Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n'-замещенных пиперазинов



Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов
Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n-замещенных пиперазинов

 


Владельцы патента RU 2577039:

Закрытое акционерное общество "ВЕРТЕКС" (RU)

Изобретение относится к N,N′-замещенным пиперазинам формулы I и способу получения соединений формулы II. Указанные соединения влияют на систему гемостаза и проявляют антиагрегантные, антикоагулянтные и вазодилаторные свойства. Заявленный способ получения позволяет получить соединения формулы II с чистотой более 99% и содержанием индивидуальной примеси не более 0,1% и суммой примесей не более 0,5%. В общей формуле I R1 - линейный или разветвленный алкил С14, R2 - линейный или разветвленный алкил С512, G - минеральная или органическая С14 кислота или вода, в общей формуле II R1 - линейный или разветвленный алкил С14, R2 - линейный или разветвленный алкил С112, G - минеральная или органическая С14 кислота или вода. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл., 13 пр.

 

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно, к новым N,N′-замещенных пиперазинам - соединениям, влияющим на систему гемостаза, проявляющих антиагрегантные, антикоагулянтные и вазодилаторные свойства и способу получения N,N′-замещенных пиперазинов.

В частности, изобретение относится к новым органическим соединениям, а именно к N,N′-замещенным пиперазинам общей формулы I:

где R1 - линейный или разветвленный алкил С14;

R2 - линейный или разветвленный алкил С512;

G - минеральная или органическая С14 кислота или вода,

обладающих повышенной сочетанной антиагрегантной, антитромболитической и вазодилаторной активностью, и способам получения как вышеуказанных соединений, так и соединений с меньшей длиной цепи радикалов, то есть к общему способу получения N,N′-замещенных пиперазинов формулы II:

где R1 - линейный или разветвленный алкил С14;

R2 - линейный или разветвленный алкил С112;

G - минеральная или органическая С14 кислота или вода.

Заболевания системы гемостаза являются основной причиной нарушений коронарного и мозгового кровообращения, что делает задачу лечения указанных заболеваний достаточно актуальной. В частности, показано, что эффективная терапия заболеваний системы гемостаза способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых событий, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, сосудистой смерти [McConnel Н. // Br. Med. J. 2002. V. 324. Р. 71-86]. Так, назначение антитромботических лекарственных средств снижает суммарный риск развития сердечно-сосудистых событий на четверть, нефатального инфаркта миокарда - на треть, нефатального инсульта - на четверть, сосудистой смерти - на одну шестую [McConnel Н. // Br. Med. J. 2002. V. 324. Р. 71-86].

Основными направлениями антитромботической терапии являются ингибирование агрегации тромбоцитов, целенаправленное воздействие на систему гемокоагуляции, уменьшение тромбоцитной активности эндотелия, вазодилатация. В частности, для решения указанных задач предложено [Cardiovascular Drug Reviews. 2008. V18. N3. Р. 222-231; Life Scinece. 1997. V. 60. N18. P. 1583-88] использовать препараты - блокаторы тромбоксана - Ридогрел, Озагрел, Пирмагрел, которые обладают антигипертензивными и вазодилатирующими свойствами, безопасны и эффективны при инфаркте миокарда, а также способны снимать бронхоспазм.

Недостатками данной группы препаратов являются их относительно невысокая эффективность при пероральном применении.

В качестве антиагрегантного препарата широко используется аспирин. Однако общеизвестны выраженные побочные эффекты препарата, например дисфункция тромбоцитов, гипопротромбонемия [Temple AR. Acute and Chronic effects of aspirin toxicity and their treatment. Archives of Internal Medicine, 1981; 141: 367], аспирино резистентоность у больных инсулинзависимым сахарным диабетом [Trevor A. Mori, at all. Differential Effect of Aspirin on Platelet Aggregation in IDDM Diabetes, vol. 41, p. 261-266, March 1992].

Для преодоления недостатков имеющихся препаратов, ранее [RU 2469029, 2010] авторами были синтезированы соединения общей формулы IIа:

где R1, R2 - линейный или разветвленный алкокси (С1÷C4), CH3С(=O)O;

n=1-5; m=0-3; Z-С=O, SO2; X-C(=NH)NH2, C(=NH)NHC(-NH)NH2;

G - низкомолекулярная органическая или минеральная кислота, катионы натрия, калия, аммония или вода,

которые показали высокую эффективности при различных типах тромбообразования и вазоконстрикции, и разработан способ получения указанных соединений. Эта группа изобретений является наиболее близким аналогом по технической сущности к заявляемому изобретению. Согласно патенту RU 2469029, 2010, способ синтеза N,N′-замещенных пиперазинов общей формулы IIb:

где R1, R2 - линейный или разветвленный алкокси (С1÷C4);

n=1-5; m=0-3; Z-C=O; X-C(=NH)NH2;

G - низкомолекулярная органическая или минеральная кислота, катионы натрия, калия, аммония или вода,

включает в себя следующие стадии (схема синтеза представлена на фиг. 1):

- Обработка бромом 3,4,5-триалкоксибензойной кислоты общей формулы III в кипящем хлороформе, которая приводит к образованию 2-бромо-3,4,5-триалкоксибензойной кислоты общей формулы IV.

- Обработка 2-бромо-3,4,5-триметоксибензойной кислоты общей формулы IV алкоголятом натрия в соответствующем спирте в присутствии 50% мольн. йодида меди с последующим подкислением соляной кислотой, приводящая к образованию 2,3,4,5-тетраалкоксибензойной кислоты общей формулы IX.

- Обработка 2,3,4,5-тетраалкоксибензойной кислоты общей формулы IX хлористым тионилом в растворе хлористого метилена в присутствии N,N-диметилформамида, которая приводит к образованию 2,3,4,5-тетраалкоксибензоилхлорида общей формулы X

- Обработка 2,3,4,5-тетраалкоксибензоилхлорида общей формулы X трет-бутоксикарбонилпиперазином в хлористом метилене в присутствии триэтиламина, которая приводит к образованию 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазина общей формулы XI;

- Обработка 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)-пиперазина общей формулы XI трифторуксусной кислотой в кипящем хлористом метилене, которая приводит к образованию трифторацетата 1-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазина общей формулы XII;

- Обработка трифторацетата 1-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазина общей формулы XII водным раствором 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида гидрохлорида в присутствии карбоната натрия, которая приводит к образованию 4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазин-1-карбоксимидамида общей формулы XIII;

- Обработка 4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазин-1-карбоксимидамида общей формулы XIII уксусной кислотой, которая приводит к образованию солей 4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазин-1-карбоксимид-амида общей формулы II.

Недостатками способа, описанного в патенте-аналоге [RU 2469029, 2010], являются невозможность достичь чистоты целевого вещества более 99%, с содержанием индивидуальной примеси не более 0,1%, являющейся новым требованием к разрабатываемым фармацевтическим субстанциям [Q3A(R2). Impurities in New Drug Substances]. Кроме того данный способ не позволяет с высоким выходом получать N,N′-замещенные пиперазины с длиной алкильного радикала R2 более С4 в связи с трудностью работы с алкоголятами спиртов с длиной углеродной цепью более С4 на стадии превращения 2-бромо-3,4,5-триалкоксибензойной кислоты общей формулы IVв 2,3,4,5-тетраалкоксибензойную кислоту общей формулы IX, в то время как эксперименты по оценки их биологической активности показали, что антитромболическая активность N,N′-замещенных пиперазинов возрастает по мере увеличения длины алкильного радикала R2 в соединениях общей формулы II.

Технической задачей, решаемой авторами, являлась создание новых производных N,N′-замещенных пиперазинов с повышенными антиантиагрегантными, антикоагулянтными и вазодилатирующими свойствами и разработка нового способа получения N,N′-замещенных пиперазинов общей формулы II с чистотой более 99%, содержанием индивидуальной примеси не более 0,1% и суммой примесей не более 0,5% [Q3A(R2). Impurities in New Drug Substances], используя коммерчески доступные исходные соединения.

Создание нового способа получения основывалось на результатах работы авторов по увеличению степени чистоты выше 99% по предложенной в ранее в патенте-аналоге [RU 2469029, 2010] схеме показавшей, что основным примесями, загрязняющими конечный продукт являются соли 4-(3,4,5-триалкоксибензоил)пиперазин-1-карбоксимидамида.

Данные примеси образуются на стадии реакции алкоксилирование 2-бром-3,4,5-триалкоксибензойной кислоты общей формулы III алкоголятами натрия в присутствии иодида меди (I). Реакция сопровождается побочной реакцией, приводящей к восстановлению бром-замещенных бензойных кислот до бензойных кислот, то есть согласно фиг. 1 - образованию исходных 3,4,5-триалкоксибензойных кислот общей формулы III. Примесь 3,4,5-триалкоксибензойных кислот общей формулы III не удаляется при перекристаллизации в силу родственной химической природы соединений общей формулы II и VIII. После проведения дальнейших химических процессов и выделения целевого продукта, целевой продукт - N,N′-замещенные пиперазины общей формулы II, то есть соли 4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазин-1-карбоксимидамида - содержат примесь солей 4-(3,4,5-триалкоксибензоил)пиперазин-1-карбоксимидамида практически неотделимых от целевого продукта обычными методами (перекристаллизация, хроматография) без значительных потерь целевого продукта.

Технический результат в отношении способа был достигнут путем получения N,N′-замещенных пиперазинов общей формулы I с чистотой более 99%, содержанием индивидуальной примеси не более 0,1%, в результате способа, схема которого приведена на фиг. 2. Способ включает в себя следующие стадии:

- Обработка 3,4,5-триалкоксибензойных кислот общей формулы III бромом в органическом растворителе, которая приводит к образованию 2-бромо-3,4,5-триалкоксибензойных кислот общей формулы IV. В качестве 3,4,5-триалкоксибензойных кислот используют кислоты, содержащие в качестве заместителя линейный или разветвленный алкил С14. В качестве органического растворителя используют этилацетат или хлороформ, или уксусную кислоту.

- Обработка 2-бромо-3,4,5-триалкоксибензойных кислот общей формулы IV щелочами в воде или водно-спиртовом растворителе в присутствии меди или ее солей, или оксидов при мольном соотношении 2-бромо-3,4,5-триалколсибензойной кислоты общей формулы IV с медью или ее солями или ее оксидами не более 1:0,1. В качестве солей меди (I) используют хлорид меди (I), иодид меди (I), ацетат меди (I), в качестве солей меди (II) используют сульфат меди (II), хлорид меди (II), ацетат меди (II), в качестве оксидов меди используют оксид меди (I), оксид меди (II). В качестве спиртов используют метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол, бутан-1-ол.

- Обработка реакционной смеси солями меди (II) при мольном соотношении 2-бромо-3,4,5-триалколсибензойной кислоты общей формулы IV с солями меди (II) не менее 1:0,5; отделение и промывка образовавшегося осадка водным раствором щелочи; обработка осадка кислотой, отделение и промывка образовавшихся 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензойных кислот общей формулы V водой. В качестве солей меди (II) используют сульфат меди (II), хлорид меди (II), ацетат меди (II). В качестве щелочных реагентов используют гидроксиды калия или натрия в воде или спиртах, или водно-спиртовом растворителе.

- Обработка 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензойных кислот общей формулы V спиртами в присутствии серной кислоты или со спиртами в растворе хлористого метилена в присутствии дициклогексилкарбодиимида или диалкилсульфатами в полярном апротонном растворителе в присутствии карбоната натрия, которая приводит к образованию 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензоатов общей формулы VI. В качестве спиртов используют метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол, бутан-1-о, в качестве диалкилсульфатов используют диметилсульфат, а в качестве полярного апротонного органического растворителя используют ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид.

- Обработка 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензоатов общей формулы VI соединениями общей формулы VII в полярном апротонном растворителе в присутствии карбоната калия или смеси карбоната и иодида калия, которая приводит к образованию 2,3,4,5-тетраалкоксибензоатов общей формулы VIII; или обработка 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензойных кислот общей формулы V диалкилсульфатами в полярном апротонном растворителе в присутствии карбоната калия, которая приводит к образованию 2,3,4,5-тетраалкоксибензоатов общей формулы VIII. В качестве диалкилсульфатов используют диметилсульфат, а в качестве полярного апротонного органического растворителя используют ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид. В качестве соединений общей формулы VII используют соединения общей формулы R2-Y, где R2 - линейный или разветвленный алкил С112, Y-Cl, Br.

- Обработка 2,3,4,5-тетраалкоксибензоатов общей формулы VIII гидроксидами натрия или калия в воде или спиртах или водно-спиртовом растворителе; а затем обработка полученной реакционной смеси кислотами, которая приводит к образованию 2,3,4,5-тетраалкоксибензойных кислот общей формулы IX. В качестве кислот используют трифторуксусную, серную, хлорную, соляную кислоты, металсульфокислоту. В качестве спиртов используют метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол, бутан-1-ол.

- Обработка 2,3,4,5-тетраалкоксибензойных кислот общей формулы IX хлористым тионилом в растворе хлористого метилена или с хлористым тионилом без растворителей, которая приводит к образованию 2,3,4,5-тетраалкоксибензоилхлоридов общей формулы X.

- Обработка 2,3,4,5-тетраалкоксибензоилхлоридов общей формулы X трет-бутоксикарбонилпиперазином в присутствии аминов в полярном апротонном растворителе или в хлористом метилене, которая приводит к образованию 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)-пиперазинов общей формулы XI. В качестве аминов используют триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин.

- Обработка 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)-пиперазинов общей формулы XI кислотами в воде, или в водно-спиртовом растворителе или в хлористом метилене, которая приводит к образованию солей 1-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазинов общей формулы XII. В качестве спиртов используют метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол, бутан-1-ол.

- Обработка солей 1-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазинов общей формулы XII 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида гидрохлоридом в присутствии аминов, или карбонатов или бикарбонатов натрия или калия в воде, или в водно-спиртовом растворителе или в полярном апротонном растворителе, которая приводит к образованию 4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазин-1-карбоксимидамида общей формулы XIII. В качестве аминов используют триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин.

- Обработка 4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазин-1-карбоксимидамида общей формулы XII минеральной или органической С14 кислотой в воде, или спиртах, или хлористом метилене, или ацетоне или в их смесях, которая приводит к образованию N,N′-замещенных пиперазинов общей формулы II. В качестве минеральной кислоты используют фосфорную, соляную кислоты и т.п, в качестве органической С14 кислоты используют уксусную, фумаровую кислоты, метансульфокислоту и т.п.

Обработка 3,4,5-триалкоксибензойных кислот общей формулы III бромом в органическом растворителе, приводит к образованию 2-бромо-3,4,5-триалкоксибензойных кислот общей формулы IV. В качестве органических растворителей могут быть использованы уксусная кислота, хлороформ или этилацетат. При проведении реакции в уксусной кислоте реакцию проводят при комнатной температуре, когда в качестве растворителей используют хлороформ или этилацетат - процесс проводят при повышенной температуре, при этом наиболее целесообразно реакцию проводить при кипячении.

Одной из ключевых стадий способа получения N,N′-замещенных пиперазинов общей формулы II является стадия получения 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензойных кислот общей формулы V. Для гидролиза 2-бромо-3,4,5-триалкоксибензойной кислоты общей формулы IV используют гидроксиды, карбонаты или фосфаты натрия или калия. Указанные вещества необходимо вводить в реакцию не менее чем в 3 кратном мольном избытке по отношению к 2-бромо-3,4,5-триалкоксибензойной кислоте общей формулы IV. Реакция может быть проведена в водном или в водно-спиртовом растворе, причем в качестве спиртов могут быть использованы метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол ибутан-1-ол. Реакция проводится при повышенной температуре, наиболее целесообразно ее проводить при кипячении. Реакция должна проводиться в присутствии меди, ее солей или оксидов. Причем в качестве солей меди могут быть использованы: хлорид меди (I), иодид меди (I), ацетат меди (I), сульфат меди (II), хлорид меди (II), ацетат меди (II); в качестве оксидов меди - оксид меди (I) или оксид меди (II). Мольное соотношение 2-бромо-3,4,5-триалкоксибензойной кислоты общей формулы IV и меди, или солей меди или оксидов меди, используемое для проведения реакции, составляет не более 1:0,1. Большее количество меди, или ее солей, или ее оксидов не влияет на скорость реакции и чистоту 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензойной кислоты общей формулы V, однако заметно осложняет техническое исполнение процесса. Так, при мольном соотношении 2-бромо-3,4,5-триалкоксибензойной кислоты общей формулы IV и меди, или солей меди или оксидов меди более 1:0,1, в процессе ее превращения в 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензойную кислоту общей формулы V наблюдается осаждение соединений меди с 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензойными кислотами общей формулы V, что приводит к сильному вспениванию реакционной смеси, осложняющему дальнейшее проведение реакции.

После завершения реакции превращения 2-бромо-3,4,5-триалкоксибензойной кислоты общей формулы IV в 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензойную кислоту общей формулы V, в реакционную смесь добавляют соли меди (II) и получают соединения меди (II) с 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензойными кислотами общей формулы V, осаждающиеся из реакционной смеси. В качестве солей меди (II) при выделении малорастворимых соединений меди (II) с 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензойными кислотами общей формулы V могут быть использованы любые водорастворимые соли меди (II), например сульфат меди (II), хлорид меди (II), Для осаждения необходимо использовать такое мольное соотношение 2-бромо-3,4,5-триалкоксибензойной кислоты общей формулы IV, взятой в реакцию, к солям меди (II), которое составляло бы не менее 1:0,5. Важным условием осаждения соединения меди (II) с 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензойными кислотами общей формулы V является щелочная реакция раствора, которая должна сохраняться таковой и после прибавления всего количества солей меди (II). Для соблюдения этого условия целесообразно добавлять щелочь в реакционную смесь после реакции в мольном соотношении к солям меди (II) не менее чем 2:1.

Получение и выделение малорастворимых соединений меди (II) с 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензойными кислотами общей формулы V, позволяет провести их дальнейшую очистку от примесей, в том числе от 3,4,5-триалкоксибензойной кислоты общей формулы III. Очистка проводится путем промывки соединений меди (II) с 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензойными кислотами общей формулы V раствором щелочи. В качестве щелочей используют растворы гидроксидов натрия или калия в воде. Далее проводят обработку кислотой. В качестве кислоты используют: соляную, серную, хлорную, трифторуксусную кислоты. Могут быть использованы и другие сильные кислоты, образующие растворимые в воде соли меди.

Процесс на этой стадии приводит к получению промежуточного продукта, а именно 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензойной кислоты общей формулы V, содержащей не менее 99% основного вещества.

Дальнейшее взаимодействие 2-гидрокси-3,4,5-триалколсибензойной кислоты общей формулы V со спиртами в присутствии серной кислоты или со спиртами в растворе хлористого метилена в присутствии дициклогексилкарбодиимида или с диалкилсульфатом в полярном апротонном растворителе в присутствии карбоната натрия приводят к образованию 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензоатов общей формулы VI. При проведении реакции в дициклогексилкарбодиимиде реакцию проводят при комнатной температуре, а когда ее проводят в присутствии серной кислоты или с диалкилсульфатом - при повышенной температуре, наиболее целесообразно в этом случае проводить реакцию при кипячении. В качестве полярных апротонных растворителей могут быть использованы ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, диметилформамид.

Взаимодействие 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензоатов общей формулы VI с соединениями общей формулы VII (а именно алкилгалагенидами или диалкилсульфатами) в полярном апротонном растворителе в присутствии карбоната калия приводит к образованию 2,3,4,5-тетраалколсибензоатов общей формулы VIII. Также, взаимодействие 2-гидрокси-3,4,5-триалкокси-бензойной кислоты общей формулы V с диалкилсульфатом в полярном апротонном растворителе в присутствии карбоната калия приводит к образованию 2,3,4,5-тетраалколсибензоатов общей формулы VIII. Реакция проводится при повышенной температуре. Если в качестве растворителя используется: ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, реакцию целесообразно проводить при кипячении. В качестве полярных апротонных растворителей могут быть использованы: ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, диметилформамид.

Гидролиз 2,3,4,5-тетраалколсибензоатов общей формулы VIII проводят гидроксидами натрия или калия в воде или спиртах, или водно-спиртовом растворителе. В качестве спиртов используют метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол бутан-1-ол. Гидролиз проводят при повышенной температуре (наиболее целесообразно реакцию проводить при кипячении). Дальнейшая обработка реакционной смеси кислотами дает 2,3,4,5-тетраалколсибензойной кислоты общей формулы IX. В качестве кислот используют: трифторуксусную, серную, хлорную, соляную кислоты, метилсульфокислоту.

