Бенедиктов И.И., Колпаков Л.Ф., Цуцор В.Б. Лечение рвоты беременных. Акушерство и гинекология. 2006. - №4. - С. 59-61).

Особую актуальность в последние годы приобрели иммунологические методы исследования нарушений репродуктивной системы. Большое внимание уделяется исследованию гормонального и цитокинового профиля на системном и локальном уровне (Тезиков Ю.В., Липатов И.С. Прогнозирование и диагностика плацентарной недостаточности. Акушерство и гинекология. 2012. - №1. - С. 35-43).

Установлена связь между развитием раннего токсикоза и пептидным гормоном, регулятором энергетического обмена лептином, обладающего тропностью к рецепторам тромбоцитов, что играет определенную роль в генезе эндотелиально-гемостазиологических нарушений при осложненном течении беременности ранних сроков (Aka N., Atalay S., Sayharman S. Leptin and leptin receptor levels in pregnant women with hyperemesis gravidarum. Aust N Z J Obstet Gynecol. 2006; 46 (4): 274-7).

Считается, что одним из механизмов, предотвращающих нежелательные иммунные реакции на границе раздела организмов матери и плода, является индуцированный трофобластом апоптоз лимфоцитов (Стрижаков А.Н., Тезиков Ю.В., Липатов И.С. и др. Клиническое значение индуцированного трофобластом апоптоза иммунокомпетентных клеток при осложненном течении беременности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011. - №6 (10). - С.26-31).

Механизмы дезадаптации организма беременной к развитию гестации отражаются как на плодном яйце, в том числе и на ранней плаценте, так и реализуются через полисистемную и полиорганную дисфункцию и недостаточность (системный воспалительный ответ, активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, иммунопатологические реакции, аллергизация, метаболические и нейровегетативные нарушения). В качестве компенсаторно-приспособительной реакции на ранних этапах развития тяжелых осложнений гестаций активируется индуцированный трофобластом апоптоз иммунокомпетентных клеток, для повышения активности защитных механизмов синтезируются белки острой фазы воспаления, повышаются регуляторные уровни реагинов (Торчинов A.M., Цахилова С.Г., Параскевова С.А. Медицинский озон в комплексном лечении раннего токсикоза беременных. Вестник новых медицинских технологий. 2010. - №3 (17). - С. 105-106; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Аниськина С.В. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве. М.: МИА, 2006. - С. 305-346).

Известен способ прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени путем анализа клинической картины раннего токсикоза, в том числе на фоне проводимого лечения (Дубская О.П., Бондаренко Л.А., Черных Г.А. Ранний токсикоз беременных: возможности терапии. Лечащий врач. 2007. - №4. С. 80-81).

В известном способе прогнозирования проводится оценка степени выраженности клинических проявлений раннего токсикоза, эффективности проводимой терапии, по результатам которой прогнозируют тяжелое течение раннего токсикоза.

Недостатком данного способа является пониженная точность прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени из-за отсутствия специфических клинических критериев и объективных лабораторных предикторов тяжелых форм раннего токсикоза.

Известен способ прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени по оценке показателей клеточного состава периферической крови (Грицак Е.Е. Возможности использования показателей периферической крови для оценки тяжести течения токсикоза I половины беременности. Актуальные проблемы патофизиологии. Материалы XVI межгородской конференции молодых ученых. Спб.: Издательство СПбГМУ, 2010. - С. 49-50).

В известном способе прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени при помощи гематологического анализатора определяют содержание эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, субпопуляций лейкоцитов и, по степени снижения указанных показателей, прогнозируют тяжелые формы раннего токсикоза.

Недостатком известного способа является пониженная точность прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени в связи с тем, что количественные характеристики клеточных элементов крови подвержены значительным разбросам и тем самым персонифицированное принятие решения об отнесении женщины к группе высокого риска по развитию тяжелого токсикоза значительно затруднено.

Наиболее близким к заявляемому является способ прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени путем регистрации в крови женщин на ранних сроках гестации уровней лептина и фактора роста плаценты иммуноферментным методом (Игнатко И.В., Гониянц Г.Г. Профилактика репродуктивных потерь и плацентарной недостаточности у беременных с ранним токсикозом. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. - №7 (6). - С. 25-32).

