Таблетки с регулируемым по месту и времени высвобождением глюкокортикоида в желудочно-кишечном тракте

Изобретение относится к способу производства таблетки, которая высвобождает активный ингредиент глюкокортикоид в предварительно определенном месте желудочно-кишечного тракта. Указанный способ включает определение места желудочно-кишечного тракта, в которое необходимо доставить глюкокортикоид; формирование таблетки с покрытием, имеющей ядро, включающее глюкокортикоид и набухающий адъювант, и инертное покрытие, которое не набухает и не подвергается эрозии; и прессование покрытия указанной таблетки при давлении, выбранном так, что это приводит к высвобождению глюкокортикоида в указанном предварительно определенном месте. Также изобретение относится к таблетке, полученной указанным способом, и ее применению для лечения воспалительных заболеваний. Изобретение обеспечивает систему доставки лекарственного препарата для высвобождения активного компонента глюкокортикоида в желаемых отделах кишечника независимо от приема пищи. 3 н. и 38 з.п. ф-лы, 5 ил., 7 табл., 3 пр.

 

Настоящее изобретение описывает фармацевтическую лекарственную форму с регулируемым по месту и времени высвобождением глюкокортикоида в желудочно-кишечном тракте.

Высвобождение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств в желудке часто вызывает язвы слизистой покрытия желудка. По этой причине в настоящее время практически исключительно применяются таблетки с оболочкой, устойчивой к воздействию желудочного сока. Недостатком является то, что активный ингредиент очень быстро высвобождается при поступлении в кишечник. Таким образом, с этой технологией можно добиться контроля только места, но не времени высвобождения активного ингредиента.

Абсорбция некоторых активных ингредиентов возможна только в определенных отделах желудочно-кишечного тракта (окно абсорбции). Поступление/перенос активного ингредиента в плазму часто необходимо только тогда, когда патологическое состояние особенно проявляется в определенные периоды дня (пиркадный ритм). Это наблюдается, например, в случае астмы или ишемии ранним утром, боли в суставах утром и т.д. С другой стороны, влияние некоторых медикаментов часто необходимо только локально в желудочно-кишечном тракте, например, при воспалениях (например, язвенном колите или болезни Крона) или инфекциях желудочно-кишечного тракта.

Покрытые оболочкой таблетки многократно описаны, особенно с целью замедленного высвобождения активного ингредиента, у которых после начальной фазы без высвобождения активного ингредиента (лаг-фаза) следует фаза, когда активный ингредиент выходит из таблетки.

Например, WO 02/072033 раскрывает, что наносимое количество материала покрытия определяет лаг-фазу. Покрытие состоит из набухаемого материала, через поры которого впоследствии высвобождается активный ингредиент. В этом случае диффузия через набухающий матрикс покрытия становится фактором, определяющим высвобождение. Однако высвобождение через поры часто не происходит спонтанно после необходимой лаг-фазы; напротив, наблюдается более или менее быстрое высвобождение. Кроме того, очень важным фактором является влияние пищи на набухание и разрушение покрытия.

US 5464633 описывает таблетку с замедленным высвобождением активной субстанции. Таблетка состоит из ядра, включающего активный ингредиент и полимер, и покрытия, содержащего полимер.

ЕР 0463877 описывает фармацевтический препарат для контролируемого высвобождения активного ингредиента, включающий ядро и слой покрытия, где слой покрытия содержит влагонепроницаемую соль и сополимер.

Фармацевтический препарат, состоящий из ядра и многослойного покрытия для высвобождения активного ингредиента в нижней части желудочно-кишечного тракта (толстой кишке), известен, например, из ЕР 0366621. Однако пленочные покрытия, разрушаемые только в толстой кишке бактериями, живущими в ней, непригодны для высвобождения активного ингредиента в верхних отделах тонкой кишки.

WO 01/80824 (Eurand) описывает фармацевтическую форму, имеющую ядро, которое, помимо активного ингредиента, также содержит гидрофильный, набухающий полимер, и наружное покрытие, состоящее по меньшей мере из одного нерастворимого в воде полимера.

ЕР 0939623 и US 6183780 (Duphar) описывает пероральную лекарственную форму с замедленным высвобождением, состоящую из ядра и покрытия, где покрытие состоит из одного или нескольких полимеров, водорастворимого пластификатора и вещества, повышающего хрупкость покрытия. Недостатком этой формы является, в частности, возможность влияния пищи.

ЕР 1067910 (Bar-Shalom) описывает пероральную лекарственную форму, имеющую по меньшей мере одну разрушающуюся поверхность. ЕР 1275381 (Yamanouchi) также описывает таблетку с ядром и покрытием, состоящим из набухаемого гидрофильного полимера. В этих случаях влияние пищи также остается значительным.

Применение дилитиазема в форме биологически инертных шариков с множеством слоев описано в US 6620439 (Elite Labs). В этом случае активный ингредиент высвобождается несколько часов спустя после приема для лечения окклюзии артерий в утренние часы.

Патент US 5792476 описывает фармацевтическую композицию для перорального применения при ревматоидном артрите, содержащую глюкокортикоид в качестве активного ингредиента, которая приводит к его высвобождению в тонком кишечнике. Композиция является гранулятом, у которого имеется внутренний слой, устойчивый при рН 6,8, и внешний слой, устойчивый к рН 1,0.

Патент US 6488960 описывает фармацевтическую дозированную форму для контролируемого высвобождения кортикоидов, ссылка сделана на композиции, описанные в патенте US 5792476.

WO 01/08421 описывает таблетку, имеющую ядро, покрытое по меньшей мере двумя слоями, один из которых полностью покрывает другой. Слои покрытия можно получить распылением и/или прессованием.

WO 01/68056 раскрывает фармацевтический препарат, обладающий профилем высвобождения с задержкой во времени, включающий ядро и по меньшей мере одно гидрофильное или липофильное покрытие, окружающее ядро, где покрытие медленно набухает, растворяется, разрушается или изменяет структуру иным способом посредством воды, присутствующей в среде высвобождения, так что ядро или части ядра становятся доступными для среды высвобождения. Покрытие может быть сформировано, например, в виде прессованного покрытия.

WO 02/072034 раскрывает фармацевтическую дозированную форму для замедленного высвобождения, имеющую ядро, включающую активный ингредиент глюкокортикоид и материал, обеспечивающий замедленное высвобождение и включающий по меньшей мере одну природную или синтетическую камедь.

WO 2004/093843, содержание которого включено здесь посредством ссылки, раскрывает таблетку с определенной геометрией ядра для высвобождения активного ингредиента в определенной отсроченной манере высвобождения.

Проблемой, лежащей в основе настоящего изобретения, было обеспечение фармацевтической дозированной формы с высвобождением глюкокортикоида, контролируемым по месту и времени, которая делает возможным воспроизводимое высвобождение in vivo, в частности, в необходимых отделах кишечника, независимо от потребления пищи пациентом. Кроме того, изобретение нацелено также на оптимальный контроль процесса высвобождения глюкокортикоида как такового, насколько возможно в зависимости от соответствующего медицинского показания.

Эта проблема решается с помощью фармацевтической дозируемой формы с высвобождением глюкокортикоида в желудочно-кишечном тракте, регулируемым по месту и времени, включающей:

(а) ядро, содержащее по меньшей мере один глюкокортикоид и имеющее по меньшей мере один набухающий адъювант, так что глюкокортикоид быстро высвобождается из дозируемой формы при контакте ядра с жидкостями желудочно-кишечного тракта; и

(b) инертное покрытие, нанесенное на ядро путем прессования, где указанное покрытие способно предотвращать значительное высвобождение глюкокортикоида в течение определенного периода времени после поглощения дозированной формы.

