Способы лечение рака поджелудочной железы

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения рака поджелудочной железы. Для этого пациенту, который ранее в качестве первой линии противоопухолевой терапии получал гемцитабин и имел положительный результат такого лечения, вводят композицию, содержащую наночастицы, включающие таксан и альбумин. Введение композиции осуществляют на фоне продолжающейся терапии гемцитабином. Такое сочетанное введение препаратов в качестве второй линии терапии рака поджелудочной железы обеспечивает повышение эффективности лечения этого заболевания. 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 4 ил., 7 табл., 2 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка имеет приоритет, соответствующий датам приоритета предварительных патентных заявок США №№ 61/351846, поданной 4 июня 2010 года, 61/377035, поданной 25 августа 2010 года, и 61/446932, поданной 25 февраля 2011 года, содержание каждой из которых в полном объеме включено в настоящее описание в виде ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения рака поджелудочной железы у индивида путем введения композиций, содержащих наночастицы, которые включают в себя таксан и альбумин в качестве терапии второй линии.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак поджелудочной железы отличается самым высоким процентом смертности среди всех злокачественных опухолей и является четвертой из наиболее распространенных причин смерти от злокачественных опухолей среди взрослого населения Соединенных Штатов Америки, составляя, по оценкам, около 42470 случаев в год. См. Nieto et al., The Oncologist, 13: 562-576 (2008); а также Cancer Facts and Figures, American Cancer Society (2009). Это составляет приблизительно 3% вновь диагностированных ежегодных случаев злокачественных опухолей в Соединенных Штатах Америки. Однако почти вдвое больше этого количества больных злокачественными опухолями пациентов, приблизительно 6%, умирает от злокачественной опухоли поджелудочной железы. См. Cancer Facts and Figures, American Cancer Society (2009). Высокий уровень смертности от злокачественной опухоли поджелудочной железы является результатом высокой частоты случаев наличия метастазирующего заболевания уже во время установления диагноза. В результате только 5-15% пациентов с опухолями являются операбельными. См. Nieto et al., The Oncologist., 13: 562-576 (2008).

Основным стандартным лечением (терапией первой линии) злокачественной опухоли поджелудочной железы является лечение гемцитабином (например, GEMZAR®), которое было одобрено Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами ("FDA") в 1996 году. При клиническом испытании с участием 126 пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы (63 из которых лечили гемцитабином) гемцитабин проявил себя как препарат, по эффективности превосходящий 5-фторурацил (5-FU) в отношении срединной общей выживаемости (5,7 месяца в случае гемцитабина по сравнению с 4,2 месяца в случае 5-FU), средней продолжительности прогрессирования заболевания (2,1 месяца в случае гемцитабина по сравнению с 0,9 месяца в случае 5-FU), а также в отношении клинически благоприятных реакций. Однако, несмотря на то, что лечение гемцитабином стало стандартной паллиативной терапией злокачественной опухоли поджелудочной железы с того момента, как он был одобрен в 1996 году, прогресс в лечении злокачественных опухолей поджелудочной железы является весьма незначительным. Для всех случаев злокачественных опухолей поджелудочной железы, вместе взятых, процент пациентов с относительной 5-летней выживаемостью, в случае рака поджелудочной железы, между 1996 и 2004 годами составил 5%, существенно ниже, чем процент выживаемости в случае остальных злокачественных опухолей. См. American Cancer Society, Surveillance and Health Policy Research (2009).

Проведено множество исследований, но улучшенную терапевтическую схему для лечения рака поджелудочной железы путем комбинирования гемцитабина со вторым средством идентифицировать не удалось. Единственным исключением среди неудачных попыток идентификации эффективной комбинированной терапевтической схемы явилась комбинация гемцитабина и эрлотиниба (например, TARCEVA®). См. Moore et al., J. Clin. Oncol. 25: 1960-1966 (2007). Комбинация гемцитабин/эрлотиниб улучшала показатели срединной общей выживаемости (6,4 месяца по сравнению с 6,0 месяца) и средней выживаемости, свободной от неудачных попыток лечения, при прогрессировании заболевания (3,8 месяца по сравнению с 3,5 месяца), по сравнению с таковыми при монотерапии гемцитабином. См. там же. Исходя из такого очень умеренного улучшения в общей выживаемости и выживаемости, свободной от неудачных попыток лечения, при прогрессировании заболевания (0,4 и 0,3 месяца, соответственно), FDA одобрила комбинацию гемцитабин/эрлотиниб в 2005 году. Несмотря на это, комбинация гемцитабин/эрлотиниб не стала широко используемой в качестве стандартного лечения при терапии злокачественной опухоли поджелудочной железы в силу побочных эффектов, ассоциированных с комбинацией гемцитабин/эрлотиниба, а также в силу того, что она давала минимальные преимущества по сравнению с выживаемостью, наблюдаемой в случае применения монотерапии гемцитабином. См. Nieto et al., The Oncologist, 13: 562-576 (2008).

На сегодняшний день не разработаны стандартные руководящие указания относительно второй линии терапии злокачественных опухолей поджелудочной железы. Отсутствуют данные, подтверждающие эффективность второй линии терапии по сравнению с лучшими схемами поддерживающего лечения. Преимущества второй линии терапии довольно незначительны по сравнению с токсичностью лекарственного средства. Almhanna et al., 2008, Oncology, Vol. 22, No. 10.

Таксаны изучались в качестве второй линии терапии у пациентов со злокачественной опухолью поджелудочной железы, резистентных к гемцитабину. В малочисленном исследовании еженедельное лечение паклитакселом у 18 пациентов с рекуррентным заболеванием вызывало реакцию на лечение у 6% и срединную общую выживаемость, составляющую 17,5 недели. Almhanna et al., Oncology, 22: 10 (2008). В двух малочисленных исследованиях с использованием комбинации доцетаксела и гефитиниба медианная общая выживаемость составляла приблизительно 12 недель. Капецитабин также комбинировали с доцетакселом, при этом частота реакции на лечение колебалась от 1 до 12%, а общая медианная выживаемость составляла приблизительно 13 недель. В исследовании с участием 15 пациентов комбинация доцетаксела с митомицином и иринотеканом реакции не вызывала, и срединная общая выживаемость составила 24 недели. О клинически благоприятных воздействиях ни в одном из указанных исследований не сообщалось. Almhanna et al., Oncology, 22: 10 (2008).

Было обнаружено, что связанный с альбумином паклитаксел (например, ABRAXANE®) в сочетании с гемцитабином является хорошо переносимым при прогрессирующем раке поджелудочной железы в фазе I/II исследования и обладает противоопухолевой активностью. См., например, патентную заявку США № 2006/0263434; Maitra et al., Mol. Cancer Ther. 8(12 Suppl.):C246 (2009); Loehr et al., J. of Clinical Oncology 27(15S) (May 20 Supplement): 200, Abstract No. 4526 (2009); Von Hoff et al., J. of Clinical Oncology 27(15S) (May 20 Supplement), Abstract No. 4526 (2009); а также Kim et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 46, Abstract No. 1440 (2005).

Описания всех публикаций, патентов, патентных заявок и опубликованных патентных заявок, которые здесь цитируются, считаются, таким образом, в полном объеме включенными в настоящее описание в виде ссылок.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение в некоторых его воплощениях связано со способом лечения рака поджелудочной железы (такого как распространенный рак поджелудочной железы) у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающим (или состоящим, или по существу состоящим во) введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (здесь и далее называемой также "композицией наночастиц" или "композицией наночастиц таксана"), согласно которому указанный индивид ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы (здесь далее упоминаемому как "предварительная терапия" или "первоочередная терапия").

В определенных воплощениях предварительная первоочередная терапия включает в себя введение гемцитабина ("терапия на основе гемцитабина"). В определенных воплощениях первоочередная терапия представляет собой монотерапию гемцитабином. В определенных воплощениях первоочередная терапия включает в себя введение гемцитабина и эрлотиниба. В определенных воплощениях первоочередная терапия включает в себя введение гемцитабина и капецитабина. В определенных воплощениях первоочередная терапия включает в себя введение гемцитабина и 5-FU. В определенных воплощениях первоочередная терапия включает в себя введение гемцитабина, эрлотиниба, капецитабина и/или 5-FU. В определенных воплощениях первоочередная терапия представляет собой адъювантную терапию гемцитабином. В определенных воплощениях первоочередная терапия представляет собой неоадъювантную терапию гемцитабином.

В определенных воплощениях у индивида наблюдался прогресс в период проведения предварительной первоочередной терапии. Например, у указанного индивида наблюдался прогресс в течение периода приблизительно в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев после проведения предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает рецидивирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы, то есть указанный индивид исходно является реагирующим на предварительное первоочередное терапевтическое лечение, но у него развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы приблизительно через 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения предварительной первоочередной терапии.

Несмотря на то, что в описании, предлагаемом ниже, описаны индивиды, у которых наблюдается прогресс при проведении предварительной первоочередной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина), в качестве примеров воплощений, понятно, что приведенное здесь описание применимо также к индивидам, которые резистентны или невосприимчивы к предварительной первоочередной терапии, к индивидам, в отношении которых неприемлемо продолжение предварительной первоочередной терапии (например, в силу отсутствия у них реакции (ответа) на лечение и/или в силу его токсичности), к индивидам, у которых возникает рецидив заболевания поджелудочной железы после проведения предварительной первоочередной терапии, к индивидам, организм которых не реагирует на предварительную первоочередную терапию, индивидам, которые проявляют менее определенную степень реагирования, и/или к индивидам, которые проявляют повышенную реактивность. Описанные здесь способы предусматривают все способы второй линии терапии для лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы, которые включают в себя введение композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан. Описанные здесь способы предусматривают также все способы третьей линии терапии для лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы, которые включают в себя введение композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан.

Таким образом, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы (такого как прогрессирующий рак поджелудочной железы) у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий (или состоящий из, или по существу, состоящий из) введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у указанного индивида наблюдался прогресс в период проведения предварительной первоочередной терапии (например, прогресс через любой из промежутков приблизительно в 3, 6, 9 или 12 месяцев после начала предварительной первоочередной терапии). В определенных воплощениях указанной предварительной терапией является терапия на основе гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях в указанном способе не предусмотрено введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ включает в себя ведение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях в указанном способе не предусмотрено введение средства на основе платины (такого как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях в указанном способе не предусмотрено введение ингибитора сигнального пути белка hedgehog (ингибитор hedgehog). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях альбумином является человеческий сывороточный альбумин. В определенных воплощениях наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм). В определенных воплощениях указанная композиция содержит стабилизированную альбумином композицию наночастиц паклитаксела (Nab-паклитаксел (который используется взаимозаменяемым образом с термином "АБРАКСАН®")). В определенных воплощениях указанной композицией является Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®).

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан покрыт альбумином, при этом у индивида наблюдался прогресс в период проведения предварительной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, причем средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), при этом у индивида наблюдался прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан покрыт альбумином, причем средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), при этом у индивида наблюдается прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей Nab-паклитаксел, при этом у индивида наблюдался прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества Nab-паклитаксела, при этом у индивида наблюдается прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанным способом не предусматривается введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанным способом не предусматривается введение средства на основе платины (такого как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение ингибитора сигнального пути белка hedgehog (ингибитор hedgehog).

В определенных воплощениях указанную композицию вводят внутривенно. В определенных воплощениях указанную композицию вводят внутриартериально. В определенных воплощениях указанную композицию вводят внутрибрюшинно.

В определенных воплощениях уровни сывороточного CA19-9 (углеводный антиген 19-9) у индивида, которому вводят композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, понижаются по меньшей мере приблизительно на 50% (например, по меньшей мере приблизительно на 60%, 70%, 80%, 90%, 95%) по сравнению с уровнями сывороточного CA19-9 до указанного лечения.

В определенных воплощениях предложен способ лечения индивида, имеющего локально прогрессирующую, неоперабельную или метастазирующую карциному эпителия протоков поджелудочной железы, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс в течение 6 месяцев (например, в течение приблизительно 5, 4, 3, 2, 1 месяца) при проведении терапии на основе гемцитабина, предусматривающий введение (такое как внутривенное введение) индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан (такие как наночастицы, содержащие альбумин и паклитаксел, например, АБРАКСАН®). В определенных воплощениях композицию наночастиц вводят еженедельно в дозе 100 мг/м², В определенных воплощениях указанное введение производят три раза в четыре недели.

Предложены также способы комбинированной терапии для лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы. Таким образом, в определенных воплощениях предложен, например, способ лечения рака поджелудочной железы, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества другого средства. В определенных воплощениях у индивида наблюдается прогресс в период проведения предварительной первоочередной терапии (например, прогресс через любой из промежутков приблизительно в 3, 6, 9 или 12 месяцев после начала предварительной терапии). В определенных воплощениях указанной предварительной (первоочередной) терапией является терапия на основе 5-гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях композицию наночастиц и указанного другого средства вводят одновременно или последовательно. В определенных воплощениях композицию наночастиц и указанного другого средства вводят одновременно. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксаном является доцетаксел. В определенных воплощениях альбумином является человеческий сывороточный альбумин. В определенных воплощениях наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм. В определенных воплощениях указанная композиция содержит стабилизируемую альбумином композицию наночастиц паклитаксела (Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®)). В определенных воплощениях указанной композицией является Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®).

В определенных воплощениях любого из указанных выше воплощений, связанных с комбинированной терапией, другой агент не является гемцитабином. В определенных воплощениях другой агент не является средством на основе платины (таким как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение ингибитора сигнального пути белка hedgehog (ингибитор hedgehog).

В определенных воплощениях любого из приведенных выше воплощений, связанных с комбинированной терапией, указанным другим средством является средство-антиметаболит, ингибиторы тирозинкиназы (например, ингибитор EGFR), ингибитор матриксной металлопротеиназы, ингибитор топоизомеразы, протеасомный ингибитор, средства на основе платины, терапевтическое антитело, ингибитор фарнезилтрансферазы, антиангиогенное средство и макролид. В определенных воплощениях указанным другим средством является вандетаниб, 5-фторурацил, эрлотиниб, гефитниб, маримастат, иринотекан, типифарниб, пеметрексед, экзатекан, капецитабин, ралтитрексед, цетуксимаб, бевацизумаб, бортезомиб, рапамицин или гемцитабин.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества эрлотиниба, при этом у индивида наблюдается прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора VEGFR2 и EGFR (называемого здесь далее "ингибитором VEGFR/EGFR").

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества вандетаниба. В определенных воплощениях указанный индивид ранее не подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях терапия на основе гемцитабина на указанного индивида не действует.

Злокачественные опухоли поджелудочной железы, которые можно лечить описанными здесь способами, включают в себя, но не ограничены перечисленным, экзокринные злокачественные опухоли поджелудочной железы и эндокринные злокачественные опухоли поджелудочной железы. Экзокринные злокачественные опухоли поджелудочной железы включают в себя, но не ограничены аденокарциномами, карциномами ацинарных клеток, аденосквамозными карциномами, коллоидными карциномами, недифференцированными карциномами с остеокластоподобными гигантскими клетками, гепатоидными кациномами, внутрипротоковыми папиллярно-муцинозными опухолями, муцинозными кистозными опухолями, панкреатобластомами, серозными цистаденомами, перстневидно-клеточным раком, солидными опухолями и псевдопапилломами, протоковыми карциномами поджелудочной железы и недифференцированными карциномами. В определенных воплощениях экзокринной злокачественной опухолью поджелудочной железы является карцинома протоков поджелудочной железы.

Эндокринные злокачественные опухоли поджелудочной железы включают в себя, но не ограничены инсулиномами и глюкагономами.

В определенных воплощениях злокачественная опухоль поджелудочной железы представляет собой любую из ранних стадий рака поджелудочной железы, неметастазирующую злокачественную опухоль поджелудочной железы, первичную злокачественную опухоль поджелудочной железы, оперированную злокачественную опухоль поджелудочной железы, прогрессирующий рак поджелудочной железы, локально прогрессирующую злокачественную опухоль поджелудочной железы, метастазирующую злокачественную опухоль поджелудочной железы, неоперабельную злокачественную опухоль поджелудочной железы, рак поджелудочной железы в состоянии ремиссии, рецидив злокачественной опухоли поджелудочной железы, злокачественную опухоль при адъювантной терапии или злокачественную опухоль при неоадъювантной терапии. В определенных воплощениях указанный рак поджелудочной железы является локально прогрессирующим раком поджелудочной железы, неоперабельным раком поджелудочной железы или метастазирующей карциномой эпителия протоков поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный рак поджелудочной железы является резистентным к терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях злокачественная опухоль поджелудочной железы является резистентной к терапии на основе гемцитабина.

Описанные здесь способы могут быть использованы для любой какой-нибудь одной или нескольких из следующих целей: для облегчения любого какого-нибудь одного или нескольких симптомов злокачественной опухоли поджелудочной железы, для приостановки прогрессирования злокачественной опухоли поджелудочной железы, для уменьшения размера злокачественной опухоли поджелудочной железы, для разрушения (например, уничтожения) стромы злокачественной опухоли поджелудочной железы, ингибирования роста злокачественной опухоли поджелудочной железы, для пролонгирования общей выживаемости, пролонгирования выживаемости в отсутствие прогрессирования заболевания, пролонгирования временнóго периода до начала прогрессирования злокачественной опухоли поджелудочной железы, для предотвращения или задержки образования метастазов злокачественной опухоли поджелудочной железы, уменьшение (например, распространения) предсуществующих метастазов злокачественной опухоли поджелудочной железы, сокращающее количество случаев или общую отягощенность предсуществующими метастазами злокачественной опухоли поджелудочной железы, для профилактики возникновения рецидива злокачественной опухоли поджелудочной железы и/или улучшение клинического состояния при злокачественной опухоли поджелудочной железы.

Предложены также композиции (такие как фармацевтические композиции), лекарственные средства, наборы и единичные лекарственные формы, применимые в описанных здесь способах.

Здесь предложены также способы лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у индивида наблюдается прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный прогресс наступает в течение менее чем приблизительно 12 месяцев. В определенных воплощениях указанная терапия на основе гемцитабина дополнительно включает в себя эрлотиниб. В определенных воплощениях указанная терапия на основе гемцитабина является монотерапией.

Здесь предложены также способы лечения резистентной или невосприимчивой злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях предварительную первоочередную терапию приостанавливают по меньшей мере на 6 месяцев, когда начинают введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях указанной предварительной терапией является терапия на основе гемцитабина. В определенных воплощениях терапия на основе гемцитабина дополнительно включает в себя эрлотиниб. В определенных воплощениях указанная терапия на основе гемцитабина является монотерапией.

Здесь предложены также способы лечения рецидивирующей злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях предварительную первоочередную терапию приостанавливают по меньшей мере на 6 месяцев, когда начинают введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях указанной предварительной терапией является терапия основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанная терапия на основе гемцитабина дополнительно включает в себя эрлотиниб. В определенных воплощениях терапия на основе гемцитабина является монотерапией.

Здесь предложены также способы лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества другого средства, при этом у индивида наблюдается прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях композицию наночастиц и указанного другого средства вводят одновременно или последовательно. В определенных воплощениях композицию наночастиц и указанного другого средства вводят одновременно. В определенных воплощениях указанное другое средство выбрано из группы, состоящей из 5-фторурацила, эрлотиниба, гефитиниба, маримастата, иринотекана, типифарниба, пеметрекседа, экзатекана, капецитабина, ралтитрекседа, цетуксимаба, бевацизумаба, бортезомиба, рапамицина, вандетаниба и гемцитабина.

Здесь предложены также способы лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и (b) эффективного количества вандетаниба. В определенных воплощениях указанную композицию наночастиц и вандетаниб вводят одновременно или последовательно. В определенных воплощениях указанную композицию наночастиц и вандетаниб вводят одновременно.

В любом из описанных здесь воплощений злокачественной опухолью поджелудочной железы является экзокринная злокачественная опухоль поджелудочной железы или эндокринная злокачественная опухоль поджелудочной железы. В любом из описанных здесь воплощений указанная злокачественная опухоль поджелудочной железы представляет собой карциному протоков поджелудочной железы. В любом из описанных здесь воплощений указанная злокачественная опухоль поджелудочной железы является локально прогрессирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы, неоперабельной злокачественной опухолью поджелудочной железы или метастазирующей карциномой протоков поджелудочной железы. В любом из описанных здесь воплощений указанную композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, вводят парентерально. В любом из описанных здесь воплощений указанную композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, вводят внутривенно или внутриартериально. В любом из описанных здесь воплощений указанным таксаном является паклитаксел. В любом из описанных здесь воплощений указанные наночастицы в композиции имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм. В любом из описанных здесь воплощений указанные наночастицы в композиции имеют средний диаметр менее чем приблизительно 200 нм. В любом из описанных здесь воплощений таксан в наночастицах покрыт альбумином. В любом из описанных здесь воплощений указанным индивидом является человек. В любом из описанных здесь воплощений уровни сывороточного CA19-9 (углеводный антиген 19-9) у индивида уменьшаются по меньшей мере приблизительно на 50% по сравнению с уровнями сывороточного CA19-9 до указанного лечения.