Взаимодействие 2,3,4,5-тетраалколсибензойной кислоты общей формулы IX с хлористым тионилом в растворе хлористого метилена или с хлористым тионилом без растворителя с каталитическими количествами N,N-диметилформамида дает 2,3,4,5-тетраалкоксибензоилхлорид общей формулы X.

Реакцию проводят при повышенной температуре (наиболее целесообразно реакцию проводить при кипячении). После окончания реакции растворитель и избыток хлористого тионила удаляют при пониженном давлении, полученный 2,3,4,5-тетраалкоксибензоилхлорид общей формулы X используют на следующей стадии без дополнительных очисток.

2,3,4,5-Тетраалкоксибензоилхлорид общей формулы X при взаимодействии с трет-бутоксикарбонилпиперазином в присутствии аминов в полярном апротонном растворителе или в хлористом метилене дает 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазин общей формулы XI. B качестве полярных апротонных растворителей могут быть использованы: ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид. В качестве аминов используют триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин. Выделение 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)-пиперазинов общей формулы XI осуществляют с помощью традиционных методов органического синтеза.

Снятие бок-защиты с 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазинов общей формулы XI проводят кислотами в воде или в водно-спиртовом растворителе, или в хлористом метилене с образованием солей 1-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазинов общей формулы XII. В качестве кислот могут быть использованы: трифторуксусная, серная, соляная кислоты, метилсульфокислота. Реакцию проводят при повышенной температуре, например, при кипячении. В качестве спиртов используют: метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол ибутан-2-ол. Выделение полупродукта осуществляется отгонкой растворителя.

Реакция солей 1-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазинов общей формулы XII с 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида гидрохлоридом приводит к образованию 4-(2,3,4,5-тетраалколсибензоил)пиперазин-1-карбоксимидамида общей формулы XIII. Реакцию проводят при температуре ниже 50°C. В качестве растворителей используют воду, водно-спиртовый растворитель (в качестве спиртов используют: метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол, бутан-2-ол или полярный апротонный растворитель: ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид). Реакцию проводят в присутствии аминов (в качестве аминов используют: триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин), карбонатов или бикарбонатов натрия или калия. Выделение 4-(2,3,4,5-тетраалколсибензоил)пиперазин-1-карбоксимидамидов общей формулы XIII осуществляют с помощью традиционных методов органического синтеза.

Реакцию 4-(2,3,4,5-тетраалколсибензоил) пиперазин-1-карбоксимид-амида общей формулы XIII с минеральной или органической С14 кислотой проводят в воде, спиртах, хлористом метилене, ацетоне, или в их смесях, что приводит к образованию N,N′-замещенных пиперазинов общей формулы II. Выделение N,N′-замещенных пиперазинов общей формулы II осуществляют с помощью традиционных методов органического синтеза.

Контроль степени протекания реакций и чистоты полупродуктов на каждой стадии синтеза проводят методом ТСХ на пластинах Merck "TLC Silica gel 60 F254" или Macherey-Nagel "ALUGRAM SIL G/UV254" в системах циклогексан/уксусная кислота/изопропиловый спирт (20:2:3) и циклогексан/трет-бутилметиловый эфир (10:3).

Оценка чистоты полученных соединений проводят методом ВЭЖХ на хроматографе Alliance (Waters) - колонка Zorbax Eclipse XDB-C18, 3,5 мкм, 3*100 мм (Agilent Technologies), подвижная фаза - смесь буферного раствора, содержащего 0,01 М натрия октансульфоната и 0,03 М натрия дигидрофосфата (pH 3,0) с ацетонитрилом (75:25 v/v) в изократическом режиме, или 0,05 М раствор фосфорной кислоты и ацетонитрил в режиме линейного градиента от 5% ацетонитрила до 70%. Детектирование проводят при 210 нм.

Структуру промежуточных и конечных соединений подтверждают методами спектроскопии ЯМР 1Н и 13С (прибор Bruker DPX 300, частота 300 и 75 МГц, соответственно). При регистрации спектров соединений в CDCl3, DMSO или D2O, сигналы остаточных протонов для 1Н (7.28 м.д., 2,50 м.д. и 4.79 м. д. соответственно) и сигналы атомов углерода растворителя для 13С (77.16 м.д. и 39.52 м.д.) используют в качестве внутренних стандартов. КССВ (константа спин-спинового взаимодействия) в протонных спектрах оценивалась в приближении первого порядка. Масс-спектры N,N′-замещенных пиперазинов зарегистрированы на масс-спектрометре Bruker AmaZon (ионизация по методу электроспрей).

На фиг. 1 приведена схема получения N,N′-замещенных пиперазинов по патенту RU 2469029, 2010. На фиг. 2 приведена заявляемая схема получения N,N′-замещенных пиперазинов, обеспечивающая получение целевого продукта с чистотой более 99% и содержанием индивидуальной примеси не более 0,1%.

Физические и фармако-биологические исследования показали, что синтезированные N,N′-замещенные пиперазины общей формулы 1 обладают хорошей растворимостью в воде, по сравнению с известными аналогами -N,N′-замещенными пиперазинами по патенту RU 2469029, 2010, имеют более широкий терапевтический интервал, более низкую средне-эффективную дозу ЕС50 при ингибировании агрегации тромбоцитов, и более сильный вазодилаторный и антикоагулянтный эффект. Это позволяет широко использовать их в качестве препаратов, влияющих на систему гемостаза и сочетающих антиагрегантную, антикоагулянтную и вазодилаторную активность.

В частности, при терапии патологий системы гемостаза, как показали проведенные исследования, введение N,N′-замещенных пиперазинов в организм в дозе 0,001 мМ/кг и более приводит к уменьшению патологической агрегации тромбоцитов, положительное воздействует на систему фибринолиза, обеспечивает вазодилатацию сосудов, что подтверждено нижеизложенными примерами.

N,N′-замещенные пиперазины могут вводиться в организм в составе композиций, содержащих смесь физиологически-активного (действующего) вещества со вспомогательными веществами. В качестве вспомогательных веществ используются разрешенные Фармакопеей вещества, улучшающие условия получения, хранения или применения лекарственного средства, например, растворители, наполнители, ароматизаторы, вкусовые добавки, стабилизаторы и т.п.

Сущность и преимущества заявляемых N,N′-замещенных пиперазинов и способа получения N,N′-замещенных пиперазинов иллюстрируются следующими примерами.

Пример 1. Получение 1-карбимидамидо-4-(2,3,4,5-тетраметоксибензоил)-пиперазина ацетата

2.1. 2-Бромо-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К суспензии 3,4,5-триметоксибензойной кислоты (100,0 г, 0,471 М) в этилацетате (500 мл) прибавляют 2 мл воды. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения. К кипящей реакционной смеси при перемешивании в течение 30 мин прикапывают бром (26,6 мл, 0,519 М). Смесь кипятят с обратным холодильником течение 2 час. Летучие компоненты из смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, кристаллы бледно-кремового цвета, получают с количественным выходом (137,2 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,92 (3Н, CH3O-), 3,93 (3Н, CH3O-), 3,98 (3Н, CH3O-), 7,42 (1Н, с., H-Ar), 11,00 (1Н, ш.с. CO2 H). Чистота полупродукта по данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ - 95%.

2.2. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К горячему раствору 2-бромо-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (33,2 г, 0,114 М) и гидроксида натрия (18,25 г, 0,456 М) в смеси воды (100 мл) и метанола (100 мл) прибавляют хлорид меди (I) (0,56 г, 5,7 мМ). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 час. К горячей реакционной смеси прибавляют воду (100 мл) и гидроксид натрия (4,56 г, 0,114 М), после чего прибавляют при перемешивании горячий раствор хлорида меди (II) дигидрата (9,72 г, 0,057 М) в воде (100 мл). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Осадок суспендируют в 5%-ом растворе гидроксида натрия (100 мл), перемешивают 1 час, после чего отделяют фильтрованием (операция повторяется дважды). Осадок суспендируют в воде (100 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (25 мл, 0,3 М), осадок отделяют фильтрованием, промывают водой (3×100 мл), сушат в вакууме. Полупродукт - кристаллы бледно-кремового цвета (7,80 г, 30%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,87 (3Н, CH3O-), 3,95 (3Н, CH3O-), 4,05 (3Н, CH3O-), 5,5 (1H, ш.с., НО-Ar), 7,17 (1Н, с., Н-Ar), 10,31 (1Н, с. CO2 H).

По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 99,5%.

2.3. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К горячему раствору 2-бромо-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (33,2 г, 0,114 М), гидроксида натрия (18,25 г, 0,456 М) в смеси воды (100 мл) и пропан-2-ола (100 мл) прибавляют йодид меди (I) (0,23 г, 1,2 мМ, 1% мольн.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 час. К горячей смеси прибавляют воду (100 мл) и гидроксид натрия (13,70 г, 0,342 М), после чего прибавляют при перемешивании - горячий раствор сульфата меди (II) пентагидрата (42,70 г, 0,171 М) в воде (150 мл). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, суспендируют в 5%-ом растворе гидроксида натрия в воде (100 мл), перемешивают в течение 1 час, отделяют фильтрованием (операция повторяется трижды). Выделенный осадок суспендируют в 100 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (25 мл, 0,3 М), осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой (3×100 мл) и сушат в вакууме. Полупродукт получают в виде кристаллов бледно-кремового цвета (7,28 г, 28%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,87 (3Н, CH3O-), 3,95 (3Н, CH3O-), 4,05 (3Н, CH3O-), 5,5 (1Н, ш.с., HO-Ar), 7,17 (1Н, с., H-Ar), 10,31 (1Н, с. CO2 H). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 99,5%.

2.4. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К горячему раствору 2-бромо-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (37,55 г, 0,129 М) и карбоната натрия (34,20 г, 0,323 М) в воде (200 мл) прибавляют сульфат меди (II) пентагидрата (3,22 г, 0,013 М, 10% мол.), смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 час. К горячей реакционной смеси прибавляют гидроксид натрия (5,20 г, 0,130 М), прибавляют при перемешивании горячий раствор сульфата меди (II) пентагидрата (16,10 г, 0,065 М) в воде (50 мл). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, суспендируют в 5%-ом растворе гидроксида натрия (100 мл), перемешивают в течение 1 час, после чего осадок отделяют фильтрованием (операция повторяется трижды), суспендируют в воде (100 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (25 мл, 0,3 М). Выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой (3×100 мл) и сушат в вакууме. Полупродукт получают в виде кристаллов бледно-кремового цвета (9,13 г, 31%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,87 (3Н, CH3O-), 3,95 (3Н, CH3O-), 4,05 (3Н, CH3O-), 5,5 (1H, ш.с., HO-Ar), 7,17 (1Н, с., H-Ar), 10,31 (1H, с. CO2 H).

По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 99,5%.

2.5. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К горячему раствору 2-бромо-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (33,2 г, 0,114 М) и гидроксида натрия (18,25 г, 0,456 М) в воде (150 мл) прибавляют оксид меди (II) (4,53 г, 0,057 М, 50% мольн.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 7 час. К горячей смеси прибавляют воду (100 мл) и гидроксид натрия (4,56 г, 0,114 М), после чего прибавляют при перемешивании горячий раствор сульфата меди (II) пентагидрата (14,23 г, 0,057 М) в воде (100 мл). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Выделенный осадок суспендируют в 5%-ом водном растворе гидроксида натрия (100 мл), перемешивают в течение 1 час, осадок отделяют фильтрованием (операция повторяется трижды). Выделенный осадок суспендируют в воде (100 мл) и подкисляют концентрированной соляной кислотой (25 мл, 0,3 М). Выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой (3×100 мл), отжимают и сушат в вакууме. Полупродукт получают в виде кристаллов бледно-кремового цвета (11,70 г, 45%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,87 (3Н, CH3O-), 3,95 (3Н, CH3O-), 4,05 (3H, CH3O-), 5,5 (1Н, ш.с., HO-Ar), 7,17 (1H, с., H-Ar), 10,31 (1H, с. СО2 Н). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 99,5%.

2.6. 2,3,4,5-Тетраметоксибензойной кислоты метиловый эфир

К кипящему раствору 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (31,0 г, 0,136 М) в ацетоне (250 мл) прибавляют при перемешивании безводный карбонат калия (61,0 г, 0,442 М), затем диметилсульфат (38,6 г, 0,306 М). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 час. Выпавшие соли отделяют от охлажденной реакционной смеси фильтрованием и отбрасывают. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт получают с количественным выходом (35,0 г, 100%) в виде вязкой жидкости светло-коричневого цвета, используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,79 (6Н, с., CH3O- и CH3O2С), 3,81 (3H, CH3O-), 3,87 (3H, CH3O-), 6,10 (1Н, с., H-Ar)

2.7. 2,3,4,5-Тетраметоксибензойная кислота

К 2,3,4,5-тетраметоксибензойной кислоты метиловому эфиру (35,0 г, 0,136 М) при перемешивании и нагревании на кипящей водяной бане в течение 20 мин прикапывают 5 М водный раствор гидроксида калия (200 мл). Реакционную смесь перемешивают при нагревании в течение 1 час, при охлаждении льдом подкисляют концентрированной соляной кислотой (130 мл, ~1,5 М). Выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают водой (2×100 мл).

Осадок растворяют в хлористом метилене (250 мл), промывают раствор водой (1×200 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (~100 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, кристаллы светло-бежевого цвета (31,0 г, 94%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,89 (3Н, CH3O-), 3,93 (3Н, CH3O-), 3,99 (3Н, CH3O-), 4,08 (3Н, CH3O-), 7,40 (1Н, с., H-Ar), 10,40 (1Н, с. СО2 Н). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты продукта реакции - 2,3,4,5-тетраметоксибензойной кислоты - 99,8%.

2.8. 2,3,4,5-Тетраметоксибензоилхлорид

К раствору 2,3,4,5-тетраметоксибензойной кислоты (31,0 г, 0,128 М) в хлористом метилене (50 мл) добавляют хлористый тионил (30,9 г, 0,260 М) и N,N-диметилформамид (0,05 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, кипятят с обратным холодильником 2 час. Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, вязкая жидкость светло-коричневого цвета, получают с количественным выходом (33,4 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

2.9. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(2,3,4,5-тетраметоксибензоил)-пиперазин

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (25,7 г, 0,138 М) и триэтиламина (28,4 мл, 0,204 М) в ацетоне (100 мл) прикапывают при перемешивании и внешнем охлаждении на лед-солевой бане раствор 2,3,4,5-тетраметоксибензоилхлорида (33,4 г, 0,128 М) в ацетоне (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при охлаждении в течение 10 мин, после чего при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь выливают в воду (2000 мл) при интенсивном перемешивании. Осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой (2×200 мл). Выделенный осадок растворяют в хлористом метилене и последовательно промывают насыщенным раствором хлористого аммония (2×50 мл), водой (2×50 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×50 мл), водой (2×50 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость светло-желтого цвета (49,0 г, 93%), кристаллизующаяся при стоянии в бледно-кремовые кристаллы, используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1,47 (9Н, с., (CH3)3C-), 3,0-4,0 (20Н, м., 4хCH 3O-, CH 2-пиперазинового фрагмента), 6,54 (1Н, с., H-Ar).

2.10. 1-(2,3,4,5-Тетраметоксибензоил)пиперазина трифторацетат

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,3,4,5-тетраметоксибензоил)-пиперазина (49,0 г, 0,119 М) в хлористом метилене (200 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (27,1 г, 0,238 М). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт получают с количественным выходом (50,6 г, 100%) используют без дополнительной очистки на следующей стадии. Спектр ЯМР 1Н (DMSO), δ, м.д. (J, Гц): 2,5-4,1 (20Н, м., 4хCH 3O-, CH 2-пиперазинового фрагмента), 6,71 (1Н, с., H-Ar), 9,63 (2Н, ш.с., N+H2).

2.11. 1-Карбимидамидо-4-(2,3,4,5-тетраметоксибензоил)пиперазина ацетат

К раствору 1-(2,3,4,5-тетраметоксибензоил)пиперазина трифторацетата (50,6 г, 0,119 М) и 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида гидрохлорида (19,2 г, 0,131 М) в воде (200 мл) порциями прибавляют карбонат натрия (26,5 г, 0,250 М). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 24 час, охлаждают и промывают трет-бутилметиловым эфиром (3×40 мл), подщелачивают гидроксидом натрия (15 г, 0,375 М), экстрагируют хлористым метиленом (4×30 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (30 мл), сушат над безводным карбонатом калия. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток 1-карбимид-амидо-4-(2,3,4,5-тетраметоксибензоил)пиперазина растворяют в ацетоне (200 мл). Нерастворимые примеси отделяют фильтрованием суспензии при температуре 50°C через целит. В фильтрат добавляют ледяную уксусную кислоту (6,1 мл, 0,107 М). Осадок отделяют фильтрованием, промывают ацетоном (2×20 мл), кипятят с обратным холодильником при перемешивании в смеси ацетон : вода (200 мл : 20 мл) в течение 90 мин. Осадок отделяют фильтрованием, промывают ацетоном (2×100 мл) и сушат в вакууме. Полупродукт, мелкие бесцветные кристаллы (39,2 г, 80%). Спектр ЯМР 1Н (DMSO), δ, м д. (J, Гц): 1,64 (3Н, с., C H _ 3 C O 2 ), 3,24 (2Н, м., СH 2-пиперазинового фрагмента), 3,37 (2Н, м., СH 2-пиперазинового фрагмента) 3,50 (2Н, м., СH 2-пиперазинового фрагмента), 3,68 (2Н, м., СH 2-пиперазинового фрагмента), 3,70 (3Н, м., CH 3O-), 3,76 (3Н, м., CH 3O-), 3,78 (3Н, м., CH 3O-), 3,83 (3Н, м., CH 3O-), 6,66 (1Н, с., H-Ar), 8,95 (4Н, ш.с., C(NH 2)(N+ H 2)). Масс-спектр: МН+ найдено - 353,21, МН+ вычислено - 353,18. Чистота продукта по данным ВЭЖХ 99,56%, максимальная неидентифицированная примесь 0,08%, сумма неидентифицированных примесей 0,44%.

Пример 2. Получение 1-карбимидамидо-4-(2,3,4,5-тетраметоксибензоил)-пиперазина гемифумарат моногидрата

2.1 Карбимидамидо-4-(2,3,4,5-тетраметоксибензоил)пиперазина гемифумарат

1-Карбимидамидо-4-(2,3,4,5-тетраметоксибензоил)пиперазина ацетат (39,0 г, 0,095 М), полученный согласно описанию примера 1, растворяют в горячей воде (125 мл, ~60°C). К раствору прибавляют горячий (~60°C) раствор фумаровой кислоты (5,2 г, 0,045 М) в воде (75 мл). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием и промывают на фильтре водой (3×75 мл). Осадок перекристаллизовывают из горячей воды, получают 1-карбимидамидо-4-(2,3,4,5-тетраметоксибензоил)пиперазина гемифумарат моногидрат в виде бесцветных кристаллов (30,3 г, 78%). Спектр ЯМР 1Н (DMSO), δ, м.д. (J, Гц): 3,25 (2Н, м., СH 2-пиперазинового фрагмента), 3,39 (4Н, м., СH 2-пиперазинового фрагмента и Н 2О), 3,51 (2Н, м., CH 2-пиперазинового фрагмента), 3,65 (5Н, м., CH 2-пиперазинового фрагмента и CH 3O-), 3,76 (3Н, м., CH 3O-), 3,78 (3Н, м., CH 3O-), 3,83 (3Н, м., CH 3O-), 6,21 (1H, с., НO2ССННСO2Н), 6,67 (1H, с., H-Ar), 9,43 (4Н, ш.с., C(NH 2)(N+ H 2)). Спектр ЯМР 13С (DMSO), δ, м.д.: 40,64 (CH2-пиперазинового фрагмента), 44,29 (CH2-пиперазинового фрагмента), 44,82 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,63 (CH2-пиперазинового фрагмента), 56,17 (CH3O-), 60,68 (CH3O-), 61,06 (CH3O-), 61,52 (CH3O-), 105,43 (С6, Ar), 124,54 (С1, Ar), 136,56 (НO2ССН=СНСO2Н), 143,04 (С2, Ar), 143,20 (С5, Ar), 146,48 (С4, Ar), 149,51 (С3, Ar), 157,43 (C(NH2)(N+H2)), 166,16 (CON), 172,12 (НO2 ССН=СНСO2Н). Масс-спектр: МН+ найдено - 353,20, МН+ вычислено - 353,18. Чистота продукта по данным ВЭЖХ 100%, неидентифицированных примесей обнаружено не было.

