Однососудный способ получения пеметрекседа динатрия


 


Владельцы патента RU 2577251:

КОЧАК ФАРМА ИЛАЧ ВЕ КИМЯ САНАЙИ А. С. (TR)

Данное изобретение относится к улучшенному способу получения пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата, который проявляет антифолатную активность и может быть использован для лечения разных типов рака. Способ включает проведение a. суспендирования N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты сложного динизшего алкилового эфира соли сульфоновой кислоты в водном растворе, содержащем NaOH; b. обессоливания и гидролиза ее путем перемешивания смеси с получением раствора, с. высаливание динатрия пеметрекседа водорастворимой натриевой солью после доведения температуры до комнатной и доведения pH полученной смеси до 7-9; и d. выделение пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата из смеси путем фильтрования и последующей сушки. Преимущественно используют N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-

толуолсульфоновой кислоты. Гидролиз обычно проводят в присутствии от 3 до 6 эквивалентов

гидроксида натрия при температуре 0 до 75°C, предпочтительно от 0 до 5°.

Способ позволяет получить продукт в виде чистой лекарственной субстанции в одном сосуде

(one pot) без использования растворителей. 4 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Данное изобретение относится к однососудному (one-pot) способу получения антифолатного агента пеметрекседа динатрия в чистой форме.

Антифолатные агенты действуют путем ингибирования эффекта ключевых ферментов тимидилатсинтазы и дигидрофолатредуктазы. Антифолаты продемонстрировали клиническую пригодность в качестве противоопухолевых и антинеопластических агентов. Эти агенты ингибируют синтез как пурина, так и пиримидина путем блокирования функций фермента, и вызывают гибель клеток. Они обладают значительным токсичным эффектом на быстро делящиеся клетки, такие как раковые клетки.

Публикация международной заявки WO № 2011/019986 описывает получение хорошо известного сильнодействующего антагониста фолиевой кислоты пеметрекседа и родственных с ним соединений. В ней проводили реакцию в амиде в качестве растворителя и обнаружили, что в ходе последовательности химических реакций могут образовываться десять возможных примесей.

US 4136101 описывает получение пеметрекседа динатрия, исходя из N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты, путем гидролиза NaOH и выделения после регулировки pH. На следующей стадии пеметрексед динатрия кристаллизовали из ацетона/воды с образованием гептагидрата. Хотя этот подход кажется полезным, на стадии кристаллизации должно использоваться большое количество ацетона при соотношении продукт/растворитель, равном 1 к 45 (мас./об.), что не годится для промышленного синтеза. Кроме этого, кристаллизация из ацетона дает аморфный пеметрексед динатрия.

Публикация заявки США US № 2010/0305319 A1 описывает способ очистки соли пеметрекседа натрия, в котором металлическую соль пеметрекседа растворяют в воде или, необязательно, в смешивающемся с водой органическом растворителе, прибавляют водорастворимую металлическую соль и продукт получают путем фильтрации после обессоливания. В этой патентной заявке также пеметрексед должен быть сначала выделен, и затем может быть очищен.

В соответствии с приведенными выше примерами и другими литературными источниками продолжает существовать потребность в разработке новых эффективных способов синтеза для получения пеметрекседа динатрия.

При получении лекарственной субстанции наиболее важной проблемой является чистота, и она непосредственно влияет на качество лекарственного продукта. Как указывалось выше, пеметрексед динатрия содержит много примесей, которые связаны со способом или являются продуктами деградации. Таким образом, гораздо лучше приступать к приготовлению лекарственного средства с чистой лекарственной субстанции. Для получения чистого пеметрекседа динатрия использовались разные процедуры кристаллизации. Например, пеметрексед кристаллизовали из смеси воды/спирта или с использованием смеси двух органических растворителей, таких как метанол/дихлорметан. До настоящего времени для процесса очистки пеметрексед или его соль всегда сначала выделяли и использовали в качестве исходного материала.

Было обнаружено, что чистый пеметрексед динатрия может быть получен непосредственно, исходя из диалкилового сложного эфира леметрекседа или его солей.