В другом аспекте настоящее изобретение описывает способ лечения пациента, нуждающегося в таком лечении, глюкокортикоидом в дозированной форме с регулируемым местом и временем высвобождения, где указанный способ включает применение у указанного пациента фармацевтической дозированной формы, описанной здесь.

В другом аспекте настоящее изобретение направлено на набор, содержащий по меньшей мере одну единицу дозы лекарственной формы, описанной здесь, с регулируемым местом и временем высвобождением глюкокортикоида в желудочно-кишечном тракте. Набор факультативно содержит инструкцию по применению единицы лекарственной формы.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу производства таблетки, высвобождающей глюкокортикоидный активный ингредиент в предопределенном вариабельном месте желудочно-кишечного тракта, где указанный способ включает:

определение места в желудочно-кишечном тракте, в которое необходимо доставить глюкокортикоид;

формирование таблетки с покрытием, имеющей ядро, содержащей глюкокортикоид, и набухающий адъювант, и инертное наружное покрытие; и

прессование покрытия указанной таблетки под давлением, выбранным так, чтобы приводить к высвобождению глюкокортикоида в указанном предопределенном месте.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к таблетке с покрытием, имеющей ядро с глюкокортикоидным активным ингредиентом и покрытие, способное высвобождать глюкокортикоид в предопределенном вариабельном месте желудочно-кишечного тракта, причем покрытие спрессовано до такой степени, что приводит к высвобождению глюкокортикоида в предопределенном месте.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу производства таблетки, высвобождающей глюкокортикоидный активный ингредиент в предопределенном вариабельном месте ЖКТ, где указанный способ включает:

определение места в желудочно-кишечном тракте, в которое необходимо доставить глюкокортикоид;

формирование таблетки с покрытием, имеющей ядро, содержащее глюкокортикоид и набухающий адъювант, и инертное наружное покрытие;

прессование покрытия указанной таблетки под давлением, выбранным для достижения высвобождения глюкокортикоида в указанном предопределенном месте; и

тестирование характеристик высвобождения in vitro в устройстве для растворения, для подтверждения высвобождения глюкокортикоида с определенным временем запаздывания.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения локального расстройства кишечника в нижних отделах, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, таблетки с покрытием, имеющей ядро из глюкокортикоидного активного ингредиента и покрытие, которое спрессовано до степени, которая приводит к высвобождению глюкокортикоида в нижних отделах кишечника.

Краткий перечень фигур

Фигура 1 демонстрирует высвобождение in vivo новой таблетки, содержащей 5 мг преднизона («Преднизон TR») с лаг-фазой примерно 4 часа (500 мл воды, лопастная мешалка. Фармакопея США).

Фигура 2 показывает уровень преднизона в плазме in vivo после введения:

A) таблетки стандартного «Преднизона IR» (немедленного высвобождения) (прием в 2 часа до полудня) с 5 мг преднизона,

B) новой таблетки «Преднизона TR» в полусытом состоянии (прием в 8 часов вечера) с 5 мг преднизона.

C) новой таблетки новой таблетки «Преднизона TR» в сытом состоянии (прием в 8 часов вечера) с 5 мг преднизона.

Фигура 3 показывает уровень преднизолона в плазме in vivo после введения:

A) таблетки стандартного «Преднизона IR» (прием в 2 часа до полудня) с 5 мг преднизона,

B) новой таблетки «Преднизона TR» в полусытом состоянии (прием в 8 часов вечера) с 5 мг преднизона.

C) новой таблетки «Преднизона TR» в сытом состоянии (прием в 8 часов вечера) с 5 мг преднизона.

Фигура 4 показывает высвобождение in vitro таблетки «Преднизон TR», содержащей 5 мг преднизона с лаг-фазой 6 часов (500 мл воды, лопастная мешалка, Фарм. США).

Фигура 5 демонстрирует профиль уровня в плазме in vivo после введения таблеток преднизона.

1) Стандартная таблетка «Преднизон IR» (прием в 8 часов утра)

2) Стандартная таблетка «Преднизон IR» (прием в 2 часа утра)

3) Новая таблетка «Преднизон TR» с лаг-фазой 6 часов (прием в полусытом состоянии) (прием в 8 часов вечера)

4) Новая таблетка «Преднизон TR» с лаг-фазой 6 часов (в сытом состоянии) (прием в 8 часов вечера).

Для высвобождения глюкокортикоида в желудочно-кишечном тракте, связанного с местом и временем, возможно выделить два предпочтительных воплощения:

1) Высвобождение в верхних отделах кишечника со следующими целями:

- устранение нестабильности глюкокортикоида при контакте с желудочным соком;

- устранение побочных эффектов, таких как язвы, при высвобождении глюкокортикоида в желудке;

- оптимальное место и время абсорбции глюкокортикоида и его поступления в плазму после высвобождения глюкокортикоида в верхнем отделе тонкого кишечника,

- достижение системного воздействия в идеальное время,

- проявление локального воздействия в верхних отделах кишечника.

2) Высвобождение в нижних отделах кишечника со следующими целями:

- локальное и направленное высвобождение глюкокортикоида в желудочно-кишечном тракте,

- устранение побочных эффектов глюкокортикоида, наблюдаемых после (нежелательной) абсорбции.

Оба воплощения существенно повышают эффективность лекарственного средства и снижают его побочные эффекты.

Первое предпочтительное воплощение обеспечивает фармацевтическую дозированную форму с высвобождением глюкокортикоида в верхних отделах кишечника в течение периода 2-6 часов. Второе предпочтительное воплощение обеспечивает фармацевтическую дозированную форму с регулируемым по месту и времени высвобождением глюкокортикоида в нижних отделах кишечника в течение периода 6-10 часов после приема.

Описанное здесь изобретение относится к новой лекарственной форме с рассчитанным по времени высвобождением («TR»), высвобождающей глюкокортикоид или комбинацию глюкокортикоидов в зависимости от состава, геометрии и условий производства, в определенном месте и/или за определенное время, что делает возможным обеспечение оптимального эффекта с уменьшением побочных эффектов.

Так, уже проведены эксперименты с преднизоном в качестве модели глюкокортикоида («Преднизон TR»), и благодаря сопоставимым и похожим свойствам, можно также применять другие глюкокортикоиды.

Новая лекарственная форма «TR», описанная здесь, отличается от препаратов предшествующего уровня техники. Неожиданно, было показано, что форма с определенной геометрией прессованного покрытия с инертными адъювантами и точно отрегулированными параметрами производственного процесса обеспечивает воспроизводимую лаг-фазу и последующее быстрое высвобождение (фаза высвобождения лекарственного средства) глюкокортикоида или комбинации глюкокортикоидов.

Инертное покрытие сначала предотвращает высвобождение глюкокортикоида или комбинации глюкокортикоидов в течение точно определенного периода, так что абсорбции не происходит. Вода, находящаяся в желудочно-кишечном тракте, медленно проникает через покрытие и по истечении времени, которое ранее определено с помощью давления при прессовании, достигает ядра. Ингредиенты покрытия не набухают, а также не происходит эрозии частей покрытия. При достижении ядра проникшая вода очень быстро абсорбируется гидрофильными ингредиентами ядра, так что объем ядра значительно возрастает и в результате покрытие полностью разрывается, и глюкокортикоид или комбинация глюкокортикоидов соответственно очень быстро высвобождается.