Пример 3. Получение 1-карбимидамидо-4-(2-[1-метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина ацетата

3.1. 2-Бромо-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К раствору 3,4,5-триметоксибензойной кислоты (106,0 г, 0,50 М) в хлороформе (500 мл) прибавляют воду (10 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения, к кипящей реакционной смеси при перемешивании прикапывают раствор брома (99,8 г, 0,626 М) в хлороформе (100 мл) в течение 30 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 час, охлаждают, промывают водой (3×200 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель удаляют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт получают в виде кристаллов бледно-кремового цвета (120,8 г, 83%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,92 (3Н, CH3O-), 3,93 (3Н, CH3O-), 3,98 (3Н, CH3O-), 7,42 (1H, с., H-Ar), 11,00 (1Н, ш.с. CO2 H). Чистота полупродукта по данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ - 95%.

3.2. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К горячему раствору 2-бромо-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (60,0 г, 0,206 М) и гидроксида натрия (50,0 г, 1,25 М) в воде (400 мл) прибавляют при перемешивании сульфат меди (II) пентагидрат (51,4 г, 0,206 М, 100% мольн.), кипятят смесь в течение 3,5 час (через 2 час после начала кипячения для подавления пенообразования в смесь добавляют бутан-1-ол (10 мл)). Затем реакционную смесь охлаждают, осадок отделяют фильтрованием. Выделенный осадок суспендируют в 5%-ном растворе гидроксида натрия (200 мл), перемешивают в течение 1 час, после чего отделяют фильтрованием (операция повторяется трижды). Выделенный осадок суспендируют в воде (200 мл и подкисляют концентрированной соляной кислотой (50 мл, 0,6 М). Выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой (3×100 мл), отжимают и сушат в вакууме. Продукт получают в виде кристаллов бледно-кремового цвета (8,46 г, 18%).Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,87 (3Н, CH3O-), 3,95 (3Н, CH3O-), 4,05 (3Н, CH3O-), 5,5 (1Н, ш.с., HO-Ar), 7,17 (1Н, с., H-Ar), 10,31 (1Н, с., СО2 H). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты составляет 99,5%.

Из щелочного фильтрата подкислением концентрированной соляной кислотой (200 мл, 2,4 М) и последующим фильтрованием выделяют неочищенную непрореагировавшую 2-бромо-3,4,5-триметоксибензойную кислоту, которую перекристаллизовывают из воды. После сушки на воздухе получают 2-бромо-3,4,5-триметоксибензойную кислоту (28,8 г, 48%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,92 (3Н, CH3O-), 3,93 (3Н, CH3O-), 3,98 (3Н, CH3О-), 7,42 (1Н, с., H-Ar), 11,00 (1Н, ш.с. СО2 H).

3.3. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К горячему раствору 2-бромо-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (60,00 г, 0,206 М) и гидроксида натрия (50,0 г, 1,25 М) в воде (400 мл) прибавляют при перемешивании ацетат меди (II) моногидрат (2,06 г, 10,4 мМ, 5% мольн.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 час. К горячей реакционной смеси прибавляют при перемешивании горячий раствор хлорида меди (II) дигидрата (17,0 г, 0,10 М) в воде (100 мл). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, суспендируют в 5%-ном растворе гидроксида натрия (200 мл), перемешивают в течение 1 час, отделяют фильтрованием (операция повторяется трижды). Выделенный осадок суспендируют в воде (500 мл) и подкисляют трифторуксусной кислотой (44,6 мл, 0,6 М). Осадок отделяют фильтрованием, промывают водой (3×100 мл), сушат в вакууме. Полупродукт получают в виде кристаллов бледно-кремового цвета. (18,80 г, 40%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,87 (3Н, CH3О-), 3,95 (3Н, CH3O-), 4,05 (3Н, CH3O-), 5,5 (1Н, ш.с., HO-Ar), 7,17 (1Н, с., H-Ar), 10,31 (1Н, с. CO2 H). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 99,5%.

3.4. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир

К кипящему раствору 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (18,2 г, 0,080 М) в ацетоне (150 мл) прибавляют при перемешивании порциями безводный карбонат натрия (20,4 г, 0,192 М), диметилсульфат (12,1 г, 0,096 М). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 час. Осадок отделяют от охлажденной реакционной смеси фильтрованием и отбрасывают. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (200 мл) и последовательно промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×50 мл), водой (2×50 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из гептана. Полупродукт получают в виде крупных кристаллов песочного цвета (11,6 г, 60%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,84 (3Н, с, CH3O2С-), 3,93 (3Н, CH3O-), 3,95 (3Н, CH3O-), 4,01 (3Н, CH3O-), 7,08 (1Н, с., H-Ar), 10,68 (1Н, с., HO-Ar).

3.5. 2-(1-Метилпропил)окси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир

Растворяют 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир (4,95 г, 0,020 М), 2-бромобутан (2,74 мл, 3,43 г, 0,025 М), безводный карбонат калия (4,15 г, 0,030 М) и калия йодид (0,33 г, 0,002 М) в N,N-диметилформамиде (15 мл). Реакционную смесь нагревают при перемешивании при температуре 65°C в течение 5 час. К реакционной смеси добавляют 2-бромобутан (1,71 г, 0,012 М) и безводный карбонат калия (по 2,00 г, 0,015 М), нагревают при перемешивании при температуре 65°C в течение 5 час (операцию повторяют дважды). Охлажденную реакционную смесь выливают в воду (50 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (20 мл, ~0,240 М) и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×25 мл). Объединенные экстракты последовательно промывают водой (2×30 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×30 мл), 10% раствором тиосульфата натрия (2×20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушат над безводным хлористым кальцием. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении.

Полупродукт, желтая жидкость (5,90 г, 97%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

3.6. 2-(1-Метилпропил)окси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К раствору 2-(1-метилпропил)окси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метилового эфира (5,90 г, 0,020 М) в 95% водном этаноле (20 мл) прибавляют гидроксид калия (1,40 г, 0,025 М). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают кипящим диэтиловым эфиром (50 мл). Осадок выделяют фильтрованием охлажденной суспензии, промывают диэтиловым эфиром (по 40 мл), сушат на воздухе. Полученный осадок кремового цвета растворяют в воде (50 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (3 мл, 0,036 М) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2×25 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2×20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость желтого цвета (5,17 г, 89%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1,06 (3Н, т., 6 Гц, CH 3CH2С*НCH3), 1,29 (3Н, д., 6 Гц, CH3CH2С*НСН 3), 1,8 (2Н, м., CH3CH 2С*НCH3), 3,90 (6Н, с., 2х CH3O-), 4,00 (3Н, с., CH3O-), 4,73 (1Н, м., CH3CH2С*НCH3), 7,45 (1Н, с., H-Ar), 11,56 (1Н, ш.с. CO2 Н). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 9,92 (CH3CH2С*НCH3), 19,01 (CH3CH2С*НCH3), 29,54 (CH3 CH2С*НCH3), 56,19 (CH3O-), 61,22 (CH3O-), 61,33 (CH3O-), 83,51 (CH3CH2 С*НCH3), 108,00 (С1, Ar), 117,20 (С6, Ar), 144,49 (С2, Ar), 145,96 (С5, Ar), 147,92 (С3, Ar), 149,70 (С4, Ar), 165,36 (СO2Н). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2-(1-метилпропил)окси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - составляет 99,8%.

3.7. 2-(1-Метилпропил)окси-3,4,5-триметоксибензоилхлорид

К раствору 2-(1-метилпропил)окси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (5,0 г, 0,018 М) в хлористом метилене (25 мл) добавляют хлористый тионил (4,18 г, 0,035 М) и N,N-диметилформамид (0,01 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, после чего кипятят с обратным холодильником в течение 2 час, летучие компоненты удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость желтого цвета, получают с количественным выходом (5,32 г, 100%) и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

3.8. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(2-[1-метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (3,76 г, 0,02 М) и триэтиламина (4,20 мл, 0,030 М) в хлористом метилене (25 мл) при перемешивании прикапывают раствор 2-(1-метилпропил)окси-3,4,5-триметоксибензоилхлорида (5,32 г, 0,018 М) в хлористом метилене (25 мл), после чего реакционную смесь перемешивают в течение 3 час. Реакционную смесь фильтруют, отделяют выпавший осадок гидрохлорида триэтиламина. Фильтрат последовательно промывают водой (2×20 мл), насыщенным раствором хлористого аммония (2×20 мл), водой (2×20 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, вязкая жидкость желто-коричневого цвета, медленно кристаллизующаяся при стоянии в кристаллы кремового цвета, получают с количественным выходом (7,95 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц) (затрудненное вращения вокруг амидной связи в ЯМР спектре проявляет два изомера): 0,87 и 1,01 (два т., 7.4 и 7.6 Гц соответственно, суммарно 3Н, СН 3CH2С*НCH3), 1,09 и 1,27 (два д., 5,9 и 5,9 Гц соответственно, 3Н, CH3CH2С*НСН 3), 1,49 (9Н, с., (CH 3)3C-), 1,66 (2Н, м., CH3CH 2С*НCH3), 3,0-4,0 (17Н, м., 4xСH 2-пиперазинового фрагмента и 3xCH 3O-), 4,19 (1Н, м., CH3CH2С*НCH3), 6,60 и 6,62 (два с., суммарно 1Н, H-Ar).

3.9. 1-(2-[1-Метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина гидрохлорид

Смешивают 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-[1-метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин (7,95 г, 0,018 М) с концентрированной соляной кислотой (50 мл, ~0,6 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и до полной гомогенизации (3 час).

Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении, дважды добавляя к остатку по 20 мл воды для удаления избыточного хлористого водорода. Остаток нагревают с пропан-2-олом (100 мл), после чего отделяют нерастворимые примеси фильтрованием через целит. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полученный полупродукт (6,63 г, 97%)используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

3.10. 1-Карбимидамидо-4-(2-[1-метилпропил1окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина ацетат

К раствору 1-(2-[1-метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина гидрохлорида (6,48 г, 0,017 М) и 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида гидрохлорида (3,66 г, 0,025 М) в N,N-диметилформамиде (20 мл) при нагревании до температуры 50°C прибавляют диизопропилэтиламин (8,00 мл, 0,046 М). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 10 час. Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (120 мл) и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×30 мл). Органические экстракты отбрасывают. Водный слой подщелачивают 50% раствором гидроксида натрия (35 мл), экстрагируют хлористым метиленом (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2×20 мл), сушат над безводным карбонатом калия. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток, 1-карбимидамидо-4-(2-[1-метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин (3,90 г, 0,010 М), растворяют в хлористом метилене (20 мл), прибавляют ледяную уксусную кислоту (0,59 г, 0,010 М). Осадок отделяют фильтрованием, последовательно промывают хлористым метиленом (2×5 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (3×10 мл), суспендируют в смеси ацетона (20 мл) и воды (2 мл).

Суспензию кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 час, после чего охлаждают. Осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре ацетоном (2×5 мл) и сушат в вакууме. Продукт, мелкие бесцветные кристаллы (4,00 г, 53%). Спектр ЯМР 1Н (DMSO), δ, м.д. (J, Гц): 0,90 (3Н, т., 6 Гц, СН 3CH2С*НCH3), 1,09 (3Н, д., 6 Гц, CH3CH2С*НСН 3), 1,64 (5Н, м., СН3CH 2C*HCH3 и CH 3CO2-), 3,0-4,0 (17Н, м., 4xCH 2-пиперазинового фрагмента и 3xCH 3O-), 4,12 (1Н, м., CH3CH2С*НCH3), 6,62 (1H, с., H-Ar), 8,20 (4Н, ш.с., С(NH 2)(N+ H 2)). Спектр ЯМР 13С (DMSO), δ, м.д.: 10,31 (CH3CH2С*НCH3), 20,02 (CH3CH2С*НCH3), 25,83 ( C H _ 3 C O 2 ) , 30,16 (CH3 CH2С*НCH3), 41,50 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,05 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,63 (CH2-пиперазинового фрагмента), 46,27 (CH2-пиперазинового фрагмента), 56,99 (CH3O-), 61,49 (CH3O-), 61,72 (CH3O-), 81,38 (CH3CH2 С*НCH3), 106,84 (С6, Ar), 126,32 (С1, Ar), 141,43 (С2, Ar), 144,31 (С5, Ar), 147,59 (С4, Ar), 150,18 (С3, Ar), 158,42 (C(NH2)(N+H2)), 167,44 (CON), 176,66 (CH3 CO2Н). Масс-спектр: МН+ найдено - 395,18, МН+ вычислено - 395,23. Чистота продукта по данным ВЭЖХ составляет 99,74%, максимальная неидентифицированная примесь 0,1%, сумма неидентифицированных примесей 0,26%.

Пример 4. Получение 1-карбимидамидо-4-(2-[2-метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина гидрохлорида.

4.1. 2-Бромо-3,4,5-триметоксибензойная кислота.

3,4,5-Триметоксибензойную кислоту (53,0 г, 0,25 М) суспендируют в ледяной уксусной кислоте (150 мл). К реакционной смеси при перемешивании прикапывают бром (60,7 г, 0,38 М), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час, выливают в холодную воду (2000 мл). Выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой (3×500 мл) и сушат при атмосферном давлении при температуре 50°C.

Полупродукт, песочно-желтых кристаллы (44,8 г, 62%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,92 (3Н, CH3O-), 3,93 (3Н, CH3O-), 3,98 (3Н, CH3O-), 7,42 (1H, с., Н-Ar), 11,00 (1Н, ш.с. СО2 H). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта составляет 99,8%.

4.2. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К горячему раствору 2-бромо-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (22,4 г, 0,077 М) и фосфата калия (16,35 г, 0,077 М) в воде (150 мл) прибавляют красную металлическую медь (0,49 г, 7,7 мМ, 10% мол.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 час. К горячей смеси прибавляют при перемешивании гидроксид калия (2,20 г, 0,039 М), после чего горячий раствор сульфата меди (II) пентагидрата (4,81 г, 0,02 М) в воде (50 мл). Осадок отделяют фильтрованием, суспендируют в 5%-ом растворе гидроксида калия в воде (100 мл), перемешивают в течение 1 час, отделяют фильтрованием (операция повторяется трижды). Осадок суспендируют в воде (100 мл), подкисляют концентрированной серной кислотой (15 мл, 0,28 М), осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой (3×100 мл), отжимают и сушат в вакууме. Полупродукт, кристаллы бледно-кремового цвета (5,62 г, 32%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,87 (3Н, CH3O-), 3,95 (3Н, CH3O-), 4,05 (3Н, CH3O-), 5,5 (1H, ш.с., HO-Ar), 7,17 (1Н, с., H-Ar), 10,31 (1Н, с. СО2 Н). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 99,5%.

4.3. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К горячему раствору 2-бромо-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (22,4 г, 0,077 М) и карбоната калия (21,30 г, 0,154 М) в смеси воды (50 мл) и этанола (50 мл) прибавляют окись меди (I) (0,55 г, 3,9 мМ, 5% мольн.). Реакционную смесь кипятят при перемешивании в течение 8 час. К горячей реакционной смеси прибавляют при перемешивании воду (100 мл), гидроксид калия (8,6 г, 0,154 М), горячий раствор сульфата меди (II) пентагидрата (19,23 г, 0,077 М) в воде (100 мл). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, суспендируют в 5%-ом растворе гидроксида калия (100 мл), перемешивают в течение 1 час, после чего отделяют фильтрованием (операция повторяется трижды). Выделенный осадок суспендируют в воде (100 мл), подкисляют концентрированной серной кислотой (15 мл, 27,0 г, 0,28 М), осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой (3×100 мл) и сушат в вакууме. Полупродукт, кристаллы бледно-кремового цвета (3,55 г, 20%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,87 (3Н, CH3O-), 3,95 (3Н, CH3O-), 4,05 (3Н, CH3O-), 5,5 (1Н, ш.с., HO-Ar), 7,17 (1H, с., H-Ar), 10,31 (1Н, с. СО2 H). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ, степень чистоты полупродукта - 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 99,5%.

4.4. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир

К раствору 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (9,13 г, 0,040 М) в метаноле (20 мл) прибавляют при перемешивании концентрированную серную кислоту (1,6 мл, 0,03 М). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 час, охлаждают, выливают при перемешивании в смесь льда (50 г), воды (50 мл) и гидрокарбоната натрия (10,0 г, 0,119 М), после чего экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия в воде (2×25 мл), водой (25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт получают в виде жидкости светло-желтого цвета (8,42 г, 87%), кристаллизующаяся при стоянии, используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,84 (3Н, с., CH3O2С), 3,93 (3Н, CH3O-), 3,95 (3Н, СН3О-), 4,01 (3Н, CH3O-), 7,08 (1Н, с., H-Ar), 10,68 (1Н, с., HO-Ar).

4.5. 2-(2-Метилпропил)окси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир

Растворяют 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир (4,95 г, 0,020 М), 2-метил-1-хлоропропан (5,30 мл, 0,05 М), безводный карбонат калия (8,30 г, 0,060 М) и калия йодид (0,66 г, 0,004 М) в N,N-диметилформамиде (15 мл). реакционную смесь нагревают при перемешивании при температуре 70°C в течение 24 час. После чего добавляют к реакционной смеси 2-метил-1-хлоропропан (по 2,65 мл, 0,025 М) и безводный карбонат калия (по 4,15 г, 0,030 М) и нагревают реакционную смесь при перемешивании при температуре 70°C в течение 24 час (операцию повторяют дважды). Охлажденную реакционную смесь выливают в воду (100 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (25 мл, ~0,300 М), экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×30 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой (2×30 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×30 мл), 10% раствором тиосульфата натрия (3×30 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушат над безводным карбонатом калия. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт получают в виде жидкости желтого цвета (4,73 г, 78%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

4.6. 2-(2-Метилпропил)окси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К раствору 2-(2-метилпропил)окси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир (4,73 г, 0,016 М) в 95% водном этаноле (20 мл) прибавляют при перемешивании гидроксид калия (1,65 г, 0,029 М). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток обрабатывают кипящим трет-бутилметиловым эфиром (30 мл). Суспензию фильтруют, осадок промывают трет-бутилметиловым эфиром (2×25 мл), сушат на воздухе, растворяют в воде (50 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (10 мл, 0,12 М), экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×25 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2×30 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении, остаток растворяют в хлористом метилене (10 мл), пропускают через слой силикагеля (60 меш, 20 г), элюируют хлористым метиленом. Летучие компоненты удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт получают в виде, жидкости желтого цвета (2,31 г, 51%), используют на следующей стадии далее без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1,06 (3Н, д., 6 Гц, (СН 3)2СНCH2-), 2,14 (1H, м., (CH3)2СНCH2-), 3,86 (3Н, с., CH3O-), 3,87 (3Н, с., CH3O-), 3,96 (5Н, с., CH3O- и (CH3)2СНCH 2-), 7,38 (1Н, с., H-Ar), 11,02 (1H, ш.с. СО2 Н). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 18,98 (CH3)2СНCH2-), 28,93 (CH3)2 CHCH2-), 56,19 (CH3O-), 61,22 (CH3O-), 61,33 (CH3O-), 82,39 (CH3)2СНCH2-), 108,85 (С1, Ar), 115,87 (С6, Ar), 146,00 (С2, Ar), 146,53 (С5, Ar), 147,92 (С3, Ar), 149,80 (С4, Ar), 165,15 (СO2Н). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2-(2-метилпропил)окси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 99,8%.

4.7. 2-(2-Метилпропил)окси-3,4,5-триметоксибензоилхлорид

К раствору 2-(2-метилпропил)окси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (2,21 г, 0,008 М) в хлористом метилене (10 мл) добавляют хлористый тионил (1,85 г, 0,015 М) и N,N-диметилформамид (0,01 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, после чего кипятят с обратным холодильником в течение 2 час.

Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, подвижное темно-желтое масло, получают с количественным выходом (2,35 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

4.8. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(2-[2-метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (1,66 г, 0,009 М) и триэтиламина (1,85 мл, 0,013 М) в хлористом метилене (10 мл) при перемешивании прикапывают раствор 2-(2-метилпропил)окси-3,4,5-триметоксибензоилхлорида (2,35 г, 0,008 М) в хлористом метилене (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 час.

