Способы комбинированной терапии для лечения пролиферативных заболеваний

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания у индивидуума. Для этого применяют композицию, содержащую наночастицы таксана и белка-носителя в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного другого средства, выбранного из децитабина и азацитидина. Причем азацитидин пригоден для перорального введения. Также предложен набор для лечения пролиферативного заболевания. Группа изобретений обеспечивает лечение заболеваний за счет синергетического действия композиции, содержащей наночастицы таксана и белка-носителя в комбинации с децитабином. 2 н. и 39 з.п. ф-лы, 3 табл., 7 ил., 11 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка заявляет преимущество приоритета на основании предварительных заявок на выдачу патента № 61/352333, поданной 7 июня 2010 г., и 61/446909, поданной 25 февраля 2011 г., содержание каждой из которых включено в настоящее описание в виде ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения пролиферативных заболеваний, включающим в себя введение комбинации таксана и, по меньшей мере, одного другого терапевтического средства, применимого для лечения пролиферативных заболеваний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Злокачественная опухоль является лидирующей причиной смертности во всем мире. Несмотря на значительные успехи в области химиотерапии, многие из наиболее распространенных форм злокачественной опухоли все еще резистентны к химиотерапевтическому вмешательству.

Рак молочной железы является наиболее распространенной формой злокачественной опухоли у женщин. Судя по оценкам, в 2009 году ожидается диагностирование 192370 новых случаев инвазивного рака молочной железы у женщин в США, наряду с 62280 новыми случаями неинвазивного (in situ) рака молочной железы. Предполагается, что примерно 40170 женщин умрут в 2009 году от рака молочной железы.

Трижды негативный рак молочной железы является подтипом рака молочной железы, который является клинически негативным в отношении экспрессии рецептора эстрогена (ER), рецепторов прогестерона (PR) и белка HER2. Поскольку трижды негативные злокачественные клетки молочной железы не экспрессируют ни один из указанных рецепторов, они обычно не реагируют на стандартные опосредованные рецепторами обработки. В настоящее время химиотерапия является наиболее эффективным лечением пациентов с трижды негативным раком молочной железы. Однако многие пациенты продолжат страдать от рецидивов и умирают, несмотря на инвазивную терапию, что подчеркивает необходимость в новых терапевтических методиках.

Эпигенетические изменения в геноме вносят вклад в инициацию и прогрессирование злокачественной опухоли. Например, гипоацетилирование гистонов и аномальное метилирование ДНК в промоторных областях важных генов может приводить к сайленсингу генов. Множество генов являются метилированными и, следовательно, молчащими в злокачественной опухоли молочной железы. Pu RT. Mod. Path., 2003. Были исследованы функции эпигенетических модификаторов при лечении различных злокачественных опухолей. Cooper et al., Gynecol. Oncol. 2007, 104(3):596-601;Ramalingam et al., J. Clin. Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, Part I., Vol. 24 (18S); и Kim MS, Cancer Res 2003.

Было показано, что таксаны (такие как паклитаксел и доцетаксел) оказывают значимое антинеопластическое и противораковое действие на широкий круг злокачественных опухолей. Например, паклитаксел действует, препятствуя нормальной функции разрушения микротрубочек. Паклитаксел связывается с бета-субъединицей тубулина, строительными блоками микротрубочек, вызывая гиперстабилизацию структур микротрубочек. Полученная в результате структура паклитаксел/микротрубочки неспособна к разборке, приводя тем самым к задержке митоза и ингибируя ангиогенез. Однако плохая растворимость таксанов в воде представляет собой значительную проблему для разработки эффективных, основанных на таксанах, терапевтических средств против злокачественных опухолей. Кроме того, взаимодействие разных препаратов таксанов с другими терапевтическими средствами в контексте комбинированной терапии еще необходимо исследовать.

Композиции, содержащие наночастицы на основе альбумина, были разработаны в качестве системы доставки для того, чтобы доставлять по существу не растворимые в воде лекарственные средства, такие как таксаны. См., например, патенты США № 5916596, 6506405, 6749868 и 6537579 и 7820788, а также публикации патентов США № 2007/0082838. В методике применения наночастиц на основе альбумина используют природные свойства белка альбумина транспортировать и доставлять по существу не растворимые в воде лекарственные средства в место, пораженное заболеванием. Такие наночастицы легко включаются в собственные процессы транспорта в организме, и способны использовать привлечение опухолями альбумина, обеспечивая возможность доставки более высоких концентраций активного лекарственного средства, инкапсулированного в наночастицах, к участку-мишени. Кроме того, методика использования основанных на альбумине наночастиц предоставляет возможность повысить растворимость лекарственного средства, избегая необходимости в применении токсических химических веществ, таких как растворители, в процессе введения, таким образом потенциально повышая безопасность за счет исключения связанных с растворителями побочных эффектов.

Другие публикации включают заявки PCT № WO08/057562, WO2009126938A1, WO2009126401A1, WO2009126175A1.

Описания всех публикаций, патентов, заявок на выдачу патента и опубликованных заявок на выдачу патента, упоминаемых в настоящем описании, включены при этом в настоящую публикацию виде ссылки в полном объеме.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к способам комбинированной терапии для лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающим в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке (также называемого в настоящем описании «эпигенетическим модификатором» или «другим средством»). В некоторых вариантах изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающему в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан® или «наб-паклитаксел»), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах другое средство модифицирует (например, ингибирует) метилирование ДНК. В некоторых вариантах другое средство модифицирует модификацию гистонов, которая включает без ограничения ацетилирование гистонов, метилирование гистонов, сумоилирование гистонов и фосфорилирование гистонов. В некоторых вариантах другое средство является ингибитором ДНК-метилтрансферазы (таким как азацитидин). В некоторых вариантах другое средство является ингибитором ДНК-метилтрансферазы (таким как децитабин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат).

В некоторых вариантах пролиферативное заболевание является резистентным или рефрактерным к лечению таксаном при его введении отдельно или в сочетании с другим средством, отличным от эпигенетического модификатора. В некоторых вариантах пролиферативное заболевание является резистентным или рефрактерным к лечению, когда эпигенетический модификатор вводят отдельно или в сочетании с другим средством, отличным от композиции, содержащей наночастицы (такой как не содержащая наночастиц композиция таксана, включая паклитаксел).

В некоторых вариантах композицию, содержащую наночастицы (также называемую «композицией на основе наночастиц») и другое средство вводят одновременно, либо в одной и той же композиции, либо в виде отдельных композиций. В некоторых вариантах композиция на основе наночастиц и другое средство вводят последовательно, т.е., композицию на основе наночастиц вводят либо до, либо после введения другого средства.

В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и другого средства осуществляют одновременно, т.е., период введения композиции на основе наночастиц и период введения другого средства перекрываются друг с другом. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение, по меньшей мере, одного цикла (например, по меньшей мере, в течение любого количества 2, 3 или 4 циклов) перед введением другого средства. В некоторых вариантах другое средство вводят в течение, по меньшей мере, одной, двух, трех или четыре недель после прекращения введения композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц и эпигенетический модификатор вводят на протяжении одних и тех же циклов лечения.

В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и другого средства осуществляют не одновременно. Например, в некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц прекращают перед введением другого средства. В некоторых вариантах введение другого средства прекращают перед введением композиции на основе наночастиц.

В некоторых вариантах другое средство представляет собой ингибитор деацетилазы гистонов, включая без ограничения вориностат, ромидепсин, панобиностат, белиностат и энтиностат. В некоторых вариантах другое средство представляет собой ингибитор ДНК-метилтрансферазы, включая без ограничения 5-азацитидин (азацитидин или видаза), 5-аза-2'-дезоксицитидин (децитабин или дакоген), 1-β-D-арабинофуранозил-5-азацитозин, дигидро-5-азацитидин, антисмысловой олигонуклеотид MG98 и зебуларин.

Таким образом, например, в некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел), и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества вориностата. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел), и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел), и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества децитабина.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел), и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы у индивидуума, при этом индивидуум является негативным в отношении ER, PR и HER2, включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел), и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя проведение окончательной операции в пределах примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 после предоперационной терапии.

Способы согласно изобретению обычно включают в себя введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель. В некоторых вариантах композиция на основе наночастиц содержит наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин. В некоторых вариантах наночастицы в композиции, описанной в настоящей публикации, имеют средний диаметр не более чем примерно 200 нм, включая, например, не больше чем примерно 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 или 60 нм. В некоторых вариантах, по меньшей мере, примерно 50% (например, по меньшей мере, примерно 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99%) всех наночастиц в композиции имеют диаметр не больше чем примерно 200 нм, включая, например, не больше чем примерно 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 или 60 нм. В некоторых вариантах, по меньшей мере, примерно 50% (например, по меньшей мере, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99%) всех наночастиц в композиции находятся в пределах диапазона примерно от 20 до примерно 400, включая, например, примерно от 20 до примерно 200 нм, примерно от 30 до примерно 180 нм, и в пределах любого из диапазонов примерно от 40 до примерно 150, примерно от 50 до примерно 120, и примерно от 60 до примерно 100 нм.

В некоторых вариантах белок-носитель имеет сульфгидрильные группы, которые могут образовывать дисульфидные связи. В некоторых вариантах, по меньшей мере, примерно 5% (включая, например, по меньшей мере, примерно 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%) белка-носителя в состоящей из наночастиц части композиции поперечно связаны (например, поперечно связаны одной или несколькими дисульфидными связями).

В некоторых вариантах наночастицы содержат таксан (такой как паклитаксел), покрытый белком-носителем, таким как альбумин (например, сывороточный альбумин человека). В некоторых вариантах композиция содержит таксан как в форме наночастиц, так и не в форме наночастиц, при этом, по меньшей мере, примерно 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% таксана в композиции находится в форме наночастиц. В некоторых вариантах таксан в наночастицах составляет более чем примерно 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% наночастиц по массе. В некоторых вариантах наночастицы содержат сердцевину из таксана, которая по существу не содержит полимерных материалов (таких как полимерный матрикс).

В некоторых вариантах композиция на основе наночастиц по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активных веществ (таких как кремофор®, твин 80 или других органических растворителей, используемых для введения таксанов). В некоторых вариантах композиция на основе наночастиц содержит менее чем примерно 20%, 15%, 10%, 7,5%, 5%, 2,5%, или 1% органического растворителя. В некоторых вариантах массовое отношение белка-носителя (такого как альбумин) к таксану в композиции на основе наночастиц составляет примерно 18:1 или меньше, например, примерно 15:1 или меньше, например, примерно 9:1 или меньше. В некоторых вариантах массовое отношение белка-носителя (такого как альбумин) к таксану в композиции находится в диапазоне примерно от 1:1 до примерно 18:1, примерно от 2:1 до примерно 15:1, примерно от 3:1 до примерно 13:1, примерно от 4:1 до примерно 12:1, примерно от 5:1 до примерно 10:1, примерно 9:1. В некоторых вариантах массовое отношение белка-носителя к таксану в состоящей из наночастиц части композиции составляет примерно 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:9, 1:10, 1:15 или меньше.

В некоторых вариантах состоящая из частиц композиция имеет одну или несколько из перечисленных выше характеристик.

В некоторых вариантах композицией наночастиц является абраксан®. Композиции на основе наночастиц, содержащие другие таксаны (такие как доцетаксел и ортатаксел) также имеют одну или несколько из перечисленных выше характеристик.

Таким образом, например, в некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (такой как трижды негативный рак молочной железы), включающий в себя введение указанному индивидууму a) эффективного количества абраксана®, и b) эффективного количества ингибитора деацетилазы гистонов. В некоторых вариантах, предлагается способ лечения рака молочной железы (такого как трижды негативный рак молочной железы), включающий в себя введение указанному индивидууму a) эффективного количества абраксана® и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (такого как трижды негативный рак молочной железы), включающий в себя введение указанному индивидууму a) эффективного количества абраксана®, и b) эффективного количества вориностата. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя введение индивидууму эффективного количества основанного на платине средства.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (такой как трижды негативный рак молочной железы), включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества абраксана®, и b) пероральное введение индивидууму эффективного количества вориностата. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя внутривенное введение индивидууму эффективного количества основанного на платине средства (такого как карбоплатин). В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (такого как трижды негативный рак молочной железы), включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 100 мг/м2) абраксана®, и b) пероральное введение индивидууму примерно от 200 до примерно 500 мг (например, примерно 400 мг) вориностата. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя внутривенное введение индивидууму эффективного количества основанного на платине средства (такого как карбоплатин) в дозе AUC2.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (такого как трижды негативный рак молочной железы), включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 100 мг/м2) абраксана® еженедельно, и b) пероральное введение индивидууму примерно от 200 до примерно 500 мг (например, примерно 400 мг) вориностата три дня из каждых семи дней. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя внутривенное введение индивидууму эффективного количества карбоплатина в дозе AUC2 еженедельно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц (и карбоплатин) вводят в первый день каждой недели, а вориностат вводят в 1-3 дни каждой недели.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких (такого как немелкоклеточный рак легких (NSCLC)), включающий в себя введение указанному индивидууму a) эффективного количества абраксана®, и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких (такого как NSCLC), включающий в себя введение указанному индивидууму a) эффективного количества абраксана® и b) эффективного количества децитабина.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких (такого как NSCLC), включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества абраксана® и b) внутривенное введение индивидууму эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких (такого как NSCLC), включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 90 или 100 мг/м2) абраксана®, и b) внутривенное введение индивидууму примерно от 1 мг/м2 до примерно 15 мг/м2 (например, 4,5 мг/м2) децитабина.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких (такого как NSCLC), включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 100 мг/м2) абраксана®, и b) внутривенное введение индивидууму примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких (такого как NSCLC), включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 90 или 100 мг/м2) абраксана® в течение пяти следующих друг за другом дней, и b) внутрибрюшинное введение индивидууму примерно от 1 мг/м2/сутки до примерно 15 мг/м2/сутки (например, 4,5 мг/м2/сутки) децитабина два раза в сутки в течение пяти следующих друг за другом дней.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких (такого как NSCLC), включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 100 мг/м2) абраксана® в неделю, и b) внутривенное введение индивидууму примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина каждые восемь часов в течение трех следующих друг за другом дней. В некоторых вариантах лечение децитабином повторяют каждые шесть недель, проводя четыре или больше циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких (такого как NSCLC), включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 100 мг/м2) абраксана® в неделю, и b) внутривенное введение индивидууму примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина ежедневно в течение пяти следующих друг за другом дней. В некоторых вариантах лечение децитабином повторяют каждые четыре недели, проводя четыре или больше циклов.

Также предлагаются наборы и композиции, применимые в способах, описанных в настоящей публикации.

Способы, предлагаемые в настоящей заявке, применимы для лечения различных заболеваний, включая, например, рак молочной железы, рак легких (такой как мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рак почек, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак простаты, рак головного мозга, рак прямой и ободочной кишки, лейкоз, лимфома и множественная миелома. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является солидная опухоль. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является несолидная опухоль.

Указанные и другие аспекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего подробного описания и прилагаемой формулы изобретения. Следует понимать, что одно, несколько или все свойства различных вариантов, описанных в настоящей публикации, можно сочетать, получая другие варианты осуществления настоящего изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фигуре 1 показан дизайн исследования лечения карбоплатином и наб-паклитакселом, проводимого с вориностатом или без него, у пациентов с HER2-негативным первичным операбельным раком молочной железы.