В этом способе прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени в сыворотке крови беременных определяют концентрацию маркера энергетического баланса в жировой ткани и репродуктивной системе - лептина и маркера клеточной пролиферации и ангиогенеза - фактора роста плаценты и, по отклонениям от значений, характерных для раннего токсикоза легкой и средней степени тяжести не трансформирующихся в тяжелые формы, судят о возможном развитии тяжелых форм раннего токсикоза.

Недостатком этого, наиболее близкого к заявляемому, способа является пониженная точность прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени из-за множества причин, приводящих к изменению уровня в крови лептина и фактора роста плаценты, а также разнонаправленность изменений предлагаемых показателей не зависимо от степени тяжести токсикоза, что затрудняет интерпретацию результатов обследования и прогнозирование именно раннего токсикоза тяжелой степени тяжести. В данном способе не учитывается комплексный подход к оценке различных патогенетических звеньев раннего токсикоза, а именно, синдром системного воспалительного ответа, такое общебиологическое свойство сосудистой оболочки плодного яйца (хориона) как индукция апоптоза иммунокомпетентных клеток и оценка степени эндотелиально-гемостазиологических нарушений.

Задача, решаемая изобретением, заключается в способе прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени.

Технический результат заключается в повышении точности прогнозирования. Указанный технический результат достигается тем, что в способе прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени путем определения у беременных сывороточных уровней лептина и фактора роста плаценты (ФРП) дополнительно проводят определение содержания маркера эндотелиально-гемостазиологической дисфункции - максимальной амплитуды агрегации тромбоцитов (МААТ), маркера индуцированного трофобластом апоптоза иммунокомпетентных клеток - лимфоцитов с фенотипом CD95+ (Л CD95+), маркера иммунопатологических реакций - общего иммуноглобулина Е (IgE), маркера системного воспалительного ответа - C-реактивного белка (СРБ). При изменении этих показателей по сравнению с параметрами, характерными для раннего токсикоза легкой и средней степени тяжести не трансформирующихся в тяжелую форму раннего токсикоза, прогнозируется ранний токсикоз тяжелой степени.

Способ прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени осуществляется следующим образом.

Беременную обследуют с учетом выявленных достоверных различий исследуемых показателей при физиологически протекающей беременности, при развитии раннего токсикоза легкой, средней и тяжелой степени и при развитии раннего токсикоза легкой или средней степени тяжести, в последующем трансформирующегося в ранний токсикоз тяжелой степени. Все лабораторные показатели определяют в венозной крови беременной, забираемой натощак.

Обследование проводят путем определения в динамике I триместра беременности (в 6-8 недель и в 9-12 недель):

- концентрации лептина;

- концентрации фактора роста плаценты (ФРП);

- значения максимальной амплитуды агрегации тромбоцитов (МААТ);

- содержания лимфоцитов CD95+ (Л CD95+);

- уровня общего IgE;

- концентрации C-реактивного белка (СРБ).

Приведенные данные получены при определении в сыворотке крови концентрации лептина, ФРП, общего IgE, СРБ методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург, Россия, DSL (USA)); агрегационные свойства тромбоцитов (МААТ) определяли фотометрическим методом по G.V.R. Born (1962); идентификацию фенотипа лимфоцитов (CD95+) осуществляли стандартным методом иммунофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных антител к поверхностному антигену CD95 лимфоцитов человека и меченных FITS Fab-фрагментов антимышиных иммуноглобулинов производства НПФ «МедБиоСпектор» (Россия). Клиническая оценка степени тяжести раннего токсикоза проводилась согласно классификации И.П. Иванова (1977). Лабораторные параметры представлены соответственно различным вариантам течения беременности.

В I триместре физиологической беременности вышеуказанные параметры имели следующие количественные характеристики:

в 6-8 недель беременности

- лептин (нг/мл) - 8,1±0,9;

- фактор роста плаценты (пг/мл) - 82±8,2;

- максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов (%) - 30,1±1,1;

- содержание лимфоцитов CD95+ (%) - 26,1±2,6;

- общий IgE (пг/мл) - 194±13;

- C-реактивный белок (мкг/мл) - 52±2,4.