В одном аспекте, данная заявка предусматривает эффективный способ получения леметрекседа или его металлических солей, исходя из диалкиловых сложных эфиров пеметрекседа или их солей,

включающий:

a - растворение или суспендирование диалкилового сложного эфира пеметрекседа или его солей в воде или в смеси вода/спирт

b - обессоливание и гидролиз сложноэфирных фрагментов путем использования гидроксида металла

c - прибавление водорастворимых металлических солей после регулировки pH; и

d - выделение соли пеметрекседа из смеси путем фильтрации.

Диалкиловый сложный эфир пеметрекседа может быть выбран из группы, состоящей из метиловых, этиловых, пропиловых, изопропиловых сложных эфиров и т.п.

Соль диалкилового сложного эфира пеметрекседа может быть выбрана из группы, состоящей из п-толуолсульфоната, бензолсульфоната, метансульфоната и т.п.

Водорастворимые металлические соли могут быть выбраны из группы, состоящей из хлорида натрия, бромида натрия, йодида натрия и т.п.

В конкретном аспекте, данная заявка предусматривает однососудный способ получения пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата в чистой форме,

включающий.

a - суспендирование N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты в воде

b - ее обессоливание и гидролиз путем использования NaOH при температуре от примерно 0 до 75°C

c - осаждение пеметрекседа динатрия путем прибавления NaCl после регулировки pH; и

d - выделение пеметрекседа динатрия из смеси путем фильтрации с чистотой выше 99,4%.

Нами неожиданно было найдено, что пеметрексед динатрия может быть успешно получен в однососудной реакции с хорошим выходом и с высокой чистотой.

До настоящего времени металлические соли пеметрекседа, используемые в качестве лекарственной субстанции, не могли быть получены в чистой форме с помощью эффективной простой процедуры.

В том случае, когда пеметрексед динатрия получают и выделяют с помощью простой процедуры по настоящему изобретению, чистота промежуточного продукта имеет значение выше 99%. Реакция гидролиза чистых промежуточных продуктов дает чистый пеметрексед с высоким выходом.

Еще одним объектом данного изобретения является то, что N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соль п-толуолсульфоновой кислоты может быть гидролизована в очень мягких основных условиях с получением желательных активных веществ или их солей с высоким выходом и с высокой аналитической и оптической чистотой.

Известно, что соединения с такой структурой проявляют биологическую активность и потому используются как противораковые препараты.

В варианте осуществления изобретения, соединение представляет собой соединение, проявляющее антифолатную активность и используемое для лечения разных типов рака. Особенно предпочтительным является пеметрексед динатрия.

Реакция гидролиза проводится в полярном растворителе, более предпочтительно, в воде или в водно-спиртовой смеси, где спирт выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола и изопропанола или их смесей.

Было показано, что для такого вида реакции, в частности, вода дает наилучшие результаты по выходу, а также обеспечивает растворимость исходных материалов или их солей. После образования металлической соли пеметрекседа, водорастворимая соль натрия, такая как хлорид натрия, бромид натрия, йодид натрия и т.п., может быть прибавлена к реакционной смеси и металлическая соль пеметрекседа осаждается и выделяется путем фильтрации.

Осаждение является особенно предпочтительным способом выделения образовавшегося пеметрекседа или его соли, поскольку оно может быть вызвано простым перемешиванием смеси при комнатной температуре без необходимости более сложных методик очистки, таких как колоночная хроматография.

В дополнительном варианте осуществления изобретения, диалкиловый сложный эфир пеметрекседа или его соли гидролизуют гидроксидом натрия при температуре от 0 до 75°C, предпочтительно, от 0 до 25°C.

Реакция гидролиза проводится в воде или в воде/спирте, в частности, полярные растворители дают лучшие результаты по показателям выхода, а также обеспечивают растворимость всех используемых агентов. Нами было показано, что вода и смесь метанола, этанола, пропанола и изопропанола являются наиболее пригодными растворителями, при температуре от 0°C до 75°C, предпочтительно, от 0°C до 25°C.