На фигуре 2 показаны результаты ФДГ-ПЭТ перед неоадъювантной терапией и на 7 день после неоадъювантной терапии у 2 пациентов. Для пациента 1 (вверху) показаны результаты ФДГ-ПЭТ перед неоадъювантной терапией (слева), документально подтверждающие правостороннее объемное образование в молочной железе (SUV 12,4), и на 7 день после неоадъювантной терапии (справа), показывающие уменьшение SUV до 6,7. У пациента 1 наблюдали частичный ответ на терапию. Для пациента 2 (внизу) показаны результаты ФДГ-ПЭТ перед неоадъювантной терапией (слева), документально подтверждающие левостороннее объемное образование в молочной железе (SUV 31) и на 7 день после неоадъювантной терапии (справа), показывающие уменьшение SUV до 9,9. У пациента 2 наблюдали полный ответ на терапию.

На фигуре 3 показаны типичные примеры анализа специфичной для метилирования ПЦР для SPARC в линиях клеток NSCLC и ксенотрансплантатах NSCLC. Клетки H460 обрабатывали децитабином (5 мкМ) in vitro в течение 3 дней (H460 w/DEC). Продукты ПЦР визуализировали в 1,5% агарозных гелях. Me означает метилированный и UM означает неметилированный.

На фигуре 4 показан Вестерн-блот-анализ, демонстрирующий, что экспрессия SPARC в ксенотрансплантатах и линиях клеток NSCLC подвергается повышающей регуляции при лечении децитабином. На панели A показан Вестерн-блот линий клеток NSCLC A549, H460 и H157, обработанных 5 мкМ децитабина в течение 3 дней in vitro и затем собранных для ПЦР-РВ. На панели B показаны полученные от пациентов (PD) ксенотрансплантаты NSCLC и ксенотрансплантаты H460, обработанные децитабином в дозе 1,5 мг/кг/сутки или без децитабина. Ксенотрансплантаты собирали для анализа экспрессии SPARC. GAPDH использовали в качестве эндогенного контроля. GAPDH означает глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу.

На фигуре 5 показана эффективность абраксана® по сравнению с таксолом в ксенотрансплантатах PD NSCLC. Мыши SCID, несущие SPARC-позитивные ксенотрансплантаты (NSCLC_16372) (панель A), SPARC-промежуточные ксенотрансплантаты (NSCLC_15946) (панель B), или SPARC-негативные ксенотрансплантаты, NSCLC_16465 (панель C) и NSCLC_16591 (панель D). Клетки обрабатывали наполнителем, токсолом в дозе с эквивалентной токсичностью (13,4 мг/кг) или абраксаном® (30 мг/кг) (ABX). Общую противоопухолевую эффективность лекарственных средств измеряли на основе объема опухолей каждые 2-3 дня. Планки погрешностей представляли стандартную ошибку среднего.

На фигуре 6 показана повышенная противоопухолевая эффективность таксола и абраксана® при предварительной обработке децитабином в SPARC-негативных ксенотрансплантатах. Панели A-C, мышам SCID, несущим SPARC-негативные ксенотрансплантаты, NSCLC_16325 (панель A), NSCLC_16384 (панель B) или H460 (панель C), вводили децитабин (1,5 мг/кг) (DEC), таксол (13,4 мг/кг) или абраксан® (30 мг/кг) (ABX) отдельно или комбинацию децитабина и таксола или децитабина и абраксана®. Общую противоопухолевую эффективность лекарственных средств измеряли на основе объема опухолей каждые 2-3 дня. Планки погрешностей представляли стандартную ошибку среднего.

На фигуре 7 показан анализ показателя гибели клеток в случае линий NSCLC-клеток A549 и H460 in vitro, показывающий аддитивную противоопухолевую активность абраксана® (ABX) или таксола при предварительной обработке децитабином. Панели A и C показывают результаты, полученные на клетках H460, обработанных возрастающими концентрациями абраксана® или таксола после предварительной обработки децитабином в концентрации 5 мкМ. Панели B и D показывают результаты, полученные на клетках A549, обработанных возрастающими концентрациями абраксана® от 0 до 50 нМ или таксола, от 0 до 50 нМ, после предварительной обработки децитабином в концентрации 5 мкМ. Обработанные клетки собирали для анализа показателя гибели клеток (*p<0,05, по сравнению с обработкой абраксаном® или таксолом отдельно). Данные представлены в виде среднего ± стандартное отклонение из трех независимых экспериментов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам комбинированной терапии, включающим в себя первую терапию, включающую введение наночастиц, содержащих таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), вместе со вторым средством, которое модифицирует эпигенетику в клетке (также называемым «эпигенетическим модификатором»).

Авторы предполагают, что комбинированная терапия с использованием композиции на основе наночастиц, содержащей таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин) и эпигенетического модификатора может значимо повысить эффективность основанной на таксанах терапии в форме наночастиц и/или эффективность эпигенетического модификатора.

Таким образом, в настоящей заявке предлагаются способы комбинированной терапии. Специалисту в данной области должно быть понятно, что способы комбинированной терапии, описанные в настоящей публикации, требуют того, чтобы одно средство или композиция были введены в сочетании с другим средством. «В сочетании с» относится к введению одного средства лечения в дополнение к другому средству лечения, например, введению композиции на основе наночастиц, описанной в настоящей публикации, в дополнение к введению другого средства одному и тому же индивидууму. По сути «в сочетании с» относится к введению одного средства лечения до, во время или после доставки другого средства лечения индивидууму.

Способы, описанные в настоящей публикации, как правило применимы для лечения пролиферативных заболеваний. В используемом в настоящем описании смысле «лечение» означает способ получения полезных или требуемых клинических результатов. В целях настоящего изобретения полезные или требуемые клинические результаты включают без ограничения любой один или несколько из следующих результатов: облегчение одного или нескольких симптомов, уменьшение степени заболевания, профилактику или замедление распространения заболевания (например, метастазирования, например, метастазов в легкие или в лимфатические узлы), профилактику или задержку рецидива заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, ослабление патологического состояния и ремиссию (либо частичную, либо общую). Также термин «лечение» охватывает уменьшение патологических последствий пролиферативного заболевания. Способы согласно изобретению предполагают любой один или несколько таких аспектов лечения.

«Средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке» или «эпигенетический модификатор» относится к средству, которое модифицирует эпигенетический статус клетки, а именно фенотип или экспрессию генов в клетке, что вызвано механизмами, отличными от изменений в последовательности ДНК. Эпигенетический статус клетки включает, например, метилирование ДНК, модификацию(ии) гистонов и РНК-ассоциированный сайленсинг.

Термин «индивидуумы, имеющие трижды негативный рак молочной железы», используемый в настоящем описании, относится к индивидуумам, которые являются клинически негативными в отношении экспрессии рецептора эстрогена (ER), рецепторов прогестерона (PR) и белка HER2.

Термин «эффективное количество», используемый в настоящем описании, относится к количеству соединения или композиции, достаточному для лечения конкретного расстройства, состояния или заболевания, например, для ослабления, облегчения, уменьшения и/или замедления одного или нескольких симптомов. В отношении злокачественных опухолей или другой нежелательной пролиферации клеток эффективное количество включает количество, достаточное для того, чтобы вызвать сокращение опухоли и/или уменьшение скорости роста опухоли (например, подавить рост опухоли) или предотвратить или приостановить другую нежелательную пролиферацию клеток.

Термин «индивидуум» означает млекопитающее, включая человека. Индивидуумом является без ограничения человек, корова, лошадь, кошка, собака, грызун или примат. В некоторых вариантах индивидуумом является человек.

Способы могут быть практически осуществлены в условиях адъювантной терапии. Термин «условия адъювантной терапии» относится к клиническим условиям, в которых индивидуум имел пролиферативное заболевание в анамнезе, в частности, злокачественную опухоль, и обычно (но не обязательно) отвечал на терапию, которая включает без ограничения хирургическую операцию (такую как хирургическую резекцию), радиотерапию и химиотерапию. Однако вследствие наличия в анамнезе такого пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) считают, что для таких индивидуумов существует риск развития заболевания. Лечение или введение «в условиях адъювантной терапии» относится к последующему способу лечения. Степень риска (т.е., когда считают, что для индивидуума в условиях адъювантной терапии существует «высокий риск» или «низкий риск») зависит от нескольких факторов, чаще всего от степени заболевания при первом лечении.

Способы, предлагаемые в настоящем описании, также могут быть осуществлены на практике в «условиях неоадъювантной терапии», т.е., способ может быть осуществлен до основной/радикальной терапии. В некоторых вариантах индивидуум ранее был подвергнут лечению. В некоторых вариантах индивидуум ранее не подвергался лечению. В некоторых вариантах лечение является терапией первой линии.

Понятно, что аспект и варианты осуществления изобретения, описанные в настоящей публикации, включают «состоящий» и/или «по существу состоящий» из аспектов и вариантов.

Указание «примерно» в отношении значения или параметра в данном описании включает (и описывает) варианты, которые по сути относятся и к такому значению или параметру. Например, описание, относящиеся к «примерно X» включает описание «X».

В используемом в настоящем описании смысле и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают указания форм множественного числа, если контекст ясно не диктует иное. Понятно, что аспекты и варианты согласно изобретению, описанные в настоящей публикации, включают «состоящие» и/или «по существу состоящие» из аспектов и вариантов.

Способы комбинированной терапии

Настоящее изобретение относится к способам лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающим в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы (например, паклитаксела) и белка-носителя (такого как альбумин); и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин); и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке, при этом композицию на основе наночастиц и другое средство вводят одновременно. В некоторых вариантах введения композиции на основе наночастиц и другого средства начинают примерно в одно и то же время (например, в пределах любого из следующих периодов: 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней). В некоторых вариантах введения композиции на основе наночастиц и другого средства заканчивают примерно в одно и то же время (например, в пределах любого из следующих периодов: 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней). В некоторых вариантах введение другого средства продолжается (например, в течение примерно любого из следующих периодов: 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) после прекращения введения композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение другого средства начинают после (например, примерно через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) начала введения композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введения композиции на основе наночастиц и другого средства начинают и прекращают примерно в одно и то же время. В некоторых вариантах введения композиции на основе наночастиц и другого средства начинают примерно в одно и то же время и введение другого средства продолжают (например, в течение примерно любого из периодов: 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) после прекращения введения композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и другого средства останавливают примерно в одно и то же время и введение другого средства начинают после (например, примерно через любой из периодов времени: 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) начала введения композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и другого средства останавливают примерно в одно и то же время и введение композиции на основе наночастиц начинают после (например, примерно через любой из периодов времени: 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) начала введения другого средства.

В некоторых вариантах таксан представляет собой (и в некоторых вариантах по существу состоит из) любой из следующих таксанов: паклитаксел, доцетаксел и ортатаксел. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах таксаном является доцетаксел. В некоторых вариантах композиция на основе наночастиц содержит абраксан®. В некоторых вариантах композиция на основе наночастиц представляет собой абраксан®.

Таким образом, например, в некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел), покрытые белком-носителем (таким как альбумин); и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах наночастицы имеют средний размер 20-400 нм, такой как 40-200 нм. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества абраксана®; и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц (например, абраксан®) и другое средство вводят одновременно. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является злокачественная опухоль, выбранная из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких (такого как мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рака почек, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака простаты, рака головного мозга, рака прямой и ободочной кишки, лейкоза, лимфомы и множественной миеломы.

В некоторых вариантах, другое средство модифицирует метилирование ДНК или модификацию гистонов. В некоторых вариантах другое средство модифицирует (например, ингибирует) метилирование ДНК. В некоторых вариантах другое средство модифицирует модификацию гистонов, которая включает без ограничения ацетилирование гистонов, метилирование гистонов, сумоилирование гистонов и фосфорилирование гистонов. В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как азацитидин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как децитабин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат).

Таким образом, например, в некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое ингибирует метилирование ДНК. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. Подходящие средства, которые модифицируют метилирование ДНК, включают без ограничения 5-азацитидин (азацитидин или видазу), 5-аза-2'-дезоксицитидин, 1-β-D-арабинофуранозил-5-азацитозин, дигидро-5-азацитидин, антисмысловой олигонуклеотид MG98 и зебуларин.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует модификацию гистонов. В некоторых вариантах, предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует ацетилирование гистонов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует метилирование гистонов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует сумоилирование гистонов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует фосфорилирование гистонов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора деацетилазы гистонов («HDAC»). HDAC делят на четыре группы на основе их гомологии к деацетилазам гистонов дрожжей. Класс I включает HDAC1, -2, -3 и -8, которые родственны гену RPD3 дрожжей. Класс II включает HDAC4, -5, -6, -7, -9 и -10, которые родственны гену Hda1 дрожжей. Класс III, также известный как сиртуины, которые родственны гену Sir2 и включают SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 и SIRT7. Класс IV, который включает только HDAC11, имеет признаки двух классов I и II. Ингибиторы деацетилазы гистонов, описанные в настоящей публикации, в некоторых вариантах специфичны только к одной конкретной HDAC. В некоторых вариантах ингибитор деацетилазы гистонов специфичен к одному конкретному классу HDAC. В некоторых вариантах ингибитор деацетилазы гистонов является ингибитором двух или более HDAC или двух или более классов HDAC. В некоторых вариантах ингибитор деацетилазы гистонов ингибирует HDAC классов I и II. В некоторых вариантах ингибитор деацетилазы гистонов ингибирует HDAC класса III.

В некоторых вариантах другим средством является гидроксамовая кислота, включая без ограничения вориностат (субероиланилид гидроксамовой кислоты или «SAHA»), трихостатин A («TSA»), LBH589 (панобиностат), PXD101 (белиностат), оксамфлатин, тубацин, сериптаид, NVP-LAQ824, бисгидроксамид м-карбоксикоричной кислоты (CBHA), производные CBHA и ITF2357.

Вориностат (rINN) или субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA) является ингибитором деацетилаз гистонов (HDAC). Он продается под названием золинза для лечения кожной T-клеточной лимфомы (CTCL), когда заболевание персистирует, ухудшается или рецидивирует во время или после лечения другими лекарственными средствами.

Трихостатин A (TSA, 7-[4-(диметиламино)фенил]-N-гидрокси-4,6-диметил-7-оксогепта-2,4-диенамид) является органическим соединением, которое избирательно ингибирует семейство ферментов деацетилаз гистонов (HDAC) млекопитающих класса I и II, но не HDAC класса III (т.е., сиртуины). TSA ингибирует цикл эукариотических клеток в начале стадии роста.

В некоторых вариантах другим средством является циклический пептид, включая без ограничения трапоксин B FK228 (ромидепсин), трапоксин A, апицидин, депсипептид и CHAP.

В некоторых вариантах другим средством является бензамид, включая без ограничения моцетиностат (MGCD0103), бензамид M344, BML-210, энтиностат (SNDX-275 или MS-275), дифениламид пимелиновой кислоты 4b, дифениламид пимелиновой кислоты 106, MS-994, CI-994 (ацетилдианилин, PD 123654 и 4-ацетиламино-N-(аминофенил)бензамид. Моцетиностат (N-(2-аминофенил)-4-[[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]метил]бензамид) работает, ингибируя, главным образом, деацетилазу гистонов 1 (HDAC1). Он также ингибирует HDAC2, HDAC3 и HDAC11.