Особо предпочтительное воплощение этой таблетки «TR», покрытой с помощью прессования, достигается, когда предварительно спрессованное ядро таблетки последовательно прессуют многослойным таблеточным прессом для получения таблетки с прессованным покрытием.

Покрытие таблетки обычно состоит из следующих материалов для достижения профиля замедленного высвобождения:

- полимер или сополимер акриловой кислоты, метакриловой кислоты и т.д. (например, эудрагиты или карбопол),

- производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, целлюлозы ацетат,

- поливиниловый спирт,

- полиэтиленгликоль,

- соли высших жирных кислот, эфиры одноатомных или многоатомных спиртов с короткой, средней или длинной цепью, насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты. В частности, применяют триглицериды стеариновой кислоты (например, Dynersan) или глицерина бегенат (например, Compritol).

Кроме того, можно добавить дополнительные адъюванты к этим материалам, чтобы можно было спрессовать покрытие таблетки. Обычно применяют наполнители, такие как лактоза, различные крахмалы, целлюлозы и кальция гидрофосфат. В качестве обеспечивающего скольжение вещества обычно применяют магния стеарат, а в исключительных случаях также тальк и глицерина бегенат. Также часто добавляют пластификаторы к материалу покрытия, предпочтительно из группы полиэтиленгликоля, дибутил-фталата, диэтил-цитрата или триацетина.

Для достижения оптимального профиля высвобождения ядро таблетки также должно выполнять определенные задачи и обладать определенными свойствами. Так, после окончания лаг-фазы достигается профиль быстрого высвобождения, если к инертному ядру добавляют типичные дезинтегранты, которые получены, например, из группы из следующих веществ: производные целлюлозы, производные крахмала, поперечно-сшитый поливинилпирролидон. Применение вспенивающих агентов, например, полученного при комбинации слабой кислоты и карбоната или бикарбоната, также может стимулировать быстрое высвобождение. Ядро таблетки обычно состоит дополнительно из матрикса или наполняющих ингредиентов (например, лактозы, производных целлюлозы, кальция гидрофосфата или других веществ, известных в литературе), и смазывающее или скользящее вещество (обычно магния стеарата, в исключительных случаях также талька и глицерина бегената).

Размер ядра таблетки предпочтительно не превышает 6 мм (предпочтительно 5 мм) в диаметре, поскольку в ином случае таблетка с прессованным покрытием становится слишком большой для удобного проглатывания. В результате доза глюкокортикоидов находится в диапазоне от 0,1 до 50 мг, в частности от 1 до 20 мг.

Профиль высвобождения in vitro лекарственной формы «TR» в соответствии с изобретением предпочтительно является таким, что во время лаг-фазы высвобождается менее 5% глюкокортикоида. После начала фазы высвобождения в пределах одного часа высвобождается предпочтительно ≥80% глюкокортикоида, особо предпочтительно ≥90%. Высвобождение in vitro предпочтительно определяют с применением модели растворения с лопастной мешалкой в воде по Фарм. США.

Все используемые глюкокортикоиды относятся к следующей группе и обладают сопоставимыми физико-химическими свойствами: кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, будесонид, дексаметазон, флудрокортизон, флуокортолон, клопреднол, дефлазакорт, триамцинолон и их соответствующие соли и эфиры. Это относится, в частности, к преднизону, преднизолону, метилпреднизолону, будесониду, дексаметазону, флуокортолону, клопреднолу и дефлазакорту, и их соответствующим солям и эфирам.

В представленном случае таблетки «TR» было доказано, что следующая комбинация материалов ядра и покрытия является особо пригодной для достижения регулируемого по месту и времени высвобождению, с устранением влияния рН и пищи:

Покрытие предпочтительно содержит:

- гидрофобные воскоподобные вещества со значением гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) менее примерно 5, предпочтительно около 2. Таким образом, предпочтительно применяют карнаубский воск, парафины, цетиловые эфиры воска. Было доказано, что особо пригодным является глицерина бегенат. Доказано, что особо предпочтительным является применение примерно 20-60%, в частности, примерно 30-50% покрытия;

- нежирные, гидрофобные наполняющие материалы, такие как соли кальция фосфата, например, двухзамещенный кальция фосфат. Было доказано, что наиболее благоприятным является применение примерно 25-75% этих наполняющих материалов, в частности, примерно 40-60%, в покрытии;

- кроме того, покрытие таблетки предпочтительно также состоит из связующих агентов, например, поливинилпирролидона (ПВП), обычно в концентрациях примерно 4-12%, в частности, примерно 7-10%, и скользящих агентов, таких как магния стеарат, в концентрациях примерно 0,1-2%, в частном случае примерно 0,5-1,5%. Коллоидный диоксид кремния может, например, применяться в качестве регулятора текучести, обычно в концентрациях примерно 0,25-1%. Кроме того, для различения разных дозировок может быть добавлен краситель в покрытие таблетки, предпочтительно, пигмент оксида железа в концентрациях примерно 0,001-1%.

Ядро таблетки включает:

- глюкокортикоиды, выбранные из преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, будесонида, дексаметазона, флудрокортизона, флуокортолона, клопреднола, дефлазакорта и триамцинолона, и их соответствующих солей и эфиров. Дозировка глюкокортикоида находится в области примерно 0,1-50 мг, особенно примерно от 1 до 20 мг;

- кроме того, ядро таблетки предпочтительно содержит наполнитель, такой как, например, лактоза, производные крахмала или производные целлюлозы. Предпочтительно применяют лактозу. Наполнитель обычно присутствует в концентрациях примерно 50-90%, в частности, примерно 60-80%. Дополнительно присутствует дезинтегрант, и обычно является поперечно-сшитым ПВП или натрия карбоксиметилцеллюлозой, обычно в концентрациях примерно 10-20%. Дополнительно возможно присутствие связующего агента, например, ПВП, обычно в концентрациях примерно 2-10%, в частности, примерно 5,5-9%, смазывающего агента, такого как магния стеарат, в концентрациях примерно 0,1-2%, в частном случае примерно 0,5-1,5%. В качестве регулятора текучести обычно применяют коллоидный диоксид кремния, обычно в концентрациях примерно 0,25-1%. Кроме того, для визуального отличия ядра от покрытия можно добавить краситель, предпочтительно пигмент оксид железа в концентрациях примерно 0,01-1%.

Фармацевтическая дозированная форма в соответствии с изобретением предпочтительно различается по высвобождению in vitro и in vivo (при пероральном приеме) глюкокортикоида не более чем примерно на один час, особо предпочтительно, не более чем примерно на 30 минут. Кроме того, предпочтительно, чтобы высвобождение in vitro было по существу независимым от рН среды высвобождения и/или добавок в среду высвобождения, которые имитируют пищу с высоким и низким содержанием жиров, т.е. предпочтительно варьировало не более чем примерно на ±20%. Кроме того, предпочтительно, чтобы высвобождение in vivo было по существу независимым от приема пищи, с временем до достижения максимальной концентрации в плазме (tmax), варьирующим не более чем примерно на ±20%. Уровень в плазме, достигаемый при высвобождении in vivo, предпочтительно не зависит от рН в желудочно-кишечном тракте и приема пищи.