В том случае, когда вода используется в качестве растворителя в реакции гидролиза, пеметрексед динатрия непосредственно осаждается из реакционной смеси в интервале значений pH от примерно 5 до примерно 10, предпочтительно, в интервале значений pH от примерно 6 до примерно 9, особенно, при pH примерно 8,0, при температуре от 0 до 75°C, предпочтительно, от 0 до 25°C, после прибавления хлорида натрия.

Было обнаружено, что в вышеуказанных интервалах значений температуры, реакция может быть проведена в течение от 10 до 120 минут, предпочтительно, 30 минут, для получения хорошего выхода.

В дополнительном варианте осуществления изобретения, проводят реакцию N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты с гидроксидом металла для получения пеметрекседа динатрия или его соли.

Реакция гидролиза проводится в смеси вода/спирт в присутствии от 1 до 5 эквивалентов, особенно, 3 эквивалентов гидроксида металла, особенно, гидроксида натрия. Полярные растворители дают наилучшие результаты по показателю выхода, а также обеспечивают растворимость всех используемых агентов.

Было обнаружено, что при вышеуказанных интервалах значений времени достигается практически полная реакция гидролиза, приводящая к высокому выходу пеметрекседа с высокой аналитической и оптической чистотой или его фармацевтически пригодных солей.

Солевую форму соединений пеметрекседа динатрия получают путем суспендирования N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2/3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты в воде, гидролиза путем использования NaOH, доведения значения pH до примерно 8 с помощью разбавленной HCl и затем прибавления NaCl к раствору для осаждения.

Следует понимать, что вышеописанные признаки и признаки, описанные ниже, могут быть использованы не только в их описанных комбинациях, но также и в других комбинациях или по отдельности, без выхода за пределы объема изобретения.

Изобретение далее дополнительно проиллюстрировано с помощью примеров. Эти примеры не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом.

ПРИМЕР 1

Получение пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата, исходя из N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты

В колбу на 500 мл, оснащенную магнитной мешалкой, ледяной баней и термометром, загружают 95 мл воды, содержащей 1,52 г NaOH (5 экв.), и раствор охлаждают до 0-5°C. К этому раствору прибавляют 5 г N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь перемешивают при 0-5°C в течение 30-35 минут. Значение pH доводят до 7-9 путем прибавления 1N HCl. Смесь нагревают до комнатной температуры (rt). К раствору прибавляют 10 г NaCl и перемешивают. Сначала все растворяется и образуется прозрачный раствор. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50-60 минут и пеметрексед динатрия выпадает в осадок. Твердое вещество выделяют путем фильтрации и промывают 10 мл этанола/воды (7/2 об./об.). Твердое вещество сушат в вакуумной печи при 50-55°C в течение 5-6 часов с получением 3,19 г пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата с выходом 81% в виде белого твердого вещества с чистотой 99,5% по результатам анализа методом ВЭЖХ.

ПРИМЕР 2

Получение пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата, исходя из N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты

В колбу на 3 л, оснащенную магнитной мешалкой, ледяной баней и термометром, загружают 1 л воды, содержащей 15,2 г NaOH (5 экв.) и раствор охлаждают до 0-5°C. К этому раствору прибавляют 50 г N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь перемешивают при 0-5°C в течение 30-35 минут. Значение pH доводят до 7-9 путем прибавления 1N HCl. Смесь нагревают до комнатной температуры. К раствору прибавляют 75 г NaCl и перемешивают. Сначала все растворяется и образуется прозрачный раствор. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50-60 минут и пеметрексед динатрия осаждается. Твердое вещество выделяют путем фильтрации и промывают 10 мл этанола/воды (7/2 об./об.). Твердое вещество сушат в вакуумной печи при 50-55°C в течение 5-6 часов, получая 32,7 г пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата с выходом 83% в виде белого твердого вещества с чистотой 99,4% по результатам анализа методом ВЭЖХ.