Указанные выше и другие аспекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего подробного описания и прилагаемой формулы изобретения. Следует иметь в виду, что какое-нибудь одно, несколько или все свойства, указанные в описанных здесь различных воплощениях, могут быть скомбинированы, с образованием других воплощений настоящего изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

На фигуре 1 показан ранний ответ в пораженной области-мишени на начальном уровне и после 2 циклов терапии под действием стабилизируемой альбумином композиции наночастиц паклитаксела (то есть Nab-паклитаксела).

На фигуре 2 приведены кривые выживаемости Каплана-Мейера в отсутствие прогрессирования заболевания (фигура 2A) и общей выживаемости (фигура 2B) после лечения Nab-паклитакселом у пациентов с III и IV стадиями рака поджелудочной железы.

На фигуре 3 показана корреляция между иммуногистохимией (IHC, Immunohistochemsitry) богатого цистеином секретируемого белка SPARC (Secreted Protein Rich in Cysteine) и выживаемостью в отсутствие прогрессирования заболевания, PFS (Progression-Free Survival). SD: Стабильное заболевание (Stable Disease); PR: частичный ответ (Partial Response).

На фигуре 4 представлена картина иммуногистохимии SPARC двух разных пациентов со злокачественной опухолью поджелудочной железы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены способы и композиции для лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы (таких как прогрессирующий рак поджелудочной железы) у индивида в качестве второй линии терапии (например, у индивида, который прежде подвергался лечению в отношении злокачественной опухоли поджелудочной железы) путем введения композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. Указанный способ может представлять собой либо способ монотерапии, либо способ комбинированной терапии.

В фазе II испытания в популяции пациентов с локально прогрессирующей, неоперабельной или метастазирующей карциномой протока поджелудочной железы, у которого наблюдался прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина, авторы изобретения обнаружили, что стабилизируемая альбумином композиция наночастиц паклитаксела, а именно, Nab-паклитаксел, обеспечивает клинически благоприятное воздействие (частичный ответ или стабилизацию заболевания) приблизительно у 37% подвергнутых лечению пациентов, и приблизительно 21% пациентов продолжали принимать лечение по меньшей мере в течение 6 месяцев. Было обнаружено также, что уровни сывороточного CA19-9 снижаются приблизительно на 52% у пациентов со стабильным заболеванием или у пациентов с частичным ответом, по сравнению приблизительно с 18% снижением у пациентов с прогрессирующим заболеванием.

В одном из аспектов предложен способ лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы (такой как прогрессирующий рак поджелудочной железы) у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом указанный индивид ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы.

В другом аспекте предложен способ лечения рака поджелудочной железы (такого как прогрессирующий рак поджелудочной железы) у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества другого средства, при этом указанный индивид ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы.

В другом аспекте предложен способ лечения рака поджелудочной железы (такой как прогрессирующий рак поджелудочной железы) у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества вандетаниба. В определенных воплощениях указанный индивид ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид ранее не подвергался лечению в связи со злокачественной опухолью поджелудочной железы.

Предложены также композиции (такие как фармацевтические композиции), лекарственный препарат, наборы и единичные лекарственные формы, применимые в описанных здесь способах.

Определения

Здесь "лечение" или "обработка" используются для обозначения подхода для получения благоприятных или требуемых результатов, включая клинические результаты. В целях, преследуемых в настоящем изобретении, благоприятные или требуемые клинические результаты включают в себя, но не ограничены перечисленным, один или несколько результатов из следующих: облегчение одного или нескольких симптомов, связанных с данным заболеванием, уменьшение степени выраженности заболевания, стабилизацию заболевания (например, предотвращение или задержку наступления стадии ухудшения заболевания), предотвращение или задержку распространения заболевания (например, метастазирования), предотвращение или задержку рецидива болезни, задержку или замедление процесса прогрессирования заболевания, улучшение состояния болезни, достижение ремиссии (частичной или полной) заболевания, уменьшение дозы одного или нескольких других лекарственных средств, необходимых для лечения данного заболевания, задержку процесса прогрессирования заболевания, повышение или улучшение качества жизни, увеличение прироста веса и/или увеличение продолжительности жизни. Термином "лечение" охватывается также уменьшение патологических последствий злокачественной опухоли поджелудочной железы. Способы согласно настоящему изобретению предусматривают любой какой-нибудь один или указанных аспектов лечения.

Термин "индивид" относится к млекопитающим и включает в себя, но не ограничен перечисленным, человека, жвачное животное, лошадь, животное из семейства кошачьих, животное, относящееся к семейству псовых, грызунов или приматов.

Используемый здесь термин "предварительная терапия", или "первоочередная терапия", относится к терапевтической схеме, которая отличается от способов введения композиций наночастиц и которая назначалась до применения указанных способов. Как правило, но необязательно, предварительная терапия не включала в себя введение композиции наночастиц таксана. Следует иметь в виду, что предварительная первоочередная терапия включает в себя некоторые из терапевтических средств, используемых в описанных здесь способах.

Здесь под термином "с повышенным риском" в отношении индивида подразумевается индивид, у которого имеется повышенный риск развития злокачественной опухоли поджелудочной железы. Индивид "с повышенным риском" может иметь или может не иметь детектируемое заболевание, а также у него может быть обнаружено или может быть не обнаружено детектируемое заболевание до применения указанных здесь способов лечения. "С повышенным риском" означает, что у индивида есть один или несколько так называемых факторов риска, которые являются измеряемыми параметрами, которые коррелируют с развитием описанных здесь злокачественных опухолей поджелудочной железы. У индивида, имеющего один или несколько таких факторов риска, есть более высокая вероятность развития злокачественной опухоли, чем у индивида, не имеющего таких факторов риска.

"Адъювантная терапия" относится к клиническому вмешательству, при котором у индивида в истории болезни имелась злокачественная опухоль поджелудочной железы, и он, как правило (но необязательно), отвечает на терапию, которая включает в себя, но не ограничена хирургическим вмешательством (например, хирургической резекцией), рентгенотерапией и химиотерапией. Однако поскольку в истории болезни указанных индивидов фигурирует злокачественная опухоль поджелудочной железы, считается, что у данных индивидов есть повышенный риск развития указанного заболевания. Лечение или проведение "адъювантной терапии" относится к последующему способу лечения. Степень риска (например, когда индивида при адъювантной терапии относят к группе "высокого риска" или "низкого риска") зависит от нескольких факторов, чаще всего, от степени выраженности заболевания при первой попытке лечения.

"Неоадъювантная терапия" относится к клиническому вмешательству, при котором указанный способ осуществляют до предварительной (первоочередной)/радикальной терапии.

Здесь под "задержкой" развития злокачественной опухоли поджелудочной железы подразумевается отсрочивание, торможение, замедление, задержка, стабилизация и/или отдаление развития указанного заболевания. Такая задержка может иметь различную продолжительность, в зависимости от истории болезни и/или конкретного индивида, подвергаемого лечению. Как должно быть очевидно специалистам в данной области, существенная или значительная задержка может фактически охватывать и предотвращение, при котором у указанного индивида данное заболевание не развивается. Способ, который "задерживает" развитие злокачественной опухоли поджелудочной железы, является способом, который уменьшает вероятность развития заболевания в рамках определенного временного периода и/или уменьшает степень выраженности заболевания в рамках определенного временного периода, по сравнению с ситуацией, когда указанный способ не применяется. Такие сравнения обычно основаны на клинических исследованиях, при которых используется статистически значимое число субъектов. Развитие злокачественной опухоли поджелудочной железы можно детектировать с помощью стандартных способов, включая, но ими не ограничиваясь, компьютерную томографию (КТ-сканирование, например, спиральное КТ-сканирование), эндоскопическое ультразвуковое сканирование (EUS), эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ERCP), лапароскопию или биопсию (например, чрескожную игольную биопсию или тонкоигольную аспирацию). Развитие может относиться также и к прогрессии злокачественной опухоли поджелудочной железы, которая на ранней стадии может не определяться и которая включает в себя рецидив.

Здесь под "комбинированной терапией" подразумевается, что первое средство вводят в сочетании с другим средством. Выражение "в сочетании с" относится к введению одного терапевтического средства в дополнение к другому терапевтическому средству, например, введение описанной здесь композиции наночастиц в дополнение к введению другого средства одному и тому же индивиду. Как таковое, выражение "в сочетании с" относится к введению одного терапевтического средства до, во время или после доставки индивиду другого терапевтического средства.

Используемый здесь термин "эффективное количество" относится к количеству соединения или композиции, достаточному для лечения точно установленного расстройства, состояния или заболевания, например, улучшения, временного облегчения, ослабления и/или отсрочивания одного или нескольких из его симптомов. В отношении злокачественной опухоли поджелудочной железы, эффективное количество включает в себя количество, достаточное, чтобы сократить размер опухоли и/или чтобы уменьшить скорость роста опухоли (например, затормозить рост опухоли), или чтобы предотвратить или отсрочить другую нежелательную клеточную пролиферацию в злокачественной опухоли поджелудочной железы. В определенных воплощениях эффективным количеством является количество, которого достаточно, чтобы отсрочить развитие злокачественной опухоли поджелудочной железы. В определенных воплощениях эффективным количеством является количество, которого достаточно для предотвращения или отсрочивания рецидива. Эффективное количество может быть введено в результате одного или нескольких введений. В случае злокачественной опухоли поджелудочной железы эффективное количество лекарственного средства или композиции может (i) уменьшить число клеток злокачественной опухоли поджелудочной железы; (ii) уменьшить размер опухоли; (iii) вызвать ингибирование, задержку, замедление до определенной степени и, предпочтительно, остановку инфильтрации клеток злокачественной опухоли поджелудочной железы в периферические органы; (iv) вызвать ингибирование (то есть замедление до определенной степени и, предпочтительно, остановку) метастазирования опухоли; (v) вызвать ингибирование опухолевого роста; (vi) предотвратить или отсрочить возникновение и/или рецидив опухоли; (vii) облегчить до определенной степени один или несколько симптомов, ассоциированных со злокачественной опухолью поджелудочной железы; и/или (viii) разрушить (например, уничтожить) строму злокачественной опухоли поджелудочной железы.

Здесь термин "одновременное введение" означает, что первую терапию и вторую терапию в схеме комбинированной терапии проводят с временным интервалом не более чем приблизительно в 15 минут, например, не более чем приблизительно в 10, 5 или 1 минуту. Когда первую и вторую терапию проводят одновременно, указанные первая и вторая терапии могут быть заключены в одну и ту же композицию (например, в композицию, содержащую как первое, так и второе терапевтическое средство) или в отдельные композиции (например, когда первая терапия содержится в одной композиции, а вторая терапия содержится в другой композиции).

Здесь термин "последовательное введение" означает, что первую терапию и вторую терапию в схеме комбинированной терапии вводят с временным интервалом более чем приблизительно в 15 минут, например, более чем приблизительно в 20, 30, 40, 50, 60 или более минут. В первую очередь может быть введена либо первая терапия, либо вторая терапия. Первая терапия и вторая терапия содержатся в отдельных композициях, которые могут содержаться в одной и той же или в разных упаковках или наборах.

Здесь термин "одновременное введение" означает, что введение первой терапии и введение второй терапии в схеме комбинированной терапии перекрываются друг с другом.

Здесь под "фармацевтически приемлемым" или "фармакологически совместимым" подразумевается материал, который не является нежелательным в биологическом или в каком-нибудь ином отношении, например, такой материал может быть включен в фармацевтическую композицию, вводимую пациенту и при этом не вызывающую каких бы то ни было существенных нежелательных биологических эффектов, или взаимодействующую с каким-нибудь другим компонентом указанной композиции, в которой он содержится. Предпочтительно, чтобы фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты отвечали требуемым стандартам токсикологического и производственного тестирования, и/или чтобы они входили в список Руководства по инертным ингредиентам, подготовленного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Здесь подразумевается, что описанные здесь аспекты и воплощения настоящего изобретения включают в себя понятия "состоящие" и/или "по существу состоящие" из аспектов и воплощений.

Здесь термин "приблизительно" в отношении значения или параметра включает в себя (и описывает) вариации указанных значения или параметра как таковых. Например, обозначение "приблизительно X" включает в себя обозначение "X".

Здесь и в прилагаемой формуле изобретения, если конкретный контекст четко не подразумевает иное, формы единственного числа могут включать также и формы множественного числа.

Когда аспекты или воплощения настоящего изобретения описаны в терминах группы Маркуша или других альтернативных группировках, настоящее изобретение охватывает не только полностью перечисленные группы в целом, но и индивидуально каждый член такой группы и всех возможных подгрупп главной группы, а также один или несколько отсутствующих членов главной группы. В настоящем изобретении рассматривается также и подробно описанная диагностика методом исключения одного или нескольких членов из любых заявленных в изобретении групп.

Способы лечения рака поджелудочной железы

В настоящем изобретении предложены способы лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы (таких как прогрессирующий рак поджелудочной железы) у индивида (такого как человек), предусматривающие введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом указанный индивид ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы (называемому также "предварительной терапией", или "предварительной первоочередной терапией", или "первоочередной терапией").

В настоящем изобретении предложены способы лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы (таких как прогрессирующий рак поджелудочной железы) у индивида (такого как человек), предусматривающие введение указанному индивиду a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и b) эффективного количества другого средства, при этом указанный индивид ранее подвергался лечению в связи со злокачественной опухолью поджелудочной железы.

Само собой разумеется, что ссылка на описанные ниже способы, также как и само описание способов лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы, являются лишь примерными, и что данное описание в равной степени применимо к способам лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы с помощью способов комбинированной терапии и включает в себя такие способы. Кроме того, несмотря на то, что в приведенном ниже описании в качестве примеров воплощения описаны индивиды, у которых наблюдался прогресс при предварительной первоочередной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина), само собой разумеется, что приведенное здесь описание применимо также и к индивидам, которые являются резистентными или нечувствительными к предварительной терапии, к индивидам, которые являются неподходящими для продолжения предварительной первоочередной терапии (например, в силу их неспособности отвечать на нее и/или в силу ее токсичности), к индивидам, у которых после предварительной обнаружен рецидив заболевания поджелудочной железы, к индивидам, которые являются не реагирующими на предварительную терапию, к индивидам, у которых обнаруживается менее чем желательный уровень ответа, и/или к индивидам, у которых проявляется повышенная ответная реакция. Здесь ответная реакция может быть определена по уровням CA19-9, RECIST [Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, или критерий оценки ответа в солидных опухолях], КТ-сканирования, биопсии, иммуногистохимии и пр. Описанные здесь способы включают в себя все способы терапии второй линии для лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы, которые включают в себя введение композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан. Описанные здесь способы включают в себя все способы терапии третьей линии для лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы, которые включают в себя введение композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан.

В определенных воплощениях у индивида наблюдается прогресс в период проведения предварительной первоочередной терапии. Например, у указанного индивида наблюдается прогресс в течение любого из периодов приблизительно в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев при лечении по схеме предварительной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид является неподходящим для продолжения предварительной терапии (например, в силу его неспособности отвечать на нее, и/или в силу ее токсичности). В определенных воплощениях у указанного индивида не способен отвечать на предварительную терапию. В определенных воплощениях указанный индивид является не реагирующим на предварительную терапию. В определенных воплощениях указанный индивид является частично реагирующим на предварительную терапию. В определенных воплощениях у индивида обнаруживается менее чем желательный уровень ответа. В определенных воплощениях у указанного индивида проявляется повышенная ответная реакция. В определенных воплощениях у указанного индивида обнаруживается рецидив злокачественной опухоли поджелудочной железы, то есть указанный индивид является исходно отвечающим на лечение под действием предварительной терапии, но приблизительно в любой из промежутков времени примерно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения предварительной первоочередной терапии у него развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы.

В определенных воплощениях указанную предварительную первоочередную терапию приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают применение способов согласно настоящему изобретению. В определенных воплощениях указанную предварительную первоочередную терапию не приостанавливают, когда начинают применение способов согласно настоящему изобретению.

В определенных воплощениях указанный способ дополнительно включает в себя стадию отбора пациентов для лечения. Например, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, который был подвергнут предварительной терапии, при этом указанный способ предусматривает a) определение того, действительно ли у индивида наблюдается прогресс в период проведения предварительной первоочередной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина), и b) введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, который был подвергнут предварительной терапии, при этом указанный способ предусматривает a) отбор индивида, который был нечувствителен к предварительной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина), и b) введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, который был подвергнут предварительной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина), где указанный способ предусматривает введение эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан индивиду, при этом указанного индивида выбирают для лечения на основании определения того, что у указанного индивида наблюдается прогресс в период проведения предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, который был подвергнут предварительной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина), где указанный способ предусматривает введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан, при этом указанного индивида выбирают на основании отсутствия реакции его организма на предварительную терапию.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, которого подвергали лечению предварительной первоочередной терапией (такой как терапия на основе гемцитабина), где указанный способ включает в себя a) определение того, является ли указанный индивид подходящим для продолжения предварительной первоочередной схемы лечения (например, на основании отсутствия реакции его организма и/или токсичности); и b) введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, который был подвергнут предварительной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина), где указанный способ включает в себя введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан, при этом указанного индивида выбирают на основании определения того, что данный индивид является неподходящим для продолжения предварительной первоочередной терапии (например, на основании отсутствия реакции его организма и/или токсичности). Индивид может быть неподходящим для продолжения предварительной первоочередной терапии также и в том случае, если у указанного индивида обнаруживается менее чем желательный уровень ответа, или же если у него проявляются нежелательные симптомы, ассоциированные с предварительной первоочередной терапией.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, который был подвергнут предварительной первоочередной терапии, где указанный способ включает в себя a) определение того, является ли указанный индивид резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина); и b) введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, который был подвергнут предварительной первоочередной терапии, при этом указанный способ предусматривает введение эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан, индивиду, при этом указанный индивид выбран на основе определения того, что данный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение ингибитора сигнального пути белка hedgehog (ингибитор hedgehog).

В определенных воплощениях указанная предварительная первоочередная терапия включает в себя введение гемцитабина ("терапия на основе гемцитабина"). В определенных воплощениях указанной предварительной первоочередной терапией является монотерапия гемцитабином. В определенных воплощениях указанная предварительная терапия включает в себя введение гемцитабина и эрлотиниб. В определенных воплощениях указанная предварительная терапия включает в себя введение гемцитабина и капецитабина. В определенных воплощениях указанная предварительная первоочередная терапия включает в себя введение гемцитабина и 5-FU. В определенных воплощениях указанная предварительная первоочередная терапия включает в себя введение гемцитабина, эрлотиниба, капецитабина и/или 5-FU. В определенных воплощениях указанная предварительная терапия является адъювантной гемцитабиновой терапией. В определенных воплощениях указанной предварительной первоочередной терапией является неоадъювантная гемцитабиновая терапия. В определенных воплощениях указанная предварительная первоочередная терапия включает в себя хирургическое вмешательство.

В определенных воплощениях описанный здесь способ включает в себя введение композиции наночастиц таксана в сочетании с одним или несколькими средствами, используемыми в предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях описанный здесь способ включает в себя введение композиции наночастиц таксана в сочетании со средством (средствами), которые не использовались в предварительной терапии.