При высвобождении in vivo в верхних отделах кишечника достигаются предпочтительно эквивалентные параметры, в частности, максимальный уровень в плазме (Cmax) и/или площадь под фармакокинетической кривой в плазме (AUC), как и для формы с быстрым высвобождением. Особо предпочтительно, чтобы Cmax составляла по меньшей примерно 70%, предпочтительно, по меньшей мере примерно 80%, от Cmax лекарственной формы с быстрым высвобождением, а AUC не отличалась более чем примерно на±25%. При высвобождении в нижних отделах кишечника достигаются более низкие уровни в плазме in vivo, что вероятно, по существу не зависит от рН в желудочно-кишечном тракте и приема пищи. Таким образом, последнее, воплощения изобретения особенно пригодно для лечения местного воспалительного заболевания кишечника, такого как болезнь Крона или язвенный колит, где нежелателен системный эффект. Первое упомянутое воплощение, в котором абсорбция происходит в верхних отделах кишечника, напротив, пригодно, в частности, для лечения воспалительных заболеваний суставов, связанных с болью, например, таких как ревматоидный артрит, аллергии и ночные тяжелые приступы астмы, где необходим системный эффект.

Способ производства таблетки осуществляют в обычных условиях промышленного производства. Например, при производстве ядра таблетки применяют стандартные технологии, такие как взвешивание, просеивание, смешивание и прессование. Сопоставимые способы применяют для производства покрытия, а именно взвешивание, просеивание, смешивание, гранулирование в воде в высокоскоростном миксере, сушку гранул в кипящем слое, смешивание и прессование до получения таблеток, покрытых с помощью прессования.

Геометрия покрытых с помощью прессования таблеток, в дополнение к составу, имеет очень важное значение. Ее можно достичь только с применением таблетирующей машины для производства таблеток со спрессованным покрытием, нанесение покрытия с помощью распыления является непригодным.

Отношение толщины покрытия, нанесенного прессованием, на сторонах таблетки к верхней стороне или нижней стороне предпочтительно составляет примерно 2,2-2,6 мм (для боковых краев): примерно 1,2-1,6 мм (для верхней стороны таблетки) и примерно 1,0-1,4 мм (для нижней стороны таблетки), особо предпочтительно, примерно 2,35-2,45 мм: примерно 1,35-1,45 мм (верхняя сторона таблетки) и примерно 1,15-1,25 мм (нижняя сторона). Эта геометрия обеспечивает достаточно маленькую таблетку, чтобы избежать проблем при проглатывании.

Таким образом, были получены таблетки с твердостью примерно 60-90 N, измеренной по указаниям Европейской Фармакопеи 4, 2.9.8.

Регулируемое по времени высвобождение («TR») глюкокортикоида можно контролировать, устанавливая давление прессования при нанесении покрытия на ядро таблетки. Так, давление прессования, используемое для высвобождения в верхних отделах кишечника, предпочтительно составляет примерно до 600 кг, особо предпочтительно, примерно 250-600 кг, в то время как давление прессования, используемое для высвобождения глюкокортикоида в нижних отделах кишечника, предпочтительно выше примерно 600 кг, особо предпочтительно, составляет примерно 600-800 кг.

Фармацевтическая дозированная форма, особо предпочтительно, находится в форме таблетки, но также можно получить лекарственную форму в виде капсулы.

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрировано следующими примерами.

Примеры

Пример 1: Рецептуры

Ядро таблетки состоит из:

Глюкокортикоид 1 мг
Лактоза 42,80 мг
Повидон 4 мг
Карбоксиметилцеллюлоза, Na 11 мг
Железа оксид, красный 0,3 мг
Магния стеарат 0,6 мг
Кремния диоксид 0,3 мг

или

Глюкокортикоид 5 мг
Лактоза 38,80 мг
Повидон 4 мг
Карбоксиметилцеллюлоза, Na 11 мг
Железа оксид, красный 0,3 мг
Магния стеарат 0,6 мг
Кремния диоксид 0,3 мг

или

Глюкокортикоид 10 мг
Лактоза 33,80 мг
Повидон 4 мг
Карбоксиметилцеллюлоза, Na 11 мг
Железа оксид, красный 0,3 мг
Магния стеарат 0,6 мг
Кремния диоксид 0,3 мг

Покрытие состоит из:

Кальция фосфат 50%
Глицерина бегенат 40%
Повидон 8,4%
Железа оксид, желтый 0,1%
Магния стеарат 1,0%
Кремния диоксид 0,5%

Глюкокортикоид выбран из группы, включающей: кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, будесонид, дексаметазон, флудрокортизон, флуокортолон, клопреднол, дефлазакорт, триамцинолон, и их соответствующие соли и эфиры.

Композиция таблеток гарантирует, что влияние пищи, рН и подвижности желудочно-кишечного тракта не будут иметь значения, и Глюкокортикоид очень быстро покинет таблетку после завершения лаг-фазы.

Пример 2: Производственный процесс и высвобождение in vitro

При фиксированной геометрии таблетки лаг-фаза высвобождения глюкокортикоида определяется исключительно переменно регулируемым давлением прессования. В данном случае в качестве глюкокортикоида применяли преднизон.

Так, среднее давление 400 кг при прессовании обеспечивало, например, лаг-фазу 4 часа. В таблице 1 обобщены лаг-фазы в зависимости от давления прессования:

Таблица 1
Зависимость лаг-фазы (ч) от среднего давления прессования (кг)
Давление прессования (кг) Лаг-фаза (ч)
300 3
340 3,5
400 3,9
460 3,5
580 5

Лаг-фазу определяли с помощью модели растворимости с лопастной мешалкой по Фарм. США при 100 об./мин в воде с температурой 37°С. На фигуре 1 показан типичный профиль высвобождения (серия G360).

Неожиданно, лаг-фазы и фазы высвобождения лекарственного средства в часах сопоставимы в различных средах высвобождения для данной рецептуры, с фиксированной геометрией и идентичным давлением прессования. Эти видно из таблицы 2 (серия G360).

Таблица 2
Лаг-фазы и фазы высвобождения лекарственного средства (ч) новой таблетки «Преднизон TR» с активным ингредиентом преднизоном в различных средах высвобождения, в модели растворения in vitro с лопастной мешалкой, 500 мл, по Фарм. США.
Среда Средняя лаг-фаза Средняя фаза высвобождения лекарства (ч)
Вода 4,1 0,7
рН 1,2 3,6 0,8
рН 4,5 3,8 0,9
рН 6,8 4,0 0,9
FaSSIF 4,2 0,8
FeSSIF 4,1 0,9

Эти неожиданные данные очень важны, поскольку целью исследования является достижение регулируемого по месту и времени высвобождения без влияния пищи.

Дополнительные эксперименты для установления корреляции давления прессования и лаг-фазы были проведены с таблетками 1 мг и 5 мг, содержащими преднизон в качестве глюкокортикоида. Результаты приведены ниже.

Давление прессования Средняя лаг-фаза для таблетки 1 мг Средняя лаг-фаза для таблетки 5 мг
150 кг 2,2 2,2
200 кг 2,4 2,7
400 кг 3,4 3,9
600 кг 4,2 5,1
800 кг 4,8 5,6
1200 кг 6,0

Неожиданно, имелись некоторые отличия в необходимом давлении прессования между таблетками TR различной дозировки. Таким образом, тестирование in vitro характеристик каждой серии в аппарате для растворения является предпочтительным для подтверждения высвобождения глюкокортикоида с определенным временем запаздывания. Это можно легко проконтролировать путем изменения цвета среды для растворения. Краситель высвобождается из окрашенного ядра таблеток.