В некоторых вариантах другим средством является электрофильный кетон, включая без ограничения трифторметилкетоны и кетоамиды.

В некоторых вариантах другим средством является соединение алифатической кислоты, включая без ограничения бутират, фенилбутират, вальпроевую кислоту (vpa) и фенилацетат.

В некоторых вариантах другое средство выбрано из группы, состоящей из вориностата (SAHA), белиностата (PXD101), LAQ824, панобиностата (LBH589); энтиностата (MS275), CI994, и моцетиностата (MGCD0103). В некоторых вариантах другое средство выбрано из группы, состоящей из вориностата, ромидепсина, панобиностата, вальпроевой кислоты и моцетиностата.

Другие средства, описанные в настоящей публикации, могут представлять собой средства, как таковые, их фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, а также стереоизомер, энантиомеры, рацемические смеси и тому подобное. Другое средство или средства, как описано, также можно вводить в виде фармацевтической композиции, содержащей средство (средства), при этом фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель или тому подобное.

В случае указания в настоящем описании средство применимо к другому средству или его производным и, соответственно, изобретение охватывает и включает любой из указанных вариантов (средство; средство или производное (производные)). «Производные» или «аналоги» средства или другого химического остатка включают без ограничения соединения, которые структурно сходны с другим средством или остатком или входят в тот же общий химический класс, как и другое средство или остаток. В некоторых вариантах производное или аналог другого средства или остатка сохраняет сходное химическое и/или физическое свойство (включая, например, функциональность) другого средства или остатка.

В некоторых вариантах другим средством является вориностат. Таким образом, например, в некоторых вариантах, предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин); и b) эффективного количества вориностата. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®); и b) эффективного количества вориностата. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является злокачественная опухоль, выбранная из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких (такого как мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рака почек, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака простаты, рака головного мозга, рака прямой и ободочной кишки, лейкоза, лимфомы и множественной миеломы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой люминальный рак молочной железы B-типа.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин); и b) эффективного количества вориностата, при этом композицию на основе наночастиц вводят внутривенно, и при этом вориностат вводят перорально. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®); и b) эффективного количества вориностата, при этом композицию на основе наночастиц вводят внутривенно и при этом вориностат вводят перорально. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц и вориностат вводят одновременно. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является злокачественная опухоль, выбранная из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких (такого как мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рака почек, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака простаты, рака головного мозга, рака прямой и ободочной кишки, лейкоза, лимфомы и множественной миеломы. В некоторых вариантах злокачественной опухолью является рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой люминальный рак молочной железы B-типа.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 50-1000 мг/сутки (включая, например, примерно 200-500, например, 400 мг/сутки) вориностата. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 50-1000 мг/сутки (включая, например, примерно 200-500, например 400 мг/сутки) вориностата. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах вориностат вводят перорально. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является злокачественная опухоль, выбранная из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких (такого как мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рака почек, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака простаты, рака головного мозга, рака прямой и ободочной кишки, лейкоза, лимфомы и множественной миеломы. В некоторых вариантах злокачественной опухолью является рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой люминальный рак молочной железы B-типа.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин); и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин); и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; b) внутривенное или подкожное введение эффективного количества азацитидина.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин); и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®); и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц и азацитидин вводят одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах азацитидин вводят внутривенно или подкожно. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является злокачественная опухоль, выбранная из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких (такого как мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рака почек, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака простаты, рака головного мозга, рака прямой и ободочной кишки, лейкоза, лимфомы и множественной миеломы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой люминальный рак молочной железы B-типа.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин); и b) эффективного количества азацитидина, при этом композицию на основе наночастиц и азацитидин вводят внутривенно. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®); и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах азацитидин вводят внутривенно или подкожно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц и азацитидин вводят одновременно. В некоторых вариантах пролиферативное заболевание представляет собой злокачественную опухоль, выбранную из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких (такого как мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рака почек, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака простаты, рака головного мозга, рака прямой и ободочной кишки, лейкоза, лимфомы и множественной миеломы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой люминальный рак молочной железы B-типа.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2, например, примерно 50-100 мг/м2, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах азацитидин вводят внутривенно или подкожно. В некоторых вариантах пролиферативное заболевание представляет собой злокачественную опухоль, выбранную из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких (такого как мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рака почек, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака простаты, рака головного мозга, рака прямой и ободочной кишки, лейкоза, лимфомы и множественной миеломы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой люминальный рак молочной железы B-типа.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин в дозе примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 100 мг/м2); b) внутривенное или подкожное введение примерно от 20 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин в дозе примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 100 мг/м2) еженедельно; b) внутривенное или подкожное введение примерно от 20 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 50-100 мг/м2, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина ежедневно. В некоторых вариантах введения композиции на основе наночастиц и азацитидина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и азацитидин вводят в 1-5 дни четырехнедельного цикла.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин); и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин); и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; b) внутривенное или внутрибрюшинное введение эффективного количества азацитидина.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин); и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®); и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц и децитабин вводят одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно или внутрибрюшинно. В некоторых вариантах децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно. В некоторых вариантах пролиферативное заболевание представляет собой злокачественную опухоль, выбранную из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких (такого как мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рака почек, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака простаты, рака головного мозга, рака прямой и ободочной кишки, лейкоза, лимфомы и множественной миеломы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой люминальный рак молочной железы B-типа.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин); и b) эффективного количества децитабина, при этом композицию на основе наночастиц и децитабин вводят внутривенно. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®); и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно. В некоторых вариантах, композицию на основе наночастиц и децитабин вводят одновременно. В некоторых вариантах пролиферативное заболевание представляет собой злокачественную опухоль, выбранную из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких (такого как мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рака почек, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака простаты, рака головного мозга, рака прямой и ободочной кишки, лейкоза, лимфомы и множественной миеломы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой люминальный рак молочной железы B-типа.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2, например, примерно 50-100 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2, например, примерно 50-100 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно. В некоторых вариантах пролиферативное заболевание представляет собой злокачественную опухоль, выбранную из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легких (такого как мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рака почек, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака яичника, рака простаты, рака головного мозга, рака прямой и ободочной кишки, лейкоза, лимфомы и множественной миеломы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой люминальный рак молочной железы B-типа. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой рак яичника.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рака молочной железы, включая трижды негативный рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, в дозе примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 100 мг/м2); b) внутривенное или внутрибрюшинное введение примерно от 5 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин в дозе примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 100 мг/м2) еженедельно; b) внутривенное или внутрибрюшинное введение примерно от 5 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина ежедневно. В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рака молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин в дозе примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 100 мг/м2) еженедельно; b) внутривенное или внутрибрюшинное введение примерно от 5 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина каждые восемь часов в течение трех суток. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят в 1-3 дни шестинедельного цикла. В некоторых вариантах введения композиции на основе наночастиц и децитабина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, в дозе примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 100 мг/м2) еженедельно; b) внутривенное или внутрибрюшинное введение примерно от 5 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина ежедневно в течение пяти суток. В некоторых вариантах введения композиции на основе наночастиц и децитабина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят в 1-5 дни четырехнедельного цикла.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак яичника) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное или внутрибрюшинное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, в дозе примерно 13-30 мг/кг; b) внутривенное или внутрибрюшинное введение примерно от 0/5 мг/кг до примерно 4 мг/кг (например, 2 мг/кг) децитабина.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак легких) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное или внутрибрюшинное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, в дозе примерно 13-30 мг/кг; b) внутривенное или внутрибрюшинное введение примерно 1,5 мг/кг, от 0,5 мг/кг до примерно 4,0 мг/кг (например, 1,5 мг/кг) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких (такого как NSCLC) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное или внутрибрюшинное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, в дозе примерно 13-30 мг/кг/сутки в течение пяти следующих друг за другом дней; b) внутривенное или внутрибрюшинное введение примерно от 0,5 мг/кг/сутки до примерно 4,0 мг/кг/сутки (например, 1,5 мг/кг/сутки) децитабина дважды в сутки в течение пяти следующих друг за другом дней.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак легких) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное или внутрибрюшинное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, в дозе примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2, например примерно 100 мг/м2), b) внутривенное или внутрибрюшинное введение примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких (такого как NSCLC) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное или внутрибрюшинное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, в дозе примерно 60-300 мг/м2/сутки в течение пяти следующих друг за другом дней; b) внутривенное или внутрибрюшинное введение примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина, три раза в сутки в течение трех следующих друг за другом дней. В некоторых вариантах введение децитабина повторяют каждые шести недель. В некоторых вариантах введение децитабина повторяют каждые шесть недель в течение, по меньшей мере, четырех циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак легких) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное или внутрибрюшинное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, в дозе примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2, например, примерно 100 мг/м2); b) внутривенное или внутрибрюшинное введение примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах введение децитабина повторяют ежедневно в течение пяти дней. В некоторых вариантах введение децитабина осуществляют ежедневно в течение пяти дней и повторяют четыре цикла.

Способы, описанные в настоящей публикации, подходят для лечения различных злокачественных опухолей, таких как злокачественные опухоли, описанные в настоящей публикации, включая злокачественную опухоль, выбранную из группы, состоящей из лимфоидной неоплазмы, рака яичника, эндометриального рака, рака легких, саркомы, рака поджелудочной железы и рака молочной железы.

Таким образом, например, в некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, хронического лимфоцитарного лейкоза/мелкоклеточного лимфоцитарного лейкоза (CLL/SLL) или лимфомы, такой как рефрактерная диффузная лимфома из крупных B-клеток (DLBC)) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах азацитидин вводят внутривенно или подкожно. В некоторых вариантах лимфоидной неоплазмой является хронический лимфоцитарный лейкоз или мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома.

В некоторых вариантах лимфоидной неоплазмой является B-клеточная неоплазма. Примеры B-клеточных неоплазм включают без ограничения неоплазмы предшественников B-клеток (например, B-лимфобластный лейкоз/лимфому из клеток предшественников) и неоплазмы периферических B-клеток (например, B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/пролимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (мелкоклеточную лимфоцитарную (SL) NHL), лимфоплазмацитоидную лимфому/иммуноцитому, лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому из клеток центра фолликула, фолликулярную лимфому (например, цитологических категорий: I (мелкоклеточную), II (смешанную мелкоклеточную и крупноклеточную), III (крупноклеточную) и/или подтипа: диффузного и преимущественно мелкоклеточного типа), низкой степени злокачественности/фолликулярную неходжкинскую лимфому (NHL), промежуточной степени злокачественности/фолликулярную NHL, B-клеточную лимфому маргинальной зоны (например, экстранодальную (например, из моноцитоидных B-клеток +/- MALT-типа) и/или нодальную (например, из моноцитоидных B-клеток +/-)), лимфому маргинальной зоны селезенки (например, с ворсинчатыми лимфоцитами +/-), волосатоклеточный лейкоз, плазмацитому/миелому плазматических клеток (например, миелому и множественную миелому), диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (например, первичную медиастинальную (тимическую) B-клеточную лимфому), рефрактерную диффузную B-крупноклеточную лимфому, диффузную NHL промежуточной степени злокачественности, лимфому Беркитта, B-клеточную лимфому высокой степени злокачественности, подобную лимфоме Беркитта иммунобластную NHL высокой степени злокачественности, лимфобластную NHL высокой степени злокачественности, NHL мелких клеток с нерасщепленным ядром высокой степени злокачественности, NHL с массивным поражением, связанную со СПИДом лимфому и макроглобулинемию Вальденстрема).

В некоторых вариантах лимфоидной неоплазмой является T-клеточная и/или предполагаемая NK-клеточная неоплазма. Примеры T-клеточных и/или предполагаемых NK-клеточных неоплазм включают без ограничения неоплазму из предшественников T-клеток (T-лимфобластную лимфому/лейкоз из клеток-предшественников) и неоплазмы из периферических T-клеток и NK-клеток (например, T-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/пролимфоцитарный лейкоз и лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов (LGL) (например, T-клеточного типа и/или NK-клеточного типа), T-клеточную лимфому кожи (например, фунгоидный микоз/синдром Сезари), первичные неуточненные T-клеточные лимфомы (например, некоторых цитологических категорий: (например, из клеток среднего размера, смешанных клеток среднего размера и крупных клеток), лимфому из крупных клеток, лимфоэпителиоидных клеток, печеночно-селезеночную T-клеточную лимфому подтипа гамма, дельта и Т-клеточную панникулитоподобную лимфому подкожной клетчатки), ангиоиммунобластную T-клеточную лимфому (AILD), лимфангиому, T-клеточную лимфому кишечника (например, +/- ассоциированную с энтеропатией), T-клеточную лимфому/лейкоз взрослых (ATL), анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL) (например, типов клеток CD30+, T- и нулевых клеток), анапластическую крупноклеточную лимфому и лимфому, подобную лимфоме Ходжкина).

В некоторых вариантах лимфоидной неоплазмой (например, лимфомой) является болезнь Ходжкина. Например, болезнь Ходжкина может представлять собой вариант с преобладанием лимфоцитов, с нодулярным склерозом, со смешанной клеточностью, с лимфоидным истощением и/или обогащенный лимфоцитами.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом паклитаксел, покрытый альбумином, вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно 75 мг/м2 азацитидина. В некоторых вариантах сначала вводят композицию на основе наночастиц с последующим введением азацитидина. В некоторых вариантах сначала вводят азацитидин с последующим введением композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и азацитидина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и азацитидин вводят в 1-5 дни четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах азацитидин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц на 8, 15 и 22 день 28-дневного цикла, всего 6 циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 50 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина, при этом азацитидин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиция на основе наночастиц на 8, 15 и 22 день 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) подкожное введение индивидууму примерно 50-100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина, при этом азацитидин вводят подкожно в 1-5 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 день 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) ранее не применяли цитотоксические схемы. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) ранее применяли не более 2 цитотоксических схем. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от лимфоидной неоплазмы (например, лимфомы или, например, рефрактерной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы) ранее применяли более 2 цитотоксических схем.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин) и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®, и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®, и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах азацитидин вводят внутривенно или подкожно.

В некоторых вариантах злокачественная опухоль яичника представляет собой эпителиальный рак яичника. Примеры гистологической классификации эпителиального рака яичника включают: серозные цистомы (например, серозные доброкачественные цистаденомы, серозные цистаденомы с пролиферативной активностью эпителиальных клеток и аномалиями ядер, но без признаков инфильтративного деструирующего роста, или серозные цистаденокарциномы), муцинозные цистомы (например, доброкачественные муцинозные цистаденомы, муцинозные цистаденомы с пролиферативной активностью эпителиальных клеток и аномалиями ядер, но без признаков инфильтративного деструирующего роста или муцинозные цистаденокарциномы), эндометриоидные опухоли (например, доброкачественные эндометриоидные кисты, эндометриоидные опухоли с пролиферативной активностью эпителиальных клеток и аномалиями ядер, но без признаков инфильтративного деструирующего роста или эндометриоидные аденокарциномы), светлоклеточные (мезонефроидные) опухоли (например, доброкачественные светлоклеточные опухоли, светлоклеточные опухоли с пролиферативной активностью эпителиальных клеток и аномалиями ядер, но без признаков инфильтративного деструирующего роста, или светлоклеточные цистаденокарциномы), неклассифицированные опухоли, которые не могут быть отнесены ни к одной из вышеперечисленных групп, или другие злокачественные опухоли. В различных вариантах эпителиальный рак яичника может иметь следующие стадии: стадию I (например, стадии IA, IB или IC), стадию II (например, стадии IIA, IIB или IIC), стадию III (например, стадии IIIA, IIIB или IIIC) или стадию IV. В некоторых вариантах индивидуумом может быть человек, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, ассоциированный с раком яичника (например, BRCA1 или BRCA2) или имеет одну или несколько дополнительных копий гена, ассоциированного с раком яичника (например, одну или несколько копий гена HER2).