В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, причем таксан в наночастицах покрыт альбумином, и при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении предварительной первоочередной терапии (например, прогресс в интервале приблизительно в 3, 6, 9 или 12 месяцев после начала предварительной терапии). В определенных воплощениях указанной предварительной первоочередной терапией является терапия на основе гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях указанный способ не предусматривает введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанный способ не предусматривает введение средства на основе платины (такого как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях альбумином является человеческий сывороточный альбумин. В определенных воплощениях, наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм). В определенных воплощениях указанная композиция содержит стабилизируемую альбумином композицию наночастиц паклитаксел (Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®)). В определенных воплощениях указанная композиция представляет собой Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан в наночастицах покрыт альбумином, и где указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии. В определенных воплощениях, указанной первоочередной терапией является терапия на основе гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение средства на основе платины (такой как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях указанным альбумином является человеческий сывороточный альбумин. В определенных воплощениях, наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм). В определенных воплощениях указанная композиция содержит стабилизируемую альбумином композицию наночастиц паклитаксел (Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®)). В определенных воплощениях указанной композицией является Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан в наночастицах покрыт альбумином, и где указанный индивид не реагирует на предварительную терапию. В определенных воплощениях указанной предварительной первоочередной терапией является терапия на основе гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ включает в себя введение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение средства на основе платины (такого как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях альбумином является человеческий сывороточный альбумин. В определенных воплощениях наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм). В определенных воплощениях указанная композиция содержит стабилизируемую альбумином композицию наночастиц паклитаксела (Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®)). В определенных воплощениях указанной композицией является Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан в наночастицах покрыт альбумином, и где указанный индивид проявляет менее чем желательный уровень ответа на предварительную первоочередную терапию. В определенных воплощениях указанной первоочередной терапией является терапия на основе гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение средства на основе платины (такого как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях альбумином является человеческий сывороточный альбумин. В определенных воплощениях наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм). В определенных воплощениях указанная композиция содержит стабилизируемую альбумином композицию наночастиц паклитаксела (Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®)). В определенных воплощениях указанной композицией является Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан в наночастицах покрыт альбумином, и где у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения предварительной первоочередной терапии). В определенных воплощениях, указанной первоочередной терапией является терапия на основе гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение средства на основе платины (такого как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях альбумином является человеческий сывороточный альбумин. В определенных воплощениях, наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм). В определенных воплощениях указанная композиция содержит стабилизируемую альбумином композицию наночастиц паклитаксела (Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®)). В определенных воплощениях указанной композицией является Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан в наночастицах покрыт альбумином, и при этом предварительную первоочередную терапию приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях указанной первоочередной терапией является терапия на основе гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение средства на основе платины (такого как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях альбумином является человеческий сывороточный альбумин. В определенных воплощениях наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм). В определенных воплощениях указанная композиция содержит стабилизируемую альбумином композицию наночастиц паклитаксела (Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®)). В определенных воплощениях указанной композицией является Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан покрыт альбумином, при этом у индивида наблюдается прогресс при проведении предварительной первоочередной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), при этом у индивида наблюдается прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан покрыт альбумином, причем средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), при этом у указанного индивида наблюдался прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей Nab-паклитаксел, при этом у указанного индивида наблюдался прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества Nab-паклитаксела, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс в период проведения терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение средства на основе платины (такого как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение ингибитора сигнального пути белка hedgehog (ингибитор hedgehog). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан покрыт альбумином, и при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), где указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан покрыт альбумином, где средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), где указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей Nab-паклитаксел, где указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества Nab-паклитаксела, где указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение средства на основе платины (такой как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение ингибитора сигнального пути белка hedgehog (ингибитор hedgehog). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан покрыт альбумином, и где указанный индивид не реагирует на предварительную первоочередную терапию (такую как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), и при этом указанный индивид не способен отвечать на предварительную первоочередную терапию (такую как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан покрыт альбумином, где средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), и при этом указанный индивид не способен отвечать на предварительную первоочередную терапию (такую как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей Nab-паклитаксел, и при этом указанный индивид не способен отвечать на предварительную первоочередную терапию (такую как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества Nab-паклитаксела, и при этом указанный индивид не способен отвечать на предварительную первоочередную терапию (такую как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение средства на основе платины (такого как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение ингибитора сигнального пути белка hedgehog (ингибитор hedgehog). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичной злокачественной опухолью поджелудочной железы.

В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан покрыт альбумином, и при этом указанный индивид проявляет менее чем желательную степень чувствительности к предварительной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), и при этом указанный индивид проявляет менее чем желательную степень чувствительности к предварительной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан покрыт альбумином, где средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), и при этом указанный индивид проявляет менее чем желательную степень чувствительности к предварительной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей Nab-паклитаксел, и при этом указанный индивид проявляет менее чем желательную степень чувствительности к предварительной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества Nab-паклитаксела, и при этом указанный индивид проявляет менее чем желательную степень чувствительности к предварительной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение средства на основе платины (такой как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение ингибитора сигнального пути белка hedgehog (ингибитор hedgehog). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, причем таксан покрыт альбумином, и при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у данного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, причем таксан покрыт альбумином, где средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей Nab-паклитаксел, где у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества Nab-паклитаксела, где у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанным способом предусмотрено введение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение средства на основе платины (такого как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение ингибитора сигнального пути белка hedgehog (ингибитора hedgehog). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях указанным способом предусмотрено введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан покрыт альбумином, и при этом предварительную первоочередную терапию (такую как терапия на основе гемцитабина) приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин индивиду. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), при этом предварительную первоочередную терапию (такую как терапия на основе гемцитабина) приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин индивиду. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, где таксан покрыт альбумином, где средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм), при этом предварительную первоочередную терапию (такую как терапия на основе гемцитабина) приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин индивиду. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей Nab-паклитаксел, при этом предварительную первоочередную терапию (такую как терапия на основе гемцитабина) приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин индивиду. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду эффективного количества Nab-паклитаксела, при этом предварительную первоочередную терапию (такую как терапия на основе гемцитабина) приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ предусматривает введение гемцитабина в сочетании с композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение средства на основе платины (такой как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение ингибитора сигнального пути белка hedgehog (ингибитор hedgehog). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях уровни сывороточного CA 19-9 у индивида, которому вводят композицию согласно настоящему изобретению, существенно уменьшаются. В определенных воплощениях уровни сывороточного CA 19-9 у индивида, которому вводят композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, уменьшаются по меньшей мере приблизительно на 20% (включая, например по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 50%, 52%, 53%, 55%, 57%, 59%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100%) по сравнению с уровнями сывороточного CA 19-9 до указанного лечения. В определенных воплощениях уровни сывороточного CA 19-9 у индивида, которому вводят композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, уменьшаются по меньшей мере приблизительно на 50% по сравнению с уровнями сывороточного CA 19-9 до указанного лечения.

В определенных воплощениях указанный способ предназначен для лечения индивида с локально прогрессирующей, неоперабельной или метастазирующей карциномой протоков поджелудочной железы, при этом у указанного индивида имелся прогресс в течение 6 месяцев (например, в течение приблизительно 5, 4, 3, 2, 1 месяца) проведения терапии на основе гемцитабина, при этом указанным способом предусмотрено введение (например, внутривенное введение) индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя альбумин и таксан (такие как наночастицы, включающие в себя альбумин и паклитаксел, например, АБРАКСАН®). В определенных воплощениях композицию наночастиц вводят еженедельно в дозе 100 мг/м², В определенных воплощениях указанное введение осуществляют три раза в четыре недели.

В определенных воплощениях злокачественной опухолью поджелудочной железы является экзокринная злокачественная опухоль поджелудочной железы или эндокринная злокачественная опухоль поджелудочной железы. Экзокринная злокачественная опухоль поджелудочной железы включает в себя, но не ограничена аденокарциномами, карциномами ацинарных клеток, аденосквамозными карциномами, коллоидными карциномами, недифференцированными карциномами с остеокластоподобными гигантскими клетками, гепатоидными карциномами, внутрипротоковыми папиллярно-муцинозными опухолями поджелудочной железы, кистозными опухолями поджелудочной железы, панкреатобластомами, серозными цистаденомами, перстневидно-клеточного рака, солидными и псевдопапиллярными опухолями, карциномами протоков поджелудочной железы и недифференцированными карциномами. В определенных воплощениях указанная злокачественная опухоль поджелудочной железы представляет собой карциному протоков поджелудочной железы.

Эндокринная злокачественная опухоль поджелудочной железы включает в себя, но не ограничена инсулиномами и глюкагономами.

В определенных воплощениях злокачественная опухоль поджелудочной железы является ранней стадией рака поджелудочной железы, неметастазирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы, первичной злокачественной опухолью поджелудочной железы, прогрессирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы, локально прогрессирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы, метастазирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы, неоперабельной злокачественной опухолью поджелудочной железы, злокачественной опухолью поджелудочной железы в состоянии ремиссии или рецидивирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы. В определенных воплощениях злокачественная опухоль поджелудочной железы является локально прогрессирующим раком поджелудочной железы, неоперабельным раком поджелудочной железы или метастазирующей карциномой протоков поджелудочной железы. В определенных воплощениях злокачественная опухоль поджелудочной железы является невосприимчивой к терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях злокачественная опухоль поджелудочной железы является резистентной к терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях злокачественная опухоль поджелудочной железы является операбельной (то есть опухолью, которая поражает часть поджелудочной железы или которая расположена сразу же за ее пределами, что позволяет осуществить ее полное хирургическое удаление) или локально прогрессирующей (неоперабельной) (то есть локализованные опухоли могут быть неоперабельными в силу их проникновения в локальный сосуд, или инвазии сосуда злокачественной опухолью). В определенных воплощениях злокачественную опухоль поджелудочной железы, в соответствии с TNM-классификациями Американского Объединенного Комитета по Раку (AJCC), относят к 0 (нулевой) опухолевой стадии (такая опухоль расположена в верхних слоях клеток протоков поджелудочной железы и не инвазирует лежащие глубже ткани, при этом она не распространяется за пределами поджелудочной железы (например, карцинома поджелудочной железы in situ или внутриэпителиальная неоплазия III поджелудочной железы), к опухолевой стадии IA (опухоль ограничена поджелудочной железой и имеет размер менее 2 см, и она не распространяется на близлежащие лимфатические узлы или отличимые участки), к опухолевой стадии IB (опухоль ограничена поджелудочной железой и имеет размер более 2 см, и она не распространяется на близлежащие лимфатические узлы или отличимые участки), к опухолевой стадии IIA (опухоль растет с наружной части поджелудочной железы, но не прорастает в крупные кровеносные сосуды, и она не распространяется на близлежащие лимфатические узлы или отдаленные участки), к опухолевой стадии IIB (опухоль либо ограничена поджелудочной железой, либо растет с наружной части поджелудочной железы, но не прорастает в близлежащие крупные кровеносные сосуды или крупные нервы, и она распространяется на близлежащие лимфатические узлы, но не на отдаленные участки), к опухолевой стадии III (опухоль растет с наружной части поджелудочной железы, прорастает в близлежащие крупные кровеносные сосуды или крупные нервы, и она распространяться, а может и не распространяться на близлежащие лимфатические узлы. Она не распространяется на отдаленные участки), или к опухолевой стадии IV (злокачественная опухоль распространяется на отдаленные участки).

Предлагаемые здесь способы могут быть использованы для лечения индивида (например, человека), у которого диагностирована злокачественная опухоль поджелудочной железы и у которого наблюдался прогресс при проведении предварительной первоочередной терапии (например, терапии на основе гемцитабина, на основе эрлотиниба или на основе 5-фторурацила). В определенных воплощениях индивид является резистентным к лечению злокачественной опухоли поджелудочной железы под действием терапии на основе гемцитабина (например, монотерапии гемцитабином или комбинированной терапии гемцитабином) и у которого после лечения наблюдается прогресс (например, когда злокачественная опухоль поджелудочной железы являлась невосприимчивой к лечению). В определенных воплощениях указанный индивид первоначально реагировал на лечение злокачественной опухоли поджелудочной железы под действием терапии на основе гемцитабина (например, монотерапии гемцитабином или комбинированной терапии гемцитабин), но после лечения [заболевание стало] прогрессировать. В определенных воплощениях. В определенных воплощениях указанным индивидом является человек в возрасте по меньшей мере приблизительно 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 или 85 лет. В определенных воплощениях у указанного индивида имеется семейная история в отношении рака поджелудочной железы (например, у него по меньшей мере 2 родственника первой степени родства были поражены злокачественной опухолью поджелудочной железы, без присоединения других злокачественных опухолей или семейных заболеваний). В определенных воплощениях у указанного индивида имеется один или более наследственных синдромов злокачественных опухолей поджелудочной железы, включая, но не ограничиваясь перечисленным, мутацию BRCA2, синдром семейных атипических множественных невусов и меланомы (FAMMM), синдром Пейтца-Турена и наследственный панкреатит. В определенных воплощениях указанный индивид является заядлым курильщиком (например, в течение более чем 10, 15 или 20 лет). В определенных воплощениях указанный пациент имеет возрастной диабет. В определенных воплощениях указанным индивидом является лицо мужского пола. В определенных воплощениях указанным индивидом является лицо женского пола. В определенных воплощениях у указанного индивида имеет место ранняя стадия злокачественной опухоли поджелудочной железы, неметастазирующей опухоли поджелудочной железы, первичного рака поджелудочной железы, оперированной злокачественной опухоли поджелудочной железы, прогрессирующего рака поджелудочной железы, локально прогрессирующего рака поджелудочной железы, метастазирующей опухоли поджелудочной железы, неоперабельного рака поджелудочной железы, рака поджелудочной железы в состоянии ремиссии или рецидивирующего рака поджелудочной железы. В определенных воплощениях у указанного индивида имеет место стадия 0, IA, IB, IIA, IIB, III или стадия IV рака поджелудочной железы, в соответствии с TNM-критериями AJCC (Американского Объединенного Комитета по Раку) в отношении стадий онкологических заболеваний. В определенных воплощениях состояние индивида оценивается по пятибалльной шкале оценки состояния онкологического больного, ECOG/WHO/Zubrod, как 0 (асимптоматическое), 1 (симптоматическое, но полностью амбулаторное), 2 (симптоматическое, <50% постельного режима в течение дня), 3 (симптоматическое, >50% постельного режима, но не привязан к постели) или 4 (привязан к постели). В определенных воплощениях у указанного индивида при обращении к врачу обнаруживается единственное поражение. В определенных воплощениях у указанного индивида при обращении к врачу обнаруживаются множественные поражения.

В определенных воплощениях индивидом является человек, у которого появляется один или несколько симптомов, ассоциированных со злокачественной опухолью поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид находится на ранней стадии развития злокачественной опухоли поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид находится на запущенной стадии злокачественной опухоли поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид является генетически предрасположенным или предрасположенным в другом отношении (например, имеет фактор риска) к развитию злокачественной опухоли поджелудочной железы. Указанные факторы риска включают в себя, но не ограничены возрастом, полом, расой, диетой, наличием в истории болезни прежней злокачественной опухоли поджелудочной железы, наличием синдрома наследственной злокачественной опухоли поджелудочной железы (например, мутации BRCA2, семейной атипической множественной меланомы родимого пятна, синдрома Пейтца-Турена, наследственного панкреатита), генетическими основаниями (например, семейным раком поджелудочной железы), а также воздействием факторов окружающей среды. В определенных воплощениях указанные индивиды с риском развития злокачественной опухоли поджелудочной железы включают в себя, например, таковых, имеющих по меньшей мере 2 родственников первой степени близости, подвергшихся злокачественной опухоли поджелудочной железы и не подвергавшимся другим злокачественным опухолям или семейным заболеваниям, а также индивидов, степень риска которых определяется анализом генетических или биохимических маркеров (например, гена BRCA2, p16, STK11/LKB1 или PRSS1). В определенных воплощениях указанный индивид является позитивным в отношении экспрессии SPARC (например, на основе стандарта IHC). В определенных воплощениях указанный индивид является негативным в отношении экспрессии SPARC.

Предлагаемые здесь способы могут быть осуществлены путем адъювантной терапии. В определенных воплощениях указанный способ осуществляют в неоадъювантной терапии, то есть указанный способ может быть осуществлен до первостепенной/дефинитивной терапии.