Пример 3: Высвобождение in vivo

Неожиданно, оказалось возможным точно подтвердить запаздывание при высвобождении преднизона in vivo, измеренное in vitro.

Оказалось возможным продемонстрировать в фармакокинетическом исследовании, что при 4 часовом запаздывании высвобождения глюкокортикоида in vitro, запаздывание in vivo было точно таким же самым, с последующим быстрым подъемом уровня. Полученные уровни преднизона в плазме после применения новой таблетки «Преднизон TR» изображены на фигуре 2. Они очень хорошо согласуются по времени с профилем высвобождения in vitro. Кроме того, было установлено, что одновременный прием пищи явно не оказывает влияния in vivo, и в «полусытом» состоянии были установлены сопоставимые уровни в плазме. Это удивительно, поскольку пища обычно влияет на подвижность желудочно-кишечного тракта, рН, метаболизм в просвете кишечника и обычно взаимодействует с лекарственной формой. В промышленном руководстве «Исследование влияния пищи на биодоступность и биоэквивалентность при поглощении» Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США, Департамент здравоохранения, 2002, упомянуто, что различия в достижении tmax не должны иметь клинической значимости.

Таким образом, очень благоприятно, что лаг-фаза для представленной таблетки «Преднизон TR» in vitro составляет 4 часа, и это также установлено in vivo с приемом пищи и без нее. Кроме того, пища явно не оказывала влияния на достигаемый максимальный уровень в плазме (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC). Время до достижения максимальной концентрации в плазме (tmax) также не зависело от приема пищи.

Разница в tmax между таблеткой в полу сытом состоянии по сравнению с одновременным приемом пищи составляет максимум±20%, и это не является клинически значимым.

Чтобы продемонстрировать влияние пищи на высвобождение глюкокортикоида из новой лекарственной формы «с регулируемым временем высвобождения», заявитель провел фармакокинетическое исследование на 27 субъектах. Сравнивали три группы: применение вечером (8 часов вечера) новой таблетки «Преднизон TR» со стандартным ужином (сытое состояние), применение вечером (8 часов вечера) новой таблетки «Преднизон TR» с легким ужином около 17.30 (полусытое состояние), применение ночью (2 часа утра) стандартной таблетки преднизона немедленного высвобождения (Декортин, Мерк, Германия). Исследование было рандомизированным, с перекрестной схемой с применением одной дозы, и таким образом, удовлетворяло обычным регуляторным требованиям.

Целью кинетического исследования было достижение сопоставимых профилей уровня в плазме в отношении Cmax и AUC для новой таблетки «Преднизон TR» «в полусытом» состоянии по сравнению с «сытым состоянием», по сравнению со стандартной таблеткой «Преднизон IR» (с быстрым высвобождением активного ингредиента). Новая таблетка, описанная здесь, с глюкокортикоидом преднизоном, продемонстрировала, что можно достичь сопоставимых профилей уровня в плазме.

Образцы плазмы брали с интервалом 0,5 часа, а затем 1 час.

Выявленные уровни преднизона в плазме изображены графически на фигуре 2, а принципиальные фармакокинетические характеристики обобщены в таблице 3.

Таблица 3
Фармакокинетические параметры для преднизона после применения одной дозы 5 мг преднизона в виде таблетки «Преднизон IR» или «Преднизон TR» у 27 здоровых мужчин-добровольцев.
Параметр Преднизон IR в 2 часа утра Преднизон TR, в полусытом состоянии в 8 часов вечера Преднизон TR; в сытом состоянии, в 8 часов вечера Р*
Cmax (нг/мл) 20,9 (19,2-22,7) 20,3 (18,6-22,1) 22,0 (20,1-23,9) 0,54
tmax (ч) 2 (1,0-4,0) 6,0 (4,5-10,0) 6,5 (4,5-9,0) 0,0001
tlag (ч) 0.0 (0,0-0,5) 3,5 (2,0-5,5) 4,0 (3,5-5,0) 0,0001
AUC0-1 (ч.нг/мл) 107 (98,8-116) 108 (99,1-117) 121 (111-132) 0,16
AUC0-∞ (ч.нг/мл) 109 (101-118) 110 (102-119) 123 (114-134) 0,15
t1/2 (ч) 2,57 (2,51-2,63) 2,41 (2,36-2,47) 2,41 (2,36-2,47) 0,002
Значения tmax и tlag являются средними значениями (в диапазоне). Другие величины являются средними геометрическими (90% С1), полученными при дисперсионном анализе.
* вероятность, связанная с гипотезой об отсутствии разницы между рецептурами (дисперсионный анализ, за исключением tmax и tlag: тест Фридмана)

Оказалось возможным также подтвердить эти результаты для преднизолона, метаболита преднизона, после введения новой таблетки «Преднизон TR».

Таким образом, оказалось возможным продемонстрировать для преднизолона сопоставимость между Cmax и AUC новой таблетки «Преднизон TR» в полусытом и сытом состоянии. Профиль уровня в плазме метаболита преднизолона, таким образом, также не зависит от приема пищи.

Образцы плазмы для определения преднизолона брали с интервалом 0,5 часа, затем 1 час.

Выявленные уровни преднизолона в плазме графически изображены на фигуре 3, а основные фармакокинетические характеристики обобщены в таблице 4.

Таблица 4
Фармакокинетические параметры для преднизолона после применения единичной дозы 5 мг преднизона в виде таблетки «Преднизон IR» или «Преднизон TR» у 27 здоровых мужчин-добровольцев.
Параметр Преднизон IR в 2 часа ночи Преднизон TR, в полусытом состоянии в 8 часов вечера Преднизон TR; в сытом состоянии, в 8 часов вечера Р*
Cmax (нг/мл) 135 (124-147) 113 (104-123) 132 (121-143) 0,0036
tmax (ч) 1,0 (0,5-3,0) 5,0 (4,0-9,0) 5,5 (4,5-9,0) 0,0001
tlag (ч) 0,0 (0,0-0,5) 3,5 (2,0-5,5) 3,5 (3,0-5,0) 0,0001
AUC0-1 (ч.нг/мл) 614 (571-661) 561 (520-605) 647 (599-698) 0,081
AUC0-∞ (ч.нг/мл) 624 (582-670) 573 (533-616) 658 (612-707) 0,0076
t1/2 (ч) 2,66 (2,63-2,70) 2,66 (2,62-2,69) 2,71 (2,68-2,75) 0,11
Значения tmax и tlag являются средними значениями (в ряду). Другие величины являются средними геометрическими (90% С1), полученными при дисперсионном анализе.
* вероятность, связанная с гипотезой об отсутствии разницы между рецептурами (дисперсионный анализ, за исключением tmax и tlag: тест Фридмана).

Типичные достигнутые значения Cmax для таблеток преднизона после приема находятся в диапазоне примерно от 15 до 25 нг/мл, a AUC преднизона - примерно от 75 до 150 ч*нг/мл. Достигнутое значение Cmax для метаболита - преднизолона находится в диапазоне примерно от 100 до 160 нг/мл, а значение AUC преднизолона - примерно от 500 до 700 ч*нг/мл.

Дополнительно нужно упомянуть, что коэффициенты вариации Стаи, tmax и AUC для преднизона после применения стандартной таблетки «Преднизон IR» (в 8 вечера с пищей и без нее) примерно сопоставимы. Это не было ранее описано для таблетки глюкокортикоида с модифицированным высвобождением. В таблице 5 обобщены коэффициенты вариации для преднизона.