1. Способ получения пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата, включающий проведение:
a. суспендирования N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты сложного динизшего алкилового эфира соли сульфоновой кислоты в водном растворе, содержащем NaOH,
b. обессоливания и гидролиза ее путем перемешивания смеси с получением раствора,
отличающийся тем, что затем осуществляют:
с. высаливание динатрия пеметрекседа водорастворимой натриевой солью после доведения температуры до комнатной и доведения pH полученной смеси до 7-9; и
d. выделение пеметрекседа динатрия 2,5-гидрата из смеси путем фильтрования и последующей сушки.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты сложного динизшего алкилового эфира соли сульфоновой кислоты используют N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-3Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты диэтилового сложного эфира соли п-толуолсульфоновой кислоты.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят при температуре от 0 до 75°C, предпочтительно от 0 до 5°C.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в присутствии от 3 до 6 эквивалентов гидроксида натрия.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученный пеметрексед динатрия 2,5-гидрат представляет собой соединение, проявляющее антифолатную активность и используемое для лечения разных типов рака.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому производному формулы (I), выбранной из структур А, В, С, D и Е, где R1 выбран из (1-4С)алкила; (3-6С)циклоалкила; инданила, необязательно замещенного галогеном; фенила, необязательно замещенного одним - тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-4С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора; пиридила, необязательно замещенного одним атомом галогена; Z представляет собой линкерную группу -W-(Cn-алкилен)-Т-, где W связан с R1 и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СН=СН-, -С≡С- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число от 0 до 2; Т связан с фрагментом фенилена и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СО-, -С=С-, -С≡С- и транс-циклопропилена; R2 представляет собой Н или один или два заместителя, независимо выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним - тремя атомами галогена, или (1-4С)алкокси; X выбран из С или N; если X представляет собой С, R3 выбран из Н и (1-4С)алкила, в ином случае R3 отсутствует; Y выбран из NH, О и S; R4 представляет собой (1-4С)алкилен-R5, где один или несколько атомов углерода в алкиленовой группе может быть независимо замещен одним или двумя атомами галогена или (СН2)2, образуя циклопропильную часть, R5 представляет собой -СООН.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (I), которое обладает ингибирующей активностью в отношении FGFR киназы. В формуле (I) R1 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C1-C6алкил; X1 и Х2 независимо представляют собой N или СН; R2 представляет собой водород, C2-C6алкинил, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), гидрокси-C1-C6алкил, ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил или моноциклическую или бициклическую C2-C9гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, необязательно содержащую R3; и R3 представляет собой C1-C6алкил или ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил; Z представляет собой -C(R4)=C(R5)(R6) или -C≡C-R7; Rx и Ry являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, C1-C6алкил, C3-C10циклоалкил, ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил или C1-C6алкокси-C1-C6алкил; l представляет собой целое число от 0 до 3; m представляет собой целое число от 1 до 3; и n представляет собой целое число от 0 до 2.

Настоящее изобретение относится к соединениям, охарактеризованным общей формулой (I), в которой А представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из групп, имеющих формулы, приведенные ниже, а остальные радикалы и группы имеют значения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора HCV NS5B РНК-полимеразы. Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV). В формуле (I) : X представляет собой СН или N, R1 выбран из группы, состоящей из R1a, R1c: где R1a возможно замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси или гидрокси, и где R1c возможно замещен C1-6алкилом; R2 представляет собой (а) арил, выбранный из фенила, или (б) NRaRb, где указанный арил возможно замещен (CH2)nNRcRd; Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-членный циклический амин, замещенный группой (CH2)nNRcRd, где n означает число от нуля до двух; Rc и Rd независимо представляют собой водород, O2SR4, где R4 представляет собой C16алкил; R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где: 1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из С1-3алкила.

Изобретение относится к новой группе 1-арилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов формулы (1), где R1 может быть водородом или метальной группой, R2 может быть (С1-С4)-алкильной или бензильной группой и R3 может быть водородом или атомом галогена.

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами антагониста рецептора V1a.