Указанные здесь способы являются применимыми для различных аспектов лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы. В определенных воплощениях предложен способ ингибирования пролиферации клеток злокачественной опухоли поджелудочной железы (такой как опухолевый рост при раке поджелудочной железы) у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях ингибируется по меньшей мере приблизительно 10% (включая, например, по меньшей мере приблизительно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) клеточной пролиферации. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастице в составе указанной композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ ингибирования метастазов злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях ингибируется по меньшей мере приблизительно 10% (включая, например по меньшей мере приблизительно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) метастазов. В определенных воплощениях предложен способ ингибирования метастазов в одном или нескольких лимфатических узлах. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ ингибирования метастазов злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии. В определенных воплощениях ингибируется по меньшей мере приблизительно 10% (включая, например по меньшей мере приблизительно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) метастазов. В определенных воплощениях предложен способ ингибирования метастазов в одном или нескольких лимфатических узлах. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ ингибирования метастазов злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид не реагирует на предварительную первоочередную терапию на основе гемцитабина. В определенных воплощениях ингибируется по меньшей мере приблизительно 10% (включая, например по меньшей мере приблизительно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) метастазов. В определенных воплощениях предложен способ ингибирования метастазов в одном или нескольких лимфатических узлах. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ ингибирования метастазов злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид проявляет менее чем желательную степень чувствительности к терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях ингибируется по меньшей мере приблизительно 10% (включая, например, по меньшей мере приблизительно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) метастазов. В определенных воплощениях предложен способ ингибирования метастазов в одном или нескольких лимфатических узлах. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ ингибирования метастазов злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях ингибируется по меньшей мере приблизительно 10% (включая, например, по меньшей мере приблизительно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) метастазов. В определенных воплощениях предложен способ ингибирования метастазов в одном или нескольких лимфатических узлах. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ ингибирования метастазов злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях ингибируется по меньшей мере приблизительно 10% (включая, например, по меньшей мере приблизительно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) метастазов. В определенных воплощениях предложен способ ингибирования метастазов в одном или нескольких лимфатических узлах. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения (например, распространения) метастазов предсущестующей злокачественной опухоли поджелудочной железы (таких как метастазы в лимфатический узел) у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях устраняется по меньшей мере приблизительно 10% (включая, например по меньшей мере приблизительно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) метастазов. В определенных воплощениях предложен способ уменьшения (устранения) метастазов в лимфатическом узле. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения (например, распространения) метастазов предсущестующей злокачественной опухоли поджелудочной железы (таких как метастазы в лимфатический узел) у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии. В определенных воплощениях устраняется по меньшей мере приблизительно 10% (включая, например, устранение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) метастазов. В определенных воплощениях предложен способ уменьшения (устранения) метастазов в лимфатическом узле. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях, таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения (например, распространения) метастазов предсущестующей злокачественной опухоли поджелудочной железы (таких как метастазы в лимфатический узел) у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид не реагирует на предварительную первоочередную терапию на основе гемцитабина. В определенных воплощениях устраняется по меньшей мере приблизительно 10% метастазов (включая, например, устранение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях предложен способ уменьшения (устранения) метастазов в лимфатическом узле. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения (например, распространения) метастазов предсущестующей злокачественной опухоли поджелудочной железы (таких как метастазы в лимфатический узел) у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид проявляет менее чем желательную степень чувствительности к терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях устраняется по меньшей мере приблизительно 10% метастазов (включая, например, устранение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях предложен способ уменьшения (устранения) метастазов в лимфатическом узле. В определенных воплощениях таксан является паклитакселом. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях устраняется по меньшей мере приблизительно 10% метастазов (включая, например, устранение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях предложен способ уменьшения (устранения) метастазов в лимфатическом узле. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения (например, распространения) метастазов предсущестующей злокачественной опухоли поджелудочной железы (таких как метастазы в лимфатический узел) у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях устраняется по меньшей мере приблизительно 10% метастазов (включая, например, устранение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях предложен способ уменьшения метастазов в лимфатический узел. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения (например, распространения) метастазов предсущестующей злокачественной опухоли поджелудочной железы (таких как метастазы в лимфатический узел) у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях устраняется по меньшей мере приблизительно 10% метастазов (включая, например, устранение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях предложен способ уменьшения (устранения) метастазов в лимфатическом узле. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения у индивида частоты случаев или обременения метастазами предсущестующей злокачественной опухоли поджелудочной железы (такими как метастазы в лимфатический узел), предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения у индивида частоты случаев или обременения метастазами предсущестующей злокачественной опухоли поджелудочной железы (такими как метастазы в лимфатический узел), предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения у индивида частоты случаев или обременения метастазами предсущестующей злокачественной опухоли поджелудочной железы (такими как метастазы в лимфатический узел), предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид не реагирует на предварительную первоочередную терапию на основе гемцитабина. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях, таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения у индивида частоты случаев или обременения метастазами предсущестующей злокачественной опухоли поджелудочной железы (такими как метастазы в лимфатический узел), предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид проявляет менее чем желательную степень чувствительности к терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения у индивида частоты случаев или обременения метастазами предсущестующей злокачественной опухоли поджелудочной железы (такими как метастазы в лимфатический узел), предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения у индивида частоты случаев или обременения метастазами предсущестующей злокачественной опухоли поджелудочной железы (такими как метастазы в лимфатический узел), предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения размера злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях размер опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 10% (включая, например, уменьшение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения размера злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях размер опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 10% (включая, например, уменьшение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях, таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения размера злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид не реагирует на предварительную первоочередную терапию на основе гемцитабина. В определенных воплощениях размер опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 10% (включая, например, уменьшение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях, таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения размера злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид проявляет менее чем желательную степень чувствительности к терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях размер опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 10% (включая, например, уменьшение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения размера злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях размер опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 10% (включая, например, уменьшение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ уменьшения размера злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях размер опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 10% (включая, например, уменьшение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях, таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ пролонгирования времени до начала прогрессирования заболевания злокачественной опухоли поджелудочной железы (например, выживаемости в отсутствие прогрессирования заболевания) у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ удлиняет период до начала прогрессирования заболевания по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 недель. В определенных воплощениях указанный способ удлиняет период до начала прогрессирования заболевания по меньшей мере на 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,6, 2,8, 3,0, 3,2, 3,4, 3,6, 3,8, 4,0, 4,2, 4,4, 4,6, 4,8, 5,0, 5,2, 5,4, 5,6, 5,8, 6,0, 6,2, 6,4, 6,6, 6,8, 7,0, 7,2, 7,4, 7,6, 7,8, 8,0, 8,2, 8,4, 8,6, 8,8, 9,0, 9,2, 9,4, 9,6, 9,8, 10,0, 10,2, 10,4, 10,6, 10,8, 11,0, 11,2, 11,4, 11,6, 11,8, 12,0, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 месяцев или 72 месяца. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ пролонгирования общей выживаемости индивида со злокачественной опухолью поджелудочной железы, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный способ увеличивает выживаемость индивида по меньшей мере на 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,6, 2,8, 3,0, 3,2, 3,4, 3,6, 3,8, 4,0, 4,2, 4,4, 4,6, 4,8, 5,0, 5,2, 5,4, 5,6, 5,8, 6,0, 6,2, 6,4, 6,6, 6,8, 7,0, 7,2, 7,4, 7,6, 7,8, 8,0, 8,2, 8,4, 8,6, 8,8, 9,0, 9,2, 9,4, 9,6, 9,8, 10,0, 10,2, 10,4, 10,6, 10,8, 11,0, 11,2, 11,4, 11,6, 11,8, 12,0, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 или 72 месяца. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ разрушения (например, уничтожения) стромы злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида со злокачественной опухолью поджелудочной железы, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях строма злокачественной опухоли поджелудочной железы разрушается или уничтожается по меньшей мере приблизительно на 10% (включая, например, разрушение или уничтожение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ разрушения (например, уничтожения) стромы злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида со злокачественной опухолью поджелудочной железы, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях строма злокачественной опухоли поджелудочной железы разрушается или уничтожается по меньшей мере приблизительно на 10% (включая, например, разрушение или уничтожение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ разрушения (например, уничтожения) стромы злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида со злокачественной опухолью поджелудочной железы, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид не реагирует на предварительную первоочередную терапию на основе гемцитабина. В определенных воплощениях строма злокачественной опухоли поджелудочной железы разрушается или уничтожается по меньшей мере приблизительно на 10% (включая, например, разрушение или уничтожение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях, таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ разрушения (например, уничтожения) стромы злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида со злокачественной опухолью поджелудочной железы, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом указанный индивид проявляет менее чем делательную степень чувствительности к терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях строма злокачественной опухоли поджелудочной железы разрушается или уничтожается по меньшей мере приблизительно на 10% (включая, например, разрушение или уничтожение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях, таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ разрушения (например, уничтожения) стромы злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида со злокачественной опухолью поджелудочной железы, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях строма злокачественной опухоли поджелудочной железы разрушается или уничтожается по меньшей мере приблизительно на 10% (включая, например, разрушение или уничтожение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях, таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ разрушения (например, уничтожения) стромы злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида со злокачественной опухолью поджелудочной железы, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин. В определенных воплощениях строма злокачественной опухоли поджелудочной железы разрушается или уничтожается по меньшей мере приблизительно на 10% (включая, например, разрушение или уничтожение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ улучшения одного или нескольких клинических проявлений у индивида со злокачественной опухолью поджелудочной железы, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. Проявления клинического улучшения включают в себя, но не ограничены перечисленным, улучшенное/более приемлемое качество жизни, улучшенный/более приемлемый контроль над злокачественной опухолью поджелудочной железы, а также прибавка в весе. В определенных воплощениях у указанного индивида улучшается качество жизни, улучшается контроль над симптомами и увеличивается вес тела. В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях, таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ облегчения одного или нескольких симптомов у индивида со злокачественной опухолью поджелудочной железы, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях таксан в наночастицах в составе композиции вводят путем внутривенной доставки.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина, и при этом АБРАКСАН® вводят еженедельно или один раз в неделю в течение трех из четырех недель в дозе, варьирующей от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 150 мг/м² (например, приблизительно 100 мг/м²). В определенных воплощениях АБРАКСАН® доставляют путем внутривенного введения. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, причем АБРАКСАН® вводят еженедельно или один раз в неделю в течение трех из четырех недель в дозе, варьирующей от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 150 мг/м² (например, приблизительно 100 мг/м²), и при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, причем АБРАКСАН® вводят еженедельно или один раз в неделю в течение трех из четырех недель в дозе, варьирующей от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 150 мг/м² (например, приблизительно 100 мг/м²), и при этом указанный индивид не реагирует на предварительную первоочередную терапию на основе гемцитабина. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, причем АБРАКСАН® вводят еженедельно или один раз в неделю в течение трех из четырех недель в дозе, варьирующей от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 150 мг/м² (например, приблизительно 100 мг/м²), и при этом указанный индивид проявляет менее чем желательный уровень реактивности в отношении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, причем АБРАКСАН® вводят еженедельно или один раз в неделю в течение трех из четырех недель в дозе, варьирующей от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 150 мг/м² (например, приблизительно 100 мг/м²), и при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, причем АБРАКСАН® вводят еженедельно или один раз в неделю в течение трех из четырех недель в дозе, варьирующей от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 150 мг/м² (например, приблизительно 100 мг/м²), и при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина, и при этом АБРАКСАН® вводят один раз каждые три недели в дозе, варьирующей от приблизительно 200 мг/м² до приблизительно 300 мг/м² (например, приблизительно 260 мг/м²). В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом АБРАКСАН® вводят один раз каждые три недели в дозе, варьирующей от приблизительно 200 мг/м² до приблизительно 300 мг/м² (например, приблизительно 260 мг/м²), и при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом АБРАКСАН® вводят один раз каждые три недели в дозе, варьирующей от приблизительно 200 мг/м² до приблизительно 300 мг/м² (например, приблизительно 260 мг/м²), и при этом указанный индивид не реагирует на предварительную первоочередную терапию на основе гемцитабина. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом АБРАКСАН® вводят один раз каждые три недели в дозе, варьирующей от приблизительно 200 мг/м² до приблизительно 300 мг/м² (например, приблизительно 260 мг/м²), и при этом указанный индивид проявляет менее чем желательный уровень реактивности в отношении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях, АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом АБРАКСАН® вводят один раз каждые три недели в дозе, варьирующей от приблизительно 200 мг/м² до приблизительно 300 мг/м² (например, приблизительно 260 мг/м²), и при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом АБРАКСАН® вводят один раз каждые три недели в дозе, варьирующей от приблизительно 200 мг/м² до приблизительно 300 мг/м² (например, приблизительно 260 мг/м²), и при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина, и при этом АБРАКСАН® вводят еженедельно или один раз в неделю в течение трех из четырех недель в дозе приблизительно 150 мг/м², В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом АБРАКСАН® вводят еженедельно или один раз в неделю в течение трех из четырех недель в дозе приблизительно 150 мг/м², и при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом АБРАКСАН® вводят еженедельно или один раз в неделю в течение трех из четырех недель в дозе приблизительно 150 мг/м², и при этом указанный индивид не реагирует на предварительную первоочередную терапию на основе гемцитабина. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом АБРАКСАН® вводят еженедельно или один раз в неделю в течение трех из четырех недель в дозе приблизительно 150 мг/м², и при этом указанный индивид проявляет менее чем желательный уровень реактивности в отношении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы. В определенных воплощениях индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом АБРАКСАН® вводят еженедельно или один раз в неделю в течение трех из четырех недель в дозе приблизительно 150 мг/м², и при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом АБРАКСАН® вводят еженедельно или один раз в неделю в течение трех из четырех недель в дозе приблизительно 150 мг/м², и при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина, и при этом АБРАКСАН® вводят один раз каждые три недели в дозе, приблизительно составляющей 260 мг/м². В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом АБРАКСАН® вводят один раз каждые три недели в дозе, приблизительно составляющей 260 мг/м², и при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, при этом АБРАКСАН® вводят один раз каждые три недели в дозе, приблизительно составляющей 260 мг/м², и при этом указанный индивид не реагирует на предварительную первоочередную терапию на основе гемцитабина. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, причем АБРАКСАН® вводят один раз в три недели в дозе приблизительно 260 мг/м², и при этом указанный индивид проявляет менее чем желательный уровень ответа на предварительную первоочередную терапию на основе гемцитабина. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, причем АБРАКСАН® вводят один раз в три недели в дозе приблизительно 260 мг/м², и где у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях, АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®, причем АБРАКСАН® вводят один раз в три недели в дозе приблизительно 260 мг/м², и при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают введение индивиду эффективного количества композиции, содержащей АБРАКСАН®. В определенных воплощениях АБРАКСАН® вводят путем внутривенной доставки. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

Следует иметь в виду, что любое из описанных в данном разделе воплощений применимо к воплощениям, предложенным в разделе "Способы комбинированной терапии". Например, в определенных воплощениях предложен способ облегчения одного или нескольких симптомов у индивида со злокачественной опухолью поджелудочной железы, предусматривающий введение индивиду a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и b) эффективного количества другого средства, где указанное другое средство не является гемцитабином, причем у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина, и при этом композицию наночастиц и другого средства вводят одновременно.

Способы комбинированной терапии

Способы введения композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, в определенных воплощениях осуществляются в сочетании с введением другого средства индивиду. В определенных воплощениях указанный индивид ранее не подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы.

Способы введения композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин в определенных воплощениях осуществляются в сочетании с введением другого средства; например, у индивида, который ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества другого средства, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении предварительной первоочередной терапии (например, прогресс по истечении приблизительно 3, 6, 9 или 12 месяцев после начала указанной предварительной первоочередной терапии). В определенных воплощениях указанной предварительной первоочередной терапией является терапия на основе гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях указанные наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм). В определенных воплощениях указанная композиция содержит Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях указанной композицией является Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях композиция наночастиц и другого средства оказывает синергический эффект при лечении рака поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанное другое средство сенсибилизирует клетки злокачественной опухоли поджелудочной железы, подготавливая их к лечению композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества другого средства, и при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанной предварительной первоочередной терапией является терапия на основе гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм). В определенных воплощениях указанная композиция содержит Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях указанной композицией является Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях композиция наночастиц и другого средства оказывает синергический эффект при лечении рака поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанное другое средство сенсибилизирует клетки злокачественной опухоли поджелудочной железы, подготавливая их к лечению композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества другого средства, и при этом указанный индивид не реагирует на предварительную первоочередную терапию. В определенных воплощениях указанной предварительной первоочередной терапией является терапия на основе гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм). В определенных воплощениях указанная композиция содержит Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях указанная композиция является Nab-паклитакселом (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях композиция наночастиц и другого средства оказывает синергический эффект при лечении рака поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанное другое средство сенсибилизирует клетки злокачественной опухоли поджелудочной железы, подготавливая их к лечению композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества другого средства, и при этом указанный индивид проявляет менее чем желательный уровень ответа на предварительную первоочередную терапию. В определенных воплощениях указанной предварительной первоочередной терапией является терапия на основе гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм). В определенных воплощениях указанная композиция содержит Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях указанная композиция является Nab-паклитакселом (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях композиция наночастиц и другого средства оказывает синергический эффект при лечении рака поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанное другое средство сенсибилизирует клетки злокачественной опухоли поджелудочной железы, подготавливая их к лечению композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества другого средства, и при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения предварительной первоочередной терапии). В определенных воплощениях указанной предварительной первоочередной терапией является терапия на основе гемцитабина, терапия на основе эрлотиниба или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях наночастицы включают в себя паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм). В определенных воплощениях указанная композиция содержит Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях указанной композицией является Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях композиция наночастиц и другого средства оказывает синергический эффект при лечении рака поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанное другое средство сенсибилизирует клетки злокачественной опухоли поджелудочной железы, «подготавливая их» для лечения композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества другого средства, и при этом предварительную первоочередную терапию приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда индивиду вводят эффективное количество композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и эффективное количество указанного другого средства. В определенных воплощениях указанной первоочередной терапией является терапия на основе гемцитабина, терапия на основе эрлотиниб или терапия на основе 5-FU. В определенных воплощениях указанные наночастицы содержат паклитаксел, покрытый альбумином. В определенных воплощениях средний размер частицы наночастиц в композиции наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм). В определенных воплощениях указанная композиция содержит Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях указанной композицией является Nab-паклитаксел (АБРАКСАН®). В определенных воплощениях композиция наночастиц и указанного другого средства оказывает синергический эффект при лечении рака поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанное другое средство сенсибилизирует клетки злокачественной опухоли поджелудочной железы, подготавливая их к лечению композицией наночастиц. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях уровни сывороточного CA 19-9 у индивида, которому вводят композицию наночастиц и указанного другого средства согласно настоящему изобретению, существенно снижаются. В определенных воплощениях уровни сывороточного CA 19-9 уменьшаются по меньшей мере приблизительно на 20% (включая, например снижение по меньшей мере приблизительно на 20%, 30%, 40%, 50%, 52%, 53%, 55%, 57%, 59%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%) по сравнению с уровнями сывороточного CA 19-9 до применения указанной терапии. В определенных воплощениях уровни сывороточного CA 19-9 уменьшаются по меньшей мере приблизительно на 50% по сравнению с уровнями сывороточного CA 19-9 до применения указанной терапии.

В определенных воплощениях указанным другим средством не является гемцитабин. В определенных воплощениях указанным другим средством не является средство на основе платины (такое как карбоплатин или цисплатин). В определенных воплощениях указанным способом не предусмотрено введение ингибитора сигнального пути белка hedgehog (ингибитор hedgehog).

В определенных воплощениях указанным другим средством является средство-антиметаболит, ингибитор тирозинкиназы (например, ингибитор EGFR), ингибитор матриксной металлопротеиназы, ингибитор топоизомеразы, протеасомный ингибитор, средство на основе платины, терапевтическое антитело, ингибитор фарнезилтрансферазы, антиангиогенное средство и макролид.

В определенных воплощениях указанным химиотерапевтическим средством является любое из (а в определенных воплощениях оно выбрано из группы, состоящей из) средств, выбранных из группы, состоящей из вандетаниба (например, Zactima^TM), 5-фторурацила (например, CARAC® или EFUDEX®), эрлотиниба (например, TARCEVA®), гефитиниба (IRESSA®), маримастата, цисплатина, карбоплатина, сатраплатина, иринотекана (например, CAMTOSAR®), типифарниба (например, ZARNESTRA^TM), оксалиплатина (например, ELOXATIN®), пеметрекседа (например, ALIMTA®), экзатекана, капецитабина (например, XELODA®), ралтитрекседа (например, TOMUDEX®), цетуксимаба (ERBITUX®), бевацизумаба (например, AVASTIN®), бортезомиба (например, VELCADE®), рапамицина или гемцитабина. В определенных воплощениях указанным химиотерапевтическим средством является любое из (а в определенных воплощениях оно выбрано из группы, состоящей из) средств, выбранных из группы, состоящей из 5-фторурацила (например, CARAC® или EFUDEX®), эрлотиниба (например, TARCEVA®), гефитиниба (IRESSA®), маримастата, иринотекана (например, CAMTOSAR®), типифарниба (например, ZARNESTRA^TM), пеметрекседа (например, ALIMTA®), экзатекана, капецитабина (например, XELODA®), ралтитрекседа (например, TOMUDEX®), цетуксимаба (ERBITUX®), бевацизумаба (например, AVASTIN®), бортезомиба (например, VELCADE®), рапамицина или гемцитабина.

В определенных воплощениях указанным другим химиотерапевтическим средством является средство-антиметаболит. Средство-антиметаболит является средством, которое по структуре сходно с метаболитом, но не может быть продуктивно используемо организмом. Многие средства-антиметаболиты препятствуют продукции нуклеиновых кислот, РНК и ДНК. Например, антиметаболит может быть нуклеозидным аналогом, который включает в себя, но не ограничен 5-фторурацилом (например, CARAC® или EFUDEX®), гемцитабином (GEMZAR®), пеметрекседом (например, ALIMTA®), ралтитрекседом (например, TOMUDEX®) и капецитабином (например, XELODA®). Таким образом, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества средства-антиметаболита, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным средством-антиметаболитом является 5-фторурацил, пеметрексед, ралтитрексед, гемцитабин или капецитабин. В определенных воплощениях указанным средством-антиметаболитом не является гемцитабин.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества средства-антиметаболита, и при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным антиметаболитом является 5-фторурацил, пеметрексед, ралтитрексед, гемцитабин или капецитабин. В определенных воплощениях указанное средство-антиметаболит не является гемцитабином.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества средства-антиметаболита, и при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным антиметаболитом является 5-фторурацил, пеметрексед, ралтитрексед, гемцитабин или капецитабин. В определенных воплощениях указанным средством-антиметаболитом не является гемцитабин.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества средства-антиметаболита, и при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда указанному индивиду вводят эффективное количество композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и эффективное количество средства-антиметаболита. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным средством-антиметаболитом является 5-фторурацил, пеметрексед, ралтитрексед, гемцитабин или капецитабин. В определенных воплощениях указанным средством-антиметаболитом не является гемцитабин.

В определенных воплощениях указанным другим химиотерапевтическим средством является ингибитор тирозинкиназы (например, EGFR). Подходящие ингибиторы тирозинкиназы включают в себя, но не ограничены перечисленным, вандетаниб (например, Zactima^TM), эрлотиниб (например, TARCEVA®) и гефитиниб (IRESSA®). Таким образом, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора тирозинкиназы, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях тирозинкиназными ингибиторами являются вандетаниб, эрлотиниб или гефитиниб.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора тирозинкиназы, и при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях тирозинкиназными ингибиторами являются вандетаниб, эрлотиниб или гефитиниб.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора тирозинкиназы, и при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях тирозинкиназными ингибиторами являются вандетаниб, эрлотиниб или гефитиниб.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора тирозинкиназы, и при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда вводят индивиду эффективное количество композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и эффективное количество ингибитора тирозинкиназы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях, тирозинкиназными ингибиторами являются вандетаниб, эрлотиниб или гефитиниб.

В определенных воплощениях указанным другим химиотерапевтическим средством является ингибитор матриксной металлопротеиназы. Подходящие ингибиторы матриксной металлопротеиназы включают в себя, но не ограничены маримастатом. Таким образом, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора матриксной металлопротеиназы, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях ингибитором матриксной металлопротеиназы является маримастат.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора матриксной металлопротеиназы, при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором матриксной металлопротеиназы является маримастат.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора матриксной металлопротеиназы, при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором матриксной металлопротеиназы является маримастат.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора матриксной металлопротеиназы, при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда индивиду вводят эффективное количество композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и эффективное количество ингибитора матриксной металлопротеиназы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором матриксной металлопротеиназы является маримастат.

В определенных воплощениях указанным другим химиотерапевтическим средством является ингибитор топоизомеразы. Подходящие ингибиторы топоизомеразы включают в себя, но не ограничены иринотеканом (например, CAMTOSAR®). Таким образом, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора топоизомеразы, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором топоизомеразы является иринотекан.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора топоизомеразы, при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором топоизомеразы является иринотекан.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора топоизомеразы, при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором топоизомеразы является иринотекан.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора топоизомеразы, при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда индивиду вводят эффективное количество композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и эффективное количество ингибитора топоизомеразы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором топоизомеразы является иринотекан.

В определенных воплощениях указанным другим химиотерапевтическим средством является протеасомный ингибитор. Подходящие протеасомные ингибиторы включают в себя, но не ограничены бортезомибом (например, VELCADE®). Таким образом, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества протеасомного ингибитора, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным протеасомным ингибитором является бортезомиб.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества протеасомного ингибитора, при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным протеасомным ингибитором является бортезомиб.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества протеасомного ингибитора, при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным протеасомным ингибитором является бортезомиб.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества протеасомного ингибитора, при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда индивиду вводят эффективное количество композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и эффективное количество протеасомного ингибитора. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным протеасомным ингибитором является бортезомиб.

В определенных воплощениях указанным другим химиотерапевтическим средством является средство на основе платины. Подходящие средства на основе платины включают в себя, но не ограничены перечисленным, карбоплатин, цисплатин, оксиплатин (например, ELOXATIN®) и сатраплатин. Таким образом, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества средства на основе платины, и при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным средством на основе платины является карбоплатин, цисплатин, оксиплатин или сатраплатин. В определенных воплощениях указанным средством на основе платины не является карбоплатин, цисплатин, оксиплатин или сатраплатин.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества средства на основе платины, и при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным средством на основе платины является карбоплатин, цисплатин, оксиплатин или сатраплатин. В определенных воплощениях указанным средством на основе платины не является карбоплатин, цисплатин, оксиплатин или сатраплатин.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества средства на основе платины, и при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным средством на основе платины является карбоплатин, цисплатин, оксиплатин или сатраплатин. В определенных воплощениях указанным средством на основе платины не является карбоплатин, цисплатин, оксиплатин или сатраплатин.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества средства на основе платины, и при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда вводят индивиду эффективное количество композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и эффективное количество средства на основе платины. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным средством на основе платины является карбоплатин, цисплатин, оксиплатин или сатраплатин. В определенных воплощениях указанным средством на основе платины не является карбоплатин, цисплатин, оксиплатин или сатраплатин.

В определенных воплощениях указанным другим химиотерапевтическим средством является терапевтическое антитело. Подходящие терапевтические антитела включают в себя, но не ограничены анти-VEGF-антителом (таким как бевацизумаб (например, AVASTIN®)) и анти-HER2-антителом (таким как цетуксимаб (например, ERBITUX®)). Таким образом, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества терапевтического антитела, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным терапевтическим антителом является бевацизумаб или цетуксимаб.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества терапевтического антитела, при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным терапевтическим антителом является бевацизумаб или цетуксимаб.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества терапевтического антитела, при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным терапевтическим антителом является бевацизумаб или цетуксимаб.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества терапевтического антитела, при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда индивиду вводят эффективное количество композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и эффективное количество терапевтического антитела. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным терапевтическим антителом является бевацизумаб или цетуксимаб.