Таблица 5
Коэффициенты вариации для Cmax, tmax и AUC для уровней преднизона в плазме после применения стандартной таблетки «Преднизон IR» с новой таблеткой «Преднизон TR» в полусытом и сытом состоянии.
Преднизон IR в 2 часа ночи Преднизон TR, в полусытом состоянии в 8 часов вечера Преднизон TR; в сытом состоянии, в 8 часов вечера
N 26 26 26
Cmax (нг/мл) Среднее 21,1 21,4 22,2
СКО 3.56 5,65 3,66
Медиана 20,8 21,4 22,2
KB 16,9 26,4 16,4
tmax (ч) Среднее 2,06 6,21 6,5
СКО 0,68 1,22 1,11
Медиана 2 6 6,5
KB 33,1 19,6 17,1
AUC0-∞ (нг/мл*ч) Среднее 111 116 126
СКО 17,5 31 24,3
Медиана 106 122 130
KB (%) 15,8 26,6 19,2

Коэффициенты вариации фармакокинетических параметров для метаболита преднизолона также незначительно отличаются при сравнении стандартной таблетки с новой таблеткой.

Таблица 6
Коэффициенты вариации для Cmax, tmax и AUC для уровней преднизолона в плазме после применения стандартной таблетки «Преднизон IR» с новой таблеткой «Преднизон TR» в полусытом и сытом состоянии.
Преднизон IR в 2 часа ночи Преднизон TR, в полусытом состоянии в 8 часов вечера Преднизон TR; в сытом состоянии, в 8 часов вечера
N 26 26 26
Супах (нг/мл) Среднее 138 121 135
СКО 22,9 32,3 24,5
Медиана 140 130 135
KB 16,6 26,8 18,2
tmax (ч) Среднее 1,12 5,58 5,81
СКО 0,67 1,2 1,16
Медиана 1 4 5,5
KB 59,3 21,5 19,9
AUC0-∞ (нг/мл*ч) Среднее 638 611 680
СКО 112 178 142
Медиана 646 677 713
КВ (%) 17,7 29,2 20,9

Ситуация достаточно отличается, когда применяют таблетку с более продолжительной лаг-фазой (6 часов in vitro). Действительно, высвобождение спустя 6 часов в этом случае также выявлено in vitro. Однако, в то же самое время, абсорбция существенно снижена, поскольку высвобождение происходит в нижних отделах кишечника, и абсорбция происходит только в меньшей. степени. Это было продемонстрировано во втором фармакокинетическом исследовании. На фигуре 5 показана новая таблетка «Преднизон TR» с лаг-фазой 6 часов, которую можно производить с помощью высокого давления при прессовании.

Типичные достигаемые значения Cmax для таких таблеток преднизона 5 мг после приема находятся в диапазоне менее 15 нг/мл, a AUC для преднизона - менее 75 ч*нг/мл. Достигаемые значения Cmax для метаболита - преднизолона находятся в диапазоне менее 100 нг/мл, а AUC для преднизолона - менее 500 ч*нг/мл.

Из этого получен очень интересный новый терапевтический подход, и настоящее изобретение относится к нему. Так, состав таблетки, ее специфическая геометрия и сила сжатия, которые можно переменно регулировать, обеспечивают возможность для покрытия таблетки высвобождать глюкокортикоид из ядра очень быстро через точно фиксированное время. Это очень выгодно, поскольку место высвобождения также может быть точно зафиксировано с помощью точной предварительной регулировки.

С одной стороны, можно благодаря месту высвобождения локально лечить местные заболевания желудочно-кишечного тракта. Например, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, может поражать различные отделы кишечника. Эта новая таблетка с регулируемым по времени высвобождением («TR») является очень выгодной, особенно для заболеваний нижних отделов кишечника, поскольку происходит главным образом локальное высвобождение глюкокортикоида, но его абсорбция является незначительной или очень ограниченной. Таким образом, можно избежать эффектов, обычно наблюдаемых после поступления глюкокортикоида в кровь.

Однако с точно контролируемым высвобождением глюкокортикоида после точно определенной лаг-фазы также можно достичь профилей уровня в плазме, соответствующих уровням в плазме после применения таблетки быстрого высвобождения. Однако предварительным условием для этого является то, что покрытие новой таблетки с регулируемым по времени высвобождением («TR») экспонирует содержащую глюкокортикоид ядро спустя менее 6 часов, и глюкокортикоид может затем очень быстро растворяться и всасываться. Одним из применений этого, например, является применение глюкокортикоидов для лечения воспалительных заболеваний суставов, где провоспалительные цитокины, высвобождающиеся в ранние утренние часы, считаются ответственными за боль и нарушение подвижности пальцев по утрам. Теперь можно с помощью новой таблетки, при приеме в 10 часов вечера, обеспечить высвобождение в 2 часа ночи, и таким образом, гарантировать оптимальный эффект глюкокортикоидов при ревматоидном артрите, описанный Arvidson et. Al. (Annals of Rheumatic Diseases 1997; 56: 27-31), и в дополнение, внести ключевой вклад в повышение соблюдения режима лечения пациентом. Соответственно, таблетки из настоящего изобретения можно принимать один раз в сутки на ночь, например, между 8 часами вечера и 12 часами ночи, и более предпочтительно, примерно между 9 часами вечера и 11 часами вечера.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ производства таблетки, высвобождающей глюкокортикоид в предварительно определенном вариабельном месте ЖКТ, включающий;

- определение места ЖКТ, в который необходимо доставить глюкокортикоид;

формирование таблетки с покрытием, имеющей ядро, включающее глюкокортикоид и набухающий адъювант, и инертное наружное покрытие;

- прессование покрытия указанной таблетки под давлением, выбранным для обеспечения высвобождения глюкокортикоида в указанном предварительно определенном месте; и

- тестирование характеристик высвобождения in vitro в аппарате для растворения, для подтверждения высвобождения глюкокортикоида с указанным временем запаздывания. Характеристики высвобождения in vitro можно затем скоррелировать с подходящим временем запаздывания при высвобождении in vivo.

В предпочтительном воплощении ядро таблетки включает красящий материал, и высвобождение глюкокортикоида in vitro определяют по изменению цвета. Аппарат для растворения может быть стандартным аппаратом в промышленности, и предпочтительно аппаратом в соответствии с Фарм. США XXVIII.

1. Способ производства таблетки, которая высвобождает активный ингредиент глюкокортикоид в предварительно определенном месте желудочно-кишечного тракта, который включает:
- определение места желудочно-кишечного тракта, в которое необходимо доставить глюкокортикоид;
- формирование таблетки с покрытием, имеющей ядро, включающее глюкокортикоид и набухающий адъювант, и инертное наружное покрытие, которое не набухает и не подвергается эрозии; и
- прессование покрытия указанной таблетки при давлении, выбранном так, что это приводит к высвобождению глюкокортикоида в указанном предварительно определенном месте; а именно применение давления прессования до 600 кг обеспечивает высвобождение глюкокортикоида в верхних отделах кишечника, а давления прессования выше 600 кг обеспечивает высвобождение глюкокортикоида в нижних отделах кишечника.