в 9-12 недель беременности

- лептин (нг/мл) - 8,8±1,0;

- фактор роста плаценты (пг/мл) - 144±11,2;

- максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов (%) - 33,6±1,3;

- содержание лимфоцитов CD95+ (%) - 30,2±4,3;

- общий IgE (пг/мл) - 226±15;

- C-реактивный белок (мкг/мл) - 57±2,6.

Для раннего токсикоза легкой степени тяжести характерны следующие значения показателей:

в 6-8 недель беременности

- лептин (нг/мл) - 8,9±1,1;

- фактор роста плаценты (пг/мл) - 77±7,3;

- максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов (%) - 31,3±1,3;

- содержание лимфоцитов CD95+ (%) - 27,4±2,8;

- общий IgE (пг/мл) - 204±10;

- C-реактивный белок (мкг/мл) - 55±2,6.

в 9-12 недель беременности

- лептин (нг/мл) - 9,6±1,3;

- фактор роста плаценты (пг/мл) - 129±9,7;

- максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов (%) - 34,2±1,2;

- содержание лимфоцитов CD95+ (%) - 33,6±3,1;

- общий IgE (пг/мл) - 237±12;

- C-реактивный белок (мкг/мл) - 61±2,9.

Для раннего токсикоза средней степени тяжести характерны следующие значения показателей:

в 6-8 недель беременности

- лептин (нг/мл) - 9,5±1,2;

- фактор роста плаценты (пг/мл) - 69±5,1;

- максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов (%) - 36,5±1,2;

- содержание лимфоцитов CD95+ (%) - 34,5±3,2;

- общий IgE (пг/мл) - 255±16;

- C-реактивный белок (мкг/мл) - 79±3,5.

в 9-12 недель беременности

- лептин (нг/мл) - 10,4±1,5;

- фактор роста плаценты (пг/мл) - 115±9,6;

- максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов (%) - 39,4±1,1;

- содержание лимфоцитов CD95+ (%) - 40,7±3,3;

- общий IgE (пг/мл) - 286±14;

- C-реактивный белок (мкг/мл) - 92±4,1.

Для раннего токсикоза тяжелой степени тяжести характерны следующие значения показателей:

в 6-8 недель беременности

- лептин (нг/мл) - 32,6±4,1;

- фактор роста плаценты (пг/мл) - 43±4,5;

- максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов (%) - 52,4±1,7;

- содержание лимфоцитов CD95+ (%) - 53,4±4,3;

- общий IgE (пг/мл) - 366±28;

- C-реактивный белок (мкг/мл) - 138±8,6.

в 9-12 недель беременности

- лептин (нг/мл) - 39,7±4,8;

- фактор роста плаценты (пг/мл) - 69±5,5;

- максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов (%) - 59,3±1,6;

- содержание лимфоцитов CD95+ (%) - 62,7±5,1;

- общий IgE (пг/мл) - 419±33;

- C-реактивный белок (мкг/мл) - 163±9,2.

Для раннего токсикоза легкой или средней степени тяжести, в последующем трансформирующегося в ранний токсикоз тяжелой степени, характерны следующие значения показателей:

в 6-8 недель беременности

- лептин (нг/мл) - 18,9±2,8;

- фактор роста плаценты (пг/мл) - 55±4,1;

- максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов (%) - 42,6±1,4;

- содержание лимфоцитов CD95+ (%) - 44,2±3,5;

- общий IgE (пг/мл) - 295±19;

- C-реактивный белок (мкг/мл) - 96±4,2.

в 9-12 недель беременности

- лептин (нг/мл) - 23,4±3,2;

- фактор роста плаценты (пг/мл) - 91±6,2;

- максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов (%) - 45,1±1,5;

- содержание лимфоцитов CD95+ (%) - 49,7±3,8;

- общий IgE (пг/мл) -322±16;

- C-реактивный белок (мкг/мл) - 108±5,3.