В определенных воплощениях указанным другим химиотерапевтическим средством является ингибитор фарнезилтрансферазы. Подходящие ингибиторы фарнезилтрансферазы включают в себя, но не ограничены типифарнибом (например, ZARNESTRA^TM). Таким образом, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора фарнезилтрансферазы, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором фарнезилтрансферазы является типифарниб.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора фарнезилтрансферазы, при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором фарнезилтрансферазы является типифарниб.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора фарнезилтрансферазы, где у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором фарнезилтрансферазы является типифарниб.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора фарнезилтрансферазы, при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда индивиду вводят эффективное количество композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и эффективное количество указанного ингибитора фарнезилтрансферазы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором фарнезилтрансферазы является типифарниб.

В определенных воплощениях указанным другим химиотерапевтическим средством является ингибитор сигнального пути белка hedgehog (ингибитор hedgehog). Подходящие ингибиторы hedgehog включают в себя, но не ограничены перечисленным, висмодегиб и циклопамид. Таким образом, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора белка hedgehog, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора белка hedgehog, при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором белка hedgehog является висмодегиб. В определенных воплощениях ингибитором белка hedgehog является циклопамид.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора белка hedgehog, при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором белка hedgehog является висмодегиб. В определенных воплощениях ингибитором белка hedgehog является циклопамид.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора белка hedgehog, при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором белка hedgehog является висмодегиб. В определенных воплощениях ингибитором белка hedgehog является циклопамид.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества ингибитора белка hedgehog, при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда индивиду вводят эффективное количество композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и эффективное количество ингибитора белка hedgehog. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным ингибитором белка hedgehog является висмодегиб. В определенных воплощениях ингибитором белка hedgehog является циклопамид.

В определенных воплощениях указанным другим химиотерапевтическим средством является антиангиогенное средство. Антиангиогенное средство может быть природным или неприродным. В определенных воплощениях указанным химиотерапевтическим средством является синтетический антиангиогенный пептид. В определенных воплощениях указанное антиангиогенное средство не является анти-VEGF-антителом (таким как бевацизумаб (например, AVASTIN®)). Таким образом, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества антиангиогенного средства, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества антиангиогенного средства, при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества антиангиогенного средства, при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества антиангиогенного средства, при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда индивиду вводят эффективное количество композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и эффективное количество антиангиогенного средства. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы.

В определенных воплощениях указанным другим химиотерапевтическим средством является макролид, такой как рапамицин. Таким образом, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества макролида, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным макролидом является рапамицин.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества макролида, при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным макролидом является рапамицин.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества макролида, где у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным макролидом является рапамицин.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества макролида, при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда индивиду вводят эффективное количество композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, и эффективное количество макролида. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанным макролидом является рапамицин.

Описанные здесь другие средства могут быть средствами как таковыми, их фармацевтически приемлемыми солями и их фармацевтически приемлемыми сложными эфирами, а также стереоизомерами, энантиомерами, рацемическими смесями и пр. Может быть введено указанное другое средство или средства, как здесь описано, а также фармацевтическая композиция, содержащая указанное средство (средства), при этом указанная фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель и т.п.

В определенных воплощениях, помимо таксана, в композицию наночастиц дополнительно вводят два или несколько химиотерапевтических средств. Указанные два или несколько химиотерапевтических средств могут (но необязательно) относится к разным классам химиотерапевтических средств. Примеры таких комбинаций здесь приведены. Здесь представлены также и другие комбинации.

Таким образом, например, в определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, предусматривающий введение индивиду a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, b) эффективного количества 5-фторурацила и c) эффективного количества эрлотиниба, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях указанный индивид страдает неметастазирующим раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид страдает первичным раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях, при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид страдает рецидивирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы (например, у указанного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения первоочередной терапии). В определенных воплощениях предварительную первоочередную терапию приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают применять способы согласно настоящему изобретению.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и (b) эффективного количества ингибитора VEGFR/EFGR.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, и (b) эффективного количества вандетаниба.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан (такой как паклитаксел), покрытый альбумином, и (b) эффективного количества ингибитора VEGFR/EFGR.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан (такой как паклитаксел), покрытый альбумином, и (b) эффективного количества вандетаниба.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя a таксан (такой как паклитаксел), покрытый альбумином, и (b) эффективного количества ингибитора VEGFR/EFGR; при этом указанные наночастицы в композиции имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм).

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя a таксан (такой как паклитаксел), покрытый альбумином, и (b) эффективного количества вандетаниба; при этом указанные наночастицы в композиции имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм (например, менее чем приблизительно 200 нм).

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение указанному индивиду (a) эффективного количества АБРАКСАН®, и (b) эффективного количества ингибитора VEGFR/EFGR. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий (a) внутривенное введение указанному индивиду эффективного количества АБРАКСАН®, и (b) пероральное введение индивиду эффективного количества ингибитора VEGFR/EFGR.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение указанному индивиду (a) эффективного количества АБРАКСАН®, и (b) эффективного количества вандетаниба. В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий (a) внутривенное введение указанному индивиду эффективного количества АБРАКСАН®, и (b) пероральное введение индивиду эффективного количества вандетаниба.

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества АБРАКСАН®, и (b) эффективного количества вандетаниба; при этом АБРАКСАН® вводят (например, еженедельно или один раз каждые три недели) в дозе, варьирующей от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 150 мг/м² (например, приблизительно 100 мг/м²), и при этом вандетаниб вводят ежедневно в дозе, варьирующей от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг (например, приблизительно 300 мг). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, включающий в себя (a) внутривенное введение указанному индивиду эффективного количества АБРАКСАН®, и (b) пероральное введение указанному индивиду эффективного количества вандетаниба; при этом АБРАКСАН® вводят (например, еженедельно или один раз каждые три недели) в дозе, варьирующей от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 150 мг/м² (например, приблизительно 100 мг/м²), и при этом вандетаниб вводят ежедневно в дозе, варьирующей от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг (например, приблизительно 300 мг).

В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение индивиду (a) эффективного количества АБРАКСАН®, и (b) эффективного количества вандетаниба; при этом АБРАКСАН® вводят (например, один раз каждые три недели) в дозе от приблизительно 200 мг/м² до приблизительно 300 мг/м² (например, приблизительно 260 мг/м²), и при этом вандетаниб вводят ежедневно в дозе, варьирующей от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг (например, приблизительно 300 мг). В определенных воплощениях предложен способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий (a) внутривенное введение указанному индивиду эффективного количества АБРАКСАН®, и (b) пероральное введение указанному индивиду эффективного количества вандетаниба; при этом АБРАКСАН® вводят (например, один раз каждые три недели) в дозе от приблизительно 200 мг/м² до приблизительно 300 мг/м² (например, приблизительно 260 мг/м²), и при этом вандетаниб вводят ежедневно в дозе, варьирующей от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг (например, приблизительно 300 мг).

В определенных воплощениях композицию наночастиц и ингибитор VEGFR/EGFR (такой как вандетаниб) вводят одновременно или последовательно. В определенных воплощениях композицию наночастиц и ингибитор VEGFR/EGFR (такой как вандетаниб) вводят одновременно. В определенных воплощениях по меньшей мере один из циклов (включая, например, 2, 3, 4, 5, 6 или более циклов) лечения включает в себя введение обоих средств, как композиции наночастиц, так и ингибитора VEGFR/EGFR (такого как вандетаниб).

Способы комбинированной терапии композицией наночастиц и ингибитором VEGFR/EGFR используются для лечения индивидов со злокачественной опухолью поджелудочной железы, включая индивидов, которых прежде лечили от злокачественной опухоли поджелудочной железы, а также индивидов, которым прежде не проводили лечение от злокачественной опухоли поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанный индивид ранее не подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы. В определенных воплощениях у указанного индивида наблюдался прогресс при проведении предварительной первоочередной терапии (такой как терапия на основе гемцитабина). В определенных воплощениях указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях указанный индивид является неподходящим для продолжения первоочередной терапии (например, в силу отсутствия ответа организма и/или в силу токсичности). В определенных воплощениях у указанного индивида имеет место рецидив заболевания поджелудочной железы после указанной предварительной первоочередной терапии. В определенных воплощениях у указанного индивида отсутствует ответ организма на предварительную первоочередную терапию. В определенных воплощениях у указанного индивида проявляется менее чем желательную степень чувствительности к первоочередной терапии. В определенных воплощениях у указанного индивида проявляется повышенная чувствительность к предварительной первоочередной терапии.

Предложены также фармацевтические композиции, содержащие наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), для применения в любом из описанных выше способов лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы.

Следует понимать, что любой из описанных выше способов лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы (такой, как описанные выше в разделе "Способы лечения рака поджелудочной железы") является применимым и включает в себя описание способов комбинированной терапии. В определенных воплощениях меньшее количество каждого из фармацевтически активных соединений используется как часть комбинированной терапии, если сравнить с количеством, обычно используемым при их индивидуальной терапии. В определенных воплощениях такой же или больший терапевтически благотворный эффект достигается при применении комбинированной терапии, чем при отдельном применении любого из индивидуальных соединений. В определенных воплощениях такой же или больший терапевтически благотворный эффект достигается при применении меньшего количества (например, меньшей дозы или схемы с меньшей частотой введения) фармацевтически активного соединения при комбинированной терапии, чем количество, обычно используемое при его индивидуальной терапии. Например, применение малого количества фармацевтически активного соединения может привести к уменьшению числа, степени тяжести, частоты или длительности одного или нескольких побочных эффектов, ассоциированных с указанным соединением.

В определенных воплощениях описанного выше способа, способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривает введение указанному индивиду эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях прогресс наступает в течение менее чем приблизительно 12 месяцев. В определенных воплощениях указанная терапия на основе гемцитабина дополнительно включает в себя эрлотиниб. В определенных воплощениях указанная терапия на основе гемцитабина является монотерапией.

В определенных воплощениях описанного выше способа, способ лечения рака поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, предусматривает введение указанному индивиду (a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин; и (b) эффективного количества другого средства, при этом у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина. В определенных воплощениях композицию наночастиц и указанного другого средства можно вводить одновременно или последовательно. В определенных воплощениях композицию наночастиц и указанного другого средства вводят одновременно. В определенных воплощениях указанное другое средство выбрано из группы, состоящей из вандетаниба, 5-фторурацила, эрлотиниба, гефитиниба, маримастата, иринотекана, типифарниба, пеметрекседа, экзатекана, капецитабина, ралтитрекседа, цетуксимаба, бевацизумаба, бортезомиба, рапамицина и гемцитабина. В определенных воплощениях указанным другим средством является вандетаниб, а указанный индивид прежде не подвергался лечению в связи со злокачественной опухолью поджелудочной железы.

В определенных воплощениях указанного выше способа злокачественная опухоль поджелудочной железы является экзокринной злокачественной опухолью поджелудочной железы или эндокринной злокачественной опухолью поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанная злокачественная опухоль поджелудочной железы представляет собой карциному протоков поджелудочной железы. В определенных воплощениях указанная злокачественная опухоль поджелудочной железы является локально прогрессирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы, неоперабельной злокачественной опухолью поджелудочной железы или метастазирующей карциномой протоков поджелудочной железы.

В определенных воплощениях способа, описанного в любом из представленных выше пунктов, композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, вводят парентерально. В определенных воплощениях композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, вводят внутривенно или внутриартериально.

В определенных воплощениях способа, описанного в любом из представленных выше пунктов, таксаном является паклитаксел. В определенных воплощениях указанные наночастицы в композиции имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм. В определенных воплощениях указанные наночастицы в композиции имеют средний диаметр менее чем приблизительно 200 нм. В определенных воплощениях таксан в указанных наночастицах покрыт альбумином.

В определенных воплощениях способа, описанного в любом из представленных выше пунктов, указанным индивидом является человек.

В определенных воплощениях способа, описанного в любом из представленных выше пунктов, уровни сывороточного CA19-9 (углеводный антиген 19-9) у указанного индивида уменьшаются по меньшей мере приблизительно на 50% по сравнению с уровнями сывороточного CA19-9 до указанного лечения.

Режимы дозирования в описанных здесь способах дополнительно представлены ниже.

Дозирование и способ введения композиций наночастиц

Доза композиций наночастиц таксана, вводимая индивиду (например, человеку), может варьировать, в зависимости от конкретной композиции, способа введения и типа злокачественной опухоли поджелудочной железы, которая подвергается лечению. В определенных воплощениях количество композиции является эффективным для получения объективного ответа (такого как частичный ответ, полный ответ или стабилизация заболевания). В определенных воплощениях количества композиции наночастиц таксана достаточно для достижения полного ответа у индивида. В определенных воплощениях количества композиции наночастиц таксана достаточно для получения частичного ответа у индивида. В определенных воплощениях количества композиции наночастиц таксана достаточно для достижения стабилизации заболевания (то есть злокачественной опухоли поджелудочной железы) у индивида. В определенных воплощениях количество вводимой композиции наночастиц таксана (например, при введении только указанной композиции) является достаточным для достижения уровня общего ответа, достигающего более чем приблизительно 25%, 30%, 32%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 50%, 60%, 65% или 70% от уровня, достигаемого среди популяции индивидов, испытывающих воздействие композиции наночастиц таксана. Ответы индивида на лечение описанными здесь способами могут быть определены, например, на основе уровней RECIST.

В определенных воплощениях количество указанной композиции является достаточным для пролонгирования выживаемости индивида при отсутствии прогрессирования заболевания. В определенных воплощениях количество указанной композиции является достаточным для пролонгирования общей выживаемости индивида. В определенных воплощениях количество вводимой композиции наночастиц таксана (например, при введении только указанной композиции) является достаточным для достижения клинически благоприятного эффекта, достигающего более чем приблизительно 25%, 30%, 32%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 50%, 60%, 65% или 70% от уровня, достигаемого среди популяции индивидов, испытывающих воздействие композиции наночастиц таксана.

В определенных воплощениях количество указанной композиции, первой терапии, второй терапии или комбинированной терапии является количеством, достаточным для уменьшения размера опухоли, уменьшения числа злокачественных клеток или уменьшения скорости роста опухоли по меньшей мере приблизительно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 100% по сравнению с соответствующими размером опухоли, числом клеток злокачественной опухоли поджелудочной железы или скоростью роста опухоли у того же самого субъекта до лечения или по сравнению с соответствующими показателями активности у других субъектов, не подвергаемых указанному лечению. Для измерения величины такого эффекта могут быть использованы стандартные процедуры, такие как анализы in vitro с использованием очищенного фермента, анализы на основе клеток, животные модели или тестирование человека.

В определенных воплощениях количество таксана (например, паклитаксела) в композиции составляет меньше уровня, который индуцирует токсикологический эффект (то есть эффект, превышающий клинически дозволенный уровень токсичности), или соответствует уровню, при котором потенциальный побочный эффект может быть контролируемым или переносимым, когда указанную композицию вводят индивиду.

В определенных воплощениях количество указанной композиции близко к максимально переносимой дозе (MTD) композиции, наблюдаемой при таком же режиме дозирования. В определенных воплощениях количество указанной композиции составляет более чем приблизительно 80%, 90%, 95% или 98% от MTD.

В определенных воплощениях количество таксана (например, паклитаксела) в композиции заключено в пределах любого из следующих интервалов: от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2,5 мг, от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 10 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 15 мг, от приблизительно 15 до приблизительно 20 мг, от приблизительно 20 до приблизительно 25 мг, от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг, от приблизительно 25 до приблизительно 50 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 75 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 75 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 100 до приблизительно 125 мг, от приблизительно 125 до приблизительно 150 мг, от приблизительно 150 до приблизительно 175 мг, от приблизительно 175 до приблизительно 200 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 225 мг, от приблизительно 225 до приблизительно 250 мг, от приблизительно 250 до приблизительно 300 мг, от приблизительно 300 до приблизительно 350 мг, от приблизительно 350 до приблизительно 400 мг, от приблизительно 400 до приблизительно 450 мг или от приблизительно 450 до приблизительно 500 мг. В определенных воплощениях количество таксана (например, паклитаксела) в эффективном количестве композиции (например, в единичной дозированной форме) заключено в интервале от приблизительно 5 мг до приблизительно 500 мг, например, от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг или от приблизительно 50 мг до приблизительно 200 мг. В определенных воплощениях концентрация таксана (например, паклитаксела) в композиции является разбавленной (приблизительно 0,1 мг/мл) или концентрированной (приблизительно 100 мг/мл), включая, например, любую из концентраций от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/мл, от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг/мл, от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 8 мг/мл, от приблизительно 4 до приблизительно 6 мг/мл или приблизительно 5 мг/мл. В определенных воплощениях концентрация таксана (например, паклитаксела) составляет по меньшей мере приблизительно любую из таких концентраций как 0,5, 1,3, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40 или 50 мг/мл.

Примерные эффективные количества таксана (например, паклитаксела) в композиции наночастиц включают в себя, но не ограничены перечисленным, по меньшей мере приблизительно любую из таких концентраций как 25, 30, 50, 60, 75, 80, 90, 100, 120, 125, 150, 160, 175, 180, 200, 210, 220, 250, 260, 300, 350, 400, 500, 540, 750, 1000 или 1080 мг/м² таксана (например, паклитаксела). В различных воплощениях указанная композиция включает в себя менее чем приблизительно любую из таких концентраций как 350, 300, 250, 200, 150, 120, 100, 90, 50 или 30 мг/м² таксана (например, паклитаксела). В определенных воплощениях количества таксана (например, паклитаксела) на введение составляет менее чем приблизительно любую из таких концентраций как 25, 22, 20, 18, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 мг/м². В определенных воплощениях эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в композиции заключено в пределах любого из следующих интервалов: от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг/м², от приблизительно 5 до приблизительно 10 мг/м², от приблизительно 10 до приблизительно 25 мг/м², от приблизительно 25 до приблизительно 50 мг/м², от приблизительно 50 до приблизительно 75 мг/м², от приблизительно 75 до приблизительно 100 мг/м², от приблизительно 100 до приблизительно 125 мг/м², от приблизительно 125 до приблизительно 150 мг/м², от приблизительно 150 до приблизительно 175 мг/м², от приблизительно 175 до приблизительно 200 мг/м², от приблизительно 200 до приблизительно 225 мг/м², от приблизительно 225 до приблизительно 250 мг/м², от приблизительно 250 до приблизительно 300 мг/м², от приблизительно 300 до приблизительно 350 мг/м² или от приблизительно 350 до приблизительно 400 мг/м². В определенных воплощениях эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в указанной композиции составляет от приблизительно 5 до приблизительно 300 мг/м², например, от приблизительно 100 до приблизительно 150 мг/м², приблизительно 120 мг/м², приблизительно 130 мг/м² или приблизительно 140 мг/м². В определенных воплощениях эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в указанной композиции составляет приблизительно 100 мг/м².

В определенных воплощениях любого из описанных выше аспектов эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в указанной композиции включает в себя по меньшей мере приблизительно любую из таких концентраций как 1, 2,5, 3,5, 5, 6,5, 7,5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60 мг/кг. В различных воплощениях эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в указанной композиции включает в себя менее чем приблизительно любую из таких концентраций как 350, 300, 250, 200, 150, 100, 50, 25, 20, 10, 7,5, 6,5, 5, 3,5, 2,5 или 1 мг/кг таксана (например, паклитаксела).

В определенных воплощениях эффективное количество паклитаксела в указанной композиции составляет по меньшей мере приблизительно любую из таких концентраций как 2, 2,5, 2,7, 5, 6,5, 7,5 или 10 мг/кг, вводимых в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла. В определенных воплощениях эффективное количество паклитаксела в указанной композиции составляет приблизительно 2,7 мг/кг, вводимых в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла. В определенных воплощениях указанную композицию вводят внутривенно в течение 30 минут.

Примерные частоты дозирования при введении композиций наночастиц включают в себя, но не ограничены перечисленным, ежедневное введение, введение в каждые два дня один раз, в каждые три дня раз, в каждые четыре дня раз, в каждые пять дней раз, в каждые шесть дней раз, еженедельно, без перерыва, в каждые три из четырех недель, один раз каждые три недели, один раз каждые две недели или в каждые две из трех недель. В определенных воплощениях указанную композицию вводят приблизительно один раз каждые 2 недели, один раз каждые 3 недели, один раз каждые 4 недели, один раз каждые 6 недель или один раз каждые 8 недель. В определенных воплощениях указанную композицию вводят по меньшей мере приблизительно 1×, 2×, 3×, 4×, 5×, 6× или 7× в неделю (то есть ежедневно). В определенных воплощениях интервалы между введениями составляют менее чем приблизительно любой из таких интервалов как 6 месяцев, 3 месяца, 1 месяц, 28 дней, 20 дней, 15 дней, 14 дней, 13 дней, 12 дней, 11 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дня, 3 дня, 2 дня или 1 день. В определенных воплощениях интервалы между введениями составляют более чем приблизительно любой из таких интервалов как 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев или 12 месяцев. В определенных воплощениях интервалов в схеме дозирования не делают. В определенных воплощениях интервал между введениями составляет не более чем приблизительно неделю.