2. Способ по п.1, в котором глюкокортикоид быстро высвобождается, когда ядро контактирует с жидкостями желудочно-кишечного тракта, и где указанное покрытие способно предотвращать существенное высвобождение глюкокортикоида в течение определенного периода времени после приема дозированной формы.

3. Способ по п.1, в котором ядро дополнительно содержит дезинтегрант.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором глюкокортикоид высвобождается в верхних отделах кишечника в период от 2 до 6 часов после приема, где системное воздействие происходит in vivo высвобождением глюкокортикоида в верхних отделах кишечника, и в котором покрытие произведено давлением прессования 250-600 кг.

5. Способ по любому из пп.1-3, в котором глюкокортикоид высвобождается в нижних отделах кишечника в период от 6 до 10 часов после приема, где по существу локальное воздействие происходит in vivo высвобождением глюкокортикоида в нижних отделах кишечника, и в котором покрытие произведено давлением прессования 600-800 кг.

6. Способ по п.1, в котором глюкокортикоид включает более одного глюкокортикоида.

7. Способ по п.1, в котором глюкокортикоид выбран из группы, состоящей из кортизона, гидрокортизона, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, будесонида, дексаметазона, флудрокортизона, флуокортолона, клопреднола, дефлазакорта, триамцинолона, и их фармацевтически пригодных солей и эфиров, и их смесей.

8. Способ по п.1, в котором глюкокортикоид выбран из группы, состоящей из преднизона, преднизолона, метилпреднизолона и будесонида.

9. Способ по п.1, в котором количество глюкокортикоида составляет от 0,1 мг до 20 мг.

10. Способ по п.4, в котором глюкокортикоид эффективен для лечения воспалительных заболеваний суставов, боли, аллергии или ночных тяжелых приступов астмы.

11. Способ по п.1, в котором глюкокортикоид эффективен для лечения местного воспалительного заболевания кишечника, в частности, выбранного из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.

12. Способ по п.4, в котором глюкокортикоид эффективен для лечения локального воспалительного заболевания кишечника в верхних отделах кишечника, где заболевание, в частности, выбрано из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.

13. Способ по п.5, в котором глюкокортикоид эффективен для лечения локального воспалительного заболевания кишечника в нижних отделах кишечника, где заболевание, в частности, выбрано из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.

14. Способ по п.1, дополнительно включающий тестирование характеристик высвобождения in vitro в аппарате для растворения, чтобы подтвердить высвобождение глюкокортикоида со специфическим временем запаздывания.

15. Способ по п.14, в котором ядро таблетки включает красящий материал, и высвобождение глюкокортикоида определяют по изменению цвета.

16. Таблетка с покрытием, полученная по способу по любому из пп.1-15, имеющая ядро с активным ингредиентом глюкокортикоидом и набухающим адъювантом, и инертное наружное покрытие, которое не набухает и не подвергается эрозии, способная высвобождать глюкокортикоид в предварительно определенном вариабельном месте желудочно-кишечного тракта, причем ее покрытие спрессовано до степени, которая приводит к высвобождению глюкокортикоида в указанном предварительно определенном месте.

17. Таблетка по п. 16, в которой глюкокортикоид быстро высвобождается из ядра при контакте с жидкостями желудочно-кишечного тракта; и где указанное покрытие способно предотвращать существенное высвобождение глюкокортикоида в течение определенного периода времени после приема дозированной формы.

18. Таблетка по п.16 или 17, в которой ядро дополнительно содержит дезинтегрант.

19. Таблетка по п.16, в которой глюкокортикоид высвобождается в верхних отделах кишечника в период от 2 до 6 часов после приема, где системное воздействие происходит in vivo высвобождением глюкокортикоида в верхних отделах кишечника, и в которой покрытие произведено давлением прессования 250-600 кг.

20. Таблетка по п.16, в которой глюкокортикоид высвобождается в нижних отделах кишечника в период от 6 до 10 часов после приема, где по существу локальное воздействие происходит in vivo высвобождением глюкокортикоида в нижних отделах кишечника, и в которой покрытие произведено давлением прессования 600-800 кг.

21. Таблетка по п.16, в которой
(i) высвобождение глюкокортикоида in vitro и in vivo отличается не более чем на 1 час;
(ii) высвобождение глюкокортикоида in vitro по существу не зависит от pH среды высвобождения и/или от добавок в среду высвобождения, которые имитируют пищу с высоким и низким содержанием жиров, или
(iii) высвобождение in vivo по существу не зависит от приема пищи.

22. Таблетка по п.19, в которой уровень в плазме, достигаемый высвобождением глюкокортикоида in vivo, не зависит от величины pH в желудочно-кишечном тракте и от приема пищи.

23. Таблетка по п.19, в которой биофармацевтический/фармакокинетический профиль глюкокортикоида или его активного метаболита in vivo по меньшей мере по существу такой же, как у таблетки с быстрым высвобождением в отношении Cmax (максимальный уровень в плазме) и/или AUC (площадь под фармакокинетической кривой в плазме).

24. Таблетка по п.23, которая включает:
(i) 5 мг преднизона, и в которой достигаемое значение Cmax преднизона после приема составляет от 15 до 25 нг/мл, и/или значение AUC преднизона составляет от 75 до 150 ч*нг/мл, или
(ii) 5 мг преднизона, и в которой достигаемое значение Cmax его активного метаболита - преднизолона после приема составляет от 100 до 160 нг/мл, и значение AUC его активного метаболита - преднизолона составляет от 500 до 700 ч*нг/мл.

25. Таблетка по п.16, в которой достигаемое значение tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) глюкокортикоида составляет от 2 до 8 часов после приема.

26. Таблетка по п.16, в которой ядро содержит:
- глюкокортикоид;
- от 60% до 80% наполнителя;
- от 10% до 20% дезинтегранта;
- от 2% до 10% связующего агента;
- от 0,1% до 2% смазывающего агента;
- от 0,25% до 1% регулятора текучести; и
- от 0,01% до 1% пигмента;
все в расчете на общую массу ядра.

27. Таблетка по п.26, в которой наполнитель включает лактозу; дезинтегрант включает поперечно-сшитый поливинилпирролидон, натрия карбоксиметилцеллюлозу или их смеси; связующий агент включает несшитый поливинилпирролидон; смазывающий агент включает магния стеарат; регулятор текучести включает коллоидный кремния диоксид; а пигмент включает оксид железа.

28. Таблетка по п.16, в которой покрытие содержит:
- от 20% до 60% гидрофобного воскоподобного вещества;
- от 25% до 75% нежирного гидрофобного наполняющего материала;
- от 4% до 12% связующего агента;
- от 0,1% до 2% смазывающего агента;
- от 0,25% до 1% регулятора текучести; и
- от 0,001% до 1% пигмента;
все в расчете на общую массу покрытия.

29. Таблетка по п.28, в которой гидрофобное воскоподобное вещество включает бегенат глицерина, а нежирный гидрофобный наполнитель включает фосфат кальция, в частности двухосновный фосфат кальция или однозамещенный фосфат кальция.

30. Таблетка по п.16, в которой глюкокортикоид включает более одного глюкокортикоида.

31. Таблетка по п.17, в которой глюкокортикоид выбран из группы, состоящей из кортизона, гидрокортизона, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, будесонида, дексаметазона, флудрокортизона, флуокортолона, клопреднола, дефлазакорта, триамцинолона, и их фармацевтически пригодных солей и эфиров, и их смесей.

32. Таблетка по п.17, в которой глюкокортикоид выбран из группы, состоящей из преднизона, преднизолона, метилпреднизолона и будесонида.