Осадок гидрохлорида триэтиламина отделяют фильтрованием и отбрасывают. Фильтрат промывают водой (2×15 мл), насыщенным раствором хлористого аммония (2×15 мл), водой (2×15 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×15 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении.

Полупродукт, жидкость желтого цвета, получают с количественным выходом (3,52 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,98 (6Н, т., 6 Гц, (СН 3)2CHCH2-), 1,48 (9Н, с., (CH 3)3C-), 1,98 (1H, м., (CH3)2СНCH2-), 3,0-4,0 (19Н, м., 4хCH2-пиперазинового фрагмента, (СН3)2СНСН 2- и 3хCH 3O-), 6,55 (1Н, с., H-Ar).

4.9. 1-(2-[2-Метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина гидрохлорид

1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(2-[2-метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин (3,52 г, 0,008 М) смешивают с концентрированной соляной кислотой (20 мл, 24,0 г, ~0,24 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре полной гомогенизации в течение 3 час. Летучие компоненты удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении, дважды добавляя к остатку по 10 мл воды для более эффективного удаления хлористого водорода. Остаток нагревают с пропан-2-олом (40 мл), отделяют нерастворимые примеси фильтрованием через целит. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, бесцветные кристаллы (2,92 г, 97%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

4.10. 1-Карбимидамидо-4-(2-[2-метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина гидрохлорид

К раствору 1-(2-[2-метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина гидрохлорида (2,82 г, 0,007 М) и 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида гидрохлорида (1,60 г, 0,011 М) в N,N-диметилформамиде (10 мл) прибавляют при нагревании до температуры 50°C диизопропилэтиламин (3,50 мл, 0,020 М). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 10 час. Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (50 мл), экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×30 мл). Органические экстракты отбрасывают. Водный слой подщелачивают 50% раствором гидроксида натрия в воде (20 мл), экстрагируют хлористым метиленом (3×15 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2×10 мл) и сушат над безводным карбонатом калия. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток, представляющий собой 1-карбимидамидо-4-(2-[2-метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин (2,90 г, 0,007 М), растворяют в ацетоне (25 мл) и подкисляют концентрированной соляной кислотой (0,60 мл, 0,007 М). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, последовательно промывают на фильтре ацетоном (2×5 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (2×10 мл) и сушат в вакууме. Продукт получают в виде мелких бесцветных кристаллов (2,28 г, 73%). Спектр ЯМР 1Н (DMSO), δ, м.д. (J, Гц): 0,92 (3Н, д., 6 Гц, (CH 3)2СНCH2-), 1,90 (1Н, м., (CH3)2СНCH2-), 3,0-4,0 (19Н, м., 4хCH 2-пиперазинового фрагмента, (CH3)2CHCH 2- и 3хCH 3O-), 6,65 (1H, с., H-Ar), 7,76 (4Н, ш.с., C(NH 2)(N+H2)). Спектр ЯМР 13С (DMSO), δ, м.д.: 18,93 (CH3)2СНCH2-), 28,45 (CH3)2 СHCH2-), 40,41 (CH2-пиперазинового фрагмента), 44,46 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,08 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,31 (CH2-пиперазинового фрагмента), 56,12 (CH3O-), 60,60 (CH3O-), 61,02 (CH3O-), 80,26 ((CH3)2СНCH2-), 105,47 (С6, Ar), 124,70 (С1, Ar), 142,24 (С2, Ar), 143,24 (С5, Ar), 146,52 (С4, Ar), 149,42 (С3, Ar), 156,67 (C(NH2)(N+H2)), 166,25 (СON). Спектр ЯМР 1Н (D2O), δ, м.д. (J, Гц): 0,99 (3Н, д., 6 Гц, (CH 3)2СНCH2-), 2,00 (1H, м., (CH3)2СНCH2-), 3,0-4,0 (19Н, м., 4хCH 2-пиперазинового фрагмента, (CH3)2СНСН 2- и 3хCH 3O-), 6,81 (1H, с., H-Ar). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м.д.: 18,76 (CH3)2СНCH2-), 28,92 (CH3)2 СНCH2-), 41,68 (CH2-пиперазинового фрагмента), 44,34 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,42 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,77 (CH2-пиперазинового фрагмента), 56,81 (CH3O-), 61,87 (CH3O-), 61,10 (CH3O-), 82,39 ((CH3)2СНCH2-), 106,22 (С6, Ar), 124,37 (С1, Ar), 142,73 (С2, Ar), 144,03 (С5, Ar), 146,09 (С4, Ar), 150,19 (С3, Ar), 156,97 (C(NH2)(N+H2)), 169,77 (CON). Macc-спектр: МН+ найдено - 395,21, МН+ вычислено - 395,23. Чистота продукта по данным ВЭЖХ 99,51%, максимальная неидентифицированная примесь 0,1%, сумма неидентифицированных примесей 0,49%.

Пример 5. Получение 1-карбимидамидо-4-(2-[2-метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина метансульфоната

5.1. 1-Карбимидамидо-4-(2-[2-метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина метансульфонат

1-Карбимидамидо-4-(2-[2-метилпропил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина гидрохлорида (0,714 г, 1,81 мМ), полученный согласно описанию примера 4 обрабатывают 20% раствором гидроксида натрия в воде (20 мл). Реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают 20% раствором гидроксида натрия в воде (20 мл), водой (20 мл) и сушат над безводным карбонатом калия. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток, представляющей собой 1-карбимидамидо-4-(2-[2-метилпропил]окси-3,4,5-триметокси-бензоил)пиперазин (0,70 г, 1,77 мМ, выход 98%), растворяют в трет-бутилметиловом эфире (30 мл), прибавляют хлористый метилен (10 мл), подкисляют раствором метилсульфокислоты (0,170 г, 1,77 мМ) в трет-бутилметиловом эфире (5 мл). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре трет-бутилметиловым эфиром (2×10 мл), сушат в вакууме. Продукт, бесцветные кристаллы (0,86 г, 97%). Спектр ЯМР 1Н (DMSO), δ, м.д. (J, Гц): 0,92 (3Н, д., 6 Гц, (CH 3)2СНCH2-), 1,89 (1Н, м., (CH3)2СНCH2-), 2,36 (3Н, с., C H _ 3 S O 3 ), 3,25-4,0 (19Н, м, 4хСН 2-пиперазинового фрагмента, (СН3)2CHCH 2- и 3хCH 3O-), 6,66 (1Н, с., H-Ar), 7,50 (4Н, ш.с., C(NH 2)(N+ H 2)). Спектр ЯМР 13С (DMSO), δ, м.д.: 19,83 (CH3)2СНCH2-), 29,35 (CH3)2 СНCH2-), 40,59 ( C H _ 3 S O 3 ) 41,30 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,40 (CH2-пиперазинового фрагмента), 46,03 (CH2-пиперазинового фрагмента), 46,13 (CH2-пиперазинового фрагмента), 57,00 (CH3O-), 61,52 (CH3O-), 61,93 (CH3O-), 81,18 ((CH3)2СНCH2-), 106,36 (С6, Ar), 125,59 (С1, Ar), 143,16 (С2, Ar), 144,15 (С5, Ar), 147,43 (С4, Ar), 150,33 (С3, Ar), 157,23 (C(NH2)(N+H2)), 167,16 (CON). Масс-спектр: МН+ найдено - 395,19, МН+ вычислено - 395,23. Чистота вещества по данным ВЭЖХ 99,83%, максимальная неидентифицированная примесь 0,08%, сумма неидентифицированных примесей 0,17%.

Пример 6. Получение 1-карбимидамидо-4-(3,4,5-трибутокси-2-этоксибензоил)пиперазина ацетата

6.1. 2-Бромо-3,4,5-трибутоксибензойная кислота

К раствору 3,4,5-трибутоксибензойной кислоты (10,20 г, 0,030 М) в этилацетате (50 мл) прибавляют воду (0,1 мл). Реакционную смесь нагревают при перемешивании до кипения, при перемешивании прикапывают бром (5,27 г, 0,033 М) в течение 20 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин. Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость оранжево-коричневого цвета, затвердевающая при стоянии в массу светло-песочного цвета, получают с количественным выходом (12,66 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1,01 (9Н, м, CH 3CH2CH2CH2), 1,54 (6Н, м, CH3CH 2CH2CH2), 1,84 (6Н, м, CH3CH2CH 2CH2), 4,04 (6Н, м., CH3CH2CH2СH 2, 7,39 (1H, с. H-Ar), 11,05 (1Н, ш.с. СО2 Н). Чистота полупродукта по данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ составляет 95%.

6.2. 3,4,5-Трибутокси-2-гидроксибензойная кислота

К горячей суспензии 2-бромо-3,4,5-трибутоксибензойной кислоты (12,10 г, 0,030 М) в 3 М растворе гидроксида натрия в воде (40 мл) прибавляют оксид меди (II) (0,12 г, 1,5 мМ, 5% мольн). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 час. К горячей реакционной смеси прибавляют при перемешивании воду (60 мл) и гидроксид натрия (2,40 г, 0,06 М), горячий раствор сульфата меди (II) пентагидрата (3,74 г, 0,015 М) в воде (25 мл). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, суспендируют в 5%-ном растворе гидроксида натрия (200 мл), перемешивают в течение 1 час, после чего отделяют фильтрованием (операция повторяется дважды). Выделенный осадок суспендируют в воде (200 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (20 мл, 0,24 М), экстрагируют хлористым метиленом (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывают 3% раствором соляной кислоты (2×50 мл), водой (2×50 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость, затвердевающая при стоянии. (5,57 г, 54%).

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,98 (9Н, м, СН 3CH2CH2CH2), 1,53 (6Н, м, CH3CH 2CH2CH2), 1,79 (6Н, м, CH3CH2CH 2CH2), 3,96 (2Н, т., 6,5 Гц, CH3CH2CH2CH 2), 4,06 (2Н, т., 6,5 Гц, CH3CH2CH2CH 2) 4,17 (2Н, т., 6,5 Гц, СН3СН2СН2СH 2), 7,15 (1Н, с., H-Ar), 10,22 (2Н, ш.с. СO2 H, HO-Ar). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 3,4,5-трибутокси-2-гидроксибензойной кислоты - 99,5%.

6.3. 3,4,5-Трибутокси-2-гидроксибензойной кислоты пропиловый эфир.

К охлажденному ледяной баней раствору 3,4,5-трибутокси-2-гидроксибензойной кислоты (5,34 г, 0,015 М), пропан-1-ола (4,50 мл, 0,06 М) и 4-диметиламинопиридина (0,07 г, 0,6 мМ) в хлористом метилене (30 мл) прибавляют при перемешивании N,N′-дициклогексилкарбодиимид (3,31 г, 0,016 М). Реакционную смесь перемешивают при охлаждении в течение 10 мин, перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием и отбрасывают.

Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении.

Остаток растворяют в трет-бутилметиловом эфире (25 мл). Нерастворимые примеси отделяют фильтрованием и отбрасывают. Фильтрат последователь но промывают 0,5 М раствором соляной кислоты в воде (2×20 мл), водой (2×20 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия в воде (2×20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость светло-коричневого цвета (5,91 г, 99%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1,02 (12Н, м, 3хСН 3CH2CH2CH2 и СН 3CH2CH2), 1,56 (6Н, м, 3хCH3CH 2CH2CH2), 1,73 (8Н, м, 6 Гц, 4хCH3CH2CH 2CH2), 3,94 (2Н, т., 6 Гц, CH3CH2CH2CH 2), 4,05 (2Н, т., 6 Гц, СН3CH2CH2CH 2), 4,12 (2H, т., 6 Гц, CH3CH2CH2CH 2), 4,30 (2Н, т., 7 Гц, СН3СН2СH 2), 7,08 (1Н, с. H-Ar), 10,70 (1Н, с. HO-Ar).

6.4. 3,4,5-Трибутокси-2-этоксибензойной кислоты пропиловый эфир

Растворяют 3,4,5-трибутокси-2-гидроксибензойной кислоты пропиловый эфир (5,60 г, 0,014 М), бромэтан (2,10 мл, 0,028 М), безводный карбонат калия (3,59 г, 0,029 М), калия йодид (0,23 г, 0,001 М) в N,N-диметилформамиде (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при нагревании при температуре 50°C в течение 4 час, добавляют бромэтан (3,07 г, 0,028 М), безводный карбонат калия (3,59 г, 0,029 М), после чего реакционную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 4 час (операцию повторяют дважды). Охлажденную реакционную смесь выливают в воду (50 мл), экстрагируют этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой (2×15 мл), 0,5 М раствором соляной кислоты (2×20 мл), водой (2×20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×20 мл), 10% раствором тиосульфата натрия (2×20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над безводным карбонатом калия. Летучие компоненты удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт - жидкость ярко-оранжевого цвета(5,75 г, 96%) используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1,00 (12Н, м, 3хСН 3CH2CH2CH2 и СН 3CH2CH2), 1,40 (3Н, т., 6 Гц, СН 3CH2), 1,56 (6Н, м, 3хCH3CH 2CH2CH2), 1,73 (8Н, м, 6 Гц, 2хCH3CH2CH 2CH2 и СН 3CH2CH2), 4,00 (8Н, м., 3хCH3CH2CH2CH 2 и CH3CH 2, 4,27 (2Н, т., 6 Гц, СН3СН2СH 2, 7,10 (1Н, с. H-Ar).

6.5. 3,4,5-Трибутокси-2-этоксибензойная кислота

К раствору 3,4,5-трибутокси-2-этоксибензойной кислоты метилового эфира (4,9 г, 0,012 М) в пропан-2-оле (20 мл) прибавляют при перемешивании гидроксид натрия (0,75 г, 0,019 М). Реакционную смесь перемешивают при температуре 75°C в течение 3 час. Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток обрабатывают смесью гептана с трет-бутилметиловым эфиром (10:1, 50 мл). Полученную суспензию разделяют фильтрованием. Осадок промывают смесью гептана с трет-бутилметиловым эфиром (10:1, 20 мл), сушат в вакууме, суспендируют в воде (25 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (3,0 мл, 0,036 М), экстрагируют этилацетатом (2×15 мл).

Объединенные органические вытяжки промывают водой (2×15 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость светло-желтого цвета (2,92 г, 66%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д. (7, Гц): 0,99 (9Н, м, 3xCH 3CH2CH2CH2), 1,35 (3Н, т., 6 Гц, СН 3CH2), 1,76 (6Н, м, CH3CH2CH 2CH2), 4,03 (4Н, м., 2хCH3CH2CH2CH 2), 4,11 (2Н, т., 6.3 Гц, CH3CH2CH2CH 2), 4,35 (2Н, кв., 7 Гц, CH3СH 2), 7,40 (1Н, с. H-Ar), 11,63 (1Н, ш.с. СО2 Н). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 3,4,5-трибутокси-2-этоксибензойной кислоты - 99,8%.

6.6. 3,4,5-Трибутокси-2-этоксибензоилхлорид

3,4,5-Трибутокси-2-этоксибензойную кислоту (2,89 г, 7,6 мМ) смешивают с хлористым тионилом (2,70 г, 22,7 мМ), добавляют N,N-диметилформамид (~0,01 мл). Реакционную смесь кипятят в течение 1 час. Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость коричневого цвета, получают с количественным выходом (3,03 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

6.7. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(3,4,5-трибутокси-2-этоксибензоил)-пиперазин

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (1,55 г, 8,32 мМ) и диизопропилэтиламина (1,95 г, 15,12 мМ) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при перемешивании, охлаждении до температуры (-)10°C, прикапывают раствор 3,4,5-трибутокси-2-этоксибензоилхлорида (3,03 г, 7,6 мМ) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при охлаждении в течение 30 мин, при комнатной температуре - в течение 3 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток эмульгируют в воде (40 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2×25 мл), насыщенным раствором хлористого аммония (2×25 мл), водой (2×25 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×25 мл), водой (2×25 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием, Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении.

Полупродукт получают в виде жидкости желтого цвета (4,12 г, 99%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,96 (9Н, т, 9 Гц, 3хCH 3CH2CH2CH2), 1,28 (3Н, т., 6 Гц, CH 3CH2), 1,50 (15Н, м., 3xCH3CH 2CH2CH2 и (CH 3)3С), 1,72 (6Н, м., CH3CH2CH 2CH2), 3,0-4,2 (16Н, м, 3хCH3CH2CH2CH 2, CH3CH 2, и 4хCH 2-пиперазинового фрагмента), 6,51 (1Н, с. H-Ar).

6.8. 1-(3,4,5-Трибутокси-2-этоксибензоил)пиперазин

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3,4,5-трибутокси-2-этоксибензоил)-пиперазина (4,12 г, 7,48 мМ) в 95% водном этаноле (5 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (0,74 г, 7,55 М). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 1 час. Легколетучие компоненты удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении.

Остаток растворяют в воде (20 мл), обрабатывают 5 М раствором гидроксида калия в воде (10 мл), экстрагируют хлористым метиленом (3×30 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой (20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушат над безводным карбонатом калия. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт получают в виде воскообразная масса светло-желтого цвета (3,00 г, 89%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,97 (9Н, т., 8 Гц, 3хCH 3CH2CH2CH2), 1,31 (3Н, м., 6 Гц, CH 3CH2), 1,50 (6Н, м., 3xCH3CH 2CH2СН), 1,73 (6Н, м., CH3CH2CH 2CH2), 2,6-4,2 (16Н, м., 3xCH3CH2CH2CH 2, CH3CH 2, и 4хCH 2-пиперазинового фрагмента), 6,53 (1Н, с. H-Ar).

6.9. 1-Карбимидамидо-4-(3,4,5-трибутокси-2-этоксибензоил)пиперазина ацетат

К раствору 1-(3,4,5-трибутокси-2-этоксибензоил)пиперазина (3,37 г, 7,48 мМ) и 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида гидрохлорида (1,64 г, 11,22 мМ) в ацетонитриле (25 мл) прибавляют N-метилморфолин (1,64 мл, 1,51 г, 14,96 мМ). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 3 час. Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют воде (30 мл), эмульсию подщелачивают гидроксидом калия (1,0 г, 17,9 мМ), экстрагируют хлористым метиленом (3×30 мл). Объединенные экстракты промывают 5% раствором гидроксида калия в воде (3×20 мл), сушат над безводным карбонатом калия. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток, 1-карбимидамидо-4-(3,4,5-трибутокси-2-этоксибензоил)пиперазин (3,52 г, 7,14 мМ, 95%), растворяют в трет-бутилметиловом эфире (100 мл), подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,41 мл, 0,43 г, 7,16 мМ). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, растворяют в хлористом метилене (50 мл) и прибавляют трет-бутилметиловый эфир (50 мл). Полученный раствор медленно упаривают на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении, при этом, когда большая часть хлористого метилена удалена и в перегонном кубе образуется осадок, прибавляют гептан (100 мл) и продолжают отгонку летучих компонентов. Полученный кристаллический остаток сушат в вакууме. Продукт - мелкие кристаллы кремового цвета (2,71 г, 66%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,97 (9Н, т., 8 Гц, 3хСН 3CH2CH2CH2), 1,28 (3Н, т., 6 Гц, CH 3CH2), 1,50 (6Н, м., 3xCH3CH 2CH2СН), 1,73 (9Н, м., CH3CH2CH 2CH2 и C H _ 3 C O 2 ), 3,1-4,2 (16Н, м., 3xCH3CH2CH2CH 2, CH3CH 2, и 4хCH 2-пиперазинового фрагмента), 6,53 (1Н, с. H-Ar), 8,55 (4Н, ш.с., C(NH 2)(N+ H 2)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 14,17 (CH3CH2CH2CH2), 14,25 (CH3CH2CH2CH2), 14,28 (CH3CH2CH2CH2), 16,27 (CH3CH2), 19,54 (CH3 CH2CH2CH2), 19,56 (CH3 CH2CH2CH2), 19,64 (CH3 CH2CH2CH2), 25,18 ( C H _ 3 C O 2 ) , 31,73 (CH3CH2 CH2CH2), 32,68 (CH3CH2 CH2CH2), 32,79 (CH3CH2 CH2CH2), 41,52 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,10 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,69 (CH2-пиперазинового фрагмента), 46,47 (CH2-пиперазинового фрагмента), 69,08 (CH3 CH2), 70,77 (CH3CH2CH2 CH2), 73,90 (CH3CH2CH2 CH2), 74,13 (CH3CH2CH2 CH2), 106,44 (С6, Ar), 124,40 (С1, Ar), 143,05 (С2, Ar), 144,59 (С5, Ar), 147,16 (С4, Ar), 150,54 (С3, Ar), 157,97 (C(NH2)(N+H2)), 168,40 (CON), 178,59 ( C H _ 3 C O 2 ) . Масс-спектр: МН+ найдено - 493,37, МН+ вычислено - 493,34. Чистота продукта по данным ВЭЖХ - 99,54%, максимальная неидентифицированная примесь 0,09%, сумма неидентифицированных примесей 0,46%.