В определенных воплощениях частота введения доз составляет один раз каждые два дня, повторенное единожды, дважды, трижды, четырежды, пять раз, шесть раз, семь раз, восемь раз, девять раз, десять раз и одиннадцать раз. В определенных воплощениях частота введения доз составляет один раз каждые два дня, повторенное пять раз. В определенных воплощениях таксан (например, паклитаксел) в течение периода по меньшей мере в десять дней, при этом интервал между введениями составляет не более чем приблизительно два дня, и при этом доза таксана (например, паклитаксела) при каждом введении составляет от приблизительно 0,25 мг/м² до приблизительно 250 мг/м², от приблизительно 0,25 мг/м² до приблизительно 150 мг/м², от приблизительно 0,25 мг/м² до приблизительно 75 мг/м², например, от приблизительно 0,25 мг/м² до приблизительно 25 мг/м² или от приблизительно 25 мг/м² до приблизительно 50 мг/м².

В определенных воплощениях таксан (например, паклитаксел) в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла, при этом доза таксана (например, паклитаксела) при каждом введении составляет приблизительно 100, 125, 150, 175 или 200 мг/м². В определенных воплощениях таксан (например, паклитаксел) вводят внутривенно в течение 30 минут в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла, при этом доза таксана (например, паклитаксела) при каждом введении составляет приблизительно 100, 125, 150, 175 или 200 мг/м². В определенных воплощениях таксаном является паклитаксел.

Введение указанной композиции может быть разнесено на более длительный период, такой как от приблизительно одного месяца примерно вплоть до семи лет. В определенных воплощениях указанную композицию вводят в течение периода, составляющего по меньшей мере приблизительно любой из периодов в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 или 84 месяца.

В определенных воплощениях указанная дозировка таксана (например, паклитаксела) в композиции наночастиц может быть заключена в области 5-400 мг/м², если ее водят в 3-недельном режиме, или 5-250 мг/м² (например, 80-150 мг/м², например, 100-120 мг/м²), если ее водят в еженедельном режиме. Например, количество таксана (например, паклитаксела) составляет от приблизительно 60 до приблизительно 300 мг/м² (например, приблизительно 260 мг/м²) в четырехнедельном режиме.

Другие примерные схемы дозирования при введении композиции наночастиц (например, композиции наночастиц паклитаксела/альбумина) включают в себя, но не ограничены перечисленным, 100 мг/м², еженедельно, без перерыва; 75 мг/м², еженедельно, в 3 из 4 недель; 100 мг/м², еженедельно, в 3 из 4 недель; 125 мг/м², еженедельно, в 3 из 4 недель; 125 мг/м², еженедельно, в 2 из 3 недель; 130 мг/м², еженедельно, без перерыва; 175 мг/м², один раз каждые 2 недели; 260 мг/м², один раз каждые 2 недели; 260 мг/м², один раз каждые 3 недели; 180-300 мг/м², один раз каждые три недели; 60-175 мг/м², еженедельно, без перерыва; 20-150 мг/м², 2 раза в неделю; и 150-250 мг/м², 2 раза в неделю. Частота введения доз указанной композиции может быть откорректирована в соответствии с курсом лечения на основании заключения лечащего врача.

В определенных воплощениях индивида подвергают лечению в процессе по меньшей мере приблизительно одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти или десяти циклов лечения.

Описанные здесь композиции позволяют производить инфузию композиции индивиду в течение временного периода инфузии, который составляет менее чем приблизительно 24 часа. Например, в определенных воплощениях указанную композицию вводят в течение периода инфузии, который составляет менее чем приблизительно любой из периодов в 24 часа, 12 часов, 8 часов, 5 часов, 3 часа, 2 часа, 1 час, 30 минут, 20 минут или 10 минут. В определенных воплощениях указанную композицию вводят в течение периода инфузии приблизительно в 30 минут.

Другие примерные дозы таксана (в определенных воплощениях паклитаксела) в композиции наночастиц включают в себя, но не ограничены перечисленным, приблизительно любую из таких доз как 50, 60, 75, 80, 90, 100, 120, 160, 175, 200, 210, 220, 260 и 300 мг/м². Например, доза паклитаксела в композиции наночастиц может быть заключена в области приблизительно 100-400 мг/м², если ее водят в 3-недельном режиме, или приблизительно 50-250 мг/м², если ее водят в еженедельном режиме.

Композиции наночастиц могут быть введены индивиду (например, человеку) различными путями, включая, например, внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, внутрипульмонарный, пероральный, ингаляционный, интравезикулярный, внутримышечный, внутритрахеальный, подкожный, внутриглазной, внутритрахеальный, чресслизистый и трансдермальный пути. В определенных воплощениях может быть использована композиция с непрерывным высвобождением. В определенных воплощениях указанную композицию вводят внутривенно. В определенных воплощениях указанную композицию вводят внутриартериально. В определенных воплощениях указанную композицию вводят внутрибрюшинно.

Способы введения комбинированных терапий

Режимы дозирования, описанные в разделе выше, применимы как к монотерапии, так и к лечению путем комбинированной терапии. Способы введения, осуществляемые в методах комбинированной терапии, дополнительно описаны ниже.

В определенных воплощениях, композицию наночастиц и другие средства (включая описанные здесь специфические химиотерапевтические средства) вводят одновременно. Когда указанные средства вводят одновременно, средство, содержащееся в наночастицах, и указанное другое средство могут находиться в составе одной и той же композиции (например, композиции, содержащей как наночастицы, так и указанное другое средство) или в отдельных композициях (например, наночастицы содержатся в составе одной композиции, а указанное другое средство содержится в другой композиции).

В определенных воплощениях композицию наночастиц и указанное другое средство вводят последовательно. В первую очередь можно вводить либо композицию наночастиц, либо указанное другое средство. Композиция наночастиц указанное другое средство содержатся в составе отдельных композиций, которые могут содержаться в одной и той же или в разных упаковках.

В определенных воплощениях введение композиции наночастиц и указанное другое средство действуют совместно, то есть период введения композиции наночастиц и введения указанного другого средства друг с другом перекрываются. В определенных воплощениях, композицию наночастиц вводят по меньшей мере в течение одного цикла (например, по меньшей мере в течение 2, 3 или 4 циклов) до введения указанного другого средства. В определенных воплощениях указанное другое средство вводят по меньшей мере в течение одной, двух, трех или четырех недель. В определенных воплощениях введение композиции наночастиц и указанного другого средства начинают приблизительно в одно и то же время (например, в интервале 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней). В определенных воплощениях введение композиции наночастиц и указанного другого средства заканчивают приблизительно в одно и то же время (например, в интервале 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней). В определенных воплощениях введение указанного другого средства продолжается (например, приблизительно в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) после окончания введения композиции наночастиц. В определенных воплощениях введение указанного другого средства начинают после (например, приблизительно через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) начала введения композиции наночастиц. В определенных воплощениях введение композиции наночастиц и указанного другого средства начинают и заканчивают приблизительно в одно и то же время. В определенных воплощениях введение композиции наночастиц и указанного другого средства начинают приблизительно в одно и то же время, а введение указанного другого средства продолжают (например, приблизительно в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) после окончания введения композиции наночастиц. В определенных воплощениях введение композиции наночастиц и указанного другого средства заканчивают приблизительно в одно и то же время, а введение указанного другого средства начинают после (например, приблизительно через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) начала введения композиции наночастиц.

В определенных воплощениях композицию наночастиц и указанное другое средство вводят не одновременно. Например, в определенных воплощениях введение композиции наночастиц заканчивается до введения указанного другого средства. В определенных воплощениях введение указанного другого средства заканчивается до того, как введут композицию наночастиц. Временной период между указанными двумя неодновременными введениями может варьировать от приблизительно двух до восьми недель, например, он может составлять приблизительно четыре недели.

Частоту введения доз композиции наночастиц, содержащих лекарственное средство, и указанного другого средства можно уточнять в процессе курса лечения, на основании решения лечащего врача. При раздельном введении, указанную композицию наночастиц, содержащих лекарственное средство, и указанное другое средство вводят с различной частотой или интервалами дозирования. Например, указанную композицию наночастиц, содержащих лекарственное средство, можно вводить еженедельно, тогда как химиотерапевтическое средство можно вводить более или менее часто. В определенных воплощениях может быть использована композиция наночастиц с непрерывным длительным высвобождением, содержащих лекарственное средство, с непрерывным длительным высвобождением, и/или химиотерапевтическое средство. Различные композиции и устройства для достижения непрерывного высвобождения известны в данной области. Может быть использована также комбинация описанных здесь конфигураций введения.

Композиция наночастиц и указанное другое средство могут быть введены одним и тем же путем или разными путями введения. В определенных воплощениях (как для одновременного, так и для последовательного введений), таксан в композиции наночастиц и указанное другое средство вводят в заранее определяемом отношении. Например, в определенных воплощениях весовое отношение таксана в композиции наночастиц и указанного другого средства составляет от приблизительно 1 до 1. В определенных воплощениях указанное весовое отношение может составлять от приблизительно 0,001 до приблизительно 1, и от приблизительно 1000 до приблизительно 1, или от приблизительно 0,01 до приблизительно 1, и от 100 до приблизительно 1. В определенных воплощениях указанное весовое отношение таксана в композиции наночастиц и указанного другого средства составляет менее чем приблизительно 100:1, 50:1, 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 и 1:1. В определенных воплощениях указанное весовое отношение таксана в композиции наночастиц и указанного другого средства составляет более чем приблизительно 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1, 100:1. Другие соотношения также предусмотрены.

Необходимые дозы таксана и/или указанного другого средства могут (но необязательно) быть ниже, чем те дозы, которые обычно требуются тогда, когда каждое из средств вводят отдельно. Таким образом, в определенных воплощениях вводят субтерапевтическое количество лекарственного средства в композиции наночастиц и/или указанного другого средства. "Субтерапевтическое количество", или "субтерапевтический уровень", относится к количеству, которое меньше терапевтического количества, то есть меньше, чем количество, обычно используемое, указанное лекарственное средство в композиции наночастиц и/или указанное другое средство вводят отдельно. Указанное уменьшение может быть отражено в терминах количества, вводимого при данном введении, и/или количества, вводимого в течение данного временного периода (уменьшенная частота).

В определенных воплощениях вводят достаточное количество химиотерапевтические средства, с тем, чтобы можно было снизить обычную нормальную дозу лекарственного средства в композиции наночастиц, необходимую для того, чтобы вызвать такую же степень выраженности лечебного эффекта, по меньшей мере приблизительно на 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более. В определенных воплощениях вводят достаточное количество лекарственного средства в композиции наночастиц, с тем, чтобы можно было снизить обычную нормальную дозу указанного другого средства, необходимую для того, чтобы вызвать такую же степень выраженности лечебного эффекта, по меньшей мере приблизительно на 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более.

В определенных воплощениях дозу обоих средств, таксана в композиции наночастиц и указанного другого средства, уменьшают по сравнению с соответствующей нормальной дозой каждого из них, когда их вводят отдельно. В определенных воплощениях оба средства, таксан в композиции наночастиц и указанное другое средство, вводят в субтерапевтическом, то есть в уменьшенном, количестве. В определенных воплощениях доза композиции наночастиц и/или указанного другого средства является существенно меньшей, чем установленная максимальная токсическая доза (MTD). Например, доза композиции наночастиц и/или указанного другого средства составляет менее чем приблизительно 50%, 40%, 30%, 20% или 10% от MTD.

Может быть использована также комбинация описанных здесь конфигураций введения. Описанные здесь способы комбинированной терапии могут быть предприняты отдельно или в сочетании с другой терапией, такой как химиотерапия, рентгенотерапия, хирургическое вмешательство, гормональная терапия, генная терапия, иммунотерапия, химиоиммунотерапия, терапия на основе печеночной артерии, криотерапия, ультразвуковая терапия, трансплантация печени, местная абляционная терапия, радиочастотная абляционная терапия, фотодинамическая терапия и т.п. Кроме того, субъект с повышенным риском развития злокачественной опухоли поджелудочной железы может получить лечение, направленное на ингибирование и/или отсрочку развития указанного заболевания.

Описанное здесь другое средство может быть введено индивиду (такому как человек) разными путями, такими как парентеральный, включая внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, внутрипульмонарный, оральный, ингаляционный, внутривезикулярный, внутримышечный, внутритрахеальный, подкожный, внутриглазной, внутричерепной или трансдермальный. В определенных воплощениях указанное другое средство вводят внутривенно. В определенных воплощениях композицию наночастиц вводят орально.

Частота дозирования указанного другого средства может быть такой же или может отличаться от таковой композиции наночастиц. Примерные частоты приведены выше. В качестве дальнейшего примера, указанное другое средство можно вводить три раза в день, два раза в день, ежедневно, 6 раз в неделю, 5 раз в неделю, 4 раза в неделю, 3 раза в неделю, два раза в неделю, еженедельно. В определенных воплощениях указанное другое средство вводят два раза в день или три раза в день. Примерные количества указанного другого средства включают в себя, но не ограничены перечисленным, любой из следующих интервалов значений: от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг, от приблизительно 5 до приблизительно 10 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 15 мг, от приблизительно 15 до приблизительно 20 мг, от приблизительно 20 до приблизительно 25 мг, от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг, от приблизительно 25 до приблизительно 50 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 75 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 75 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 100 до приблизительно 125 мг, от приблизительно 125 до приблизительно 150 мг, от приблизительно 150 до приблизительно 175 мг, от приблизительно 175 до приблизительно 200 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 225 мг, от приблизительно 225 до приблизительно 250 мг, от приблизительно 250 до приблизительно 300 мг, от приблизительно 300 до приблизительно 350 мг, от приблизительно 350 до приблизительно 400 мг, от приблизительно 400 до приблизительно 450 мг или от приблизительно 450 до приблизительно 500 мг. Например, указанное другое средство может быть введено в дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг (включая, например, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг, от приблизительно 40 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг, от приблизительно 60 мг/кг до приблизительно 80 мг/кг, от приблизительно 80 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 100 мг/кг до приблизительно 120 мг/кг, от приблизительно 120 мг/кг до приблизительно 140 мг/кг, от приблизительно 140 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг).

В определенных воплощениях указанным другим средством является вандетаниб. В определенных воплощениях эффективное количество вандетаниба составляет приблизительно 100 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг, приблизительно 200 мг, от приблизительно 200 мг до приблизительно 300 мг, приблизительно 300 мг. В определенных воплощениях вандетаниб вводят орально. В определенных воплощениях вандетаниб вводят ежедневно. В определенных воплощениях вандетаниб вводят ежедневно в течение трех недель 28-дневного цикла.

В определенных воплощениях эффективное количество таксана в композиции наночастиц составляет от приблизительно 45 мг/м² до приблизительно 350 мг/м², а эффективное количество указанного другого средства приблизительно составляет от 1 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг (включая, например, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг, от приблизительно 40 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг, от приблизительно 60 мг/кг до приблизительно 80 мг/кг, от приблизительно 80 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 100 мг/кг до приблизительно 120 мг/кг, от приблизительно 120 мг/кг до приблизительно 140 мг/кг, от приблизительно 140 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг). В определенных воплощениях эффективное количество таксана в композиции наночастиц составляет от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 350 мг/м², а эффективное количество указанного другого средства приблизительно составляет от 1 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг (включая, например, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг, от приблизительно 40 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг, от приблизительно 60 мг/кг до приблизительно 80 мг/кг, от приблизительно 80 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 100 мг/кг до приблизительно 120 мг/кг, от приблизительно 120 мг/кг до приблизительно 140 мг/кг, от приблизительно 140 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг). В определенных воплощениях эффективное количество таксана в композиции наночастиц составляет от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 300 мг/м², а эффективное количество указанного другого средства приблизительно составляет от 1 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг (включая, например, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг, от приблизительно 40 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг, от приблизительно 60 мг/кг до приблизительно 80 мг/кг, от приблизительно 80 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 100 мг/кг до приблизительно 120 мг/кг, от приблизительно 120 мг/кг до приблизительно 140 мг/кг, от приблизительно 140 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг). В определенных воплощениях эффективное количество таксана в композиции наночастиц составляет от приблизительно 150 мг/м² до приблизительно 350 мг/м², а эффективное количество указанного другого средства приблизительно составляет от 1 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг (включая, например, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг, от приблизительно 40 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг, от приблизительно 60 мг/кг до приблизительно 80 мг/кг, от приблизительно 80 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 100 мг/кг до приблизительно 120 мг/кг, от приблизительно 120 мг/кг до приблизительно 140 мг/кг, от приблизительно 140 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг). В определенных воплощениях эффективное количество таксана в композиции наночастиц составляет от приблизительно 80 мг/м² до приблизительно 150 мг/м², а эффективное количество указанного другого средства приблизительно составляет от 1 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг (включая, например, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг, от приблизительно 40 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг, от приблизительно 60 мг/кг до приблизительно 80 мг/кг, от приблизительно 80 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 100 мг/кг до приблизительно 120 мг/кг, от приблизительно 120 мг/кг до приблизительно 140 мг/кг, от приблизительно 140 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг). В определенных воплощениях эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в композиции наночастиц приблизительно составляет 100 мг/м². В определенных воплощениях эффективное количество таксана в композиции наночастиц составляет от приблизительно 170 мг/м² до приблизительно 200 мг/м², а эффективное количество указанного другого средства приблизительно составляет от 1 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг (включая, например, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг, от приблизительно 40 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг, от приблизительно 60 мг/кг до приблизительно 80 мг/кг, от приблизительно 80 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 100 мг/кг до приблизительно 120 мг/кг, от приблизительно 120 мг/кг до приблизительно 140 мг/кг, от приблизительно 140 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг). В определенных воплощениях эффективное количество таксана в композиции наночастиц составляет от приблизительно 200 мг/м² до приблизительно 350 мг/м², а эффективное количество указанного другого средства приблизительно составляет от 1 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг (включая, например, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг, от приблизительно 40 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг, от приблизительно 60 мг/кг до приблизительно 80 мг/кг, от приблизительно 80 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 100 мг/кг до приблизительно 120 мг/кг, от приблизительно 120 мг/кг до приблизительно 140 мг/кг, от приблизительно 140 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг). В определенных воплощениях эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в композиции наночастиц приблизительно составляет 260 мг/м². В определенных воплощениях любого из указанных выше способов эффективное количество указанного другого средства составляет приблизительно 20-30 мг/кг, приблизительно 30-40 мг/кг, приблизительно 40-50 мг/кг, приблизительно 50-60 мг/кг, приблизительно 60-70 мг/кг, приблизительно 70-80 мг/кг, приблизительно 80-100 мг/кг или приблизительно 100-120 мг/кг.

В определенных воплощениях эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в композиции наночастиц составляет от приблизительно 30 до приблизительно 300 мг/м², а эффективное количество указанного другого средства составляет от приблизительно 100 до приблизительно 5000 мг/м². В определенных воплощениях эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в композиции наночастиц приблизительно составляет 30, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275 или 300 мг/м², а эффективное количество указанного другого средства составляет приблизительно 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1250, 1500, 1750, 2000, 2250, 2500, 2750, 3000, 3250, 3500, 3750, 4000, 4250, 4500, 4750 или 5000 мг/м². В определенных воплощениях композиция наночастиц составляет от приблизительно 30 до приблизительно 300 мг/м², а эффективное количество указанного другого средства составляет от приблизительно 100 до приблизительно 5000 мг/м², при этом как композицию наночастиц, так и указанное другое средство вводят еженедельно индивиду, который ранее предпринимал лечение против злокачественной опухоли поджелудочной железы. В определенных воплощениях композиция наночастиц составляет от приблизительно 30 до приблизительно 300 мг/м², а эффективное количество указанного другого средства составляет от приблизительно 100 до приблизительно 5000 мг/м², при этом как композицию наночастиц, так и указанное другое средство вводят с частотой, меньшей, чем еженедельная частота, индивиду, который ранее предпринимал лечение против злокачественной опухоли поджелудочной железы. В определенных воплощениях композиция наночастиц составляет от приблизительно 30 до приблизительно 300 мг/м², а эффективное количество указанного другого средства составляет от приблизительно 100 до приблизительно 5000 мг/м², при этом как композицию наночастиц, так и указанное другое средство вводят внутривенно в течение 30 минут в дни 1-й, 8-й и 15-й 28-дневного цикла индивиду, который ранее предпринимал лечение против злокачественной опухоли поджелудочной железы (например, индивиду, у которого наблюдался прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина).

В определенных воплощениях подходящими дозами указанного другого средства приблизительно являются такие дозы, которые уже используются в практике клинической терапии, при этом указанное другое средство вводят отдельно или в сочетании с другими средствами.

Композиции наночастиц

Описанные здесь композиции наночастиц содержат наночастицы, включающие в себя (в различных воплощениях, по существу состоящие из) таксан (такой как паклитаксел) и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин). Наночастицы плохо растворимых в воде лекарственных средств (таких как таксан) описаны, например, в патентах США №№ 5916596, 6506405, 6749868 и 6537579, 7820788, а также в патентных публикациях №№ 2006/0263434 и 2007/0082838; в патентных заявках PCT WO 08/137148, каждая из которых полностью включена в настоящее описание в виде ссылки.