Изобретение относится к способу получения 5-замещенных-8-алкокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-аминов формулы (I):, где X представляет собой галоген или OR; и R представляет собой C1-С4алкил; который включает: i) взаимодействие 2-замещенного-4-амино-5-алкоксипиримидина формулы: с изотиоцианатидокарбонатом формулы: в полярном апротонном растворителе с получением (пиримидиниламино)карбонотиоилкарбамата формулы: ; ii) приведение в контакт (пиримидиниламино)карбонотиоилкарбамата с гидроксиламином в присутствии основания с получением (пиримидиниламино)(гидроксиимино)метилкарбамата формулы: и iii) циклизацию (пиримидиниламино)(гидроксиимино)метилкарбамата нагреванием в инертном растворителе с получением 5-замещенного-8-алкокси[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2-амина.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (III) и (VI), обладающим свойствами ингибитора TNF-α, и их фармацевтическим солям и стереоизомерам, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным трициклическим производным пирролидина, их применению и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов фермента миелопероксидазы (МПО) и являются особенно полезными в лечении или профилактике нейровоспалительных, сердечно-сосудистых и респираторных расстройств. В формуле (I) по меньшей мере один из X и Y представляет собой S, и другой представляет собой О; L представляет собой С1-7алкилен, возможно включающий гетероатом, выбранный из О, где указанный алкилен возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из OH, С1-6алкила и С1-6алкокси; R1 представляет собой водород или 1) частично ненасыщенное 6-членное кольцо, включающее один гетероатом, выбранный из N, и возможно включающее карбонильную группу; или 2) ароматическую кольцевую систему, выбранную из: фенила, моноциклической 5- или 6-членной гетероароматической кольцевой структуры, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N, и бициклической гетероароматической кольцевой структуры, содержащей 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, где указанный гетероцикл конденсирован с бензольным кольцом, где указанная ароматическая кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, ОН, С1-7алкила, С1-7алкокси; где указанный алкокси возможно дополнительно замещен С1-6алкокси и где указанный алкил возможно дополнительно замещен гидрокси или С1-6алкокси; R12 представляет собой водород; при условии, что указанное соединение не представляет собой 1-(2-изопропоксиэтил)-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-он. 7 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 33 пр.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, которые являются ингибиторами нейтрофильной эластазы (HNE). Соединения могут быть использованы для лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена HNE, или для применения в изготовлении лекарственного средства. Таким заболеванием или состоянием может быть хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хронический бронхит, фиброз легких, пневмония, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), эмфизема легких, эмфизема, вызванная курением, или муковисцидоз, астма, ринит, псориаз, атопический дерматит, неатопический дерматит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит или болезнь раздраженного кишечника. В формуле (I) , А представляет собой C-R1; R1 и R2 представляют собой водород; R4 представляет собой водород; R3 и R5 независимо выбраны из водорода и C1-С6-алкила, который может быть дополнительно замещен галогеном; R6 представляет собой -CO2R11; -Х1-Х2- представляет собой -NR19-CO-; R11 представляет собой радикал формулы -[Alk1]p-[Alk2]q-Z, где p и q независимо означают 0 или 1 при условии, что p и q одновременно не означают 0; Alk1 и Alk2 каждый независимо представляют собой С1-С6-алкиленовый радикал; Z представляет собой (1) -N(RA)(RB), где RA и RB независимо представляют собой водород или C1-С6-алкильную группу; или (2) -N+(RA)(RB)(RC), где RA, RB и RC независимо представляют собой C1-С6-алкильную группу; R19 выбран из водорода и (С1-С6)алкила; возможно в форме фармацевтически приемлемой соли. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 пр.