Пример 7. Получение 1-карбимидамидо-4-(3,4,5-трибутокси-2-этоксибензоил)пиперазина тригидрофосфата

7.1. 1-Карбимидамидо-4-(3,4,5-трибутокси-2-этоксибензоил)пиперазина тригидрофосфат

1-Карбимидамидо-4-(3,4,5-трибутокси-2-этоксибензоил)пиперазина ацетат (1,0 г, 1,81 мМ),полученный как описано в примере 6, обрабатывают 20% раствором гидроксида натрия в воде (20 мл), экстрагируют хлористым метиленом (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают 20% раствором гидроксида натрия (20 мл), водой (20 мл), сушат над безводным карбонатом калия. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток, 1-карбимидамидо-4-(3,4,5-трибутокси-2-этоксибензоил)-пиперазин (0,81 г, 1,64 мМ, выход 91%), растворяют в трет-бутилметиловом эфире (40 мл), подкисляют 85% ортофосфорной кислотой (0,190 г, 1,64 мМ) в трет-бутилметиловом эфире (5 мл). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, затем растворяют в хлористом метилене (30 мл), прибавляют трет-бутилметиловый эфир (20 мл) и гептан (20 мл). Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток сушат в вакууме. Продукт, кристаллы желтого цвета (0,99 г, 93%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц) (все сигналы уширенные): 0,95 (9Н, м., 3хСН 3CH2CH2CH2), 1,19 (3Н, м, CH 3CH2), 1,47 (6Н, м., 3хСН3СН 2СН2СН), 1,71 (6Н, м., СН3CH2CH 2СН2), 3,1-4,2 (16Н, м., 3хCH3CH2CH2CH 2, CH3CH 2, и 4хCH 2-пиперазинового фрагмента), 6,49 (1Н, с. H-Ar), 7,99 (6Н, ш.с., C(NH 2)(N+ H 2) и H 2 P O 4 ). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 14,25 (3хCH3CH2CH2CH2), 16,17 (CH3CH2), 19,54 (2хCH3 CH2CH2CH2), 19,67 (CH3 CH2CH2CH2), 31,78 (CH3CH2 CH2CH2), 32,73 (CH3CH2 CH2CH2), 32,82 (CH3CH2 CH2CH2), 41,89 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,15 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,79 (CH2-пиперазинового фрагмента), 46,36 (CH2-пиперазинового фрагмента), 69,14 (CH3 CH2), 70,57 (CH3CH2CH2 CH2), 73,81 (CH3CH2CH2 CH2), 74,07 (CH3CH2CH2 CH2), 106,51 (С6, Ar), 124,71 (С1, Ar), 143,02 (С2, Ar), 144,30 (С5, Ar), 147,05 (С4, Ar), 150,26 (С3, Ar), 157,58 (C(NH2)(N+H2)), 168,47 (CON). Масс-спектр: МН+ найдено - 493,44, МН+ вычислено - 493,34. Чистота продукта по данным ВЭЖХ 99,66%, максимальная неидентифицированная примесь 0,10%, сумма неидентифицированных примесей - 0,34%.

Пример 8. Получение 1-карбимидамидо-4-(3,4,5-три[1-метилэтил]окси-2-пропоксибензоил)пиперазина ацетата

8.1. 2-Бромо-3,4,5-три(1-метилэтил)оксибензойная кислота

К раствору 3,4,5-три(1-метилэтил)оксибензойной кислоты (4,50 г, 0,015 М) в этилацетате (40 мл) прибавляют воду (0,1 мл). Реакционную смесь нагревают до кипения. К кипящей смеси при перемешивании в течение 10 мин прикапывают раствор брома (2,52 г, 0,015 М) в этилацетате (5 мл). Смесь кипятят в течение 1 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость коричневого цвета, получают с количественным выходом (5,70 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1,34 (18Н, м, 3х(CH 3)2СН-), 4,56 (3Н, м., (CH3)2СН-), 7,35 (1H, с. H-Ar), 8,5 (1Н, ш.с. CO2 H). Чистота полупродукта по данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ 95%.

8.2. 2-Гидрокси-3,4,5-три(1-метилэтил)оксибензойная кислота

К горячему раствору 2-бромо-3,4,5-три(1-метилэтил)оксибензойной кислоты (4,61 г, 0,012 М) в 3 М растворе гидроксида натрия в воде (25 мл) прибавляют оксид меди (II) (0,10 г, 1,2 мМ, 10% мольн.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 час. К горячей смеси прибавляют при перемешивании воду (30 мл), горячий раствор сульфата меди (II) пентагидрата (1,53 г, 0,006 М) в воде (10 мл). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, суспендируют в 5%-ном растворе гидроксида натрия (50 мл), перемешивают 1 час, отделяют фильтрованием (операция повторяется трижды). Выделенный осадок суспендируют в воде (20 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (5 мл, 0,06 М). Раствор экстрагируют этилацетатом (2×10 мл), объединенные органические экстракты промывают 3% раствором соляной кислоты (2×10 мл), водой (2×10 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт - кристаллы персиково-розового цвета (1,34 г, 35%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1,34 (18Н, м, (CH 3)2СН-), 4,50 (2Н, м., 2х(CH3)2СН-), 4,65 (1Н, м., (CH3)2СН-), 7,19 (1Н, с. H-Ar), 10,1 (2Н, с. HO-Ar). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта, 2-гидрокси-3,4,5-три(1-метилэтил)оксибензойной кислоты - 99,5%.

8.3. 2-Гидрокси-3,4,5-три(1-метилэтил)оксибензойной кислоты бутиловый эфир

К охлажденному ледяной баней раствору 2-гидрокси-3,4,5-три(1-метилэтил)оксибензойной кислоты (1,33 г, 0,004 М), бутан-1-ола (1,26 г, 0,017 М) и 4-диметиаминопиридина (0,02 г, 0,16 мМ) в хлористом метилене (10 мл) прибавляют при перемешивании N,N-дициклогексилкарбодиимид (0,93 г, 0,004 М). Реакционную смесь перемешивают при охлаждении в течение 10 мин, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Выпавший осадок отделяют фильтрованием и отбрасывают. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют в трет-бутилметиловом эфире (15 мл). Нерастворимые примеси отделяют фильтрованием и отбрасывают. Фильтрат последовательно промывают 0,5 М раствором соляной кислоты (2×10 мл), водой (2×10 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×10 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием, растворитель удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси гептана с хлористым метиленом (5:2, 10 мл), пропускают через слой силикагеля (60 ме1H, 20 г), элюируют смесью гептана с хлористым метиленом (5:2). Полупродукт получают в виде бесцветной жидкости (0,87 г, 55%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д. (J, Гц): 1,00 (3Н, т, 6 Гц CH 3CH2CH2CH2), 1,27 (20Н, м., 3х(CH 3)2СН и CH3CH 2CH2CH2), 1,77 (2Н, м, CH3CH2CH 2CH2), 4,34 (2Н, т., 7 Гц, CH3CH2CH2СH 2, 4,52 (3Н, м., 3х(CH3)2СН), 7,11 (1Н, с. H-Ar), 10,67 (1H, с. HO-Ar).

8.4. 3,4,5-Три(1-метилэтил)окси-2-пропилоксибензойной кислоты бутиловый эфир

Растворяют2-гидрокси-3,4,5-три(1-метилэтил)оксибензойной кислоты бутиловый эфир (0,87 г, 2,4 мМ), 1-бромопропан (1,22 г, 9,9 мМ), безводный карбонат калия (1,30 г, 9,4 мМ) и калия йодид (0,04 г, 0,24 мМ) в ацетоне (20 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 час, добавляют к реакционной смеси 1-бромопропан (0,90 мл, 9,9 мМ), безводный карбонат калия (1,30 г, 9,4 мМ) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 час. Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой (2×20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием, растворитель удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость желтого цвета(0,97 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1,01 (6Н, м., CH 3CH2CH2 и CH 3CH2CH2CH2), 1,27 (12Н, м, 2х(CH 3)2СН), 1,30 (6Н, д, 6,3 Гц, (CH 3)2СН), 1,35 (6Н, д, 6,3 Гц, (CH 3)2СН), 1,45 (2Н, м, CH3CH 2CH2CH2), 1,78 (4Н, м., CH3CH 2CH2 и CH3CH2СH 2CH2), 3,96 (2Н, т., 7 Гц, CH3CH2CH 2), 4,30 (2Н, т, 6,9 Гц, CH3CH2CH2СH 2O2С), 4,54 (3Н, м, 3х(CH3)2СН), 7,09 (1Н, с. H-Ar).

8.5. 3,4,5-Три(1-метилэтил)окси-2-пропилоксибензойная кислота

К раствору 3,4,5-Три(1-метилэтил)окси-2-пропилоксибензойной кислоты бутиловый эфир (0,97 г, 2,4 мМ) в 95% водном этаноле (10 мл) прибавляют при перемешивании гидроксид калия (0,34 г, 6,1 мМ). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток суспендируют в воде (30 мл), подкисляют разбавленной серной кислотой (2,0 мл, ~7,5 мМ) и экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2×10 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт получают в виде жидкости светло-желтого цвета(0,73 г, 87%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1,07 (3Н, т., 7,4 Гц, CH 3CH2CH2), 1,29 (6Н, д., 6,3 Гц, (CH 3)2СН), 1,32 (6Н, д., 6,3 Гц, (СH 3)2СН), 137 (6Н, д., 6,3 Гц, (CH 3)2СН), 1,89 (2Н, м., CH3CH 2CH2), 4,23 (2Н, т, 7 Гц, CH3CH2СH 2), 4,57 (3Н, м, 3х(CH3)2СН), 7,40 (1Н, с. H-Ar), 11,55 (1H, ш.с. CO2 H). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 3,4,5-три(1-метилэтил)окси-2-пропилоксибензойной кислоты - составляет 99,8%.

8.6. 3,4,5-Три(1-метилэтил)окси-2-пропилоксибензоилхлорид

3,4,5-Три(1-метилэтил)-окси-2-пропилоксибензойную кислоту (0,73 г, 2,1 мМ) смешивают с хлористым тионилом (0,74 г, 6,2 мМ) и добавляют N,N-диметилформамид (~0,01 мл). Реакционную смесь кипятят в течение 1 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость коричневого цвета, получают с количественным выходом (0,77 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

8.7. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(3,4,5-(1-метилэтил)окси-2-пропил-оксибензоил)пиперазин

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (0,42 г, 2,27 мМ) и триэтиламина (0,42 г, 4,12 мМ) в ацетонитриле (5 мл) при перемешивании и температуре (-10)°C прикапывают раствор 3,4,5-(1-метилэтил)окси-2-пропилоксибензоилхлорида (0,77 г, 2,1 мМ) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при охлаждении в течение 30 мин, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении.

Остаток растворяют в воде (20 мл), экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные экстракты промывают водой (20 мл), насыщенным раствором хлористого аммония (20 мл), водой (20 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт получают в виде жидкости желтого цвета (1,02 г, 94%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,97 (3Н, т., 6 Гц, CH 3CH2CH2), 1,28 (18Н, м., 3х(CH 3)2СН), 1,47 (9Н, с, (CH 3)3С), 1,67 (2Н, м., CH3CH 2CH2), 2,8-4,5 (13Н, м., 4хCH 2-пиперазинового фрагмента, CH3CH2CH 2, 3х(CH3)2СН), 6,51 (1H, с. H-Ar).

8.8. 1-(3,4,5-(1-Метилэтил)окси-2-пропилоксибензоил)пиперазина гидрохлорид

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-3,4,5-1-метилэтил)окси-2-пропил-оксибензоил)-пиперазина (1,00 г, 1,91 мМ) в пропан-2-оле (2,0 мл) прибавляют концентрированную соляную кислоту (0,8 мл, ~9,6 мМ). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 30 мин. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе. Остаток растворяют в хлористом метилене (40 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полученный полупродукт (0,74 г, 84%) используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,96 (3Н, т., 6 Гц, CH 3CH2CH2), 1,29 (18Н, м, 3х(CH 3)2СН), 1,67 (2Н, м., CH3CH 2СН2), 3,0-4,1 (13Н, м., 4хCH 2-пиперазинового фрагмента, CH3CH2CH 2, 3х(CH3)2СН), 6,49 (1Н, с. H-Ar), 10,06 (2Н, ш.с., N+ H 2).

8.9. 1-Карбимидамидо-4-(3,4,5-(1-метилэтил)окси-2-пропилоксибен-зоил)пиперазина ацетат

К раствору 1-(3,4,5-(1-метилэтил)окси-2-пропилоксибензоил)пиперазина гидрохлорида (0,74 г, 1,61 мМ) и 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида гидрохлорида (0,35 г, 2,42 мМ) в 95% водном этаноле (12 мл) прибавляют триэтиламин (0,67 мл, 4,83 мМ). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 5 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток эмульгируют в воде (15 мл), подщелачивают гидроксидом калия (0,5 г, 8,9 мМ) и экстрагируют хлористым метиленом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывают ~5% раствором гидроксида калия в воде (3×20 мл), сушат над безводным карбонатом калия. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полученный остаток, представляющий собой 1-карбимидамидо-4-3,4,5-(1-метилэтил)окси-2-пропилоксибензоил)пиперазин (0,62 г, 1,33 мМ, выход 83%), растворяют в трет-бутилметиловом эфире (50 мл) и подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,08 г, 1,33 мМ). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, растворяют в хлористом метилене (20 мл) и прибавляют трет-бутилметиловый эфир (20 мл). Летучие компоненты удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток сушат в вакууме. Продукт получают в виде мелких бесцветных кристаллов (0,60 г, 71%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,96 (3Н, т., 6 Гц, CH 3CH2CH2), 1,28 (18Н, м., 3х(CH 3)2СН), 1,66 (2Н, м, CH3CH 2CH2), 1,78 (3Н, с., CH 3 ÑO 2 - ), 3,1-3,8 (8Н, 4хCH 2-пиперазинового фрагмента), 4,07 (2Н, м., CH3CH2CH 2), 4,48 (3Н, м., 3х(CH3)2СН), 6,52 (1Н, с. H-Ar), 8,57 (4Н, ш.c., С(NH 2)(N+(H 2)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 10,95 (CH3CH2CH2), 22,41 ((CH3)2СН), 22,60 ((CH 3)2СН), 22,79 ((CH3)2СН), 23,02 ((CH3)2СН), 24,01 ((CH3)2СН), 25,04 ((CH3)2СН), 41,45 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,06 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,55 (CH2-пиперазинового фрагмента), 46,48 (CH2-пиперазинового фрагмента), 71,38 (CH3 CH2), 75,54 ((CH3)2 CH), 76,16 ((CH3)2 CH), 76,46 ((CH3)2 CH), 108,01 (С6, Ar), 124,09 (С1, Ar), 143,83 (С2, Ar), 144,65 (С5, Ar), 146,14 (С4, Ar), 149,45 (С3, Ar), 157,88 (C(NH2)(N+H2)), 168,55 (CON), 178,47 (CH 3CO2). Масс-спектр: МН+ найдено - 465,33, МН+ вычислено - 465,31. Чистота продукта по данным ВЭЖХ 99,62%, максимальная неидентифицированная примесь 0,08%, сумма неидентифицированных примесей 0,38%.

Пример 9. Получение 1-карбимидамидо-4-(2,4-дибутокси-3,5-диэтоксибензоил)пиперазина ацетата

9.1. 2-Бромо-4-бутокси-3,5-диэтоксибензойная кислота

К раствору 4-бутокси-3,5-диэтоксибензойной кислоты (2,09 г, 0,007 М) этилацетате (10 мл) прибавляют воду (0,1 мл). Реакционную смесь нагревают до кипения. К кипящей реакционной смеси при перемешивании прикапывают в течение 20 мин раствор брома (0,40 мл, 1,24 г, 0,008 М) в этилацетате (3 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час, летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт получают с количественным выходом (2,68 г, 100%) в виде кристаллов светло-желтого цвета и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,99 (3Н, т.,7 Гц, CH 3CH2CH2CH2), 1,46 (8Н, т., 6 Гц, 2хCH 3CH2 и CH3CH 2CH2CH2), 1,76 (2Н, м, CH3CH2CH 2CH2), 4,11 (6Н, м., 2хCH3CH 2 и CH3CH2CH2CH 2), 7,38 (1Н, с. H-Ar), 8,15 (1Н, ш.с. CO2 H). Чистота полупродукта по данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ составляет 95%.

9.2. 4-Бутокси-2-гидрокси-3,5-диэтоксибензойная кислота

К горячему раствору 2-бромо-4-бутокси-3,5-диэтоксибензойной кислоты (2,68 г, 7,4 мМ) в 3 М растворе гидроксида калия в воде (10 мл) прибавляют оксид меди (II) (0,03 г, 0,37 мМ, 5% мольн.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 час. К горячей реакционной смеси прибавляют при перемешивании воду (10 мл), гидроксид калия (0,84 г, 0,015 М) и горячий раствор сульфата меди (II) пентагидрата (0,92 г, 3,7 мМ) в воде (10 мл). Осадок отделяют фильтрованием, суспендируют в 5%-ом растворе гидроксида калия в воде (50 мл), перемешивают в течение 1 час и отделяют фильтрованием (процедуру повторяют трижды). Выделенный осадок суспендируют в воде (20 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (15 мл, 0,06 М), экстрагируют этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывают 3% раствором соляной кислоты в воде (2×15 мл), водой (2×15 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость светло-желтого цвета (1,15 г, 52%), затвердевающей при стоянии. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,98 (3Н, т., 7 Гц, CH 3CH2CH2CH2), 1,45 (6Н, т, 6 Гц, 2хCH 3CH2), 1,74 (2Н, м, CH3CH 2CH2CH2), 1,78 (2Н, м, CH3CH2CH 2CH2), 4,04 (2Н, кв., 7 Гц, CH3CH 2) 4,19 (4Н, м, CH3CH 2 и CH3CH2CH2CH 2), 7,16 (1H, с. H-Ar), 10,22 (2Н, ш.с. CO2 H, HO-Ar).

По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта -4-бутокси-3,5-диэтоксибензойной кислоты - 99,5%.

9.3. 4-Бутокси-2-гидрокси-3,5-диэтоксибензойной кислоты этиловый эфир

К охлажденному на ледяной бане раствору 4-бутокси-2-гидрокси-3,5-диэток-сибензойной кислоты (1,12 г, 3,7 мМ), абсолютного этанола (0,88 мл, 15,0 мМ) и 4-диметиаминопиридина (0,02 г, 0,16 мМ) в хлористом метилене (10 мл) прибавляют при перемешивании N,N′-дициклогексилкарбодиимид (0,82 г, 3,9 мМ). Реакционную смесь перемешивают при охлаждении в течение 10 мин, после чего при комнатной температуре в течение 48 час. Выпавший осадок отделяют фильтрованием и отбрасывают. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют в трет-бутилметиловом эфире (25 мл). Полученный раствор последовательно промывают 0,5 М раствором соляной кислоты (2×12 мл), водой (2×12 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×12 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси гептана с хлористым метиленом (5:2, 10 мл), пропускают через слой силикагеля (60 меш, 20 г), элюируя смесью гептана с хлористым метиленом (5:2). Полупродукт, жидкость желтого цвета (0,89 г, 73%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,98 (3Н, т., 7 Гц, CH 3CH2CH2CH2), 1,45 (11Н, м., 2хCH 3CH2, CH 3CH2O2С- и CH3СH 2CH2CH2), 1,57 (2Н, м, CH3CH2CH 2CH2), 4,03 (2Н, кв., 7 Гц, CH3СH 2) 4,15 (6Н, м., CH3CH 2 и CH3CH2CH2CH 2), 4,41 (2Н, кв., 7 Гц, CH3СH 2O2С-), 7,10 (1Н, с. H-Ar), 10,72 (1Н, с., HO-Ar).