Пример 1. Беременная М., 18 лет, поступила в гинекологическое отделение городской многопрофильной больницы с диагнозом:

Беременность I, 7-8 недель. Ранний токсикоз средней степени тяжести. Из перенесенных заболеваний отмечает ветряную оспу, эпидемический паротит, коревую краснуху в детстве, ОРВИ ежегодно. Экстрагенитальные заболевания - вегетососудистая дистония по гипотоническому типу. Туберкулез, сифилис, вирусный гепатит отрицает. Вредных привычек нет. Гинекологические заболевания - неосложненная эктопия шейки матки. Внутриматочных вмешательств и операций не было. Контрацепция - презерватив. Муж здоров. Беременность наступила спонтанно, догестационной подготовки не проводилось. В женскую консультацию обратилась в ранние сроки беременности с жалобами на постоянную тошноту и рвоту в течение дня, отсутствие аппетита, невозможность удержания пищи из-за рвоты. Был выставлен клинический диагноз «Ранний токсикоз средней степени тяжести». Беременная направлена на стационарное лечение в гинекологическое отделение ГБУЗ СО СГКБ №2 им. Н.А. Семашко. При поступлении в гинекологическое отделение было проведено полное клинико-лабораторное обследование. Для оценки риска развития тяжелой формы раннего токсикоза пациентка была обследована согласно предлагаемому способу прогнозирования: содержание в крови лептина составило 19,1 нг/мл, ФРП - 57 пг/мл, МААТ - 41,9%, Л CD95+ - 46%, общего IgE - 301 пг/мл, СРБ - 98 мкг/мл. Показатели соответствовали критериям высокого риска реализации раннего токсикоза тяжелой степени для срока беременности 7-8 недель. Проводилось комплексное лечение раннего токсикоза средней степени тяжести: прометазин, инфузионная терапия комплексными солевыми растворами, витамины группы B, фолиевая кислота, учитывая высокий риска развития токсикоза тяжелой степени в лечебный комплекс были включены антигипоксант корилип по 1 свече 2 раза в день per rectum, после прекращения рвоты - прогестаген с иммуномодулирующими свойствами дюфастон по 10 мг 2 раза в день per os. Через 2 недели отмечена положительная клиническая динамика (тошнота и рвота отсутствовали, нормализовался прием пищи). Проведено контрольное лабораторное тестирование в соответствии с предлагаемым способом прогнозирования. В 9-10 недель беременности содержание в крови лептина составило 9,5 нг/мл, ФРП - 137 пг/мл, МААТ - 32,7%, Л CD95+ - 32%, общего IgE - 234 пг/мл, СРБ - 59 мкг/мл. Учитывая результаты обследования, свидетельствующие о нормализации прогностических показателей на фоне лечения и купировании клиники раннего токсикоза средней степени тяжести, было принято решение продолжить метаболическое и гормональное лечение в течение месяца в амбулаторных условиях. Рецидива клинических проявлений раннего токсикоза не было.

Анализ последующих этапов беременности показал отсутствие клинической реализации осложнений беременности второго-третьего триместров, нормальное развитие плода. Самопроизвольные срочные роды произошли без осложнений. Родилась живая зрелая девочка массой 3400 г, с оценкой по шкале Апгар на первой минуте - 8 баллов, на пятой минуте - 9 баллов. Результат гистологического исследования последа: инволютивно-дистрофические изменения, соответствующие физиологической доношенной беременности.

Заключение по клиническому примеру: в данном клиническом примере у беременной на фоне клиники раннего токсикоза средней степени тяжести выявлялись прогностические показатели, характерные для высокого риска реализации тяжелой формы раннего токсикоза, - уровень в крови лептина составил 19,1 нг/мл, ФРП - 57 пг/мл, МААТ - 41,9%, Л CD95+ - 46%, общего IgE - 301 пг/мл, СРБ - 98 мкг/мл. Через 2 недели после начала комплексного лечения отмечена нормализация оценочных параметров, что свидетельствует, согласно предлагаемому способу прогнозирования, об отсутствии риска развития тяжелой формы раннего токсикоза. Клинический пример демонстрирует возможность индивидуального подбора комплексного лечения, проведенного с высокой результативностью, вследствие своевременного выделения беременной женщины с применением предлагаемого способа прогнозирования в группу высокого риска по развитию раннего токсикоза тяжелой степени.