Изобретение относится к гидрогалогенидам 11-феноксиэтил- и 11-бензилзамещенных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола формулы I: где R=CH2OC6H4(4-Cl); CH2OC2H4(4-OCH3); C6H4(4-F); X=Cl, Br. Технический результат: получены новые производные 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие антиагрегантной активностью. 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы V-A или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов активности PI3-киназы (фосфатидилинозитол-3-киназы). Соединения могут найти применение для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью РI3-киназы, в частности, в Т-клетке, В-клетке, мастоците, дендритной клетке или нейтрофиле. Такое заболевание представляет собой одно или более заболеваний, выбранных из рака, поражения костей, воспалительного заболевания, иммунного заболевания, респираторного заболевания или тромбоза. Рак представляет собой лейкоз или лимфому, или рак выбран из острого миелолейкоза, хронического лимфолейкоза и множественной миеломы, где лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому; воспалительное или иммунное заболевание представляет собой астму, аллергию, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, хроническое обструктивное заболевание легких, системную красную волчанку или болезнь "трансплантат против хозяина". Соединение формулы V-A, или его фармацевтически приемлемую соль, или композицию можно применять в комбинации с рапамицином. В формуле V-A: В представляет собой группировку формулы II, где Wc представляет собой фенил, 6-членный гетероциклоалкил с одним гетероатомом, выбранным из кислорода или азота, или С3-С6циклоалкил; q равно 0 или 1; R1 представляет собой водород, С1-С4алкил или галогено; R2 представляет собой галогено или С1-С4алкил, возможно замещенный галогено; R3 представляет собой галогено; R9 представляет собой водород или С1-С4алкил. 13 н. и 49 з.п. ф-лы, 19 ил., 6 табл.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения гликолурила, включающему процесс конденсации глиоксаля и мочевины при температуре 80°C в течение 30 минут с добавлением глиоксаля при достижении реакционной массой температуры 60°C, отличающемуся тем, что в качестве катализатора используют п-толуолсульфокислоту, при следующем соотношении компонентов в мольных соотношениях: глиоксаль 1,0, карбамид 2,5, п-толуолсульфокислота 0,18, вода 11,0, а водный раствор глиоксаля прикапывают при температуре 60°C. Технический результат: разработан новый способ получения гликолурила, отличающийся простотой и высоким выходом целевого продукта. 1 пр.

Изобретение относится к соединению, имеющему общую формулу I, или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 является Н или (1-6С алкилом); R2 является Н, (1-6С)алкилом, -(1-6С)фторалкилом, -(1-6С)дифторалкилом, -(1-6С)трифторалкилом, -(1-6С)хлоралкилом, -(2-6С)хлорфторалкилом, -(2-6С)хлоргидроксиалкилом, -(1-6С)гидроксиалкилом, -(2-6С)дигидроксиалкилом, -(1-6С алкил)CN, -(1-6С алкил)SO2NH2, -(1-6С алкил)NHSO2(1-3C алкилом), -(1-6С алкил)NH2, -(1-6С алкил)NHC(=O)O(1-4С алкилом), -(1-6С алкил)гетСус1, -(1-6С алкил)гетAr1, гетAr2, гетСус2, -O(1-6С алкилом), который необязательно замещен галогеном, ОН или (1-4С)алкокси, Сус1, -(1-6С алкил)(3-6С циклоалкилом), -(1-6С алкил)(1-4С алкокси), -(1-6С гидроксиалкил)(1-4С алкокси), мостиковым 7-членным циклоалкильным кольцом, необязательно замещенным (1-6С)гидроксиалкилом, или мостиковым 7-8-членным гетероциклическим кольцом, имеющим 1-2 кольцевых атома азота; или NR1R2 образует 4-6-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, ОН, CO2H, (1-3С алкил)CO2H, -O(1-6С алкила) и (1-6С)гидроксиалкила; Y является (i) фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкокси, -CF3 -O(1-4С алкил)гетСус3, -(1-4С алкил)гетСус3, -O(1-4С алкил)O(1-3С алкила) и -O(3-6С дигидроксиалкила), или (ii) пиридилом, где указанный пиридил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -O(1-4С алкила), (1-4С)алкила и NH2, или (iii) пирид-2-он-3-ильным кольцом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-4С)алкила; X является -СН2-; R3 является Н; каждый из R4 независимо выбран из галогена, -(1-4С)алкила, -ОН и -СН2ОН; и n равен 0, 1 или 2. Также изобретение относится к вариантам способов получения соединений формулы I. Изобретение относится к конкретным соединениям формулы I. Соединения предназначены для применения в лечении боли, рака, воспаления, нейродегенеративного заболевания, инфекции Trypanosoma cruzi или атопических дерматитов. Технический результат - соединения пиразоло[1,5-a]пиримидина в качестве ингибиторов протеин-тирозин киназы семейства Trk. 8 н. и 57 з.п. ф-лы, 9 табл.