В некоторых вариантах рак яичника представляет собой герминогенную опухоль яичника. Примеры гистологических подтипов включают дисгерминомы или другие герминогенные опухоли (например, опухоли эндодермального синуса, такие как опухоли гепатоидного или интестинального типа, эмбриональные карциномы, полиэмбриомы, хориокарциномы, тератомы или смешанные формы опухолей). Примерами тератом являются незрелые тератомы, зрелые тератомы, солидные тератомы и кистозные тератомы (например, дермоидные кисты, такие как зрелые кистозные тератомы и дермоидные кисты с малигнизацией). Некоторые тератомы являются монодермальными и высоко специализированными, такими как струма яичников, карционоид, струма яичников и карционоид или другие (например, злокачественные нейроэктодермальные опухоли и эпендимомы). В некоторых вариантах герминогенная опухоль яичника может иметь следующие стадии: стадию I (например, стадии IA, IB или IC), стадию II (например, стадии IIA, IIB или IIC), стадию III (например, стадии IIIA, IIIB или IIIC) или стадию IV.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел покрытый альбумином (такой как абраксан®) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом паклитаксел, покрытый альбумином, вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 50 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах сначала вводят композицию на основе наночастиц с последующим введением азацитидина. В некоторых вариантах сначала вводят азацитидин с последующим введением композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введения композиции на основе наночастиц и азацитидина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и азацитидин вводят в первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день (например, в 1-5 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах азацитидин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 50 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина, при этом азацитидин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 день 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) подкожное введение индивидууму примерно 50-100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина, при этом азацитидин вводят подкожно в 1-5 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах индивидуум, страдающий от рака яичника, ранее не подвергался лечению с использованием цитотоксических схем. В некоторых вариантах индивидуум, страдающий от рака яичника, ранее подвергался лечению с использованием не более чем 2 цитотоксических схем. В некоторых вариантах индивидуум, страдающий от рака яичника, ранее подвергался лечению с использованием более 2 цитотоксических схем.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах азацитидин вводят внутривенно или подкожно.

В некоторых вариантах эндометриальный рак представляет собой серозную папиллярную карциному матки или серозную аденокарциному матки. В некоторых вариантах эндометриальный рак представляет собой эндометриальную стромальную саркому. В некоторых вариантах эндометриальный рак включает без ограничения эндометриальную внутриэпителиальную неоплазию, эндометриальную внутриэпителиальную неоплазму или эндометриальную аденокарциному.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом паклитаксел, покрытый альбумином, вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 50 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 75 мг/м2). В некоторых вариантах сначала вводят композицию на основе наночастиц с последующим введением азацитидина. В некоторых вариантах сначала вводят азацитидин с последующим введением композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и азацитидина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и азацитидин вводят в первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день (например, в 1-5 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах азацитидин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов.

В некоторых вариантах, предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 50 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина, при этом азацитидин вводят в 1-5 дни, с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) подкожное введение индивидууму примерно 50-100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина, при этом азацитидин вводят подкожно в 1-5 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от эндометриального рака (например, рака матки), ранее не применяли цитотоксические схемы. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от эндометриального рака (например, рака матки) ранее применяли не более 2 цитотоксических схем. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от эндометриального рака (например, рака матки) ранее применяли более 2 цитотоксических схем.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах азацитидин вводят внутривенно или подкожно.

В некоторых вариантах рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких (NSCLC). Примеры NCSLC включают без ограничения крупноклеточную карциному (например, крупноклеточную нейроэндокринную карциному, комбинированную крупноклеточную нейроэндокринную карциному, базалоидную карциному, карциному, подобную лимфоэпителиоме, светлоклеточную карциному и крупноклеточную карциному с рабдоидным фенотипом), аденокарциному (например, ацинозную, папиллярную (например, бронхоальвеолярную карциному, немуцинозную, муцинозную, смешанную муцинозную и немуцинозную и из клеток промежуточного типа), солидную аденокарциному с муцином, аденокарциному смешанных подтипов, высокодифференцированную фетальную аденокарциному, муцинозную (коллоидную) аденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, перстневидно-клеточную аденокарциному и светлоклеточную аденокарциному), нейроэндокринные опухоли легких и плоскоклеточную карциному (например, папиллярную, светлоклеточную, мелкоклеточную и базалоидную). В некоторых вариантах NSCLC согласно классификации TNM может иметь стадию T-опухоли (первичная опухоль), стадию N-опухоли (региональные лимфатические узлы) или стадию M-опухоли (отдаленные метастазы).

В некоторых вариантах рак легких представляет собой карциноид (типичный или атипичный), аденосквамозную карциному, цилиндрому или карциному слюнных желез (например, аденокистозную карциному или мукоэпидермоидную карциному). В некоторых вариантах рак легких представляет собой карциному с плеоморфными, саркоматоидными или саркоматозными элементами (например, карциномы с веретеновидными и/или гигантскими клетками, веретеноклеточную карциному, гигантоклеточную карциному, карциносаркому или пульмональную бластому). В некоторых вариантах рак легких представляет собой мелкоклеточный рак легких (SCLC; также называемый овсяноклеточной карциномой). Мелкоклеточный рак легких может иметь следующие стадии: стадию ограниченного заболевания, стадию распространенного заболевания или рецидивирующий мелкоклеточный рак легких. В некоторых вариантах индивидуумом может быть человек, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, которые предположительно или как показано ассоциированы с раком легких (например, SASH1, LATS1, IGF2R, PARK2, KRAS, PTEN, Kras2, Krag, Pas1, ERCC1, XPD, IL8RA, EGFR, α1-AD, EPHX, MMP1, MMP2, MMP3, MMP12, IL1β, RAS и/или AKT) или имеет одну или несколько дополнительных копий гена, ассоциированного с раком легких.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом паклитаксел, покрытый альбумином, вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 50 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах сначала вводят композицию на основе наночастиц с последующим введением азацитидина. В некоторых вариантах сначала вводят азацитидин с последующим введением композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и азацитидина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и азацитидин вводят в первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день (например, в 1-5 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах азацитидин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 50 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина, при этом азацитидин вводят в 1-5 дни, с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) подкожное введение индивидууму примерно 50-100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина, при этом азацитидин вводят подкожно в 1-5 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака легких, ранее не применяли цитотоксические схемы. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака легких, ранее применяли не более 2 цитотоксических схем. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака легких, ранее применяли более 2 цитотоксических схем.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах азацитидин вводят внутривенно или подкожно.

В некоторых вариантах саркома включает без ограничения такие саркомы, как фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хондрому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, саркому Капоши, саркому мягких тканей, саркому матки, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому или рабдомиосаркому.

В некоторых вариантах, предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом паклитаксел, покрытый альбумином, вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 50 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах сначала вводят композицию на основе наночастиц с последующим введением азацитидина. В некоторых вариантах сначала вводят азацитидин с последующим введением композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и азацитидина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и азацитидин вводят в первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день (например, в 1-5 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах азацитидин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 50 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина, при этом азацитидин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) подкожное введение индивидууму примерно 50-100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина, при этом азацитидин вводят подкожно в 1-5 дни, с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от саркомы, ранее не применяли цитотоксические схемы. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от саркомы, ранее применяли не более 2 цитотоксических схем. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от саркомы, ранее применяли более 2 цитотоксических схем.

В некоторых вариантах, предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах азацитидин вводят внутривенно или подкожно.

В некоторых вариантах рак поджелудочной железы включает без ограничения серозную микрокистозную аденому, внутрипротоковую папиллярную муцинозную неоплазму, муцинозную кистозную неоплазму, солидно-псевдопапиллярную неоплазму, аденокарциному поджелудочной железы, протоковую карциному поджелудочной железы или панкреатобластому.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 50-100 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом паклитаксел, покрытый альбумином, вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 50 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах сначала вводят композицию на основе наночастиц с последующим введением азацитидина. В некоторых вариантах сначала вводят азацитидин с последующим введением композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и азацитидина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и азацитидин вводят в первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день (например, в 1-5 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах азацитидин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 50 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина, при этом азацитидин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) подкожное введение индивидууму примерно 50-100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина, при этом азацитидин вводят подкожно в 1-5 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака поджелудочной железы, ранее не применяли цитотоксические схемы. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака поджелудочной железы, ранее применяли не более 2 цитотоксических схем. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака поджелудочной железы, ранее применяли более 2 цитотоксических схем.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества азацитидина. В некоторых вариантах, композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах азацитидин вводят внутривенно или подкожно.

В некоторых вариантах рак молочной железы представляет собой раннюю стадию рака молочной железы, неметастатический рак молочной железы, IV стадию рака молочной железы, местно распространенный рак молочной железы, метастатический рак молочной железы, позитивный по рецепторам гормонов метастатический рак молочной железы, рак молочной железы в состоянии ремиссии, рак молочной железы в условиях адъювантной терапии, протоковую карциному in situ (DCIS), инвазивную протоковую карциному (IDC) или рак молочной железы в неоадъювантных условиях. В некоторых вариантах рак молочной железы является позитивным по рецепторам гормонов метастатическим раком молочной железы. В некоторых вариантах рак молочной железы (который может быть HER2-позитивным или HER2-негативным) является распространенным раком молочной железы. В некоторых вариантах рак молочной железы является протоковой карциномой in situ. В некоторых вариантах индивидуумом может быть человек, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, ассоциированный с раком молочной железы (например, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2, TP53, AKT, PTEN и/или PI3K) или имеет одну или несколько дополнительных копий гена (например, одну или несколько копий гена HER2), ассоциированного с раком молочной железы.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативный рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 50-100 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативный рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и белок-носитель (такой как альбумин), при этом паклитаксел, покрытый альбумином, вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 50 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина. В некоторых вариантах сначала вводят композицию на основе наночастиц с последующим введением азацитидина. В некоторых вариантах сначала вводят азацитидин с последующим введением композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и азацитидина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и азацитидин вводят в первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день (например, в 1-5 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах азацитидин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 50 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина, при этом азацитидин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) подкожное введение индивидууму примерно 50-100 мг/м2 (например, 75 мг/м2) азацитидина, при этом азацитидин вводят подкожно в 1-5 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы), ранее не применяли цитотоксические схемы. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы), ранее применяли не более 2 цитотоксических схем. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы), ранее применяли более 2 цитотоксических схем.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, хронического лимфоцитарного лейкоза/мелкоклеточного лимфоцитарного лейкоза (CLL/SLL) или лимфомы, такой как рефрактерная диффузная B-крупноклеточная (DLBC) лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно. В некоторых вариантах лимфоидная неоплазма представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз или мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому.

В некоторых вариантах лимфоидная неоплазма представляет собой B-клеточную неоплазму. Примеры B-клеточных неоплазм включают без ограничения неоплазмы предшественников B-клеток (например, B-лимфобластный лейкоз/лимфому из клеток предшественников) и неоплазмы периферических B-клеток (например, B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/пролимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (мелкоклеточную лимфоцитарную (SL) NHL), лимфоплазмацитоидную лимфому/иммуноцитому, лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому из клеток центра фолликула, фолликулярную лимфому (например, цитологических категорий: I (мелкоклеточную), II (смешанную мелкоклеточную и крупноклеточную), III (крупноклеточную) и/или подтипа: диффузного и преимущественно мелкоклеточного типа), низкой степени злокачественности/фолликулярную неходжкинскую лимфому (NHL), промежуточной степени злокачественности/фолликулярную NHL, B-клеточную лимфому маргинальной зоны (например, экстранодальную (например, из моноцитоидных B-клеток +/- MALT-типа) и/или нодальную (например, из моноцитоидных B-клеток +/-)), лимфому маргинальной зоны селезенки (например, с ворсинчатыми лимфоцитами +/-), волосатоклеточный лейкоз, плазмацитому/миелому плазматических клеток (например, миелому и множественную миелому), диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (например, первичную медиастинальную (тимическую) B-клеточную лимфому), рефрактерную диффузную B-крупноклеточную лимфому, диффузную NHL промежуточной степени злокачественности, лимфому Беркитта, B-клеточную лимфому высокой степени злокачественности, подобную лимфоме Беркитта иммунобластную NHL высокой степени злокачественности, лимфобластную NHL высокой степени злокачественности, NHL мелких клеток с нерасщепленным ядром высокой степени злокачественности, NHL с массивным поражением, связанную со СПИДом лимфому и макроглобулинемию Вальденстрема).

В некоторых вариантах лимфоидной неоплазмой является T-клеточная и/или предполагаемая NK-клеточная неоплазма. Примеры T-клеточных и/или предполагаемых NK-клеточных неоплазм включают без ограничения неоплазму из предшественников T-клеток (T-лимфобластную лимфому/лейкоз из клеток-предшественников) и неоплазмы из периферических T-клеток и NK-клеток (например, T-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/пролимфоцитарный лейкоз и лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов (LGL) (например, T-клеточного типа и/или NK-клеточного типа), T-клеточную лимфому кожи (например, фунгоидный микоз/синдром Сезари), первичные неуточненные T-клеточные лимфомы (например, некоторых цитологических категорий: (например, из клеток среднего размера, смешанных клеток среднего размера и крупных клеток), лимфому из крупных клеток, лимфоэпителиоидных клеток, печеночно-селезеночную T-клеточную лимфому подтипа гамма, дельта и Т-клеточную панникулитоподобную лимфому подкожной клетчатки), ангиоиммунобластную T-клеточную лимфому (AILD), лимфангиому, T-клеточную лимфому кишечника (например, +/- ассоциированную с энтеропатией), T-клеточную лимфому/лейкоз взрослых (ATL), анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL) (например, типов клеток CD30+, T- и нулевых клеток), анапластическую крупноклеточную лимфому и лимфому, подобную лимфоме Ходжкина).

В некоторых вариантах лимфоидной неоплазмой (например, лимфомой) является болезнь Ходжкина. Например, болезнь Ходжкина может представлять собой вариант с преобладанием лимфоцитов, с нодулярным склерозом, со смешанной клеточностью, с лимфоидным истощением и/или обогащенный лимфоцитами.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом паклитаксел, покрытый альбумином, вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах сначала вводят композицию на основе наночастиц с последующим введением децитабина. В некоторых вариантах сначала вводят децитабин с последующим введением композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и децитабина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят по три раза в сутки в 1-3 дни в шестинедельном цикле. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят в 1-5 дни четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах децитабин вводят три раза в сутки в 1-3 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах децитабин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят каждые восемь часов в 1-3 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) внутривенное или внутрибрюшинное введение индивидууму примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят внутривенно каждые восемь часов в 1-3 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) внутривенное или внутрибрюшинное введение индивидууму примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят внутривенно в 1-5 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) ранее не применяли цитотоксические схемы лечения. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома) ранее применяли не более 2 цитотоксических схем. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от лимфоидной неоплазмы (например, лимфомы или, например, рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы) ранее применяли более 2 цитотоксических схем.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин) и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно.