9.4. 2,4-Дибутокси-3,5-диэтоксибензойной кислоты этиловый эфир

Растворяют 4-бутокси-2-гидрокси-3,5-диэтоксибензойной кислоты этиловый-эфир (0,86 г, 2,6 мМ), 1-бромобутан (1,13 мл, 10,5 мМ), безводный карбонат калия (1,45 г, 10,5 мМ) и калия йодид (0,04 г, 0,26 мМ) в ацетонитриле (20 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение16 час. Выпавший из охлажденной смеси осадок отделяют фильтрованием, промывают ацетонитрилом (2×5 мл), отбрасывают. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (25 мл), промывают водой (2×10 мл), 0,5 М раствором соляной кислоты (2×10 мл), водой (2×10 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×10 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость светло-желтого цвета (0,94 г, 93%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,99(6Н, м., 2хCH 3CH2CH2CH2), 1,45 (14Н, м., 2хCH 3CH2, CH 3CH2O2С- и 2хCH3CH 2CH2CH2), 1,76 (4Н, м, 2хCH3CH2CH 2CH2), 4,09 (8Н, м., 2хCH3CH 2 и 2хCH3CH2CH2СH 2), 4,37 (2Н, кв., 7 Гц, CH3CH 2О2С-), 7,10 (1Н, с. H-Ar).

9.5. 2,4-Дибутокси-3,5-диэтоксибензойная кислота

К раствору 2,4-дибутокси-3,5-диэтоксибензойной кислоты этилового эфира (0,93 г, 2,4 мМ) в метаноле (25 мл) прибавляют гидроксид натрия (0,19 г, 4,8 мМ). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток суспендируют в воде (10 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (1,0 мл, 0,012 М) и экстрагируют этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой (2×10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость желтого цвета (0,74 г, 86%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,99 (6Н, м., 2хCH 3CH2CH2CH2), 1,45 (10Н, м., 2хCH 3CH2, и 2хCH3CH 2CH2CH2), 1,76 (4Н, м., 2хCH3CH2CH 2CH2), 4,10 (6Н,м., 2хCH3CH 2 и CH3CH2CH2CH 2), 4,27 (2Н, т., 7 Гц, CH3CH2CH2CH 2), 7,39 (1Н, с. H-Ar), 10,11 (1Н, ш.с. СО2 H). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2,4-дибутокси-3,5-диэтоксибензойной кислоты - 99,8%.

9.6. 2,4-Дибутокси-3,5-диэтоксибензоилхлорид

2,4-Дибутокси-3,5-диэтоксибензойную кислоту (0,74 г, 2,09 мМ) смешивают с хлористым тионилом (0,45 мл, 6,27 мМ) и добавляют N,N-димтилформамид (~0,01 мл). Реакционную смесь кипятят в течение 1 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт получают с количественным выходом (0,78 г, 100%) в виде жидкости и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

9.7. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(2,4-дибутокси-3,5-диэтоксибеноил)-пиперазин

К раствору 1-трет-бутоксикарбонил)пиперазина (0,43 г, 2,30 мМ) и N-метилморфолина (0,58 мл, 4,18 мМ) в хлористом метилене (5 мл) при перемешивании и охлаждении до (-)10°C прикапывают раствор 2,4-дибутокси-3,5-диэтоксибензоилхлорида (0,78 г, 2,09 мМ) в хлористом метилене (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при охлаждении в течение 30 мин, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении.

Остаток растворяют в воде (20 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой (20 мл), насыщенным раствором хлористого аммония (20 мл), водой (20 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость желтого цвета (1,01 г, 92%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,97 (6Н, м, 2хCH 3CH2CH2CH2), 1,30-1,80 (23Н, м, 2хCH 3CH2, 2хCH3CH 2CH2CH2, (CH3)3С и 2хCH3CH2CH 2CH2), 3,0-4,5 (16Н, м, 4хCH 2-пиперазинового фрагмента, 2хCH3CH2CH2CH 2 и 2хCH3СH 2), 6,52 (1Н, с. H-Ar).

9.8. 1-(2,4-Дибутокси-3,5-диэтоксибензоил)пиперазина гидрохлорид

К раствору 1-трет-бутоксикарбонил)-4-(2,4-дибутокси-3,5-диэтоксибензоил)пиперазина (1,00 г, 1,91 мМ) в 95% водном этаноле(2,0 мл) прибавляют концентрированную соляную кислоту (0,8 мл, ~9,6 мМ). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 1 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе. Остаток растворяют в хлористом метилене (40 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полученный полупродукт (0,73 г, 83%) используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,97 (6Н, м., 2xCH 3CH2CH2CH2), 1,30-1,80 (14Н, м., 2хCH 3CH2, 2xCH3CH 2CH2CH2 и 2xCH3CH2CH 2CH2), 3,0-4,5 (16Н, м., 4хСН 2-пиперазинового фрагмента, 2xCH3CH2CH2CН 2 и 2хCH3CH 2), 6,50 (1H, с. H-Ar), 10,08 (2Н, ш.с., N+ Н 2).

9.9. 1-Карбимидамидо-4-(2,4-дибутокси-3,5-диэтоксибензоил)-пиперазина ацетат К раствору 1-(2,4-дибутокси-3,5-диэтоксибензоил)пиперазина гидрохлорида (0,73 г, 1,59 мМ) и 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида гидрохлорида (0,35 г, 2,39 мМ) в пропан-2-оле (12 мл) прибавляют N-метилморфолин (0,52 мл, 4,77 мМ). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 5 час. Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток эмульгируют в воде (15 мл), подщелачивают гидроксидом калия (0,5 г, 8,9 мМ) и экстрагируют хлористым метиленом (3×20 мл). Объединенные экстракты промывают ~5% раствором гидроксида калия (3×20 мл), сушат над безводным карбонатом калия. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток, 1-карбимидамидо-4-(2,4-дибутокси-3,5-диэтоксибензоил)пиперазин (0,74 г, 1,59 мМ, выход 100%), растворяют в трет-бутилметиловом эфире (50 мл) и подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,095 г, 1,33 мМ). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, затем растворяют в хлористом метилене (20 мл) прибавляют трет-бутилметиловый эфир (20 мл). Летучие компоненты удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток сушат в вакууме. Продукт получают в виде кристаллов кремового цвета (0,53 г, 63%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,97 (6Н, м., 2хCH 3CH2CH2CH2), 1,30-1,80 (14Н, м., 2хCH 3CH2, 2хCH3CH 2CH2CH2 и 2хCH3CH2CH 2CH2), 1,82 (3Н, с, CH 3СO2), 3,1-4,5 (16Н, м., 4хCH 2-пиперазинового фрагмента, 2хCH3CH2CH2CH 2 и 2хCH3CH 2), 6,53 (1Н, с. H-Ar), 8,58 (4Н, ш.c., С(NH 2)(N+ Н 2)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м д.: 14,22 (CH3CH2CH2CH2), 15,26 (CH3CH2CH2CH2), 16,06 (CH3CH2), 15,26 (CH3CH2), 19,51 (2хCH3 CH2CH2CH2), 24,99 (CH3СO2-), 32,67 (CH3CH2 CH2CH2), 32,79 (CH3CH2 CH2CH2), 41,47 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,03 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,62 (CH2-пиперазинового фрагмента), 46,44 (CH2-пиперазинового фрагмента), 65,05 (CH3 CH2), 69,88 (CH3 CH2), 73,83 (CH3CH2CH2 CH2), 74,95 (CH3CH2CH2 СH2), 106,71 (С6, Ar), 124,24 (С1, Ar), 143,47 (С2, Ar), 144,75 (С5, Ar), 146,74 (С4, Ar), 150,24 (С3, Ar), 157,93 (C(NH2)(N+H2)), 168,34 (CON), 178,42 (CH3СO2). Масс-спектр: МН+ найдено - 465,34, МН+ вычислено - 465,31. Чистота продукта по данным ВЭЖХ 99,59%, максимальная неидентифицированная примесь 0,10%, сумма неидентифицированных примесей 0,41%.

Пример 10. Получение 1-карбимидамидо-4-(2-гептилокси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина ацетата

10.1. 2-Бромо-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К суспензии 3,4,5-триметоксибензойной кислоты (53,0 г, 0,25 М) в ледяной уксусной кислоте (150 мл) прикапывают при перемешивании бром (19,6 мл, 0,38 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час, выливают в холодную воду (2000 мл). Выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой (3×500 мл) и сушат при 50°C при атмосферном давлении. Полупродукт, песочно-желтые кристаллы (44,9 г, 63%) и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,92 (3Н, CH3O-), 3,93 (3H, CH3O-), 3,98 (3Н, CH3O-), 7,42 (1H, с., H-Ar), 11,00 (1Н, ш.с. СO2 H). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта составляет 99,8%.

10.2. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К горячему раствору 2-бромо-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (33,2 г, 0,114 М) и гидроксида натрия (18,25 г, 0,456 М) в воде (150 мл) прибавляют оксид меди (II) (4,53 г, 0,057 М, 50% мол.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 7 час, через 3 час после начала кипячения реакционная смесь начинает сильно пениться, что затрудняет перемешивание. К горячей смеси прибавляют при перемешивании воду (100 мл), гидроксид натрия (4,56 г, 0,114 М) и горячий раствор сульфата меди (II) пентагидрата (14,23 г, 0,057 М) в воде (100 мл). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, суспендируют в 5%-ом водном растворе гидроксида натрия (100 мл), перемешивают в течение 1 час, отделяют фильтрованием (операция повторяется трижды). Выделенный осадок суспендируют в воде (100 мл) и подкисляют концентрированной соляной кислотой (25 мл, 0,3 М). Выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой (3×100 мл), отжимают и сушат в вакууме. Полупродукт получают в виде кристаллов бледно-кремового цвета (11,70 г, 45%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,87 (3Н, CH3O-), 3,95 (3Н, CH3O-), 4,05 (3Н, CH3O-), 5,5 (1H, ш.с., HO-Ar), 7,17 (1Н, с., H-Ar), 10,31 (1H, с. CO2 H). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта -2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 99,5%.

10.3. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир

К раствору 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (9,13 г, 0,040 М) в метаноле (20 мл) прибавляют при перемешивании концентрированную серную кислоту (1,6 мл, 0,03 М), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 час, охлаждают, выливают в смесь льда (50 г), воды (50 мл) и гидрокарбоната натрия (10,0 г, 0,119 М), экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×25 мл), водой (25 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость светло-желтого цвета (8,42 г, 87%), кристаллизующаяся при стоянии, используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,84 (3Н, с., CH3O2С), 3,93 (3Н, CH3O-), 3,95 (3Н, CH3O-), 4,01 (3Н, CH3O-), 7,08 (1Н, с., H-Ar), 10,68 (1Н, с., HO-Ar).

10.4. 2-Гептилокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир

Растворяют 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир (4,95 г, 0,020 М), гептилбромида (8,95 г, 0,05 М), безводный карбонат калия (8,30 г, 0,060 М), калия йодид (0,66 г, 0,004 М) в N,N-диметилформамиде (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°C в течение 24 часов. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду (100 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (25 мл, ~0,300 М) и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×30 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой (2×30 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×30 мл), 10% раствором тиосульфата натрия (3×30 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), и сушат над безводным карбонатом калия. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость желтого цвета (5,08 г, 75%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

10.5. 2-Гептилокси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К раствору 2-гептилокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метилового эфира (5,08 г, 0,015 М) в 95% водном этаноле (20 мл) прибавляют гидроксид калия (1,65 г, 0,029 М), смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 час. Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток обрабатывают кипящим трет-бутилметиловым эфиром (30 мл). Полученную суспензию разделяют фильтрованием. Осадок промывают трет-бутилметиловым эфиром (2×25 мл), сушат на воздухе, растворяют в воде (50 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (10 мл, 0,12 М), экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×25 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2×30 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость желтого цвета (3,83 г, 81%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,91 (3Н, т., 6,7 Гц, CH 3 (CH2)4CH2CH2-), 1,3 (8Н, м., CH3 (CH 2)4CH2CH2-), 1,85 (2Н, м., CH3 (CH2)4CH 2CH2-), 3,90 (3Н, с., CH 3О), 3,92 (3Н, с., CH 3О), 3,99 (3Н, с, CH 3О), 4,25 (2Н, т., 7 Гц, CH3 (CH2)4CH2CH 2-), 7,43 (1Н, с., H-Ar), 11,54 (1H, ш.с., СO2Н). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2-гептилокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 99,7%.

10.6. 2-Гептилокси-3,4,5-триметоксибензоилхлорид

К раствору 2-гептилокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (3,8 г, 0,012 М) в хлористом метилене (10 мл) добавляют хлористый тионил (1,85 г, 0,015 М) и N,N-диметилформамид (0,01 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт получают с количественным выходом (4,15 г, 100%) в виде жидкости темно-желтого цвета, используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

10.7. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(2-гептилокси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (1,66 г, 0,009 М) и триэтиламина (1,85 мл, 0,013 М) в хлористом метилене (10 мл) при перемешивании прикапывают раствор 2-гептилокси-3,4,5-триметоксибензоилхлорида (2,77 г, 0,008 М) в хлористом метилене (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час.

Выпавший осадок отделяют фильтрованием и отбрасывают. Фильтрат последовательно промывают водой (2×15 мл), насыщенным раствором хлористого аммония (2×15 мл), водой (2×15 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×15 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость желтого цвета, получают с количественным выходом (3,92 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,90 (3Н, т, 6 Гц, CH 3 (CH2)4CH2CH2), 1,35 (8Н, м., CH3Н 2)4CH2CH2), 1,48 (9Н, с, (CH 3)3С), 1,69 (2Н, м., CH3 (CH2)4CH2CH2), 3,0-4,3 (19Н, м, 4хCH 2-пиперазинового фрагмента, CH3 (CH2)4CH2CH 2 и 3хCH 3O-), 6,56 (1Н, с., H-Ar).

10.8. 1-(2-Гептилокси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина гидрохлорид

1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(2-гептилокси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин (3,92 г, 0,008 М) смешивают с концентрированной соляной кислотой (20 мл, ~0,24 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до полной гомогенизации в течение 3 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе, дважды добавляя к остатку по 10 мл воды для эффективного удаления избыточного хлористого водорода. Остаток растворяют в горячем пропан-2-оле (50 мл). Нерастворимые примеси отделяют фильтрованием через целит. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, бесцветные кристаллы (3,40 г, 98%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

10.9. 1-Карбимидамидо-4-(2-гептилокси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина ацетат

К раствору 1-(2-гептилокси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина гидрохлорида (3,40 г, 0,008 М) и 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида гидрохлорида (1,60 г, 0,011 М) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при температуре 50°C прибавляют диизопропилэтиламин (3,50 мл, 0,020 М). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 10 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (50 мл) и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×15 мл). Органический слой откидывают. Прозрачный водный слой подщелачивают 50% раствором гидроксида натрия (20 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (3×15 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2×10 мл) и сушат над безводным карбонатом калия. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полученный остаток, 1-карбимидамидо-4-(2-гептилокси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин (3,49 г, 0,008 М), растворяют в ацетоне (25 мл) и подкисляют ледяной уксусной кислотой (0,45 мл, 0,008 М). Осадок отделяют фильтрованием, промывают ацетоном (2×5 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (2×10 мл), сушат в вакууме. Продукт - мелкие бесцветные кристаллы (2,61 г, 69%). Спектр ЯМР 1Н (DMSO), δ, м.д. (J, Гц): 0,87 (3Н, м., CH 3 (CH2)4CH2CH2), 1,35 (8Н, м., CH3 (CH2)4CH2CH2), 1,64 (5Н, м., CH3 (CH2)4CH 2CH2 и CH 3СO2-), 3,5-4,2 (19Н, м., 4хCH 2-пиперазинового фрагмента, CH3 (CH2)4CH2CH 2 и 3хCH 3O-),6,64 (1Н, с., H-Ar), 8,84 (4Н, ш.с., C(NH 2)(N+ H 2)). Спектр ЯМР 13С (DMSO), δ, м.д.: 13,90 (CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2), 22,02 (CH3 CH2CH2CH2CH2CH2CH2), 24,96 (CH3CH2 CH2CH2CH2CH2CH2), 25,36 ( C _ H 3 ÑO 2 - ), 28,36 (CH3CH2CH2 CH2CH2CH2CH2), 29,61 (CH3CH2CH2CH2 CH2CH2CH2), 31,21 (CH3CH2CH2CH2CH2 CH2CH2), 40,57 (CH2-пиперазинового фрагмента), 44,11 (CH2-пиперазинового фрагмента), 44,72 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,48 (CH2-пиперазинового фрагмента), 56,09 (CH3O-), 60,60 (СН3О-), 60,98 (CH3O-), 73,95 (CH3 (CH2)4CH2 CH2), 105,45 (С6, Ar), 124,83 (С1, Ar), 142,18 (С2, Ar), 143,18 (С5, Ar), 146,55 (С4, Ar), 149,44 (С3, Ar), 157,46 (C(NH2)(N+H2)), 166,23 (CON), 175,83 (CH3 CO2H).

ЯМР 1Н (D2O), δ, м.д. (J, Гц): 1,05 (3Н, м., CH 3 (CH2)4CH2CH2), 1,50 (8Н, м., CH3 (CH 2)4CH2CH2), 1,84 (2Н, м., CH3 (CH2)4CH 2CH2), 2,11 (3Н, с., CH 3СО2-), 3,5-4,5 (19Н, м., 4хCH 2-пиперазинового фрагмента, CH3 (CH2)4CH2CH 2 и 3хCH 3O-), 6,95 (1H, с., H-Ar). Спектр ЯМР 13С (D2O), δ, м.д.: 13,96 (CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2), 22,60 (CH3 CH2CH2CH2CH2CH2CH2), 23,75 (CH3CH2 CH2CH2CH2CH2CH2), 25,90 ( C _ H 3 ÑO 2 - ), 28,84 (CH3CH2CH2 CH2CH2CH2CH2), 30,01 (CH3CH2CH2CH2 CH2CH2CH2), 31,79 (CH3CH2CH2CH2CH2 CH2CH2), 41,67 (CH2-пиперазинового фрагмента), 44,56 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,63 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,86 (CH2-пиперазинового фрагмента), 56,73 (CH3O-), 61,49 (CH3O-), 61,70 (CH3O-), 75,56 (CH3 (CH2)4CH2 CH2), 106,15 (С6, Ar), 124,60 (С1, Ar), 142,69 (С2, Ar), 144,00 (С5, Ar), 147,01 (С4, Ar), 150,23 (С3, Ar), 157,00 (C(NH2)(N+H2)), 169,25 (CON), 181,67 (CH3 СO2Н). Масс-спектр: МН+ найдено - 437,25, МН+ вычислено - 437,28. Чистота продукта по данным ВЭЖХ 99,61%, максимальная неидентифицированная примесь - 0,1%, сумма неидентифицированных примесей - 0,39%

Пример 11. Получение 1-карбимидамидо-4-(2-додецилокси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина метансульфоната

11.1. 2-Бромо-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К суспензии 3,4,5-триметоксибензойной кислоты (100,0 г, 0,471 М) в этилацетате (500 мл) прибавляют 2 мл воды. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения. К кипящей реакционной смеси при перемешивании в течение 30 мин прикапывают бром (82,6 г, 0,519 М). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, осадок бледного кремового цвета, получают с количественным выходом (137,2 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,92 (3Н, CH3O-), 3,93 (3Н, CH3O-), 3,98 (3Н, CH3O-), 7,42 (1Н, с., H-Ar), 11,00 (1Н, ш.с. CO2 H). Чистота по данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ составляет 95%.

11.2. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К горячему раствору 2-бромо-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (37,55 г, 0,129 М) и карбоната натрия (34,20 г, 0,323 М) в воде (200 мл) прибавляют сульфат меди (II) пентагидрат (3,22 г, 0,013 М, 10% мол.), смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 час. К горячей смеси прибавляют гидроксид натрия (5,20 г, 0,130 М), далее прибавляют при перемешивании горячий раствор сульфата меди (II) пентагидрата (16,10 г, 0,065 М) в воде (50 мл). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, суспендируют в 5%-ном растворе гидроксида натрия в воде (100 мл), перемешивают в течение 1 час и отделяют фильтрованием (операция повторяется дважды). Выделенный осадок суспендируют в воде (100 мл) и подкисляют концентрированной соляной кислотой (25 мл, 0,3 М). Осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой (3×100 мл) и сушат в вакууме. Полупродукт, бледно-кремовые кристаллы (9,13 г, 31%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,87 (3Н, CH 3O-), 3,95 (3Н, CH 3O-), 4,05 (3Н, CH 3O-), 5,5 (1H, ш.с., HO-Ar), 7,17 (1H, с., H-Ar), 10,31 (1H, с. СО2 Н). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 99,5%.