Изобретение относится к пирроло[2,1-f][1,2,4]триазиновому соединению общей формулы I, его изомеру, фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или гидрату. Соединение общей формулы I обладает свойствами ингибитора активности киназы PI3K. В общей формуле I X представляет собой СН или N; R1 представляет собой -NR5R6; R2 представляет собой ; R3 представляет собой -NH2, -NHC(O)NHR11, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, -CH2OH, -CH2S(O)2R12 или -CH2NHS(O)2R12; R4 представляет собой H или CF3. Изобретение также относится к способу получения пирроло[2,1-f][1,2,4]триазиновых соединений общей формулы I и к их применению в получении лекарственных средств для лечения заболевания, связанного с фосфатидилинозитол 3-киназой и ингибитора белка-мишени рапамицина. Технический результат: получены новые пирроло[2,1-f][1,2,4]триазиновые соединения общей формулы I, обладающие свойствами ингибитора активности киназы PI3K. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл., 39 пр.

Настоящее изобретение относится к новым трициклическим производным пиррола формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые модулируют активность протеинкиназ, выбранных из MPS1, PIM-1 и PIM-2. Соединения могут применяться при лечении заболеваний, вызванных нарушением регуляции протеинкиназной активности. Такие заболевания могут быть выбраны из рака яичников, рака молочной железы, меланомы, рака ободочной кишки, лейкемии, рака поджелудочной железы и миеломы. В формуле (I) , где R1 обозначает водород, прямой или разветвленный C1-C6алкил, или арил, выбранный из фенила, содержащего заместители, выбранные из атомов галогена, C1-C6алкокси, C1-C6алкила, диС1-C6алкиламино, 6-членный гетероциклил, содержащий один или два атома азота в цикле, и необязательно замещенный в свою очередь C1-C6алкилом, 5-членный гетероциклил, содержащий один атом азота, ди(C1-C6алкил)амино, [ди(C1-C6алкил)аминоС1-C6алкил](C1-C6алкил)амино, гидроксиС1-C6алкил; R2 обозначает группу -NR″R′″, где R″ и R′″ оба обозначают водород или прямой или разветвленный C1-C6 алкил, или один из R″ и R′″ обозначает водород, а другой выбирают из C1-С6алкила, замещенного фенилом и 2,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-илом; и арила, представляющего собой фенил, замещенный C1-С6алкилом и С1-С6алкокси; R3 выбирают из водорода; прямого или разветвленного C1-C6алкила, необязательно замещенного амино; гидроксиС1-C6алкила; C1-C6алкоксиС1-C6алкила; 6-7-членного гетероциклила, содержащего атом азота в качестве гетероатома и необязательно замещенного C1-C6алкоксикарбонилом; и C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного амино; R4 обозначает водород или прямой или разветвленный C1-C6алкил; X обозначает группу, выбранную из -NR′- и -S-, где R′ обозначает водород; А обозначает группу, выбранную из -(CH2)3-, -(CH2)2- и -CH=CH-. Изобретение также описывает способ получения соединений. 6 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 32 пр.

Изобретение относится к способу получения норибогаина. Способ включает: a) преобразование воакангина в сложный эфир 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты, где индольный азот необязательно защищен аминозащитной группой; b) необязательное выделение сложного эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты и/или его аминозащищенного производного; c) преобразование сложного эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты и/или его аминозащищенного производного, полученных на стадии а) или b), в норибогаин; и d) выделение полученного норибогаина. Также предложены варианты способа и соединения, содержащие соли. Заявленный способ получения норибогаина из воакангина позволяет эффективно и надежно минимизировать примеси ибогаина. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 пр.
Наверх