В некоторых вариантах рак яичника представляет собой эпителиальный рак яичника. Примеры гистологической классификации эпителиального рака яичника включают: серозные цистомы (например, серозные доброкачественные цистаденомы, серозные цистаденомы с пролиферативной активностью эпителиальных клеток и аномалиями ядер, но без признаков инфильтративного деструктивного роста, или серозные цистаденокарциномы), муцинозные цистомы (например, доброкачественные муцинозные цистаденомы, муцинозные цистаденомы с пролиферативной активностью эпителиальных клеток и аномалиями ядер, но без признаков инфильтративного деструктивного роста или муцинозные цистаденокарциномы), эндометриоидные опухоли (например, доброкачественные эндометриоидные кисты, эндометриоидные опухоли с пролиферативной активностью эпителиальных клеток и аномалиями ядер, но без признаков инфильтративного деструктивного роста или эндометриоидные аденокарциномы), светлоклеточные (мезонефроидные) опухоли (например, доброкачественные светлоклеточные опухоли, светлоклеточные опухоли с пролиферативной активностью эпителиальных клеток и аномалиями ядер, но без признаков инфильтративного деструктивного роста, или светлоклеточные цистаденокарциномы), неклассифицированные опухоли, которые не могут быть отнесены ни к одной из вышеперечисленных групп, или другие злокачественные опухоли. В различных вариантах эпителиальный рак яичника может иметь следующие стадии: стадию I (например, стадии IA, IB или IC), стадию II (например, стадии IIA, IIB или IIC), стадию III (например, стадии IIIA, IIIB или IIIC) или стадию IV. В некоторых вариантах индивидуумом может быть человек, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, ассоциированный с раком яичника (например, BRCA1 или BRCA2) или имеет одну или несколько дополнительных копий гена, ассоциированного с раком яичника (например, одну или несколько копий гена HER2).

В некоторых вариантах рак яичника представляет собой герминогенную опухоль яичника. Примеры гистологических подтипов включают дисгерминомы или другие герминогенные опухоли (например, опухоли эндодермального синуса, такие как опухоли гепатоидного или интестинального типа, эмбриональные карциномы, полиэмбриомы, хориокарциномы, тератомы или смешанные формы опухолей). Примерами тератом являются незрелые тератомы, зрелые тератомы, солидные тератомы и кистозные тератомы (например, дермоидные кисты, такие как зрелые кистозные тератомы и дермоидные кисты с малигнизацией). Некоторые тератомы являются монодермальными и высоко специализированными, такими как струма яичников, карциноид, струма яичников и карциноид или другие (например, злокачественные нейроэктодермальные опухоли и эпендимомы). В некоторых вариантах герминогенная опухоль яичника может иметь следующие стадии: стадию I (например, стадии IA, IB или IC), стадию II (например, стадии IIA, IIB или IIC), стадию III (например, стадии IIIA, IIIB или IIIC) или стадию IV.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом паклитаксел, покрытый альбумином, вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах сначала вводят композицию на основе наночастиц с последующим введением децитабина. В некоторых вариантах сначала вводят децитабин с последующим введением композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и децитабина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят три раза в сутки в первый, второй и третий дни шестинедельного цикла. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят в первый, второй, третий, четвертый и пятый дни шестинедельного цикла. В некоторых вариантах децитабин вводят три раза в сутки в 1-3 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах децитабин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят три раза в сутки в 1-3 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) внутрисосудистое или внутрибрюшинное введение индивидууму примерно 5-100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно три раза в сутки в 1-3 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака яичника у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) внутрисосудистое или внутрибрюшинное введение индивидууму примерно 5-100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно в 1-5 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака яичника, ранее не применяли цитотоксические схемы. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака яичника, ранее применяли не более 2 цитотоксических схем. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака яичника, ранее применяли более 2 цитотоксических схем.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно.

В некоторых вариантах эндометриальный рак представляет собой серозную папиллярную карциному матки или серозную аденокарциному матки. В некоторых вариантах эндометриальный рак представляет собой эндометриальную стромальную саркому. В некоторых вариантах эндометриальный включает без ограничения эндометриальную внутриэпителиальную неоплазию, эндометриальную внутриэпителиальную неоплазму или эндометриальную аденокарциному.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом паклитаксел, покрытый альбумином, вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно 15-100 мг/м2 децитабина. В некоторых вариантах сначала вводят композицию на основе наночастиц с последующим введением децитабина. В некоторых вариантах сначала вводят децитабин с последующим введением композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и децитабина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят каждые восемь часов в первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день (например, в 1-3 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят каждые восемь часов в первый, второй, третий, четвертый и пятый дни (например, в 1-5 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах децитабин вводят каждые восемь часов в 1-3 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах децитабин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят каждые восемь часов в 1-3 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения эндометриального рака (например, рака матки) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) внутривенное или внутрибрюшинное введение индивидууму примерно 5-100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно в 1-5 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от эндометриального рака (например, рака матки), ранее не применяли цитотоксические схемы. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от эндометриального рака (например, рака матки), ранее применяли не более 2 цитотоксических схем. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от эндометриального рака (например, рака матки), ранее применяли более 2 цитотоксических схем.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-полимеразы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно.

В некоторых вариантах рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких (NSCLC). Примеры NCSLC включают без ограничения крупноклеточную карциному (например, крупноклеточную нейроэндокринную карциному, комбинированную крупноклеточную нейроэндокринную карциному, базалоидную карциному, карциному, подобную лимфоэпителиоме, светлоклеточную карциному и крупноклеточную карциному с рабдоидным фенотипом), аденокарциному (например, ацинозную, папиллярную (например, бронхоальвеолярную карциному, немуцинозную, муцинозную, смешанную муцинозную и немуцинозную и из клеток промежуточного типа), солидную аденокарциному с муцином, аденокарциному смешанных подтипов, высокодифференцированную фетальную аденокарциному, муцинозную (коллоидную) аденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, перстневидно-клеточную аденокарциному и светлоклеточную аденокарциному), нейроэндокринные опухоли легких и плоскоклеточную карциному (например, папиллярную, светлоклеточную, мелкоклеточную и базалоидную). В некоторых вариантах NSCLC согласно классификации TNM может иметь стадию T-опухоли (первичная опухоль), стадию N-опухоли (региональные лимфатические узлы) или стадию M-опухоли (отдаленные метастазы).

В некоторых вариантах рак легких представляет собой карциноид (типичный или атипичный), аденосквамозную карциному, цилиндрому или карциному слюнных желез (например, аденокистозную карциному или мукоэпидермоидную карциному). В некоторых вариантах рак легких представляет собой карциному с плеоморфными, саркоматоидными или саркоматозными элементами (например, карциномы с веретеновидными и/или гигантскими клетками, веретеноклеточную карциному, гигантоклеточную карциному, карциносаркому или пульмональную бластому). В некоторых вариантах рак легких представляет собой мелкоклеточный рак легких (SCLC; также называемый овсяноклеточной карциномой). Мелкоклеточный рак легких может иметь следующие стадии: стадию ограниченного заболевания, стадию распространенного заболевания или рецидивирующий мелкоклеточный рак легких. В некоторых вариантах индивидуумом может быть человек, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, которые предположительно или, как показано, ассоциированы с раком легких (например, SASH1, LATS1, IGF2R, PARK2, KRAS, PTEN, Kras2, Krag, Pas1, ERCC1, XPD, IL8RA, EGFR, α1-AD, EPHX, MMP1, MMP2, MMP3, MMP12, IL1β, RAS и/или AKT) или имеет одну или несколько дополнительных копий гена, ассоциированного с раком легких.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом паклитаксел, покрытый альбумином, вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, от 15 до 20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах сначала вводят композицию на основе наночастиц с последующим введением децитабина. В некоторых вариантах сначала вводят децитабин с последующим введением композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и децитабина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят каждые восемь часов в первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день (например, в 1-3 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель, и децитабин вводят каждые восемь часов в первый, второй, третий, четвертый и пятый дни (например, в 1-5 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах децитабин вводят каждые восемь часов в 1-3 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах децитабин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят три раза в сутки в 1-3 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) внутривенное или внутрибрюшинное введение индивидууму примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно три раза в сутки в 1-3 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 20 мг/м2) и b) внутривенное или внутрибрюшинное введение индивидууму примерно 5-100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно в 1-5 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака легких, ранее не применяли цитотоксические схемы. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака легких, ранее применяли не более 2 цитотоксических схем. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака легких, ранее применяли более 2 цитотоксических схем.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно.

В некоторых вариантах саркома включает без ограничения такие саркомы, как фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, саркому Капоши, саркому мягких тканей, саркому матки, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому или рабдомиосаркому.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом паклитаксел, покрытый альбумином, вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах сначала вводят композицию на основе наночастиц с последующим введением децитабина. В некоторых вариантах сначала вводят децитабин с последующим введением композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и децитабина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят в первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день (например, в 1-3 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят в первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день (например, в 1-5 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах децитабин вводят три раза в сутки в 1-3 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах децитабин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят три раза в сутки в 1-3 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) внутривенное или внутрибрюшинное введение индивидууму примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно три раза в сутки в 1-3 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения саркомы у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) внутривенное или внутрибрюшинное введение индивидууму примерно 5-100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно в 1-5 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от саркомы, ранее не применяли цитотоксические схемы. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от саркомы, ранее применяли не более 2 цитотоксических схем. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от саркомы, ранее применяли более 2 цитотоксических схем.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно.

В некоторых вариантах рак поджелудочной железы включает без ограничения серозную микрокистозную аденому, внутрипротоковую папиллярную муцинозную неоплазму, муцинозную кистозную неоплазму, солидно-псевдопапиллярную неоплазму, аденокарциному поджелудочной железы, протоковую карциному поджелудочной железы или панкреатобластому.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом паклитаксел, покрытый альбумином, вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 5-100 мг/м2 или, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах сначала вводят композицию на основе наночастиц с последующим введением децитабина. В некоторых вариантах сначала вводят децитабин с последующим введением композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и децитабина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят три раза в сутки в первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день (например, в 1-3 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят в первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день (например, в 1-5 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах децитабин вводят три раза в сутки в 1-3 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах децитабин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят три раза в сутки в 1-3 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) внутривенное или внутрибрюшинное введение индивидууму примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно три раза в сутки в 1-3 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака поджелудочной железы у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) внутривенное или внутрибрюшинное введение индивидууму примерно 5-100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно в 1-5 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака поджелудочной железы, ранее не применяли цитотоксические схемы. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака поджелудочной железы, ранее применяли не более 2 цитотоксических схем. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака поджелудочной железы, ранее применяли более 2 цитотоксических схем.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества ингибитора ДНК-метилтрансферазы. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества децитабина. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят внутривенно. В некоторых вариантах децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно.

В некоторых вариантах рак молочной железы представляет собой раннюю стадию рака молочной железы, неметастатический рак молочной железы, IV стадию рака молочной железы, местно распространенный рак молочной железы, метастатический рак молочной железы, позитивный по рецепторам гормонов метастатический рак молочной железы, рак молочной железы в состоянии ремиссии, рак молочной железы в условиях адъювантной терапии, протоковую карциному in situ (DCIS), инвазивную протоковую карциному (IDC) или рак молочной железы в неоадъювантных условиях. В некоторых вариантах рак молочной железы является позитивным по рецепторам гормонов метастатическим раком молочной железы. В некоторых вариантах рак молочной железы (который может быть HER2-позитивным или HER2-негативным) является распространенным раком молочной железы. В некоторых вариантах рак молочной железы является протоковой карциномой in situ. В некоторых вариантах индивидуумом может быть человек, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, ассоциированный с раком молочной железы (например, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2, TP53, AKT, PTEN и/или PI3K) или имеет одну или несколько дополнительных копий гена (например, одну или несколько копий гена HER2), ассоциированного с раком молочной железы.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и альбумин, при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2) и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®) и белок-носитель (такой как альбумин), при этом паклитаксел, покрытый альбумином, вводят в диапазоне доз примерно 60-300 мг/м2 (включая, например, примерно 80-200 мг/м2 или, например, примерно 100 мг/м2), и b) примерно 5-500 мг/м2 (включая, например, примерно 10-200 мг/м2 или, например, примерно 15-20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина. В некоторых вариантах сначала вводят композицию на основе наночастиц с последующим введением децитабина. В некоторых вариантах сначала вводят децитабин с последующим введением композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и децитабина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят три раза в сутки в первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день (такой как в 1-3 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение трех из четырех недель и децитабин вводят в первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день (например, в 1-5 дни) четырехнедельного цикла. В некоторых вариантах децитабин вводят три раза в сутки в 1-3 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах децитабин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят три раза в сутки в 1-3 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100 мг/м2, и b) примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят в 1-5 дни с последующим введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) внутривенное или внутрибрюшинное введение индивидууму примерно от 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 (например, 15 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно три раза в сутки в 1-3 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), при этом таксан вводят в диапазоне доз примерно 100-150 мг/м2 (например, 100 мг/м2) и b) внутривенное или внутрибрюшинное введение индивидууму примерно 5-100 мг/м2 (например, 20 мг/м2) децитабина, при этом децитабин вводят внутривенно или внутрибрюшинно в 1-5 дни с последующим внутривенным введением композиции на основе наночастиц в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы), ранее не применяли цитотоксические схемы. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы), ранее применяли не более 2 цитотоксических схем. В некоторых вариантах по отношению к индивидууму, страдающему от рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы), ранее применяли более 2 цитотоксических схем.

В некоторых вариантах способы дополнительно включают в себя введение одного или нескольких дополнительных средств. В некоторых вариантах дополнительным средством является другое средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке, такое как средства, описанные в настоящей публикации. В некоторых вариантах дополнительное средство является химиотерапевтическим средством, таким как химиотерапевтические средства, описанные в заявке на выдачу патента США № 2006/0263434, включенной в настоящее описание в полном объеме. В некоторых вариантах дополнительным средством является любое из следующих средств: дексаметазон, бортезомиб, иматиниб, сорафениб, гемцитабин, капецитабин, леналидомид, сунитиниб, паклитаксел и доцетаксел. Например, в некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания, включающий в себя введение: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), b) эффективного количества вориностата и c) эффективного количества дополнительного средства, выбранного из группы, состоящей из дексаметазона, бортезомиба, иматиниба, сорафениба, гемцитабина, капецитабина, леналидомида, сунитиниба, паклитаксела и доцетаксела. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания, включающий в себя введение: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), b) эффективного количества вориностата и c) эффективного количества капецитабина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания, включающий в себя введение: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), b) эффективного количества вориностата и c) эффективного количества азацитидина.