В определенных воплощениях указанная композиция содержит наночастицы со средней величиной или средним диаметром, составляющим не более чем приблизительно 1000 нанометров (нм), например, не более, чем приблизительно 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 и 100 нм. В определенных воплощениях указанная средняя величина или средний диаметр наночастиц составляет не более чем приблизительно 200 нм. В определенных воплощениях указанная средняя величина или средний диаметр наночастиц составляет не более чем приблизительно 150 нм. В определенных воплощениях указанная средняя величина или средний диаметр наночастиц составляет не более чем приблизительно 100 нм. В определенных воплощениях указанная средняя величина или средний диаметр наночастиц составляет не более чем от приблизительно 20 до приблизительно 400 нм. В определенных воплощениях указанная средняя величина или средний диаметр наночастиц составляет не более чем от приблизительно 40 до приблизительно 200 нм. В определенных воплощениях указанные наночастицы являются стерильно отфильтрованными.

В определенных воплощениях наночастицы в описанных здесь композициях имеют средний диаметр не более чем приблизительно 200 нм, включая, например, значения не более чем приблизительно 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 или 60 нм. В определенных воплощениях, по меньшей мере приблизительно 50% (например, по меньшей мере приблизительно 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99%) наночастиц в композиции имеют диаметр не более чем приблизительно 200 нм, включая, например, значения не более чем приблизительно 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 или 60 нм. В определенных воплощениях, по меньшей мере приблизительно 50% (например, по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99%) наночастиц в композиции попадают в интервал значений от приблизительно 20 до приблизительно 400 нм, включая, например, значения от приблизительно 20 до приблизительно 200 нм, от приблизительно 40 до приблизительно 200 нм, от приблизительно 30 до приблизительно 180 нм, а также любое значение от приблизительно 40 до приблизительно 150, от приблизительно 50 до приблизительно 120 и от приблизительно 60 до приблизительно 100 нм.

В определенных воплощениях альбумин имеет сульфгидрильные группы, которые могут образовывать дисульфидные связи. В определенных воплощениях, по меньшей мере приблизительно 5% (включая, например, по меньшей мере приблизительно 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%) альбумина в наночастичной части композиции является поперечно связанным (например, поперечно связанным посредством одного или нескольких дисульфидных связей).

В определенных воплощениях указанные наночастицы содержат таксан (такой как паклитаксел), покрытый альбумином (например, человеческим сывороточным альбумином). В определенных воплощениях указанная композиция содержит таксан как в наночастичной, так и в не-наночастичной формах, при этом по меньшей мере приблизительно 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% таксана в указанной композиции представлено в наночастичной форме. В определенных воплощениях, таксан в наночастицах составляет более чем приблизительно 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% от веса наночастиц. В определенных воплощениях указанные наночастицы имеют неполимерный матрикс. В определенных воплощениях указанные наночастицы содержат ядро из таксана, который по существу свободен от полимерных материалов (таких как полимерный матрикс).

В определенных воплощениях указанная композиция содержит альбумин как в наночастичной, так и в не-наночастичной частях композиции, при этом по меньшей мере приблизительно 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% альбумина в указанной композиции представлено в не-наночастичной части композиции.

В определенных воплощениях весовое отношение альбумина (такого как человеческий сывороточный альбумин) и таксана в композиции наночастиц приблизительно составляет 18:1 или менее, например, приблизительно 15:1 или менее, например, приблизительно 10:1 или менее. В определенных воплощениях весовое отношение альбумина (такого как человеческий сывороточный альбумин) и таксана в указанной композиции заключено в интервале от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 13:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 10:1. В определенных воплощениях весовое отношение альбумина и таксана в наночастичной части композиции приблизительно составляет 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15 или менее. В определенных воплощениях весовое отношение альбумина (такого как человеческий сывороточный альбумин) и таксана в указанной композиции составляет одно из следующих отношений: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1.

В определенных воплощениях композиция наночастиц обладает одной или несколькими из указанных выше характеристик.

Описанные здесь наночастицы могут быть представлены в виде сухой композиции (такой как лиофилизированная композиция) или могут быть суспендированы в биосовместимой среде. Подходящие биосовместимые среды включают в себя, но не ограничены перечисленным, воду, забуференные водные среды, физиологический раствор, забуференный физиологический раствор, необязательно забуференные растворы аминокислот, необязательно забуференные растворы белков, необязательно забуференные растворы сахаров, необязательно забуференные растворы витаминов, необязательно забуференные растворы искусственных полимеров, липид-содержащие эмульсии и т.п.

В определенных воплощениях фармацевтически приемлемый носитель включает в себя человеческий сывороточный альбумин. Человеческий сывороточный альбумин (HSA) является высокорастворимым глобулярным белком с M_r 65K и состоит из 585 аминокислот. HSA является наиболее распространенным в плазме белком, и за его счет относят 70-80% коллоидного осмотического давления плазмы крови человека. Аминокислотная последовательность HSA включает в себя всего 17 дисульфидных мостиков, одну свободную тиоловую группу (Cys 34) и единственный триптофан (Trp 214). Внутривенное применение раствора HSA показано для предотвращения и лечения гиповолемического шока (см., например, Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977)) и Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)), а также в сочетании с обменным переливанием крови при лечении неонатальной гипербилирубинемии (см., например, Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)). Рассматриваются также и другие альбумины, такие как бычий сывороточный альбумин. Применение таких альбуминов не-человеческой природы может быть приемлемо, например, в контексте применения указанных композиций в отношении млекопитающих, не являющихся человеком, например, в ветеринарии (включая домашних любимцев и сельскохозяйственных животных).

Человеческий сывороточный альбумин (HSA) имеет множество гидрофобных связывающих участков (в общей сложности восемь участков для жирных кислот, эндогенного лиганда HSA) и связывается с другим набором таксанов, в частности, с нейтральными и отрицательно заряженными гидрофобными соединениями (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York (1996)). Предполагалось наличие двух высокоаффинных связывающих участков в субдоменах IIA и IIIA белка HSA, которые представляют собой очень удлиненные гидрофобные карманы с заряженными остатками лизина и аргинина вблизи поверхности, которые функционируют в качестве точек прикрепления для полярных лигандных поверхностей (см., например, Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol, 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), а также Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). Было показано, что паклитаксел и пропофол связываются с HSA (см., например, Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478(a), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995), а также Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)). Кроме того, было показано, что доцетаксел связывается с белками человеческой плазмы (см., например, Urien et al., Invest. New Drugs, 14(b), 147-51 (1996)).

Альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин) в композиции обычно служит в качестве носителя для таксана, то есть альбумин в композиции способствует большей суспендируемости таксана в водной среде или способствует поддерживанию суспензии, по сравнению с композициями, не содержащими альбумин. Это позволяет избежать применения токсических растворителей (или поверхностно-активных веществ) для растворения таксана, и, таким образом, может ослабить один или несколько побочных эффектов введения таксана индивиду (такому как человек). Таким образом, в определенных воплощениях описанная здесь композиция по существу свободна (например, свободна) от поверхностно-активных веществ, таких как Кремофор (включая Хемофор EL® (BASF)). В определенных воплощениях композиция наночастиц является по существу свободной (например, свободной) от поверхностно-активных веществ. Композиция является "по существу свободной от хемофора" или "по существу свободной от поверхностно-активного вещества", если количества хемофора или поверхностно-активного вещества в указанной композиции недостаточно для осуществления одного или нескольких побочных эффектов у индивида, когда указанному индивиду вводят композицию наночастиц. В определенных воплощениях композиция наночастиц содержит менее чем приблизительно 20%, 15%, 10%, 7,5%, 5%, 2,5% или 1% органического растворителя или поверхностно-активного вещества.

Количество альбумина в описанной здесь композиции будет варьировать в зависимости от других компонентов в композиции. В определенных воплощениях указанная композиция содержит альбумин в количестве, которого достаточно для стабилизации таксана в водной суспензии, например, в форме стабильной коллоидной суспензии (такой как стабильная суспензия наночастиц). В определенных воплощениях альбумин присутствует в количестве, которое уменьшает скорость седиментации таксана в водной среде. Для содержащих частицы композиций количество альбумина зависит также от размера и плотности наночастиц таксана.

Таксан является "стабилизированным" в водной суспензии, если он остается суспендированным в водной среде (например, без заметной преципитации или седиментации) в течение длительного периода, составляющего, например, по меньшей мере приблизительно 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 или 72 часа. Обычно, но необязательно, такая суспензия является подходящей для введения индивиду (например, человеку). Стабильность суспензии обычно (но необязательно) оценивают при температуре хранения (например, при комнатной температуре (например, 20-25ºC) или в условиях охлаждения (например, 4ºC)). Например, суспензия является стабильной притр4 хранения, если в ней не происходит образование хлопьевидного осадка или аггломерации частиц, видимых невооруженным глазом или наблюдаемых под оптическим микроскопом с 1000-кратным увеличением, приблизительно через пятнадцать минут после приготовления суспензии. Стабильность может быть оценена также в ускоренных условиях тестирования, например, при температуре, которая выше чем приблизительно 40°C.

В определенных воплощениях альбумин присутствует в количестве, которого достаточно для стабилизации таксана в водной суспензии при определенной концентрации. Например, концентрация таксана в композиции составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/мл, включая, например, любой интервал от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/мл, от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг/мл, от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 8 мг/мл, от приблизительно 4 до приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл. В определенных воплощениях концентрация таксана составляет по меньшей мере приблизительно любую из концентраций в 1,3, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40 и 50 мг/мл. В определенных воплощениях альбумин присутствует в количестве, которое позволяет избежать применения поверхностно-активных веществ (таких как кремофор), с тем, чтобы композиция была свободна или по существу свободна от поверхностно-активного вещества (такого как кремофор).

В определенных воплощениях указанная композиция в жидкой форме содержит от приблизительно 0,1% до приблизительно 50% (вес/объем) (например, приблизительно 0,5% (вес/объем), приблизительно 5% (вес/объем), приблизительно 10% (вес/объем), приблизительно 15% (вес/объем), приблизительно 20% (вес/объем), приблизительно 30% (вес/объем), приблизительно 40% (вес/объем) или приблизительно 50% (вес/объем)) альбумина. В определенных воплощениях указанная композиция в жидкой форме содержит от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% (вес/объем) альбумина.

В определенных воплощениях весовое отношение альбумина, например, альбумина к таксану, в композиции наночастиц является таким, чтобы достаточное количество таксана связывалось с клеткой или транспортировалось клеткой. Хотя весовое отношение альбумина к таксану и будет требовать оптимизации для различных комбинаций альбумина и таксана, обычно весовое отношение альбумина, например, альбумина к таксану (вес/вес) составляет от приблизительно 0,01:1 до приблизительно 100:1, от приблизительно 0,02:1 до приблизительно 50:1, от приблизительно 0,05:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 0,1:1 до приблизительно 20:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 9:1 или приблизительно 9:1. В определенных воплощениях весовое отношение альбумина к таксану составляет приблизительно любое из следующих соотношений: 18:1 или менее, 15:1 или менее, 14:1 или менее, 13:1 или менее, 12:1 или менее, 11:1 или менее, 10:1 или менее, 9:1 или менее, 8:1 или менее, 7:1 или менее, 6:1 или менее, 5:1 или менее, 4:1 или менее и 3:1 или менее. В определенных воплощениях весовое отношение альбумина (такого как человеческий сывороточный альбумин) и таксана в композиции составляет любое из следующих соотношений: от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 9:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 7:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:1.

В определенных воплощениях позволяет вводить композицию индивиду (такому как человек) без существенных побочных эффектов. В определенных воплощениях альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин) присутствует в количестве, которое эффективно для ослабления одного или нескольких побочных эффектов введения таксана человеку. Термин "ослабление одного или нескольких побочных эффектов введения таксана" относится к уменьшению, облегчению, устранению или возможности избежать одного или нескольких побочных эффектов, вызываемых таксаном, а также побочных эффектов, вызываемых доставкой носителей (таких как растворители, которые придают таксанам, чтобы быть использованными для инъекций), используемых для доставки таксана. Такие побочные эффекты включают в себя, например, миелосупрессию, нейротоксичность, гиперчувствительность, воспаление, раздражение вен, флебиты, боль, раздражение кожи, периферическую нейропатию, нейтропеническую лихорадку, анафилактическую реакцию, венозный тромбоз, экстравазацию и сочетания указанных эффектов. Такие побочные эффекты являются, однако, лишь примерами, поэтому могут быть ослаблены также и другие ассоциированные с таксанами побочные эффекты или их сочетания.

В определенных воплощениях композиция наночастиц содержит АБРАКСАН® (Nab-паклитаксел). В определенных воплощениях композиция наночастиц является АБРАКСАН® (Nab-паклитакселом). АБРАКСАН® является композицией паклитаксела, стабилизированного человеческим альбумином USP, который может быть диспергирован непосредственно в инъецируемом физиологическом растворе. При диспергировании в соответствующей водной среде, такой как 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций или 5% раствор декстрозы для инъекций, АБРАКСАН® образует стабильную коллоидную суспензию паклитаксела. Средний размер частиц, составляющих наночастицы, в коллоидной суспензии приблизительно составляет 130 нанометров. Поскольку HSA свободно растворяется в воде, АБРАКСАН® можно получить в широкой области концентраций, начиная от разбавленных растворов (0,1 мг/мл паклитаксела) до концентрированных (20 мг/мл паклитаксела), включая, например, от приблизительно 2 мг/мл до приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл.

Способы получения композиций наночастиц хорошо известны в данной области. Например, наночастицы, содержащие таксаны (такие как паклитаксел) и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), могут быть получены в условиях больших усилий сдвига «сил трения» (например, при обработке ультразвуком, при гомогенизации под высоким давлением или т.п.). Указанные способы описаны, например, в патентах США №№ 5916596, 6506405, 6749868, 6537579, 7820788, а также в патентных публикациях США №№ 2007/0082838, 2006/0263434 и в патентной заявке PCT WO 08/137148.

Вкратце, таксан (такой как паклитаксел) растворяют в органическом растворителе, и полученный раствор может быть добавлен к раствору альбумина. Полученную смесь подвергают гомогенизации под высоким давлением. Органический растворитель может затем быть удален путем выпаривания. Полученная дисперсия может быть дополнительно лиофилизирована. Подходящие для этого органические растворители включают в себя, например, кетоны, сложные эфиры, простые эфиры, хлорированные растворители и другие известные в данной области растворители. Например, таким органическим растворителем может быть метиленхлорид или хлороформ/этанол (например, в отношении 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 или 9:1).

Другие компоненты в композициях наночастиц

Описанные здесь наночастицы могут присутствовать в композиции, которая включает в себя и другие средства, наполнители или стабилизаторы. Например, для повышения стабильности путем увеличения отрицательного дзета-потенциала наночастиц могут быть добавлены определенные отрицательно заряженные компоненты. Такие отрицательно заряженные компоненты включают в себя, но не ограничены перечисленным, желчные соли желчных кислот, состоящие из гликохолевой кислоты, холевой кислоты, хенодезоксихолевой кислоты, таурохолевой кислоты, гликохенодезоксихолевой кислоты, таурохенодезоксихолевой кислоты, литохолевой кислоты, урсодезоксихолевой кислоты, дегидрохолевой кислоты и пр.; фосфолипиды, включая фосфолипиды на основе лецитина (яичный желток), которые включают в себя следующие фосфатидилхолины: пальмитоилолеилфосфатидилхолин, пальмитоиллинолеилфосфатидилхолин, стеароиллинолеоилфосфатидилхолин, стеароилолеоилфосфатидилхолин, стеароиларахидоилфосфатидилхолин и дипальмитоилфосфатидилхолин. Другие фосфолипиды, включая L-α-димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC), а также другие родственные соединения. Отрицательно заряженные поверхностно-активные вещества или эмульгаторы тоже являются подходящими в качестве добавок, например, холестерилсульфат натрия и т.п.

В определенных воплощениях указанная композиция является подходящей для введения человеку. В определенных воплощениях указанная композиция является подходящей для введения млекопитающему, такому как, в ветеринарном контексте, домашние любимцы и сельскохозяйственные животные. Существует много разных составов композиций наночастиц (см., например, патенты США №№ 5916596, 6096331, 7820788). Следующие составы и способы являются лишь примерами и ни в коем случае не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Составы, подходящие для орального введения, могут состоять из (a) жидких растворов, таких как эффективное количество соединения, растворенное в разбавителях, таких как вода, физиологический раствор или апельсиновый сок, (b) капсул, саше или таблеток, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента, в виде твердой фазы или гранул, (c) суспензий в соответствующей жидкости, и (d) подходящих эмульсий. Таблеточные формы могут включать в себя один или несколько из таких компонентов как лактоза, маннит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, гуммиарабик, желатин, коллоидный диоксид кремния, кроскармеллозу натрия, тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту и другие наполнители, красители, разбавители, забуферивающие средства, увлажняющие средства, консерванты, вкусовые добавки и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Пастилки могут содержать активный ингредиент во вкусовой добавке, обычно сахарозе и гуммиарабике или трагакантовой камеди, и кроме того, пастилки содержат активный ингредиент в инертном основании, таком как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик, эмульсии, гели, и пр., содержащем, помимо активного ингредиента, такие эксципиенты, которые известны в данной области.

Примеры подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей включают в себя, но не ограничены перечисленным, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовую камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, физиологический раствор, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Указанные композиции могут дополнительно включать в себя скользящие средства, увлажняющие средства, эмульгаторы и суспендирующие средства, консерванты, подсластители или вкусовые добавки.

Композиции, подходящие для парентерального введения, включают в себя водные и неводные растворы, изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворы, которые придают композиции совместимость с кровью реципиента, для которого они предназначены, а также водные и не-водные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие средства, солюбилизаторы, загустители, стабилизирующие средства и консерванты. Композиции могут быть представлены в единичной дозированной форме или в запечатанных контейнерах, содержащих многократные дозы, такие как ампулы и пузырьки, и могут храниться в замороженно-высушенном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого эксципиента, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для непредусмотренных инъекций могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток, таких, какие описаны выше. Предпочтительными являются инъецируемые композиции.

В определенных воплощениях указанную композицию составляют таким образом, чтобы она имела значение pH приблизительно в области от 4,5 до приблизительно 9,0, включая, например, области pH от приблизительно 5,0 до приблизительно 8,0, от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5, и от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,0. В определенных воплощениях композицию составляют таким образом, чтобы она имела значение pH не менее чем приблизительно 6, включая, например, значения не менее чем приблизительно любое из значений 6,5, 7 или 8 (например, приблизительно 8). Такая композиция может быть составлена таким образом, чтобы она была изотонична с кровью, путем добавления соответствующих модификаторов тоничности, таких как глицерин.

Наборы, лекарственные средства и композиции

В настоящем изобретении предложены также наборы, лекарственные средства, композиции и единичные дозированные формы для применения в любом из описанных здесь способов.

Наборы согласно настоящему изобретению включают в себя один или более контейнеров, содержащих таксан-содержащие композиции наночастиц (или единичные дозированные формы и/или готовые изделия) и/или другое средство (такое как описанное здесь средство), а в определенных воплощениях, дополнительно включают в себя инструкции для применения в соответствии с любым из описанных здесь способов. Такой набор может дополнительно содержать описание того, как выбирать индивида, подходящего для лечения. Инструкции, которыми снабжены наборы согласно изобретению, обычно являются инструкциями, написанными на этикетке или на вкладыше (например, на листке бумаги, вложенном в набор), однако приемлемы также и машиночитаемые инструкции (например, инструкции, выполненные на магнитном или оптическом устройстве для хранения информации).

Например, в определенных воплощениях указанный набор содержит a) композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), и b) инструкции по введению композиции наночастиц для лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, который ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы (например, у индивида, у которого наблюдался прогресс при проведении предварительной первоочередной терапии). В определенных воплощениях указанный набор содержит a) композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), и b) инструкции по введению композиции наночастиц для лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, у которого наблюдался прогресс при осуществлении терапии на основе гемцитабина (например, монотерапии гемцитабином или комбинированной терапии гемцитабином и эрлотинибом, гемцитабином и капецитабином или гемцитабином и 5-FU). В определенных воплощениях указанный набор содержит a) композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), b) эффективное количество другого средства, и c) инструкции по введению композиции наночастиц и указанного другого средства для лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, который ранее подвергался лечению в связи с раком поджелудочной железы (например, у индивида, у которого наблюдался прогресс при проведении предварительной первоочередной терапии). В определенных воплощениях указанный набор содержит a) композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), b) эффективное количество другого средства, и c) инструкции по введению композиции наночастиц и указанного другого средства для лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, у которого наблюдался прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина (например, монотерапии гемцитабином или комбинированной терапии гемцитабином и эрлотинибом, гемцитабином и капецитабином или гемцитабином и 5-FU). В определенных воплощениях первоочередная терапия включает в себя введение гемцитабина ("терапия на основе гемцитабина"). Наночастицы и указанные другие средства могут быть предоставлены в отдельных контейнерах или в едином контейнере. Например, указанный набор может содержать одну отдельную композицию или же две или более композиций, при этом одна композиция содержит наночастицы, а другая композиция содержит указанное другое средство.