11.3. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир

К раствору 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (9,13 г, 0,040 М) в метаноле (20 мл) прибавляют при перемешивании концентрированную серную кислоту (1,6 мл, 0,03 М).

Реакционную смесь кипятят в течение 7 час, охлаждают, выливают в смесь льда (50 г), воды (50 мл) и гидрокарбоната натрия (10,0 г, 0,119 М). Раствор экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные экстракты последовательно промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×25 мл), водой (25 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл), сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость светло-желтого цвета (8,42 г, 87%), кристаллизующаяся при стоянии, используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,84 (3Н, с., CH 3O2С), 3,93 (3Н, CH 3O-), 3,95 (3Н, CH 3O-), 4,01 (3Н, CH 3O-), 7,08 (1Н, с., H-Ar), 10,68 (1Н, с., HO-Ar).

11.4. 2-Додецилокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир

Растворяют 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир (4,95 г, 0,020 М), додецилбромид (12,45 г, 0,05 М), безводный карбонат калия (8,30 г, 0,060 М) и калия йодид (0,66 г, 0,004 М) в N,N-диметилформамиде (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°C в течение 24 час, охлаждают, выливают в воду (100 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (25 мл, ~0,300 М) и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×30 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой (2×30 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×30 мл), 10% раствором тиосульфата натрия (3×30 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл) и сушат над безводным карбонатом калия. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость желтого цвета (6,65 г, 81%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

11.5. 2-Доцецил-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К раствору 2-додецил-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метилового эфира (6,65 г, 0,016 М) в 95% водном этаноле (20 мл) прибавляют гидроксид калия (1,65 г, 0,029 М). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе. Остаток обрабатывают кипящим трет-бутилметиловым эфиром. (30 мл). Полученную суспензию разделяют фильтрованием. Осадок промывают трет-бутилметиловым эфиром (2×25 мл), сушат на воздухе, растворяют в воде (50 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (10 мл, 0,12 М), экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×25 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2×30 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость желтого цвета (4,51 г, 71%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,9 (3Н, т., 6,7 Гц, CH 3 (CH2)9CH2CH2-), 1,3 (20Н, м., CH3Н 2)9CH2CH2-), 1,86 (2Н, м., CH3 (СН2)9CH 2CH2-), 3,90 (3Н, с., CH 3O), 3,92 (3Н, с., CH 3O), 4,00 (3Н, с., СH 3O), 4,25 (2Н, т., 7 Гц, CH3 (CH2)9CH2СH 2-), 7,43 (1Н, с., H-Ar), 11,53 (1Н, ш.с., СO2Н). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2-гептилокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 99,5%.

11.6. 2-Додецил-3,4,5-триметоксибензоилхлорид

К раствору 2-додецил-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (4,51 г, 0,011 М) в хлористом метилене (10 мл) добавляют хлористый тионил (1,12 мл, 1,85 г, 0,015 М) и N,N-диметилформамид (0,01 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт получают с количественным выходом (4,65 г, 100%), в виде жидкости темно-желтого цвета, используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

11.7. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(2-додецил-3,4,5-триметоксибензоил)-пиперазин

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (2,21 г, 0,012 М), триэтиламина (1,85 мл, 0,013 М) в метиленхлориде (10 мл) прикапывают при перемешивании раствор 2-додецил-3,4,5-триметоксибензоилхлорида (4,65 г, 0,011 М) в хлористом метилене (10 мл). Смесь перемешивают в течение 6 час. Осадок отделяют фильтрованием и отбрасывают. Фильтрат промывают водой (2×15 мл), насыщенным раствором хлористого аммония (2×15 мл), водой (2×15 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×15 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость желтого цвета, получают с количественным выходом (6,21 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,89 (3Н, т, 6 Гц, CH 3 (CH2)9CH2CH2), 1,27 (18Н, м., CH3 (CH 2)9CH2CH2), 1,48 (9Н, с., (CH 3)3С), 1,68 (2Н, м, CH3 (CH2)9CH 2CH2), 3,3-4,1 (19Н, м., 4хCH 2-пиперазинового фрагмента, CH3 (CH2)9CH2CH 2 и 3хCH 3O-),6,55 (1Н, с., H-Ar).

11.8. 1-(2-Додецил-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина гидрохлорид

1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(2-додецил-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин (6,21 г, 0,011 М) смешивают с концентрированной соляной кислотой (20 мл, ~0,24 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до полной гомогенизации в течение 3 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе, дважды добавляя к концентрированной смеси по 10 мл воды для эффективного удаления хлористого водорода. Остаток нагревают спропан-2-олом (40 мл). Нерастворимые примеси отделяют фильтрованием через целит. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, бесцветные кристаллы (4,85 г, 85%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

11.9. 1-Карбимидамидо-4-(2-додецил-3,4,5-триметоксибензоил) метилсульфонат

К раствору 1-(2-додецил-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина гидрохлорида (4,85 г, 0,009 М) и 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида гидрохлорида (1,60 г, 0,011 М) в N,N-диметилформамиде (10 мл) прибавляют при температуре 50°C диизопропилэтиламин (3,50 мл, 0,020 М). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 10 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (50 мл), экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×15 мл). Органические экстракты отбрасывают.

Водный слой подщелачивают 50% раствором гидроксида натрия (20 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (3×15 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2×10 мл) и сушат над безводным карбонатом калия. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полученный остаток, 1-карбимидамидо-4-(2-гептилокси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин (3,49 г, 0,008 М), растворяют в ацетоне (25 мл) и подкисляют метилсульфокислотой (0,89 г, 0,008 М). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, последовательно промывают ацетоном (2×5 мл), трет-бутилметиловым эфиром (2×10 мл) и сушат в вакууме. Продукт, мелкие бесцветные кристаллы (3,13 г, 65%). Спектр ЯМР 1Н (DMSO), δ, м.д. (J, Гц): 0,85 (3Н, м., CH 3 (CH2)9CH2CH2), 1,24 (18Н, м., CH3H 2)9CH2CH2), 1,58 (2Н, м., CH3 (СН2)9CH 2CH2), 2,38 (3Н, с., C H _ 3 SO 3 - ), 3,3-4,1 (19Н, м., 4хCH 2-пиперазинового фрагмента, CH3 (CH2)9CH2CH 2 и 3хCH 3O-), 6,65 (1Н, с., H-Ar), 7,53 (4Н, ш.с, C(NH 2)(N+ H 2)). Спектр ЯМР 13С (DMSO), δ, м.д.: 13,89 (CH3CH2CH2CH2 (CH2)4CH2CH2CH2), 22,05 (CH3 CH2CH2CH2 (CH2)4CH2CH2CH2), 25,37 (CH3CH2 CH2CH2 (CH2)4CH2CH2CH2), 28,68 (CH3CH2CH2 CH2 (CH2)4CH2CH2CH2), 28,98 (CH3CH2CH2CH2 (CH2)4CH2CH2CH2), 29,57 (CH3CH2CH2CH2 (CH2)4 CH2CH2CH2), 31,26 (CH3CH2CH2CH2 (CH2)4CH2 CH2CH2), 39,67 ( C _ H 3 SO 3 - ), 40,49 (CH2-пиперазинового фрагмента), 44,53 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45.16 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,31 (CH2-пиперазинового фрагмента), 56,10 (CH3O-), 60,59 (CH3O-), 60,96 (СН3О-), 73,96 (CH3 (СН2)9CH2 CH2), 105,49 (С6, Ar), 124,74 (С1, Ar), 142,21 (С2, Ar), 143,23 (С5, Ar), 146,55 (С4, Ar), 149,44 (С3, Ar), 156,37 (C(NH2)(N+H2)), 166,25 (CON). Масс-спектр: МН+ найдено - 507,44, МН+ вычислено - 507,35. Чистота продукта по данным ВЭЖХ 99,51%, максимальная неидентифицированная примесь 0,10%, сумма неидентифицированных примесей 0,49%.

Пример 12. Получение 1-карбимидамидо-4-(2-[3-метилбутил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина ацетата

12.1. 2-Бромо-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К суспензии 3,4,5-триметоксибензойной кислоты (33,0 г, 0,156 М) в этилацетате (200 мл) прибавляют 1 мл воды, смесь нагревают до температуры кипения, к кипящей реакционной смеси при перемешивании в течение 30 мин прикапывают бром (8,8 мл, 0,171 М). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, кристаллы бледно-кремового цвета, получают с количественным выходом (45,2 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,92 (3Н, CH3O-), 3,93 (3Н, CH3O-), 3,98 (3Н, CH3O-), 7,42 (1Н, с., H-Ar), 11,00 (1Н, ш.с. СО2 H). Чистота полупродукта по данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ - 95%.

12.2. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К горячему раствору 2-бромо-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (42 г, 0,144 М) и гидроксида натрия (14,4 г, 0,36 М) в воде (200 мл) прибавляют оксид меди (II) (1,14 г, 0,014 М, 10% молн.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 час. К горячей реакционной смеси прибавляют гидроксид натрия (5,76 г, 0,144 М), после чего прибавляют при перемешивании горячий раствор сульфата меди (II) пентагидрата (17,9 г, 0,072 М) в воде (50 мл). Осадок отделяют фильтрованием. Выделенный осадок суспендируют в 5%-ом растворе гидроксида натрия (100 мл), перемешивают в течение 1 час, отделяют фильтрованием (операция повторяется трижды), осадок суспендируют в воде (100 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (25 мл, 30,0 г, 0,3 М). Выпавший осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой (3×100 мл) и сушат в вакууме. Полупродукт, бледно-кремовые кристаллы (13,5 г, 41%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,87 (3Н, CH3O-), 3,95 (3Н, CH3O-), 4,05 (3Н, CH3O-), 5,5 (1Н, ш.с., HO-Ar), 7,17 (1H, с., H-Ar), 10,31 (1H, с. СО2 H). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 99,5%.

12.3. 2-Гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир

К кипящему раствору 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (13,2 г, 0,058 М) в метаноле (150 мл) прибавляют при перемешивании порциями 98% серную кислоту (8,7 г, 0,087 М). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 9 час. После охлаждения, выливают в раствор гидрокарбоната натрия, фильтруют для удаления неорганических солей, летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (200 мл), промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×50 мл), водой (2×50 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе. Остаток перекристаллизовывают из гептана. Полупродукт, крупные кристаллы песочного цвета (11,6 г, 82%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 3,84 (3Н, с, CH3O2С), 3,93 (3Н, CH3O-), 3,95 (3Н, CH3O-), 4,01 (3Н, CH3O-), 7,08 (1Н, с., H-Ar), 10,68 (1Н, с., HO-Ar).

12.4. 2-(3-Метилбутил)окси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир

Растворяют 2-гидрокси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метиловый эфир (11,5 г, 0,047 М), 1-бром-3-метилбутан (12,1 мл, 0,095 М), безводный карбонат калия (19,86 г, 0,095 М) в N,N-диметилформамиде (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 85°C в течение 5 час, прибавляют 1-бром-3-метилбутан (3,58 г, 0,024 М), безводный карбонат калия (3,28 г, 0,024 М) и перемешивают при температуре 65°C в течение 5 час (операцию повторяют дважды). Охлажденную реакционную смесь смешивают с трет-бутилметиловым эфиром (100 мл). Осадок отделяют фильтрованием и отбрасывают. Фильтрат промывают 10-% раствором гидрокарбоната натрия (2×25 мл) и водой (3×50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт получают в виде жидкости желтого цвета (14,8 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

12.1. 2-(3-Метилбутил)окси-3,4,5-триметоксибензойная кислота

К раствору 2-(3-метилбутил)окси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты метилового эфира (14,00 г, 0,045 М) в 95% водном этаноле (20 мл), прибавляют гидроксид калия (10,5 г, 0,179 М). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Летучие компоненты удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток обрабатывают кипящим трет-бутилметиловым эфиром (50 мл). Осадок отделяют фильтрованием, промывают трет-бутилметиловым эфиром (2×40 мл), сушат на воздухе, растворяют в воде (50 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой (20 мл, 0,24 М) и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (2×25 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2×20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушат над безводным сульфатом магния.

Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость желтого цвета (12,03 г, 90%), медленно кристаллизующийся со временем, используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,97 (6Н, д, ОCH2CH2СН(CH 3)2), 1,70-1,76 (2Н, м. ОCH2CH 2СН(CH3)2), 1,76-1,87 (1H, м. ОCH2CH2СН(CH3)2), 3,88 (3Н, с. ОСH 3), 3,91 (3Н, с. ОCH 3), 3,97 (3Н, с. ОCH 3), 4,27 (2Н, т. J=Ar-OCH 2CH2), 7,4 (1H, с. H-Ar), 11,53 (1Н, ш.с. СО-ОН). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 22,42 (CH3)2СНCH2CH2-), 24,24 (СH3)2 CH CH2CH2-), 38,54 (CH3)2СНCH2CH2-), 55,91 (CH3O-), 60,62 (CH3O-), 61,03 (CH3O-), 72,57 (CH3)2СНCH2 CH2-), 107,98 (С1, Ar), 120,88 (С6, Ar), 145,64 (С2, Ar), 146,55 (С5, Ar), 147,26 (С3, Ar), 148,57 (С4, Ar), 166,69 (СO2Н). По данным спектроскопии ЯМР 1Н и ТСХ степень чистоты полупродукта - 2-(3-метилбутил)окси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты - 99,7%.

12.2. 2-(3-Метилбутил)окси-3,4,5-триметоксибензоилхлорид

К раствору 2-(1-метилбутил)окси-3,4,5-триметоксибензойной кислоты (10,00 г, 0,034 М) добавляют хлористый тионил (12,0 г, 0,035 М) и N,N-диметилформамид (0,05 мл), перемешивают при комнатной температуре течение 1 час, кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Летучие компоненты смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость желто-коричневого цвета, получают с количественным выходом (10,6 г, 100%), и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

12.3. 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(2-[3-метилбутил]окси-3,4,5-триме-токсибензоил)пиперазин

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазина (7,49 г, 0,04 М) и триэтиламина (7,0 мл, 0,05 М) в хлористом метилене (50 мл) прикапывают при перемешивании раствор 2-(3-метилбутил)окси-3,4,5-триметоксибензоилхло-рида (10,62 г, 0,034 М) в хлористом метилене (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. Выпавший осадок гидрохлорида триэтиламина отделяют фильтрованием и отбрасывают. Фильтрат последовательно промывают водой (2×20 мл), 3-% раствором ортофосфорной кислоты (2×20 мл), водой (2×20 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полупродукт, жидкость желто-коричневого цвета, получают с количественным выходом (15,64 г, 100%), используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,84-0,93 (6Н, м., (CH 3)2СНCH2CH2-), 1,43 (9Н, с., (CH 3)3C-), 1,48-1,60 (2Н, м., (CH3)2СНСH 2CH2-)), 1,65-1,84 (1Н, м., (CH3)2СНCH2CH2-)), 3,09-4,11 (19Н, м., 4хCH 2-пиперазинового фрагмента, (CH3)2CHCH2CH 2- и 3хCH 3O-), 6,51 (1Н, H-Ar).

12.4. 1-(2-[3-Метилбутил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина гидрохлорид

1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2-[3-метилбутил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазин (15,0 г, 0,032 М) и пропан-2-ол (50 мл) смешивают с концентрированной соляной кислотой (14 мл, ~0,168 М). Реакционную смесь перемешивают при температуре 65°C до полной гомогенизации в течение 3 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе, дважды добавляя к концентрированной смеси по 20 мл воды для удаления хлористого водорода. Остаток частично растворяют в воде (75 мл) и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×20 мл). Органические экстракты отбрасывают. Летучие компоненты водного раствора удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полученный полупродукт (12,8 г, 99%) используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,88-0,93 (6Н, м., (CH 3)2СНCH2CH2-), 1,47-1,60 (2Н, м., (CH3)2СНCH 2CH2-)), 1,65-1,84 (1H, м., (CH3)2СНCH2CH2-)), 2,70-4,53 (19Н, м., 4хCH 2-пиперазинового фрагмента, (CH3)2СНCH2CH 2- и 3хCH 3O-), 6,71 (1Н, H-Ar), 9,74 (2Н, ш.с., N+ H 2). Спектр ЯМР 13С (DMSO), δ, м.д.: 22,34, (CH3)2СНCH2CH2-), 24,24 (CH3)2 СНCH2CH2-), 38,54 (CH3)2СНCH2CH2-), 37,78 (CH2-пиперазинового фрагмента), 42,40 (CH2-пиперазинового фрагмента), 42,68 (CH2-пиперазинового фрагмента), 43,28 (CH2-пиперазинового фрагмента), 56,14 (CH3O-), 60,64 (CH3-), 61,07 (CH3O-), 72,37 ((CH3)2СНCH2 CH2-), 105,49 (С6, Ar), 124,39 (С1, Ar), 142,21 (С2, Ar), 143,27 (С5, Ar), 146,59 (С4, Ar), 149,55 (С3, Ar), 166,17 (CON).

12.5. 1-Карбимидамидо-4-(2-[3-метилбутил]окси-3,4,5-триметоксибензо-ил)пиперазина ацетат

К раствору 1-(2-[3-метилбутил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)пиперазина гидрохлорида (12,5 г, 0,031 М) и 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида гидрохлорида (12,5 г, 0,031 М) в воде (100 мл) прибавляют при комнатной температуре карбонат натрия (8,42 г, 0,0794 М), далее при температуре 50°C прибавляют пропан-2-ол (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 10 час. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (120 мл) и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×30 мл). Органические экстракты отбрасывают. Водный слой подщелачивают 50% раствором гидроксида натрия (35 мл), экстрагируют хлористым метиленом (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2×20 мл) и сушат над безводным карбонатом калия. Осушитель отделяют фильтрованием. Летучие компоненты фильтрата удаляют на ротационно-пленочном испарителе при пониженном давлении. Полученный остаток, 1-карбимидамидо-4-(2-[1-метилбутил]окси-3,4,5-триметоксибензоил)-пиперазин (12,66 г, 0,031 М), растворяют в хлористом метилене (50 мл), подкисляют ледяной уксусной кислотой (2,1 мл, 0,0366 М). Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре хлористым метиленом (2×10 мл), ацетоном (2×50 мл), суспендируют в смеси ацетона (60 мл) и воды (5 мл), суспензию кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 час. Осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре ацетоном (2×25 мл) и сушат в вакууме. Продукт, мелкие бесцветные кристаллы (8,42 г, 43%). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0,90 (6Н, д.,.J=6,2 Гц, (СH 3)2СНCH2CH2-), 1,47-1,57 (2Н, м., (CH3)2СНCH 2CH2-)), 1,66 (3Н, с., С H _ 3 С O 2 ), 1,70-1,77 (1Н, м., (CH3)2СНCH2CH2-)), 2,70-4,34 (19Н, м, 4×CH 2-пиперазинового фрагмента, (CH3)2СНCH2CH 2- и 3х×CH 3O-), 6,63 (1Н, H-Ar), 8,54 (4Н, ш.с., C(NH 2)(N+ H 2)). Спектр ЯМР 13С (DMSO), δ, м.д.: 22,32, (CH3)2СНCH2CH2-), 24,33 (CH3)2 СНCH2CH2-), 24,78 ( С _ H 3 С O 2 ), 38,59 (CH3)2СНCH2CH2-), 37,82 (CH2-пиперазинового фрагмента), 44,17 (CH2-пиперазинового фрагмента), 44,79 (CH2-пиперазинового фрагмента), 45,42 (CH2-пиперазинового фрагмента), 56,34 (CH3O-), 60,60 (CH3O-), 60,95 (CH3O), 72,43 ((CH3)2СНCH2 CH2-), 105,86 (С6, Ar), 124,87 (С1, Ar), 142,40 (С2, Ar), 143,49 (С5, Ar), 146,60 (С4, Ar), 149,49 (С3, Ar), 157,71 (C(NH2)(N+H2)), 166,40 (CON), 175,40 (CH3СO2). Чистота продукта по данным ВЭЖХ 99,70%, максимальная неидентифицированная примесь 0,10%, сумма неидентифицированных примесей 0,3%.

Пример 13. Исследование антиагрегантных свойства N,N′-замещенных пиперазинов in vitro.