В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя введение основанного на платине средства, включая, например, карбоплатин и цисплатин. Например, в некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин); и b) эффективного количества ингибитора деацетилазы гистонов и c) эффективного количества основанного на платине средства. В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин) и b) эффективного количества ингибитора деацетилазы гистонов и c) эффективного количества, основанного на платине средства. В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; и b) эффективного количества вориностата и c) эффективного количества карбоплатина. В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин; b) пероральное введение эффективного количества вориностата и c) внутривенное введение эффективного количества карбоплатина.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, в дозе примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (например, примерно 100 мг/м2); b) пероральное введение примерно от 200 до примерно 500 мг (например, примерно 400 мг) вориностата, и c) внутривенное введение карбоплатина в дозе AUC 2-6 (например, AUC2). В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли (такой как рак молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы) у индивидуума, включающий в себя: a) внутривенное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие паклитаксел и альбумин, в дозе примерно от 80 до примерно 200 мг/м2 (такой как примерно 100 мг/м2) еженедельно; b) пероральное введение примерно от 200 до примерно 500 мг (например, примерно 400 мг) вориностата в течение трех из семи дней, и c) внутривенное введение карбоплатина в дозе AUC 2-6 (например, AUC2) еженедельно. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц, вориностата и карбоплатина осуществляют одновременно. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц и карбоплатин вводят в первый день каждой недели, а вориностат вводят в 1-3 дни каждой недели.

Настоящее изобретение в некоторых вариантах относится к способу лечения пролиферативного заболевания у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель, и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. Другим средством может быть ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат) или ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как азацитидин или децитабин). В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя введение указанному индивидууму основанного на платине средства. В некоторых вариантах любого из способов, описанных в настоящей публикации, пролиферативным заболеванием является злокачественная опухоль, такая как рак молочной железы. В некоторых вариантах индивидуум является негативным в отношении ER, PR или HER2. В некоторых вариантах индивидуум является негативным в отношении ER, PR и HER2. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является рак яичника. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является рак легких (такой как немелкоклеточный рак легких). В некоторых вариантах любого из способов, описанных выше, композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан и альбумин, и другое средство вводят совместно. В некоторых вариантах любого из способов описанных выше композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан и альбумин, и другое средство вводят последовательно. В некоторых вариантах любого из способов описанных выше, композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан и альбумин, и другое средство вводят одновременно.

В некоторых вариантах любого из способов, описанных выше, таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах любого из способов, описанных выше, средний диаметр наночастиц в композиции составляет не более чем примерно 200 нм. В некоторых вариантах любого из способов, описанных выше, белком-носителем является альбумин. В некоторых вариантах соотношение по массе альбумина и таксана в композиции на основе наночастиц имеет значение в диапазоне от меньше чем примерно 1:1 до примерно 18:1. В некоторых вариантах любого из способов, описанных выше, индивидуумом является человек.

Настоящая заявка также относится к фармацевтическим композициям, содержащим наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин) для применения при лечении пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), при этом указанное применение включает в себя совместное, последовательное и/или одновременное введение средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке, для применения при лечении пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), при этом указанное применение включает в себя совместное, последовательное и/или одновременное введение композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин). В некоторых вариантах изобретение относится к композициям на основе наночастиц содержащих таксан, и композициям, содержащим средство, которое ингибирует сигнал, способствующий выживаемости, и/или воспалительный сигнал, для совместного, последовательного и/или одновременного применения для лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль).

В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий: a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель, и b) эффективное количество, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах предлагается лекарственный препарат, содержащий: a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель, и b) эффективное количество, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке.

Способы лечения пролиферативных заболеваний

Способы комбинированной терапии, описанные в настоящей публикации, применимы для лечения пролиферативных заболеваний. Способы требуют введения композиции на основе наночастиц и другого средства в эффективных количествах. В некоторых вариантах эффективным количеством является количество, достаточное для задержки развития заболевания. В некоторых вариантах эффективным количеством является количество, достаточное для предотвращения или задержки рецидива. Эффективное количество можно вводить в одно или несколько введений. В случае злокачественной опухоли эффективное количество лекарственного средства или композиции может: (i) уменьшать количество злокачественных клеток; (ii) уменьшать размер опухоли; (iii) в определенной степени ингибировать, задерживать, замедлять и предпочтительно останавливать инфильтрацию злокачественных клеток в периферические органы; (iv) ингибировать (т.е. в определенной степени замедлять и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; (v) ингибировать опухолевый рост; (vi) предотвращать или задерживать появление и/или рецидивы опухоли; и/или (vii) в определенной степени облегчать один или несколько симптомов, ассоциированных со злокачественной опухолью.

Таким образом, в некоторых вариантах предлагается способ ингибирования пролиферации клеток (например, роста опухоли) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах эффективные количества композиции на основе наночастиц, содержащих таксан, и другого средства синергетически ингибируют пролиферацию клеток (например, рост опухоли). В некоторых вариантах происходит ингибирование пролиферации клеток, по меньшей мере, примерно на 10% (включая, например, по меньшей мере, примерно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как азацитидин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как децитабин). В некоторых вариантах таксан в наночастицах композиции вводят внутривенно. В некоторых вариантах другое средство вводят перорально. В некоторых вариантах другое средство вводят внутривенно или подкожно.

В некоторых вариантах предлагается способ ингибирования метастазирования опухолей (такого как метастазирование злокачественной опухоли молочной железы, метастазирования в легкие или метастазирование в лимфатические узлы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах эффективные количества композиции на основе наночастиц, содержащих таксан, и другого средства синергетически ингибируют метастазирование опухолей. В некоторых вариантах происходит ингибирование метастазирования, по меньшей мере, примерно на 10% (включая, например, по меньшей мере, примерно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В некоторых вариантах предлагается способ ингибирования метастазирования в лимфатические узлы. В некоторых вариантах предлагается способ ингибирования метастазирования в легкие. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как азацитидин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как децитабин). В некоторых вариантах таксан в наночастицах композиции вводят посредством внутривенного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством перорального введения. В некоторых вариантах другое средство вводят внутривенно или подкожно.

В некоторых вариантах предлагается способ уменьшения (например, устранения) предсуществующих метастазов опухолей (таких как метастазы в легких или метастазы в лимфатических узлах) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах эффективные количества композиции на основе наночастиц, содержащих таксан, и другого средства синергетически уменьшают (например, устраняют) метастазы опухолей. В некоторых вариантах происходит уменьшение метастазов, по меньшей мере, примерно на 10% (включая, например, по меньшей мере, примерно 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В некоторых вариантах предлагается способ уменьшения метастазов в лимфатических узлах. В некоторых вариантах предлагается способ уменьшения метастазов в легких. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как азацитидин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как децитабин). В некоторых вариантах таксан в композиции на основе наночастиц вводят посредством внутривенного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством перорального введения. В некоторых вариантах другое средство вводят внутривенно или подкожно.

В некоторых вариантах предлагается способ уменьшения частоты или нагрузки предсуществующими метастазами опухолей (например, метастазами в легких или метастазами в лимфатических узлах) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как азацитидин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как децитабин). В некоторых вариантах таксан в наночастицах в композиции вводят посредством внутривенного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством перорального введения. В некоторых вариантах другое средство вводят внутривенно или подкожно.

В некоторых вариантах предлагается способ уменьшения размера опухоли у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах эффективные количества композиции на основе наночастиц, содержащих таксан, и другого средство синергетически уменьшают размер опухоли. В некоторых вариантах размер опухоли уменьшается, по меньшей мере, примерно на 10% (включая, например, по меньшей мере, примерно на 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%). В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как азацитидин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как децитабин). В некоторых вариантах таксан в композиции на основе наночастиц вводят посредством внутривенного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством внутрибрюшинного введения. В некоторых вариантах, другое средство вводят посредством перорального введения. В некоторых вариантах другое средство вводят внутривенно или подкожно.

В некоторых вариантах предлагается способ пролонгирования периода времени до прогрессирования пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах способ пролонгирует период времени до прогрессирования заболевания, по меньшей мере, на любой из периодов, составляющих 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 недель. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как азацитидин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как децитабин). В некоторых вариантах таксан в композиции на основе наночастиц вводят посредством внутривенного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством внутрибрюшинного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством перорального введения. В некоторых вариантах другое средство вводят внутривенно или подкожно.

В некоторых вариантах, предлагается способ продления периода выживаемости индивидуума, имеющего пролиферативное заболевание (такое как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах способ продлевает период выживаемости индивидуума, по меньшей мере, на любой из периодов, составляющих 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 или 24 месяца. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как азацитидин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как децитабин). В некоторых вариантах таксан в композиции на основе наночастиц вводят посредством внутривенного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством внутрибрюшинного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством перорального введения. В некоторых вариантах другое средство вводят внутривенно или подкожно.

Понятно, что любой из вариантов, описанных в данном разделе, применим к вариантам, представленным в разделе «Способы комбинированной терапия». Например, в некоторых вариантах предлагается способ уменьшения (например, устранения) предсуществующих метастазов опухолей (таких как метастазы в легкие или метастазы в лимфатические узлы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и b) эффективного количества вориностата, при этом композицию на основе наночастиц и вориностат вводят одновременно. В некоторых вариантах предлагается способ уменьшения (например, устранения) предсуществующих метастазов опухолей (таких как метастазы в легких или метастазы в лимфатических узлах) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества наночастиц, содержащих паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества вориностата, при этом композицию на основе наночастиц и вориностат вводят одновременно. В некоторых вариантах предлагается способ уменьшения (например, устранения) предсуществующих метастазов опухолей (таких как метастазы в легких или метастазы в лимфатических узлах) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и b) эффективного количества ингибитора деацетилазы гистонов, при этом композицию на основе наночастиц и ингибитор деацетилазы гистонов вводят одновременно. В некоторых вариантах предлагается способ уменьшения (например, устранения) предсуществующих метастазов опухолей (таких как метастазы в легкие или метастазы в лимфатические узлы) у индивидуума, включающий в себя введение индивидууму: a) эффективного количества наночастиц, содержащих паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) эффективного количества ингибитора деацетилазы гистонов, при этом композицию на основе наночастиц и bcl-2 вводят одновременно.

Эффективность способов согласно настоящему изобретению можно оценить по одному или нескольким критериям, которые включают без ограничения маркеры пролиферации и/или апоптоза, метилирование генов, профиль генной экспрессии и ацетилирование гистонов в тканях. В некоторых вариантах эффективность способа можно оценить с использованием функциональной визуализации, такой как ПЭТ/КТ-сканирование и/или позитронно-эмиссионная томография с использованием фтордезоксиглюкозы F18 (ФДГ-ПЭТ) (Sun, X. et al. J. Nucl. Med. (2011) 52(1): 140-146).

Таким образом, например, в некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке, при этом стандартизированный показатель захвата (SUV) у индивидуума, определяемый на сканах ФДГ-ПЭТ, снижается, по меньшей мере, примерно на любое из следующих значений: на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95%. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как азацитидин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как децитабин). В некоторых вариантах таксан в композиции на основе наночастиц вводят посредством внутривенного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством внутрибрюшинного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством перорального введения. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя определение значения SUV исходного уровня у индивидуума до лечения. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя определение значения SUV у индивидуума после лечения.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке, при этом уровень в C1D15 снижается, по меньшей мере, примерно на любое из следующих значений: на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95%. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как азацитидин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как децитабин). В некоторых вариантах таксан в композиции на основе наночастиц вводят посредством внутривенного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством внутрибрюшинного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством перорального введения. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя определение исходного уровня C1D15 у индивидуума до лечения. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя определение уровня C1D15 у индивидуума после лечения.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства которое модифицирует эпигенетику в клетке, при этом уровень метилирования ДНК в одном или нескольких генах у индивидуума снижается, по меньшей мере, примерно на любое из следующих значений: на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95%. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как азацитидин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как децитабин). В некоторых вариантах таксан в композиции на основе наночастиц вводят посредством внутривенного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством внутрибрюшинного введения. В некоторых вариантах, другое средство вводят посредством перорального введения. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя определение исходного уровня метилирования ДНК у индивидуума до лечения. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя определение уровня метилирования ДНК у индивидуума после лечения. В некоторых вариантах уровень метилирования ДНК определяют на основе метилирования одного или нескольких генов-мишеней, таких как ER-альфа, APC-1, RAR-бета, циклин D2, Twist, RASSF1A, и HIN-1. Уровни метилирования можно определять, например, с использованием количественной мультиплексной специфичной для метилирования ПЦР.

В некоторых вариантах чувствительность способа определяют на основании профиля экспрессии генов. Например, в некоторых вариантах, предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке, при этом уровень экспрессии одного или нескольких генов у индивидуума изменяется, по меньшей мере, примерно на любое из следующих значений: на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95%. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как азацитидин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как децитабин). В некоторых вариантах таксан в композиции на основе наночастиц вводят посредством внутривенного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством внутрибрюшинного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством перорального введения. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя определение профиля экспрессии генов исходного уровня у индивидуума до лечения. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя определение профиля экспрессии генов у индивидуума после лечения. Изменения экспрессии генов могут быть определены, например, с использованием ПЦР-РВ или иммуногистохимии.

В некоторых вариантах чувствительность способа определяют по уровню деацетилирования гистонов. Например, в некоторых вариантах предлагается способ лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль), включающий в себя введение индивидууму a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке, при этом уровень деацетилирования гистонов у индивидуума уменьшается, по меньшей мере, примерно на любое из следующих значений: на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95%. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов (такой как вориностат). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как азацитидин). В некоторых вариантах другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы (такой как децитабин). В некоторых вариантах таксан в композиции на основе наночастиц вводят посредством внутривенного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством внутрибрюшинного введения. В некоторых вариантах другое средство вводят посредством перорального введения. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя определение исходного уровня ацетилирования гистонов у индивидуума до лечения. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя определение уровня ацетилирования гистонов у индивидуума после лечения. Уровень ацетилирования гистонов можно определять, например, посредством определения уровня ацетилирования гистонов в ткани и/или мононуклеарных клетках периферической крови.

Способы лечения также можно оценить в отношении безопасности и токсичности, например, на основе анализов NCI CTCAE.

Способы, описанные в настоящей публикации, применимы для лечения различных заболеваний. В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием являются незлокачественное заболевание, включая без ограничения фиброз (особенно легочный, но также другие типы фиброза, такие как почечный фиброз), ангиогенез, псориаз, атеросклероз и пролиферация гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах, например, стеноз или рестеноз после ангиопластики. В некоторых вариантах предлагается способ лечения любого из следующих заболеваний: рестеноза, стеноза, фиброза, ангиогенеза, псориаза, атеросклероза и пролиферации гладкомышечных клеток.

В некоторых вариантах пролиферативным заболеванием является злокачественная опухоль. В некоторых вариантах пролиферативное заболевание является доброкачественной или злокачественной опухолью. В том случае, когда выше или далее в настоящем описании упоминается опухоль, опухолевое заболевание, карцинома или злокачественная опухоль, альтернативно или дополнительно также подразумеваются метастазы в исходном органе или ткани и/или в любом другом месте, независимо от места опухоли и/или метастаза.