Пример 2. Беременная Н., 37 лет, встала на диспансерный учет по беременности в женскую консультацию городской поликлиники с диагнозом:

Беременность I, 3-4 недели. Первобеременная старшего возраста. Хронический гепатит в стадии ремиссии. Хронический холецисто-панкреатит в стадии ремиссии. Хронический сальпингоофорит в стадии ремиссии.

Из анамнеза: ежегодно ОРВИ 2-3 раза; детские инфекции - ветряная оспа; туберкулез, сифилис отрицает. В 31 год перенесла гепатит В. Вредные привычки - табакокурение (до 15 сигарет в день). Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта в течение 5 лет. Хронический сальпингоофорит с периодическими обострениями и стационарным лечением в течение последних 10 лет. Муж здоров. Контрацепция - презерватив. От бесплодия не лечилась. Беременность не планированная, прегравидарной подготовки не проводилось. В 6 недель беременности появилась клиническая картина раннего токсикоза легкой степени тяжести. Результаты обследования на предмет прогнозирования тяжелого раннего токсикоза: уровень лептина - 9,1 нг/мл, ФРП - 81 пг/мл, МААТ - 31,6%, Л CD95+ - 28%, общего IgE - 209 пг/мл, СРБ - 54 мкг/мл. Полученные данные лабораторного обследования свидетельствовали о раннем токсикозе легкой степени тяжести. Лечение не назначалось.

В 8 недель беременности клинические проявления раннего токсикоза соответствовали средней степени тяжести (усилились тошнота, рвота, гемодинамические отклонения, дефицит массы тела, снижение диуреза и др.). Данные лабораторного обследования согласно способу прогнозирования тяжелой формы раннего токсикоза: содержание лептина - 20,2 нг/мл, ФРП - 58,9 пг/мл, МААТ - 42,8%, Л CD95+ - 43,6%, общего IgE - 288 пг/мл, СРБ - 97,4 мкг/мл, соответствовали высокому риску развития тяжелого токсикоза. Несмотря на нежелание женщины принимать какие-либо препараты было проведено стационарное лечение раннего токсикоза с учетом его степени тяжести.

В 10 недель беременности клиника раннего токсикоза средней степени тяжести сохранялась, отмечено отсутствие эффекта от проводимого лечения. Следует отметить периодические отказы пациентки от лечения, нарушение режима. Результаты обследования согласно способу прогнозирования: уровень лептина - 26,1 нг/мл, ФРП - 86,3пг/мл, МААТ - 46,2%, Л CD95+ -52,5%, общего IgE - 336 пг/мл, СРБ - 112,8 мкг/мл. Оценочные параметры свидетельствовали о нарастании риска развития тяжелой формы раннего токсикоза. Лечение в стационаре было продолжено.

Через неделю в сроке беременности 11 недель развернулась клиническая картина раннего токсикоза тяжелой степени с клинико-лабораторными проявлениями печеночной недостаточности. Результаты лабораторного обследования согласно предлагаемому способу: содержание лептина - 41,9 нг/мл, ФРП - 66,2 пг/мл, МААТ - 59,9%, Л CD95+ - 66,7%, общего IgE - 448 пг/мл, СРБ - 170,3 мкг/мл, соответствовали раннему токсикозу тяжелой степени.

У беременной женщины на фоне лечения отмечались прогрессирующие гипербилирубинемия, гиперферментемия, свидетельствующие о синдроме цитолиза, протеинурия, потеря массы тела, стойкая гипотензия, появились признаки угрозы прерывания беременности. Учитывая отсутствие эффекта от лечения раннего токсикоза тяжелой степени, было принято решение о прерывании беременности. В сроки 11-12 недель прерывание беременности проведено путем кюретажа полости матки, без осложнений. Через месяц после прерывания беременности состояние женщины удовлетворительное, клинические проявления экстрагенитальной патологии соответствовали состоянию, которое имело место до беременности.