Кровь для исследования брали у доноров, лиц обоего пола, не получавших в течение 10-ти дней препаратов, влияющих на функцию крови, утром после легкого завтрака. С целью исключения контактной активации тромбоцитов, все манипуляции с кровью проводили в пластиковой посуде. Стабилизацию крови проводили 3,8% раствора трехзамещенного основного цитрата натрия (рН=7,4) в соотношении цитрат:кровь 1:9. Кровь получали путем пункции локтевой вены сухой, острой, короткой иглой без шприца. В пластиковую мерную центрифужную пробирку помещали 1 мл цитрата натрия. Первые капли крови оставляли на ватном тампоне, далее в пробирку собирали свободно вытекающую кровь до метки 10 мл. Немедленно перемешивали кровь с цитратом натрия, не допуская образования воздушных пузырей.

Исследование индуцированной агрегации тромбоцитов проводилось в течение 3-х часов после получения крови.

Количество тромбоцитов определяли на гематологическом анализаторе Coulter LH500 (Beckman Coulter Inc., США).

Индуцированную агрегацию тромбоцитов изучали на 4-х канальном агрегометре фирмы CHRONO-LOG, модель 590, позволяющий изучать тромбоцитарную функцию в цельной крови.

Температура в ячейках пробоподготовки: 37°C, измерительной ячейки: +37°C, скорость вращения магнитной мешалки: 1200 об/мин.

АДФ-индуцированная обратимая агрегации тромбоцитов: Chrono-parADPreagent (CHRONO-LOG, США растворяли в 5 мл физиологического раствора, раствор расфасовывали в микропробирки «Эппендорф» по 50 мкл, хранили при температуре (-)20°C. Агрегацию тромбоцитов оценивали по реакции на добавление к 1 мл цельной крови 10,0 мкл АДФ (конечная концентрация - 10 мкМ).

Коллаген-индуцированная агрегация тромбоцитов: Chrono-parCollagen (CHRONO-LOG, США) расфасовывали в микропробирки «Эппендорф» по 10 мкл и хранили при температуре 4°C. Агрегацию тромбоцитов оценивали по реакции на добавление к 1 мл цельной крови 2 мкл коллагена (конечная концентрация - 2 мкг/мл).

Ристоцетин-индуцированная агрегации тромбоцитов: реагент Chrono-parRISTOCETIN (CHRONO-LOG, США) растворяли в 0,5 мл стерильной воды, раствор расфасовывали в микропробирки типа «Эппендорф» по 50 мкл и хранили при температуре (-) 20°C. Агрегацию тромбоцитов оценивали по реакции на добавление к 1 мл цельной крови 8 мкл ристоцетина (конечная концентрация - 1 мг/мл).

Агрегации тромбоцитов с арахидоновой кислотой: реагент Chrono-parArachidonicAcid (CHRONO-LOG, США). Предварительно разведенный в стерильном физиологическом растворе альбумин смешивали с арахидоновой кислотой, доводили до объема 700 мкл, переносили в микропробирку и встряхивали на вортексе 5 мин. Полученную смесь расфасовывали в микропробирки типа «Эппендорф» по 100 мкл, хранили при температуре (-) 20°C. Перед использованием размораживали, встряхивали на вортексе в течение 2 мин.

Агрегацию тромбоцитов оценивали по реакции на добавление к 1 мл цельной крови 10 мкл арахидоновой кислоты (конечная концентрация -0,5 мМ).

Тромбин-индуцированная агрегация тромбоцитов: реактив Chrono-par Thrombinreagent (CHRONO-LOG, США) растворяли в 1,0 мл стерильного физиологического раствора, раствор расфасовывали в микропробирки «Эппендорф» по 500 мкл, хранили при температуре (-) 20°C. Агрегацию тромбоцитов оценивали по реакции на добавление к 1 мл цельной крови 100 мкл раствора тромбина (конечная концентрация - 1,0 Unit/ml).

Эпинефрин-индуцированная агрегация тромбоцитов: реагент Chrono-par Epinephrinereagent (CHRONO-LOG, США) растворяли в 5,0 мл стерильной воды, раствор расфасовывали в микропробирки типа «Эппендорф» по 500 мкл и хранили при температуре (-) 20°C.

Агрегацию тромбоцитов оценивали по реакции на добавление к 1 мл цельной крови 10 мкл раствора эпинефрина (конечная концентрация -100 мкМ).

Навеску соединения растворяли в 0,05 М Трис-HCl буфере, рН=7,4. Получали растворы с концентрацией от 0,05 до 15 мМ. 0,1 мл полученного раствора смешивали в кювете с мешалкой с 0,9 мл крови, инкубировали 5 мин при +37°C, вносили индукторы агрегации. В контроле 0,1 мл Трис-HCl буфера смешивали с 0,9 мл крови, инкубировали, как указано выше, прибавляли индуктор агрегации.

Агрегацию регистрировали до выхода кривой на плато. Ингибирующую способность (Q,%) рассчитывали по формуле: Q=[A0х]:А0×100, где А0 и Аx - амплитуды агрегации в контроле и растворе соединения в крови, соответственно.

По результатам исследования зависимости ингибирующей способности соединений от их концентрации рассчитывали концентрацию, подавляющую агрегацию тромбоцитов в цельной крови на 50% - ЕС50 (Таблица 2).

Как следует из данных таблицы 2, направленное изменение структуры N,N′-замещенных пиперазинов, а именно наличие в качестве заместителей в ароматическом цикле радикала R2 с длиной углеродной цепи 5 атомов и более взаимен R2 с длиной углеродной цепи 1-4 атома [патент RU 2469029, 2010], приводит к изменению спектра их активности в тесте индуцированной агрегации тромбоцитов.

Соединения общей формулы I, содержащие R2 с длиной углеродной цепи 5-12 атомов, имеют в 3-5 раз более высокие значения EC50 при индуцировании агрегации арахидоновой кислотой, что увеличивает безопасность соединений R2 с длиной углеродной цепи 5 атомов и более в силу их меньшего влияния на активность циклооксигеназ [Schjerning Olsen A, FosbølL, Lind-hardsen J, et al. Long-term cardiovascular risk of NSAID use according to time passed after first-time myocardial infarction. A nation wide cohortstudy. Circulation, September 10, 2012].

Вместе с тем, активность N,N′-замещенных пиперазинов общей формулы I в тесте тромбин и коллаген - индуцированной агрегации возрастает в 1,5 раза, а активность в тесте эпинефрин индуцированной агрегации возрастает в 2 раза по сравнению с соединениями по патенту RU 2469029, 2010.

Пример 14. Исследование антикоагулянтных и антиагрегантных свойств N,N′-замещенных пиперазинов invivo.

То, что замена в ароматическом цикле N,N′-замещенных пиперазинов радикала R2 с длиной углеродной цепи 1-4 атома на радикал R2 с длиной углеродной цепи 5-12 атомов, приводит к значительному увеличению их антикоагулянтых и антиагрегантных свойств была показана в эксперименте invivo.

Исследования N,N′-замещенных пиперазинов in vivo выполняли на крысах-самцах Вистар (вес на начало эксперимента 250±15 г, возраст 10-12 недель). Животные содержались на неограниченном потреблении корма и воды, распределялись по группам методом рандомизации по 12 животных в каждой группе.

Внутривенное введение (в/в): 1 мл раствора N,N′-замещенного пиперазина вводили болюсно в хвостовую вену ненаркотизированных крыс 1 раз в световой период суток, курс - 7 суток.

Внутригастральное введение (в/ж): 15 г композиции, содержащей N,N′-замещенный пиперазин (Таблица 3), перемешивали с 40 мл воды в течение 10 мин. 2 мл суспензии вводили крысе в/ж жестким металлическим зондом, один раз в световой период суток в течение 30 суток.

Дозу действующего вещества рассчитывали в мкМ на 1 кг массы крыс. В контроле крысе аналогично вводили 2 мл воды.

Кровь для оценки параметров агрегациии и коагулограммы брали путем кардиопункции у всех животных через сутки после последнего введения препарата, перед некропсией с применением CO2-эвтаназии.

Кровь собирали в пробирки, содержащие 3,8% раствор цитрата натрия, центрифугировали для получения плазмы, в которой определяли при помощи полуавтоматического анализатора «RA-50» фирмы «Bayer» (Германия) следующие показатели: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), содержание фибриногена.

Для определения показателей использовали стандартные наборы для коагулологических тестов (ООО «Технология Стандарт», Россия).

Параметры индуцированной агрегации измеряли, как изложено в примере 13.

Пример 15. Исследование вазодилатирующей активности N,N′-замещенных пиперазинов in vivo. Влияние N,N′-замещенных пиперазинов на реактивность сосудов микроциркуляторного русла.

Исследование было выполнено на крысах-самцах линии Вистар массой 250-300 г (питомник лабораторных животных «Рапполово» РАМН). Животных содержали на неограниченном потреблении корма и воды, разделяли на группы методом рандомизации.

Исследуемую композицию вводили болюсно в хвостовую вену ненаркотизированных животных (из расчета 5 мл на 1 кг). В контроле вводили физиологический раствор (5 мл/кг).

Через 30 мин после введения препарата животных наркотизировали (тиопенталнатрия, 60 мг/кг, подкожно). Через нижнесрединный доступ извлекали петлю тонкой кишки, примыкающей к мезоаппендиксу, для исследования кровообращения в венулах и артериолах брыжейки в проходящем свете, и помещали крысу на термостатируемый предметный столик микроскопа. Изменение микроциркуляции оценивали по количеству функционирующих капилляров. Брыжейку постоянно увлажняли физиологическим раствором (20 капель/мин). Аппликацию раствора норадреналина производили непосредственно на брыжейку [Furness J.B., Marshall J.M., Correlation of the directly observed responses of mesentericves sels of the rattonervestimulation and noradrenalie with the distribution of adrenergicnerves J. Physiol. (1974), 239, pp. 75-88]. Перед нанесением норадреналина поступление физиологического раствора прекращали, поле зрения подсушивали в течение 20 с.

После оценки реакции сосудов, брыжейку промывали физиологическим раствором до полного восстановления исходного кровотока. Участки кишечника, выведенные из исследования, обертывали влажной марлевой салфеткой для предотвращения высыхания. В опытах по визуальному определению влияния препарата на микроциркуляторное русло сначала проводили наркотизацию крыс, катетеризацию бедренной артерии и после этого в течении 1 минуты вводили 1 мл препарата. С помощью видеокамеры (Optics and Electronics ISTA Ltd) производили видеозапись на персональный компьютер, программный пакет Video-Test 4.0 (ISTA Ltd., Россия). Определяли: диаметр сосудистой стенки (D, мкм) до и после аппликации норадреналина, время начала замедления кровотока в сосудах под действием норадреналина (наблюдение производили в течение 1 мин после аппликации). Конечная концентрация норадреналина составляла 10-6 г/мл. Полученные результаты приведены в таблице 6.

Проведенные фармако-биологические испытания показали, что N,N′-замещенные пиперазины общей формулы I обладают антиагрегантными, антикоагулянтными и вазодилатирующими свойствами и превышают по активности соединения по патенту RU 2469029, 2010.

Композиции на основе N,N′-замещенных пиперазинов общей формулы I положительно влияют на восстановление системы гемостаза.

1. N,N′-замещенные пиперазины общей формулы I

где R1 - линейный или разветвленный алкил С14,
R2 - линейный или разветвленный алкил С512,
G - минеральная или органическая С14 кислота или вода,
в качестве вещества, обладающего сочетанной антиагрегантной, антитромботической и вазодилаторной активностью.

2. Способ получения N,N′-замещенных пиперазинов общей формулы II

где R1 - линейный или разветвленный алкил С14,
R2 - линейный или разветвленный алкил С112,
G - минеральная или органическая С14 кислота или вода,
путем обработки 3,4,5-триалкоксибензойной кислоты бромом в органическом растворителе, выделения 2-бромо-3,4,5-триалколсибензойной кислоты, дальнейшего превращения 2-бромо-3,4,5-триалколсибензойной кислоты в 2,3,4,5-тетраалколсибензойную кислоту, обработки 2,3,4,5-тетраалколсибензойной кислоты хлористым тионилом, выделения 2,3,4,5-тетраалкоксибензоилхлорида, обработки 2,3,4,5-триалкоксибензоилхлорида трет-бутоксикарбонилпиперазином в полярном апротонном растворителе в присутствии аминов, выделения 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазина, обработки 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазина кислотами, выделения солей 1-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазина, обработки солей 1-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазина 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида гидрохлоридом, выделения 4-(2,3,4,5-тетраалкоксибензоил)пиперазин-1-карбоксимидамида, обработки 4-(2,3,4,5-тетраалколсибензоил)пиперазин-1-карбоксимидамида кислотой и выделения N,N′-замещенных пиперазинов, отличающийся тем, что 2,3,4,5-тетраалкоксибензойную кислоту получают путем обработки 2-бромо-3,4,5-триалкоксибензойной кислоты щелочами в воде или водно-спиртовом растворителе в присутствии меди, или солей меди, или оксидов меди при молярном соотношении 2-бромо-3,4,5-триалколсибензойной кислоты с медью, или ее солями, или ее оксидами, последующего-прибавления в реакционную смесь солей меди (II) при молярном соотношении 2-бромо-3,4,5-триалколсибензойной кислоты с солями меди (II) не менее 1:0,5, отделения образовавшегося осадка, промывки осадка раствором щелочи, обработки осадка кислотой, промывки водой или водно-органическим растворителем, выделения 2-гидрокси-3,4,5-триалколсибензойной кислоты общей формулы

где R1 - линейный или разветвленный алкил С14,
обработки 2-гидрокси-3,4,5-триалколсибензойной кислоты спиртами в присутствии серной кислоты, или спиртами в растворе хлористого метилена в присутствии дициклогексилкарбодиимида, или диметилсульфатом в полярном апротонном растворителе в присутствии карбоната натрия, выделения 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензоата общей формулы

где R1 - линейный или разветвленный алкил С14,
R3 - линейный алкил С1-С4,
обработки 2-гидрокси-3,4,5-триалкоксибензоата соединениями общей формулы R2-Y
где R2 - линейный или разветвленный алкил С112,
Y - Cl, Br, I,
в полярном апротонном растворителе в присутствии карбоната калия или смеси карбоната и иодида калия, или обработки 2-гидрокси-3,4,5-триалколсибензойной кислоты диметилсульфатом в полярном апротонном растворителе в присутствии карбоната калия, выделения 2,3,4,5-тетраалколсибензоата общей формулы

где R1- линейный или разветвленный алкил С14,
R2 - линейный или разветвленный алкил C1-C12,
R3 - линейный алкил С14,
обработки 2,3,4,5-тетраалколсибензоата гидроксидами натрия или калия в воде, или спиртах, или водно-спиртовом растворителе, последующей обработки реакционной смеси кислотами.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют этилацетат или хлороформ или уксусную кислоту.

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве щелочных реагентов используют гидроксиды натрия или калия, карбонаты или фосфаты натрия или калия.

5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве солей меди (I) используют хлорид меди (I), иодид меди (I), ацетат меди (I).

6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве солей меди (II) используют сульфат меди (II), хлорид меди (II), ацетат меди (И).

7. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве оксидов меди используют оксид меди (I), оксид меди (II).

8. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве спиртов используют метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол, бутан-1-ол.

9. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве кислот используют трифторуксусную, серную, хлорную, соляную кислоты, метан-сульфокислоту.

10. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве полярного апротонного органического растворителя используют ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, N,N-диметилформамид.

11. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве аминов используют триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к амидному производному формулы (I), обладающему свойством ингибирования продукции proMMP-9, а также к фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе и средству для ингибирования продукции ММР-9.

Настоящее изобретение относится к пептиду, пептидомиметику или производному аминокислоты, которые содержат двузамещенную β-аминокислоту, в которой каждая из замещающих групп в β-аминокислоте, которые могут быть одинаковыми или разными, включает по меньшей мере 7 неводородных атомов, является липофильной и включает по меньшей мере одну циклическую группу, причем одна или больше циклических групп в замещающей группе могут быть связаны или конденсированы с одной или большим числом циклических групп в другой замещающей группе, и когда циклические группы слиты таким образом, совокупное общее количество неводородных атомов для таких двух замещающих групп составляет по меньшей мере 12, где указанный пептид, пептидомиметик или производное аминокислоты состоят из 1-4 аминокислот или эквивалентных по длине субъединиц.

Изобретение относится к водорастворимому производному салицилморфолида формулы Это производное обладает ноотропной активностью в сочетании с антидепрессивным действием.

Изобретение относится к производным N-гидроксилсульфонамида формул (I) или (III), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой H; n представляет собой 0; b является целым числом в диапазоне 1-4; R3, R4 , R5, R6 и R7 независимо выбраны из Н, галогена, карбоксила, сложного эфира карбоксила, выбранного из группы, включающей -С(O)O-морфолино, -С(O)O-С1-С 8алкил и -С(O)O-замещенный С1-С8алкил, где заместителем является морфолино; ациламино, представляющего собой группу -C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой С1-С 8алкил, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; и сульфониламино, представляющего собой группу SO2NR2, где две группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; R8 выбран из галогена и карбониламино, выбранного из группы -CONH-замещенный С1-С8 алкил, где заместителем является морфолино; и -CONR2 , где две группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; С представляет собой гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q9, Q10 , Q11, Q12, Q13 и Q14 , которые независимо выбраны из С, СН и S, при условии, что по меньшей мере один из фрагментов Q9, Q10 , Q11, Q12, Q13 и Q14 представляет собой S.

Изобретение относится к новым производным нафталина формулы I , а также к их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с модулированием Н-3 рецепторов.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использована для повышения реперфузии у пациента, имеющего заболевание периферических сосудов.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложена система доставки для замедленного высвобождения агента, блокирующего кальциевые каналы, содержащая твердый дисперсный продукт агента, блокирующего кальциевые каналы, в смеси с поли(лактид-ко-гликолидами), где массовое соотношение первого поли(лактид-ко-гликолида) и второго поли(лактид-ко-гликолида) составляет от 10:1 до 1:1,5.

Изобретение относится к медицине, конкретно к ангиологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе кровообращения. Предложено применение цинкатрана (комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом) цинка в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к препарату для защиты от химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, ускорения выведения этанола in vivo и повышения способности к восстановлению и выживаемости в условиях отсутствия кислорода.

Изобретение относится к медицине. Описан содержащий кремний биологически разлагаемый материал для профилактики и/или лечения заболеваний, которые сопровождаются пониженным и/или нарушенным ангиогенезом, и/или заболеваний, для которых для процесса выздоровления необходимо повышение ангиогенеза.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и фармакологии, и может быть использована для повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), обладающему СЕТP-ингибирующей активностью. В формуле (I) R1 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, гидрокси(С1-С6алкильную) группу, (С1-С6алкокси)-(C1-C6алкильную) группу, (C1-C6алкил)амино-(C1-C6алкильную) группу, [N-(C1-C6алкил)-N-гидрокси(C1-С6 алкил)амино]-(C1-C6алкильную) группу, [N-(C1-С6алкил)-N-(C1-С6 алкил)сульфониламино]-(С1-С6алкильную) группу, карбокси(С1-С6алкильную) группу, галоген (C1-C6алкильную) группу, С2-С6алкенильную группу, С3-С8циклоалкильную группу, С3-С8циклоалкенильную группу, гидроксильную группу, C1-C6алкокси группу, гидрокси(C1-С6алкокси) группу, (C1-C6алкил)сульфонил-(C1-C6алкокси) группу, карбокси(C1-C6 алкокси) группу, галоген(C1-C6алкокси) группу, C1-C6 алкилтио группу, C1-С6алкилсульфонильную группу, N-(C1-C6алкил)-N-гидрокси(С1-С6алкил)аминогруппу, карбокси группу, (C1-C6 алкокси)карбонильную группу, (C1-C6 алкиламино)карбонильную группу, ди(С1-С6 алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу, галогеновую группу, замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, замещенной 5-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей 3 гетероатома, выбранных из N и О, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, содержащей 1 гетероатом, выбранный из N, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, содержащей 2 гетероатома, выбранных из N и О, и замещающая группа α представляет собой группу, состоящую из С1-С6 алкильной группы, гидроксильной группы, карбокси группы, (C1-C6 алкокси)карбонильной группы и оксогруппы.

Настоящее изобретение относится к соединениям, охарактеризованным общей формулой (I), в которой А представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из групп, имеющих формулы, приведенные ниже, а остальные радикалы и группы имеют значения, приведенные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается лечения гипертензии. Для этого вводят декстрометорфан в комбинации с другим гипотензивным агентом - амлодипином.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для снижения нежелательных побочных эффектов препарата Б-190. Для этого до, одновременно или после введения препарата Б-190 животному вводят моно- или динитраты сорбитола.
Наверх