В некоторых вариантах способ применяют для лечения первичной опухоли. В некоторых вариантах предлагается способ лечения метастатической злокачественной опухоли (то есть, злокачественной опухоли, которая метастазировала из первичной опухоли). В некоторых вариантах способ предназначен для лечения поздней стадии заболевания или меньшей степени заболевания, например, низкой опухолевой нагрузки. В некоторых вариантах предлагается способ лечения злокачественной опухоли на поздней стадии. В некоторых вариантах способ предназначен для лечении рака молочной железы на ранней стадии. Способы могут быть осуществлены на практике в условиях адъювантной терапии. Способы, предлагаемые в настоящем описании, также могут быть осуществлены на практике в неоадъювантных условиях, т.е. способ может быть осуществлен до первичной/радикальной терапии. В некоторых вариантах способ дополнительно включает в себя проведение хирургической операции у индивидуума после завершения лечения. Например, в некоторых вариантах, когда злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, может быть осуществлена операция с сохранением молочной железы или мастэктомия примерно через 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 недель после завершения неоадъювантной химиотерапии.

В некоторых вариантах индивидуум ранее был подвергнут лечению. В некоторых вариантах индивидуум ранее не подвергался лечению. В некоторых вариантах лечение относится к терапии первой линии. В некоторых вариантах рак молочной железы является рецидивом после ремиссии.

В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы. Такие способы могут быть применимы, например, для лечения, стабилизации, профилактики и/или задержки любого типа или стадии рака молочной железы, такой как ранняя стадия рака молочной железы, неметастатический рак молочной железы, распространенный рак молочной железы, стадия IV рака молочной железы, локально распространенный рак молочной железы, метастатический рак молочной железы, рак молочной железы в состоянии ремиссии, рак молочной железы в адъювантных условиях или рак молочной железы в неоадъювантных условиях. В некоторых вариантах способ применим для предоперационной системной терапии (PST).

В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака молочной железы (который может быть HER2-позитивным или HER2-негативным), включая, например, распространенный рак молочной железы, стадию IV рака молочной железы, локально распространенный рак молочной железы и метастатический рак молочной железы. В некоторых вариантах рак молочной железы представляет собой люминальный рак молочной железы B-типа. В некоторых вариантах рак молочной железы представляет собой базальноклеточный рак молочной железы. В некоторых вариантах у индивидуума диагностировано поражение T2, T3 или T4, или стадия N, M0 или T1c, N1-3 и M0. В некоторых вариантах индивидуум имеет показательно общего состояния ECOG 0-1. В некоторых вариантах индивидуум имеет кожные метастазы в ипсилатеральной области молочной железы. В некоторых вариантах индивидуум был подвергнут предварительной терапии (такой как гормональная терапия). В некоторых вариантах индивидуум не был подвергнут предварительной терапии (такой как гормональная терапия). В некоторых вариантах индивидуум находится в состоянии ожидания радикальной хирургической операции. В некоторых вариантах рак молочной железы представляет собой подвергаемый резекции рак молочной железы. В некоторых вариантах рак молочной железы является не подвергаемым резекции раком молочной железы, таким как не подвергаемый резекции рак молочной железы на стадии II или III.

В некоторых вариантах способ предназначен для лечения индивидуума, имеющего один или несколько факторов риска, приводящих к более высокой вероятности развития рака молочной железы, чем у индивидуума в случае отсутствия такого фактора(ов) риска. Такие факторы риска включают без ограничения возраст, пол, расу, питание, перенесенное заболевание в анамнезе, наличие предшествующего заболевания, генетические (т.е., наследственные) факторы и воздействия окружающей среды. В некоторых вариантах индивидуумом может быть человек, который генетически или иным образом предрасположен к развитию рака молочной железы, у которого был диагностирован или не был диагностирован рак молочной железы. Индивидуумы, для которых существует риск развития рака молочной железы, включают, например, индивидуумов, имеющих родственников, которые перенесли такое заболевание, и индивидуумов, для которых риск определяют в анализе генетических или биохимических маркеров. Например, индивидуумом может быть человек, который имеет ген, генетическую мутацию или полиморфизм, ассоциированный с раком молочной железы (например, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2 и/или TP53) или имеет одну или несколько дополнительных копий гена (например, одну или несколько дополнительных копий гена HER2), ассоциированного с раком молочной железы. В некоторых вариантах рак молочной железы является HER2-негативным. В некоторых вариантах рак молочной железы является ER-негативным. В некоторых вариантах рак молочной железы является PR-негативным. В некоторых вариантах рак молочной железы является EP-негативным и HER2-негативным. В некоторых вариантах рак молочной железы является PR-негативным и HER2-негативным. В некоторых вариантах рак молочной железы является ER-негативным и PR-негативным. В некоторых вариантах рак молочной железы является ER-негативным, PR-негативным и HER2-негативным.

Способы, описанные в настоящей публикации, также применимы для лечения других солидных опухолей (таких как опухоли на поздней стадии). В некоторых вариантах предлагается способ лечения рака легких, включая, например, немелкоклеточный рак легких (NSCLC, такой как NSCLC на поздней стадии), мелкоклеточный рак легких (SCLC, такой как SCLC на поздней стадии) и солидная злокачественная опухоль в легких на поздней стадии. В некоторых вариантах предлагается способ лечения любого из следующих заболеваний: рака яичника, рака головы и шеи, злокачественных новообразований в желудке, меланомы (включая метастатическую меланому и злокачественную меланому), рака яичника, рака прямой и ободочной кишки и рака поджелудочной железы.

В некоторых вариантах способ применим для лечения одного или нескольких из следующих заболеваний: кожной T-клеточной лимфомы (CTCL), лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфомы Ходжкина и острого миелоидного лейкоза.

В некоторых вариантах заболеванием является любая из следующих злокачественных опухолей: базальноклеточная карцинома, медуллобластома, глиобластома, множественная миелома, хронический миелолейкоз (CML), острый миелолейкоз, рак поджелудочной железы, рак легких (мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рак пищевода, рак желудка, рак желчного пузыря, рак простаты, рак печени, гепатоклеточный рак, рак желудочно-кишечного тракта, рак желудка и рак яичника и мочевого пузыря. В некоторых вариантах злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из аденокарциномы протоков поджелудочной железы, аденокарциномы ободочной кишки и цистаденокарциномы яичника. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой аденокарциному протоков поджелудочной железы. В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой опухоль, которая плохо перфузирована и/или плохо васкуляризована.

В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой рак поджелудочной железы, включая, например, аденокарциному поджелудочной железы, аденосквамозную карциному поджелудочной железы, плоскоклеточную карциному поджелудочной железы и гигантоклеточную карциному поджелудочной железы. В некоторых вариантах рак поджелудочной железы представляет собой рак экзокринной ткани поджелудочной железы. В некоторых вариантах рак поджелудочной железы представляет собой рак эндокринной ткани поджелудочной железы (такой как карцинома островковых клеток). В некоторых вариантах рак поджелудочной железы представляет собой метастатический рак поджелудочной железы на поздней стадии.

Другие примеры злокачественных опухолей, которые можно лечить способами согласно изобретению, включают без ограничения аденокортикальную карциному, агногенную миелоидную метаплазию, связанные со СПИДом злокачественные опухоли (например, связанная со СПИДом лимфома), рак анального канала, рак аппендикса, астроцитому (например, мозжечка и головного мозга), базальноклеточную карциному, рак желчных протоков (например, рак внепеченочных желчных протоков), рак мочевого пузыря, рак костей (остеосаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому), опухоль головного мозга (например, глиому, глиому ствола головного мозга, астроцитому мозжечка или головного мозга (например, пилоцитарную астроцитому, диффузную астроцитому, анапластическую (злокачественную) астроцитому), злокачественную глиому, эпендимому, олигодендроглиому, менингиому, краниофарингиому, гемангиобластомы, медуллобластому, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, глиому зрительного пути и гипоталамуса и глиобластому), рак молочной железы, бронхиальные аденомы/карциноиды, карциноидную опухоль (например, карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта), карциному неизвестной первичной локализации, лимфому центральной нервной системы, рак шейки матки, рак ободочной кишки, рак прямой и ободочной кишки, хронические миелопролиферативные расстройства, эндометриальный рак (например, рак матки), эпендимому, рак пищевода, семейство опухолей Юинга, рак глаза (например, внутриглазную меланому и ретинобластому), рак мочевого пузыря, рак желудка, карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST), герминогенную опухоль (например, внечерепную, внегонадную опухоль, опухоль яичника), гестационную трофобластическую опухоль, рак головы и шеи, гепатоклеточный рак (печени) (например, карциному печени и гепатому), гипофарингеальный рак, карциному островковых клеток (эндокринной ткани поджелудочной железы), рак гортани, рак гортани, лейкоз, рак губы и ротовой полости, рак ротовой полости, рак печени, рак легких (например, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких), лимфоидную неоплазму (например, лимфому), медуллобластому, рак яичника, мезотелиому, метастатический плоскоклеточный рак шеи, рак ротовой полости, синдром множественной эндокринной неоплазии, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, рак носовой полости и параназальных синусов, рак носоглотки, нейробластому, нейроэндокринный рак, рак ротовой полости и глотки, злокачественную опухоль яичника (например, эпителиальный рак яичника, герминогенную опухоль яичника, пограничную опухоль яичника низкой степени злокачественности), рак поджелудочной железы, рак паращитовидной железы, рак полового члена, рак брюшины, рак глотки, феохромоцитому, пинеобластому и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, плевролегочную бластому, лимфому, первичную лимфому центральной нервной системы (микроглиому), лимфангиомиоматоз легких, рак прямой кишки, рака почек, рак почечной лоханки и мочеточника (переходно-клеточный рак), рабдомиосаркому, рак слюнных желез, рак кожи (например, немеланомный (например, плоскоклеточную карциному), меланому и карциному клеток Меркеля), рак тонкого кишечника, плоскоклеточный рак, рак семенников, рак горла, тимому и карциному тимуса, рак щитовидной железы, туберозный склероз, рак уретры, рак влагалища, рак вульвы, опухоль Вильмса и посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство (PTLD), аномальную пролиферацию сосудов, ассоциированную с факоматозом, эдему (такую как эдема, ассоциированная с опухолями головного мозга) и синдром Мейгса.

В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой солидную опухоль (такую как солидная опухоль на поздней стадии). Солидная опухоль включает без ограничения саркомы и карциномы, такие как фибросаркома, миксосаркома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, хордома, ангиосаркома, эндотелиосаркома, лимфоангиосаркома, лимфангиоэндотелиосаркома, саркома Капоши, саркома мягких тканей, сарком матки, синовиома, мезотелиома, опухоль Юинга, лейомисаркома, рабдомиосаркома, карцинома ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак простаты, плоскоклеточная карцинома, базальноклеточная карцинома, аденокарцинома, карцинома потовых желез, карцинома сальных железу, папиллярная карцинома, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарцинома, медуллярная карцинома, бронхогенная карцинома, почечноклеточная карцинома (включая, например, аденокарциному, светлоклеточную почечноклеточную карциному, папиллярную почечноклеточную карциному, хромофобную почечноклеточную карциному, почечноклеточную карциному собирающего протока, гранулярноклеточную почечноклеточную карциному, смешанную гранулярноклеточную почечноклеточную карциному, ангиомиолипомы почек или веретеновидноклеточную почечноклеточную карциному), гепатому, карциному желчных протоков, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, рак шейки матка, опухоль семенников, карциному легких, мелкоклеточную карциному легких, карциному мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, акустическую невриному, олигодендроглиому, менангиому, меланому, нейробластому и ретинобластому.

В некоторых вариантах лимфоидной неоплазмой (например, лимфомой) является B-клеточная неоплазма. Примеры B-клеточных неоплазм включают без ограничения неоплазмы из предшественников B-клеток (например, B-лимфобластный лейкоз/лимфому из клеток предшественников) и неоплазмы периферических B-клеток (например, B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/пролимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (мелкоклеточную лимфоцитарную (SL) NHL), лимфоплазмацитоидную лимфому/иммуноцитому, лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому из клеток центра фолликула, фолликулярную лимфому (например, цитологических категорий: I (мелкоклеточную), II (смешанную мелкоклеточную и крупноклеточную), III (крупноклеточную) и/или подтипа: диффузного и преимущественно мелкоклеточного типа), низкой степени злокачественности/фолликулярную неходжкинскую лимфому (NHL), промежуточной степени злокачественности/фолликулярную NHL, B-клеточную лимфому маргинальной зоны (например, экстранодальную (например, из моноцитоидных B-клеток +/- MALT-типа) и/или нодальную (например, из моноцитоидных B-клеток +/-)), лимфому маргинальной зоны селезенки (например, с ворсинчатыми лимфоцитами +/-), волосатоклеточный лейкоз, плазмацитому/миелому плазматических клеток (например, миелому и множественную миелому), диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (например, первичную медиастинальную (тимическую) B-клеточную лимфому), диффузную NHL промежуточной степени злокачественности, лимфому Беркитта, B-клеточную лимфому высокой степени злокачественности, подобную лимфоме Беркитта иммунобластную NHL высокой степени злокачественности, лимфобластную NHL высокой степени злокачественности, NHL мелких клеток с нерасщепленным ядром высокой степени злокачественности, NHL с массивным поражением, связанную со СПИДом лимфому и макроглобулинемию Вальденстрема).

В некоторых вариантах лимфоидной неоплазмой (например, лимфомой) является T-клеточная и/или предполагаемая NK-клеточная неоплазма. Примеры T-клеточных и/или предполагаемых NK-клеточных неоплазм включают без ограничения неоплазму из предшественников T-клеток (T-лимфобластную лимфому/лейкоз из клеток-предшественников) и неоплазмы из периферических T-клеток и NK-клеток (например, T-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/пролимфоцитарный лейкоз и лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов (LGL) (например, T-клеточного типа и/или NK-клеточного типа), кожную T-клеточную лимфому (например, фунгоидный микоз/синдром Сезари), первичные неуточненные T-клеточные лимфомы (например, некоторых цитологических категорий: (например, из клеток среднего размера, смешанных клеток среднего размера и крупных клеток), лимфому из крупных клеток, лимфоэпителиоидных клеток, печеночно-селезеночную T-клеточную лимфому подтипа γδ и Т-клеточную панникулитоподобную лимфому подкожной клетчатки), ангиоиммунобластную T-клеточную лимфому (AILD), лимфангиому, T-клеточную лимфому кишечника (например, +/- ассоциированную с энтеропатией), T-клеточную лимфому/лейкоз взрослых (ATL), анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL) (например, типов клеток CD30+, T- и нулевых клеток), анапластическую крупноклеточную лимфому и лимфому, подобную лимфоме Ходжкина).

В некоторых вариантах лимфоидной неоплазмой (например, лимфомой) является болезнь Ходжкина. Например, болезнь Ходжкина может представлять собой вариант с преобладанием лимфоцитов, с нодулярным склерозом, со смешанной клеточностью, с лимфоидным истощением и/или обогащенный лимфоцитами.

В некоторых вариантах злокачественной опухолью является лейкоз. В некоторых вариантах лейкоз представляет собой хронический лейкоз. Примеры хронического лейкоза включают без ограничения хронический миелоцитарный I (гранулоцитарный) лейкоз, хронический миелоцитарный и хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL). В некоторых вариантах лейкоз представляет собой острый лейкоз. Примеры острого лейкоза включают без ограничения острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз и острый миелоцитарный лейкоз (например, миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный и эритролейкоз).

В некоторых вариантах злокачественная опухоль представляет собой несолидной опухолью или плазмацитомой. Плазмацитома включает без ограничения миелому. Миелома включает без ограничения экстрамедуллярную плазмацитому, солитарную миелому и множественную миелому. В некоторых вариантах плазмацитома является множественной миеломой.