В определенных воплощениях такой набор содержит a) композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), b) эффективное количество ингибитора VEGFR/EGFR (такого как вандетаниб), и c) инструкции по введению композиции наночастиц и ингибитора VEGFR/EGFR (такого как вандетаниб), для лечения рака поджелудочной железы у индивида. Наночастицы и ингибитор VEGFR/EGFR (такой как вандетаниб) могут быть предоставлены в отдельных контейнерах или в едином контейнере. Например, указанный набор может содержать одну отдельную композицию или же две или более композиций, при этом одна композиция содержит наночастицы и ингибитор VEGFR/EGFR (такой как вандетаниб).

Наборы согласно настоящему изобретению представлены в соответствующих упаковках. Подходящие упаковки включают в себя, но не ограничены флаконами, бутылями, баночками, гибкой тарой (например, запечатанными майларовой пленкой или пластиком пакетами), и т.п. Наборы необязательно смогут содержать дополнительные компоненты, такие как буферы, и разъяснительную информацию. В настоящей заявке, таким образом, представлены также изделия производства, которые включают в себя флаконы (такие как запечатанные ампулы), бутыли, баночки, гибкую тару и т.п.

Инструкции по применению композиции наночастиц обычно включают в себя информацию относительно дозировок, схемы введения доз и пути введения для предполагаемого лечения. Контейнеры могут быть предназначены для единичных доз, для больших количеств (например, упаковки для многократных дозировок) или подразделенных дозировок. Например, могут быть предоставлены наборы, которые содержат дозировки таксана (например, таксан), которых, как здесь описано, достаточно для эффективного лечения индивида в течение длительного периода, например, любого из периодов, таких как период в одну неделю, в 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, в 2 недели, 3 недели, 4 недели, 6 недель, 8 недель, в 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более. Наборы могут также включать в себя множество единичных доз таксана и фармацевтические композиции, а также инструкции для применения и упакованы в количествах, достаточных для хранения и применения в фармации, например, в больничных аптеках и в рецептурных аптеках.

Предложены также лекарственные средства, композиции и единичные лекарственные дозированные формы, применимые в описанных здесь способах. В определенных воплощениях предложено лекарственное средство (или композиция) для применения с целью лечения злокачественных опухолей поджелудочной железы у индивида, у которого наблюдался прогресс при использовании терапии на основе гемцитабина, содержащее наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин). В определенных воплощениях предложено лекарственное средство (или композиция) для применения при лечении злокачественных опухолей поджелудочной железы у индивида, при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к предварительной первоочередной терапии, содержащее наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин). В определенных воплощениях предложено лекарственное средство (или композиция) для применения при лечении злокачественных опухолей поджелудочной железы у индивида, при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина), содержащее наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин). В определенных воплощениях предложено лекарственное средство (или композиция) для применения при лечении злокачественных опухолей поджелудочной железы у индивида, при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают лечение лекарственным средством, содержащим наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин). В определенных воплощениях предложено лекарственное средство (или композиция, или единичная дозированная форма) для применения при лечении злокачественных опухолей поджелудочной железы в сочетании с другим средством у индивида, у которого наблюдался прогресс при использовании терапии на основе гемцитабина, содержащее наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин). В определенных воплощениях предложено лекарственное средство (или композиция, или единичная дозированная форма) для применения при лечении злокачественных опухолей поджелудочной железы в сочетании с другим средством у индивида, при этом указанный индивид является резистентным или невосприимчивым к первоочередной терапии, содержащее наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин). В определенных воплощениях предложено лекарственное средство (или композиция, или единичная дозированная форма) для применения при лечении злокачественных опухолей поджелудочной железы в сочетании с другим средством у индивида, при этом у указанного индивида имеется рецидивирующая злокачественная опухоль поджелудочной железы (например, у данного индивида развивается злокачественная опухоль поджелудочной железы примерно через любой из промежутков приблизительно в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 или 36 месяцев после прекращения терапии на основе гемцитабина), содержащее наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин). В определенных воплощениях предложено лекарственное средство (или композиция, или единичная дозированная форма) для применения при лечении злокачественной опухоли поджелудочной железы в сочетании с другим средством у индивида, при этом терапию на основе гемцитабина приостанавливают (например, по меньшей мере на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев), когда начинают лечение лекарственным средством, содержащим наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин). В определенных воплощениях предложено лекарственное средство (или композиция, или единичная дозированная форма) для применения при лечении злокачественной опухоли поджелудочной железы, содержащее наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), и другое лекарственное средство. В определенных воплощениях указанным другим средством не является гемцитабин.

В определенных воплощениях предложено лекарственное средство (или композиция, или единичная дозированная форма) для применения при лечении злокачественной опухоли поджелудочной железы, содержащее наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин (такой как человеческий сывороточный альбумин), и ингибитор VEGFR/EGFR (такой как вандетаниб).

В примерах, которые приведены исключительно с целью демонстрации настоящего изобретения и, следовательно, никоим образом не предназначены для его ограничения, также описаны и уточнены подробности аспектов и воплощений обсуждаемого выше изобретения. Приведенные выше примеры и подробное описание предложены здесь лишь в порядке иллюстрации, а не ограничения данного изобретения. Все публикации, патентные заявки и патенты, упоминаемые в настоящем описании, включены в него путем цитирования, так, как если бы было специально и индивидуально указано в отношении каждой такой публикации, патентной заявки или патента, что они включены в настоящее описание посредством ссылки. В частности, все цитируемые здесь публикации специально включены сюда в виде ссылки с целью более подробного описания и раскрытия композиций и методологий, которые могут быть использованы в связи с настоящим изобретением. Хотя приведенное выше изобретение описано в некоторых подробностях с целью иллюстрации, лучшего уяснения и наиболее полного понимания настоящего изобретения, рядовому специалисту в данной области должно быть очевидно, в свете описания данного изобретения, что в нем вполне допустимы определенные изменения и модификации, не выходящие за рамки концепции и объема, определяемого прилагаемой формулой изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Фаза II испытания Nab-паклитаксела у пациентов с прогрессирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы, у которых наблюдался прогресс под действием терапии на основе гемцитабина

В данном примере показано, что Nab-паклитаксел хорошо переносится и обеспечивает клинически благоприятный эффект у пациентов, у которых наблюдался прогресс при использовании терапии на основе гемцитабина.

Материалы и методы

В фазе II открытого испытания пациенты с локально прогрессирующей неоперабельной или метастазирующей карциномой протоков поджелудочной железы (ECOG PS 0-2), у которых наблюдался прогресс на протяжении 6 месяцев терапии на основе гемцитабина, внутривенно получали nab-паклитаксел в количестве 100 мг/м² в течение 30 минут в дни 1-й, 8-й и 15-й 28-дневного цикла. Пациентами были индивиды в возрасте по меньшей мере 18 лет с хорошей органной функцией. Контрастную КТ (компьютерную томографию, или CT) оценивали на исходном уровне и каждые 2 последующих цикла. Основным конечным показателем была 6-месячная общая выживаемость(OS, overall survival). Вторичными конечными показателями были уровень ответов, согласно критерию RECIST (критерий оценки ответа в солидных опухолях), выживаемость в отсутствие прогрессирования заболевания (PFS, Progression-Free Survival), безопасность и переносимость, а также профиль токсичности. Уровни CA19-9 измеряли на исходном уровне и каждые 2 последующих цикла. Предпринимали также иммуногистохимический анализ SPARC в отношении доступных образцов опухоли перед началом лечения.

Результаты

Из 20 пациентов в данном испытании, 1 пациент никогда не получал изучаемую терапию и был исключен из списка испытуемых. Средний возраст составлял 61 год, 9 пациентов (47%) были мужчинами, 18 (95%) имели стадию IV заболевания, и 15 (79%) имели оценку 0-1 по пятибалльной шкале оценки общего состояния онкологического больного 0-4 ECOG PS (Performance Status, или показатель общего состояния). 6-месячная OS (общая выживаемость) составила 58% (95% CI 33-76%), а срединная OS составила 7,3 месяца (95% CI 2,8-13,3). Срединная PFS (выживаемость в отсутствие прогрессирования заболевания) составила 1,6 месяца (95% CI 1,5-3,4). У одного пациента был подтвержденный частичный ответ (PR, partial response), а 6 (32%) имели стабильное заболевание (SD) при их лучшем ответе. Остальные 12 пациентов (63%) имели прогрессирующее заболевание (PD) во время или до установления первого ответа на лечение. Пять человек оставались живыми, при дальнейшем отслеживании, со срединной выживаемостью в 12,7 месяца (в интервале от 9,6 до 16,3), включая одного со стабильным заболеванием (SD) при 15 цикле терапии. После 2 циклов срединные уровни CA 19-9 снижались на 52% у пациентов с SD или PR, по сравнению со снижением на 18% у пациентов с PD. Были предприняты также коррелятивные исследования в отношении экспрессии SPARC (богатого цистеином секретируемого белка). Не-гематологическую токсичность, обычно умеренную, с 1 или 2 степенью тошноты, потери аппетита, гипокальциемии и рвоты наблюдали, соответственно, у 63%, 47%, 37% и 26% пациентов. 3 или 4 степень нейтропении, нейтропенической лихорадки и анемии наблюдали, соответственно, у 32%, 11% пациентов. Отсутствовали случаи нейропатии 3 или 5 степени. В таблицах 1-6 представлены подробные экспериментальные данные и результаты.

Таблица 1 Характеристики пациентов (N=19)
	N	%
Возраст (годы) Срединное значение (интервал)		61 (24-80)
Пол Женский Мужской	10 9	52,6 47,4
Стадия III IV	1 18	5,3 94,7
Показатель общего состояния 0 1 2	3 12 4	15,8 63,2 21,1
Другие виды терапии Первичная адъювантная химиорентгенотерапия Любая химиотерапия после окончания испытаний	5 11	26,3 57,9
Статус во время сообщения Скончавшиеся Активные в период испытаний Живые вне периода испытаний	15 1 3	78,9 5,3 15,8

Таблица 2 Наилучший ответ по шкале критериев RECIST (N=19)
	N (%)	95% CI
Частичный ответ (PR)	1 (5,3)	0,1-26
Стабильное заболевание (SD)	6 (3,1)	12,6-56,6
Клинический эффект (PR+SD)	7 (36,8)	16,3-61,6
Прогрессирующее заболевание(PD)	12 (63,2)	38,4-83,7

Таблица 3 Выживаемость (N=19, события=17, смертельные случаи=11)
Срок (месяцы)	Выживаемость в отсутствие прогрессирования (95% CI)	Общая выживаемость (95% CI)
3	31,6% (12,9-52,2)	73,7% (47,9-88,1)
6	15,8% (3,9-34,9)	57,9% (33,2-76,3)
9	5,3% (0,4-21,4)	47,4% (24,4-67,3)
12	5,3% (0,4-21,4)	36,8% (16,5-57,5)
Срединное значение	1,6 месяца (от 1,5 до 3,4)	7,3 месяца (от 2,8 до 15,8)

Таблица 4 Корреляция между СА 19-9 после 2 циклов и ответ (N=19)
	N	Количество пациентов с >50% снижением СА 19-9*
PR+SF	7	4 (57,1%)
PD	12	2 (16,6%)

Таблица 5 Корреляция между СА 19-9 после 2 циклов и выживаемость (N=19)
	N	PFS (95% CI)	OS (95% CI)
<50% снижение	13	1,6 месяца (9,5-1,9)	6,9 месяца (1,9-13,3)
≥50% снижение	6	2,7 месяца (1,4-NA)	13,8 месяца (2,8-NA)
значение р			0,244

Таблица 6 Неблагоприятные события (N=19, циклы=72)
	Оценка 1-2, N (%)	Оценка 3-4, N (%)
Гематологические
Нейтропения	8 (42,1)	5 (26,3)
Анемия	11 (57,9)	2 (10,5)
Тромбоцитопения	1 (5,2)	0
Нейтропеническая лихорадка	0	2 (10,5)
Негематологические
Усталость	12 (63,1)	0
Тошнота	12 (63,1)	0
Алопеция	12 (63,1)	0
Анорексия	9 (47,4)	0
Гипокальциемия	7 (36,8)	1 (5,2)
Рвота	5 (26,3)	0
Нейропатия	3 (15,8)	0

Заключение

Nab-паклитаксел хорошо переносился пациентами с прогрессирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы, у которых наблюдался прогресс при применении терапии на основе гемцитабина. У 37% пациентов, которых лечили в указанной фазе II испытания, достигался клинически благоприятный эффект (частичный ответ или стабилизация заболевания), и 21% продолжали принимать лечение по меньшей мере в течение 6 месяцев, что указывает на то, что Nab-паклитаксел обладает при данном состоянии противоопухолевой активностью. В отношении CA19-9 наблюдалась такая тенденция, что уровень этого белка предшествовал клиническому улучшению, PFS и OS (то есть по снижению уровня этого белка можно было предсказать наступление клинически благоприятного эффекта, PFS и OS), однако указанная тенденция не достигала статистической значимости. Другие исследователи полагали, что экспрессия SPARC ассоциирована с более высоким уровнем ответа на Nab-паклитаксел (Von Hoff et al., J. Clin. Oncol. 27(155): 4525 (2009)). Корреляция экспрессии SPARC с ответом или выживаемостью находится в стадии дальнейшего изучения.

Пример 2. Фаза I испытания двух различных схем лечения Nab-паклитакселом с возрастающими дозами вандетаниба, с экспансией на пациентов со злокачественной опухолью поджелудочной железы

В данном примере сообщается о фазе I испытания двух различных схем лечения Nab-паклитакселом с возрастающими дозами вандетаниба, с экспансией на пациентов со злокачественной опухолью поджелудочной железы. Первостепенной задачей являлось определение максимально переносимой дозы (MTD) сочетания Nab-паклитаксела и вандетаниба. На втором плане было установление предварительной эффективности указанного сочетания в отношении пациентов со злокачественной опухолью поджелудочной железы.

Материалы и методы

Пациентов рандомизировали на две когорты. Дозы Nab-паклитаксела для когорты A были фиксированными и составляли еженедельно по 100 мг/м² Nab-паклитаксела внутривенно в течение трех недель 28-дневного цикла. Дозы Nab-паклитаксела для когорты B были фиксированными и составляли еженедельно по 260 мг/м² Nab-паклитаксела внутривенно, с трехнедельным графиком. Вандетаниб вводили ежедневно пациентам через рот в дозах 100 мг, 200 мг или 300 мг для каждой из когорт. Использовали схему 3+3. Экспансию при максимально переносимой дозе (MTD) до 15 пациентов было запланировано для обеих когорт. Экспансия в когорте A была ограничена пациентами со злокачественной опухолью поджелудочной железы, которые были невосприимчивы к терапии на основе гемцитабина. У двадцати пяти пациентов методом ПЦР-ПДРФ были обнаружены два однонуклеотидных полиморфизма, rs1059829 и rs3210714 SPARC.

Результаты

По одному признаку, указывающему на ограничивающую дозу токсичности (DLT), было получено для каждого уровня доз в когорте A, включая сыпь 3 степени у двух пациентов и нейтропению 4 степени у одного пациента (таблица 7). Никаких признаков, указывающих на DLT, у пациентов в когорте B обнаружено не было. Доза MTD составляла 100 мг/м² Nab-паклитаксела, еженедельно вводимого внутривенно в течение трех из четырех недель, в сочетании с 300 мг вандетаниба, вводимыми ежедневно (когорта A). Доза MTD составляла 260 мг/м² Nab-паклитаксела, вводимого внутривенно каждые три недели, в сочетании с 300 мг вандетаниба, вводимыми ежедневно (когорта B). Лечением были охвачены двадцать два пациента со злокачественной опухолью поджелудочной железы: девять из когорты A (повышение дозы), пятнадцать из когорты A (экспансия дозы) и пять из когорты B. Срединный возраст пациентов составлял 62 года. Среди них было шестнадцать мужчин и тринадцать женщин. Срединное число пациентов, впервые подвергавшихся лечению, в когорте А составляло два (в диапазоне 1-4). Двадцать два пациента со злокачественной опухолью поджелудочной железы были оценены как отвечающие на лечение: шесть (27,5%) из этих пациентов были частично отвечающими (PR), у десяти (45%) было установлено стабильное заболевание (SD), а у шести (27,5%) наблюдалось прогрессирование заболевания. Срединная выживаемость в отсутствие прогрессирования заболевания (PFS) составила 5,3 месяца (95% CI: 3,7-7,3), а срединная общая выживаемость (OS) составила 8,2 месяца (95% CI: 6,2-11,5). Было обнаружено отсутствие статистически значимой ассоциации между однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в секретируемом белке SPARC и клиническим исходом. В таблице 7 суммарно представлено количество неблагоприятных событий 3 степени и 4 степени.

Таблица 7 Неблагоприятные события
Токсичность 3-й или 4-й степени	Когорта А, %	Когорта В, %
Нейтропения	31	48
Диарея	13	12
Лейкопения	10	16
Угревидная сыпь	15	8
Утомляемость	10	4
Гипертония	5	12
Удлиненный интервал QTC	5	8
Тромбоз	8	4
Боль в суставах	5	4
Мышечная боль	5	4
Анорексия	5	0
Одышка	5	0
Тошнота	5	0
Зуд	5	0

Заключение

Обе схемы лечения Nab-паклитакселом с вандетанибом являются безопасными и хорошо переносимыми. MTD для обеих когорт совпадает с максимальной запланированной дозой.

Хотя приведенное выше изобретение описано в некоторых подробностях с целью иллюстрации, лучшего уяснения и наиболее полного понимания настоящего изобретения, специалисту в данной области должно быть очевидно, что в нем вполне допустимы определенные второстепенные изменения и модификации. Следовательно, настоящее описание и примеры не должны быть истолкованы как ограничивающие объем, охватываемый настоящим изобретением.

1. Применение композиции, содержащей наночастицы, включающие таксан и альбумин, для получения лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, нуждающегося в таком лечении, где у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина и где лечение проводят в сочетании с эффективным количеством гемцитабина.

2. Применение по п. 1, согласно которому указанную композицию наночастиц и гемцитабин вводят одновременно или последовательно.

3. Применение по п. 1, согласно которому указанную композицию наночастиц и гемцитабин вводят одновременно.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где злокачественная опухоль поджелудочной железы является экзокринной злокачественной опухолью поджелудочной железы или эндокринной злокачественной опухолью поджелудочной железы.

5. Применение по п. 4, где экзокринная злокачественная опухоль поджелудочной железы представляет собой карциному протоков поджелудочной железы.

6. Применение по любому из пп. 1-3, где злокачественная опухоль поджелудочной железы является локально прогрессирующей злокачественной опухолью поджелудочной железы, неоперабельной злокачественной опухолью поджелудочной железы или метастазирующей карциномой протоков поджелудочной железы.

7. Применение по любому из пп. 1-3, согласно которому указанную композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, вводят парентерально.

8. Применение по п. 7, согласно которому указанную композицию, содержащую наночастицы, включающие в себя таксан и альбумин, вводят внутривенно или внутриартериально.

9. Применение по любому из пп. 1-3, согласно которому таксаном является паклитаксел.

10. Применение по любому из пп. 1-3, где указанные наночастицы в композиции имеют средний диаметр, составляющий не более чем приблизительно 200 нм.

11. Применение по п. 10, согласно которому указанные наночастицы в композиции имеют средний диаметр, составляющий менее чем приблизительно 200 нм.

12. Применение по любому из пп. 1-3, согласно которому таксан в указанных наночастицах покрыт альбумином.

13. Применение по п. 12, где альбумин представляет собой человеческий альбумин.

14. Применение по п. 12, где альбумин представляет собой человеческий сывороточный альбумин.

15. Применение по любому из пп. 1-3, где указанным индивидом является человек.

16. Применение по п. 15, где сывороточные уровни СА19-9 (углеводный антиген 19-9) у указанного индивида уменьшаются по меньшей мере приблизительно на 50% по сравнению с уровнями сывороточного СА19-9 до указанного лечения.

17. Набор для лечения злокачественной опухоли поджелудочной железы у индивида, где у указанного индивида наблюдается прогресс при проведении терапии на основе гемцитабина, включающий (а) композицию, содержащую наночастицы, включающие таксан и альбумин, (b) гемцитабин и (с) инструкции по введению указанной композиции наночастиц и гемцитабина.

18. Набор по п. 17, согласно которому композицию наночастиц и гемцитабин вводят одновременно или последовательно.

19. Набор по п. 17, согласно которому указанную композицию наночастиц и гемцитабин вводят одновременно.

20. Набор по любому из пп. 17-19, согласно которому указанные наночастицы в композиции имеют средний диаметр, составляющий не более чем приблизительно 200 нм.

21. Набор по любому из пп. 17-19, согласно которому таксан в указанных наночастицах покрыт альбумином.

22. Набор по любому из пп. 17-19, где альбумин представляет собой человеческий альбумин.

23. Набор по любому из пп. 17-19, где альбумин представляет собой человеческий сывороточный альбумин.

24. Набор по любому из пп. 17-19, согласно которому таксаном является паклитаксел.