33. Таблетка по п.19, в которой таблетку принимают один раз в день на ночь, в частности между 8 часами вечера и 12 часами ночи, и более конкретно между 9 часами вечера и 11 часами вечера.

34. Таблетка по п.19, в которой глюкокортикоид эффективен для лечения воспалительных заболеваний суставов, боли, аллергии или ночных тяжелых приступов астмы.

35. Таблетка по п.17, в которой глюкокортикоид эффективен для лечения локального воспалительного заболевания кишечника, в частности выбранного из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.

36. Таблетка по п.19, в которой глюкокортикоид эффективен для лечения локального воспалительного заболевания кишечника в верхних отделах кишечника, где заболевание, в частности выбрано из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.

37. Таблетка по п.19, в которой глюкокортикоид эффективен для лечения локального воспалительного заболевания кишечника в нижних отделах кишечника, где заболевание, в частности выбрано из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.

38. Таблетка по п.37, в которой по существу локальное воздействие происходит при in vivo высвобождении в нижних отделах кишечника, и где системное воздействие не проявляется.

39. Применение таблетки с покрытием по любому из пп. 16-38 для лечения воспалительных заболеваний.

40. Применение по п.39, где воспалительным заболеванием является локальное воспалительное заболевание кишечника, в частности выбранное из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.

41. Применение по п.39, где воспалительным заболеванием является воспаление суставов, боль, аллергия или ночные тяжелые приступы астмы.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к амидному производному формулы (I), обладающему свойством ингибирования продукции proMMP-9, а также к фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе и средству для ингибирования продукции ММР-9.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения и профилактики гастрита и язвенной болезни желудка. Средство для лечения и профилактики гастрита и язвенной болезни желудка, содержащее водный экстракт полыни горькой, плодов шиповника, травы тысячелистника и почек сосны, а также мед майский, сок алоэ, растительный экстракт бефунгина, коньяк, при этом оно выполнено в виде суспензионно-эмульсионной композиции с размером частиц дисперсной фазы, не превышающих 0,1 мм, кроме того, оно дополнительно содержит масло авокадо, масло льна, водный экстракт корня алтея и семян льна.

Настоящее изобретение относится к композиции для профилактики нарушений моторики ЖКТ или облегчения симптомов этих нарушений. Фармацевтическая композиция для профилактики нарушений моторики ЖКТ или облегчения симптомов этих нарушений, содержащая экстракт листьев Chamaecyparis obtusa в качестве активного ингредиента, полученный способом экстракции сверхкритической жидкостью с использованием диоксида углерода в качестве сверхкритической жидкости, при определенных условиях.

Изобретение относится к медицине и заключается в антацидном лекарственном средстве, которое включает магния карбонат, кальция карбонат, наполнитель, выбранный из маннитола или сахарозы, повидон, корригент вкуса, стеарил фумарат натрия, ароматизаторы и тальк.
Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения хронического эрозивного гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori (НР). Предварительно проводят оценку обсемененности HP слизистой оболочки ротовой полости с помощью уреазного теста с зубным налетом.

Изобретение относится к получению комплекса 6-метилурацила с пектином, который может быть использован в медицине и фармацевтической промышленности, формулы: Предложенное комплексное соединение проявляет противоязвенную активность и эффективно в качестве основного действующего вещества при создании новых лекарственных препаратов, обладающих противоязвенным действием.

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к терапии и гастроэнтерологии и может найти применение при лечении гастродуодекальных эрозий и язв. Описан микродисперсный гистоэквивалент-биопластический материал, включающий гиалуроновую кислоту, буферную систему, кларитромицин и ингибитор протонной помпы.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим свойствами связывания с дельта опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли, вызванной заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии, и может быть использовано для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц, злоупотребляющих курением.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим способностью связывания с дельта-опиоидными рецепторами. Соединения могут быть использованы при лечении боли в диапазоне от умеренной до сильной, вызванных заболеваниями или состояниями, такими как остеоартрит, мигрень, ожог, фибромиалгия, цистит, ренит, невропатическая боль, идиопатическая невралгия, зубная боль и др.

Изобретение относится к кристаллической полугидратной форме НА (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламино-пропионамида, характеризующегося формулой (I) и являющегося ингибитором белка апоптоза, который защищает раковые клетки от гибели в результате апоптоза.

Изобретение относится к области фармацевтики и диагностики. Изобретение представляет твердую композицию для перорального введения в виде таблетки для применения при эндоскопической диагностической оценке кишечника, содержащей по меньшей мере один краситель в сочетании с по меньшей мере одним физиологически приемлемым эксципиентом.

Настоящее изобретение касается биоразлагаемых нерастворимых в воде гидрогелей на основе полиэтиленгликоля. Настоящее изобретение также касается конъюгатов таких биоразлагаемых гидрогелей с аффинными лигандами или хелатирующими группами или ионообменными группами, связанных с носителем пролекарств, в которых биоразлагаемый гидрогель по настоящему изобретению является носителем, и их фармацевтических композиций, а также их применения в качестве лекарственного средства.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу изготовления твердой, покрытой фармацевтической композиции посредством способа нанесения покрытия расплавом.

Фармацевтический состав в форме таблетки с эродируемой матрицей, содержащей один или более эфиров фумаровой кислоты, а также контролирующий скорость агент, представляющий собой гидроксипропилцеллюлозу и связующее, представляющее собой лактозу, при этом разложение указанной разлагаемой матрицы обеспечивает контролируемое высвобождение указанного эфира (эфиров) фумаровой кислоты.

Настоящее изобретение относится к твердому фармацевтическому продукту для перорального введения, который содержит фотосенсибилизатор, представляющее собой соединение общей формулы I: где R1 представляет собой замещенную или незамещенную неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, и каждый R2 независимо представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную группу или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Изобретение относится к фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы для лечения или профилактики диабета, которая содержит терапевтически эффективное количество метформина, поливинилпирролидон, кислоту стеариновую и/или ее соль, крахмал, кремния диоксид, отличающаяся тем, что содержит в качестве поливинилпирролидона поливинилпирролидон с молекулярной массой от 1000000 до 1500000 и дополнительно глицерин и/или магния карбонат основной мелкодисперсный.
Изобретение относится к глазированному продукту и способу его приготовления. .

Изобретение относится к медицине. Описано имплантируемое устройство типа сердечник-оболочка, обеспечивающее профиль высвобождения биологически активного агента, который может быть адаптирован под конкретную терапию.

Изобретение относится к способу производства таблетки, которая высвобождает активный ингредиент глюкокортикоид в предварительно определенном месте желудочно-кишечного тракта. Указанный способ включает определение места желудочно-кишечного тракта, в которое необходимо доставить глюкокортикоид; формирование таблетки с покрытием, имеющей ядро, включающее глюкокортикоид и набухающий адъювант, и инертное покрытие, которое не набухает и не подвергается эрозии; и прессование покрытия указанной таблетки при давлении, выбранном так, что это приводит к высвобождению глюкокортикоида в указанном предварительно определенном месте. Также изобретение относится к таблетке, полученной указанным способом, и ее применению для лечения воспалительных заболеваний. Изобретение обеспечивает систему доставки лекарственного препарата для высвобождения активного компонента глюкокортикоида в желаемых отделах кишечника независимо от приема пищи. 3 н. и 38 з.п. ф-лы, 5 ил., 7 табл., 3 пр.

Наверх