Заключение по клиническому примеру: в данном клиническом примере у первобеременной старшего репродуктивного возраста на фоне экстрагенитальной патологии реализовался ранний токсикоз тяжелой степени, который вследствие отсутствия эффекта от лечения явился показанием для прерывания беременности. При этом оценочные показатели риска развития тяжелого токсикоза за 3 недели до клинической реализации патологического процесса соответствовали: уровень лептина - 20,2 нг/мл, ФРП - 58,9 пг/мл, МААТ - 42,8%, Л CD95+ - 43,6%, общего IgE - 288 пг/мл, СРБ - 97,4 мкг/мл и, согласно предлагаемому способу прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени, свидетельствовали о высоком риске развития тяжелой формы раннего токсикоза.

Таким образом, использование для прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени маркеров апоптоза (Л CD95+), эндотелиально-гемостазиологической дисфункции и иммунопатологической активности (МААТ, общий IgE), системного воспалительного ответа (СРБ), наряду с маркерами энергетического ресурса репродуктивной системы (лептин) и плацентарного ангиогенеза (ФРП), значительно расширяет прогностические возможности метода, позволяет своевременно фиксировать изменения на ранних стадиях патологического процесса и проводить превентивное лечение.

Пониженная точность прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени только по наличию соответствующих уровней содержания в крови лептина и ФРП обусловлена тем, что указанные параметры имеют низкую специфичность в отношении раннего токсикоза, а также, независимо от степени тяжести раннего токсикоза, имеют разнонаправленность изменения количественных значений, обуславливающую сложность интерпретации результатов обследования.

Изменение показателей, предложенных для прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени (агрегационная активность тромбоцитов, лимфоциты с фенотипом CD95+, общий IgE, СРБ), отражает степень дезадаптации организма беременной к процессу гестации, дает своевременную возможность суждения о повреждении плодного яйца и его сосудистой оболочки, степени полисистемной, полиорганной дисфункции организма беременной женщины; может быть использовано для контроля эффективности лечебно-профилактических мероприятий у беременных женщин группы высокого риска по реализации тяжелых форм раннего токсикоза.

С позиции доказательной медицины определены тесты клинической эпидемиологии - чувствительность, специфичность, точность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов данного способа прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени в первом триместре гестации, которые соответственно равны 92%, 85%, 91%, 89%, 93%, что свидетельствует о высокой информативности и достоверности предлагаемого способа прогнозирования.

Положительный эффект предлагаемого способа прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени дает новые возможности прогнозировать развитие тяжелой степени раннего токсикоза с высокой результативностью благодаря оценке неиспользуемых ранее параметров. Способ неинвазивен, безопасен для здоровья беременной и плода, широко доступен для современных учреждений родовспоможения.

На дату подачи заявки заявители не обнаружили способа прогнозирования с заявленной совокупностью признаков, в результате чего делаем вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию изобретения «новизна».

По результатам сравнительного анализа совокупность признаков заявляемого способа прогнозирования обеспечивает ему новые свойства в виде повышения точности прогнозирования, то есть, по мнению заявителей, обеспечивает соответствие заявляемого способа критерию «изобретательский уровень».

Критерий изобретения «промышленная применимость» подтверждается тем, что заявляемый способ прогнозирования может быть успешно применен в массовых обследованиях беременных женщин с выявлением точных и ранних признаков раннего токсикоза тяжелой степени тяжести.

Способ прогнозирования раннего токсикоза тяжелой степени, включающий определение в крови беременных женщин концентрации лептина и фактора роста плаценты (ФРП) с последующим анализом данных, отличающийся тем, что дополнительно производят определение значения максимальной амплитуды агрегации тромбоцитов (МААТ), содержания лимфоцитов CD95+ (Л CD95+), уровня общего IgE и концентрации C-реактивного белка (СРБ), и при значении этих показателей в сроки 6-8 недель и 9-12 недель беременности соответственно: концентрации лептина (нг/мл) - 18,9±2,8 и 23,4±3,2; концентрации ФРП (пг/мл) - 55±4,1 и 91±6,2; значении МААТ (%) - 42,6±1,4 и 45,1±1,5; содержании Л CD95+ (%) - 44,2±3,5 и 49,7±3,8; уровня общего IgE (пг/мл) - 295±19 и 322±16; концентрации СРБ (мкг/мл) - 96±4,2 и 108±5,3 прогнозируют ранний токсикоз тяжелой степени, что позволяет своевременно проводить профилактику полисистемной и полиорганной недостаточности у беременных.