В некоторых вариантах злокачественной опухолью является множественная миелома. Примеры множественной миеломы включают без ограничения множественную миелому IgG, множественную миелому IgA, множественную миелому IgD, множественную миелому IgE и несекретирующую множественную миелому. В некоторых вариантах множественной миеломой является множественная миелома IgG. В некоторых вариантах множественной миеломой является множественная миелома IgA. В некоторых вариантах множественной миеломой является вялотекущая или медленно растущая множественная миелома. В некоторых вариантах множественная миелома является прогрессирующей множественной миеломой. В некоторых вариантах множественная миелома может быть резистентной к лекарственному средству, такому как без ограничения бортезомиб, дексаметазон (Dex-), доксорубицин (Dox-) и мелфалан (LR).

Способы введения

Композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан (также называемую «композицией на основе наночастиц»), и другое средство можно вводить совместно (т.е., совместное введение) и/или последовательно (т.е., последовательное введение).

В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц и другое средство (включая специфичные средства, описанные в настоящей публикации) вводят совместно. Термин «совместное введение» в используемом в настоящем описании смысле означает, что композиция на основе наночастиц и другое средство вводят с временным интервалом не более чем примерно 15 минут, таким как не более чем 10, 5 или 1 минуту. Когда лекарственные средства вводят совместно, лекарственное средство в наночастицах и другое средство могут входить в состав одной и той же композиции (например, композиции, содержащей как наночастицы, так и другое средство) или в отдельные композиции (например, наночастицы содержатся в одной композиции, а другое средство содержится в другой композиции).

В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц и другое средство вводят последовательно. Термин «последовательное введение» в используемом в настоящем описании смысле означает, что лекарственное средство в композиции на основе наночастиц и другое средство вводят с временным интервалом более чем примерно 15 минут, таким как более чем примерно 20, 30, 40, 50, 60 или больше минут. Первой можно вводить либо композицию на основе наночастиц, либо другое. Композиция на основе наночастиц и другое средство содержатся в разных композициях, которые могут находиться в одной и той же или в разных упаковках.

В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и другого средства осуществляют одновременно, т.е. период введения композиции на основе наночастиц и период введения другого средства перекрываются друг с другом. В некоторых вариантах композицию на основе наночастиц вводят в течение, по меньшей мере, одного цикла (например, по меньшей мере, 2, 3 или 4 циклов) перед введением другого средства. В некоторых вариантах другое средство вводят в течение, по меньшей мере, одной, двух, трех или четырех недель. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и другого средства начинают примерно в одно и то же время (например, в любой 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 день). В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и другого средства заканчивают примерно в одно и то же время (например, в любой 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 день). В некоторых вариантах введение другого средства продолжается (например, в течение примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) после окончания введения композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение другого средства начинают после (например, примерно через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) начала введения композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и другого средства начинают и заканчивают примерно в одно и то же время. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и другого средства начинают примерно в одно и то же время и введение другого средства продолжается (например, в течение примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) после окончания введения композиции на основе наночастиц. В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и другого средства прекращают примерно в одно и то же время и введение другого средства начинают после (например, примерно через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев) начала введения композиции на основе наночастиц.

В некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц и другого средства осуществляют одновременно. Например, в некоторых вариантах введение композиции на основе наночастиц заканчивают до введения другого средства. В некоторых вариантах введение другого средства заканчивают до введения композиции на основе наночастиц. Период времени между двумя неодновременными введениями может быть в диапазоне примерно от двух до восьми недель, таком как примерно четыре недели.

Частоту дозирования содержащей лекарственное средство композиции на основе наночастиц и другого средства можно корректировать в ходе лечения по решению лечащего врача, осуществляющего введение. В случае раздельного введения содержащую лекарственное средство композицию на основе наночастиц и другое средство можно вводить с разной частотой дозирования или с разными интервалами. Например, содержащую лекарственное средство композицию на основе наночастиц можно вводить еженедельно, тогда как другое средство можно вводить более или менее часто. В некоторых вариантах можно использовать препарат длительного непрерывного высвобождения содержащих лекарственное средство наночастиц и/или другого средства. Различные препараты и устройства для достижения длительного высвобождения известны в данной области. Примеры частоты дозирования дополнительно приведены в настоящем описании.

Композицию на основе наночастиц и другое средство можно вводить, используя тот же самый путь введения или разные пути введения. Примеры путей введения дополнительно приведены в настоящем описании. В некоторых вариантах (как в случае совместного, так и последовательного введения) таксан в композиции на основе наночастиц и другое средство вводят в предварительно определяемом соотношении. Например, в некоторых вариантах соотношение по массе таксана в композиции на основе наночастиц и другого средства составляет примерно 1 к 1. В некоторых вариантах соотношение по массе может составлять примерно от 0,001 до примерно 1 и примерно от 1000 до примерно 1 или примерно от 0,01 до примерно 1, и от 100 до примерно 1. В некоторых вариантах соотношение по массе таксана в композиции на основе наночастиц и другого средства составляет примерно менее чем 100:1, 50:1, 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 и 1:1. В некоторых вариантах соотношение по массе таксана в композиции на основе наночастиц и другого средства составляет более чем примерно 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1, 100:1. Предполагаются и другие соотношения.

Необходимые дозы таксана и/или другого средства могут (но не обязательно) быть ниже, чем доза, которая обычно требуется при введении каждого средства отдельно. Таким образом, в некоторых вариантах вводят субтерапевтическое количество лекарственного средства в композиции на основе наночастиц и/или другого средства. «Субтерапевтическое количество» или «субтерапевтический уровень» относится к количеству, которое меньше, чем терапевтическое количество, то есть меньше, чем количество, обычно используемое в том случае, когда лекарственное средство в композиции на основе наночастиц и/или другое средство вводят отдельно. Снижение может быть отражено в количестве, вводимом при данном введении, и/или количестве, вводимом на протяжении данного периода времени (уменьшенная частота).

В некоторых вариантах вводят достаточное количество другого средства так, чтобы обеспечить снижение обычной дозы лекарственного средства в композиции на основе наночастиц, необходимой для получения эффекта лечения в такой же степени, по меньшей мере, примерно на 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или больше. В некоторых вариантах вводят достаточное количество лекарственного средства в композиции на основе наночастиц, чтобы обеспечить снижение обычной дозы другого средства, необходимого для получения такого же эффекта лечения, по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или больше.

В некоторых вариантах дозу таксана в композиции на основе наночастиц и другого средства уменьшают по сравнению с соответствующей обычной дозой каждого из средств при введении отдельно. В некоторых вариантах и таксан в композиции на основе наночастиц и другое средство вводят на субтерапевтическом, т.е. пониженном уровне. В некоторых вариантах доза композиции на основе наночастиц и/или другого средства значительно ниже, чем установленная максимальная токсическая доза (MTD). Например, доза композиции на основе наночастиц и/или другого средства составляет меньше, чем примерно 50%, 40%, 30%, 20% или 10% от MTD.

В некоторых вариантах доза таксана и/или доза другого средства выше, чем обычно требуется в случае введения каждого средства отдельно. Например, в некоторых вариантах доза композиции на основе наночастиц и/или другого средства значительно выше, чем установленная максимальная токсическая доза (MTD). Например, доза композиции на основе наночастиц и/или другого средства выше, чем примерно 50%, 40%, 30%, 20% или 10% от MTD средства, вводимого отдельно.

В некоторых вариантах количество таксана (например, паклитаксела) в композиции находится в любом из следующих диапазонов: примерно от 0,5 до примерно 5 мг, примерно от 5 до примерно 10 мг, примерно от 10 до примерно 15 мг, примерно от 15 до примерно 20 мг, примерно от 20 до примерно 25 мг, примерно от 20 до примерно 50 мг, примерно от 25 до примерно 50 мг, примерно от 50 до примерно 75 мг, примерно от 50 до примерно 100 мг, примерно от 75 до примерно 100 мг, примерно от 100 до примерно 125 мг, примерно от 125 до примерно 150 мг, примерно от 150 до примерно 175 мг, примерно от 175 до примерно 200 мг, примерно от 200 до примерно 225 мг, примерно от 225 до примерно 250 мг, примерно от 250 до примерно 300 мг, примерно от 300 до примерно 350 мг, примерно от 350 до примерно 400 мг, примерно от 400 до примерно 450 мг или примерно от 450 до примерно 500 мг. В некоторых вариантах количество таксана (например, паклитаксела) или его производного в эффективном количестве композиции (например, в стандартной лекарственной форме) находится в диапазоне примерно от 5 мг до примерно 500 мг, таком как примерно от 30 мг до примерно 300 мг или примерно от 50 мг до примерно 200 мг. В некоторых вариантах концентрация таксана (например, паклитаксела) в композиции соответствует разбавленному таксану (примерно 0,1 мг/мл) или концентрированному (примерно 100 мг/мл), включая, например, любую из следующих концентраций: примерно от 0,1 до примерно 50 мг/мл, примерно от 0,1 до примерно 20 мг/мл, примерно от 1 до примерно 10 мг/мл, примерно от 2 мг/мл до примерно 8 мг/мл, примерно от 4 до примерно 6 мг/мл, примерно 5 мг/мл. В некоторых вариантах концентрация таксана (например, паклитаксела) составляет, по меньшей мере, примерно 0,5 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл или 50 мг/мл.

Примеры эффективного количества таксана (например, паклитаксела) в композиции на основе наночастиц включают без ограничения, по меньшей мере, любое из следующих количеств: примерно 25 мг/м2, 30 мг/м2, 50 мг/м2, 60 мг/м2, 75 мг/м2, 80 мг/м2, 90 мг/м2, 100 мг/м2, 120 мг/м2, 125 мг/м2, 150 мг/м2, 160 мг/м2, 175 мг/м2, 180 мг/м2, 200 мг/м2, 210 мг/м2, 220 мг/м2, 250 мг/м2, 260 мг/м2, 300 мг/м2, 350 мг/м2, 400 мг/м2, 500 мг/м2, 540 мг/м2, 750 мг/м2, 1000 мг/м2 или 1080 мг/м2 таксана (например, паклитаксела). В различных вариантах композиция содержит менее чем примерно 350 мг/м2, 300 мг/м2, 250 мг/м2, 200 мг/м2, 150 мг/м2, 120 мг/м2, 100 мг/м2, 90 мг/м2, 50 мг/м2 или 30 мг/м2 таксана (например, паклитаксела). В некоторых вариантах количество таксана (например, паклитаксела) на введение составляет менее чем примерно 25 мг/м2, 22 мг/м2, 20 мг/м2, 18 мг/м2, 15 мг/м2, 14 мг/м2, 13 мг/м2, 12 мг/м2, 11 мг/м2, 10 мг/м2, 9 мг/м2, 8 мг/м2, 7 мг/м2, 6 мг/м2, 5 мг/м2, 4 мг/м2, 3 мг/м2, 2 мг/м2 или 1 мг/м2. В некоторых вариантах эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в композиции находится в любом из следующих диапазонов: примерно от 1 до примерно 5 мг/м2, примерно от 5 до примерно 10 мг/м2, примерно от 10 до примерно 25 мг/м2, примерно от 25 до примерно 50 мг/м2, примерно от 50 до примерно 75 мг/м2, примерно от 75 до примерно 100 мг/м2, примерно от 100 до примерно 125 мг/м2, примерно от 125 до примерно 150 мг/м2, примерно от 150 до примерно 175 мг/м2, примерно от 175 до примерно 200 мг/м2, примерно от 200 до примерно 225 мг/м2, примерно от 225 до примерно 250 мг/м2, примерно от 250 до примерно 300 мг/м2, примерно от 300 до примерно 350 мг/м2 или примерно от 350 до примерно 400 мг/м2. В некоторых вариантах эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в композиции составляет примерно от 5 до примерно 300 мг/м2, например, примерно от 20 до примерно 300 мг/м2, примерно от 50 до примерно 250 мг/м2, примерно от 100 до примерно 150 мг/м2, примерно 120 мг/м2, примерно 130 мг/м2 или примерно 140 мг/м2 или примерно 260 мг/м2.

В некоторых вариантах любого из описанных выше аспектов эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в композиции включает, по меньшей мере, примерно любое из следующих количеств: 1 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 6,5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг или 20 мг/кг. В различных вариантах эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в композиции включает значения меньше чем примерно любое из следующих значений: 350 мг/кг, 300 мг/кг, 250 мг/кг, 200 мг/кг, 150 мг/кг, 100 мг/кг, 50 мг/кг, 25 мг/кг, 20 мг/кг, 10 мг/кг, 7,5 мг/кг, 6,5 мг/кг, 5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 2,5 мг/кг или 1 мг/кг таксана (например, паклитаксела).

Примеры частоты дозирования в случае композиции на основе наночастиц (и как указано ниже, в случае другого средства) включают без ограничения еженедельно без перерыва; еженедельно, в течение трех из четырех недель; один раз каждые три недели; один раз каждые две недели; еженедельно, в течение двух из трех недель. В некоторых вариантах композицию вводят примерно один раз каждые 2 недели, один раз каждые 3 недели, один раз каждые 4 недели, один раз каждые 6 недель или один раз каждые 8 недель. В некоторых вариантах композицию вводят, по меньшей мере, примерно 1 раз, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз или 7 раз (т.е. ежедневно) в неделю, или три раза ежедневно, два раза ежедневно. В некоторых вариантах интервалы между введениями составляют меньше чем примерно любой из следующих интервалов: 6 месяцев, 3 месяца, 1 месяц, 20 дней, 15 дней, 12 дней, 10 дней, 9 дней, 8 дней, 7 дней, 6 дней, 5 дней, 4 дня, 3 дня, 2 дня или 1 день. В некоторых вариантах интервалы между введениями составляют более чем примерно любой из следующих интервалов: 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 8 месяцев или 12 месяцев. В некоторых вариантах в схеме дозирования нет перерыва. В некоторых вариантах интервал между введениями составляет не более чем примерно неделю.

В некоторых вариантах таксан в композиции на основе наночастиц вводят еженедельно. В некоторых вариантах таксан в композиции на основе наночастиц вводят каждые две недели. В некоторых вариантах таксан в композиции на основе наночастиц вводят каждые три недели. В некоторых вариантах другое средство вводят 1 раз, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз или 7 раз в неделю. В некоторых вариантах другое средство вводят каждые две недели или в две из трех недель. В некоторых вариантах таксаном является паклитаксел. В некоторых вариантах другим средством является вориностат. В некоторых вариантах указанных выше доз и/или введений таксаном является паклитаксел, а другим средством является вориностат.

Введение композиции на основе наночастиц (и другого средства) может быть продлено на длительный период времени, такой как примерно от месяца вплоть до примерно семи лет. В некоторых вариантах композицию вводят в течение периода, составляющего, по меньшей мере, примерно любое из следующих значений: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 или 84 месяца. В некоторых вариантах таксан (например, паклитаксел) вводят в течение периода, составляющего, по меньшей мере, один месяц, при этом интервал между введениями составляет не более чем примерно неделю, и при этом доза таксана (например, паклитаксела) при каждом введении составляет примерно от 0,25 мг/м2 до примерно 75 мг/м2, такая как примерно от 0,25 мг/м2 до примерно 25 мг/м2 или примерно от 25 мг/м2 до примерно 50 мг/м2.

В некоторых вариантах доза таксана (например, паклитаксела) в композиции на основе наночастиц может быть в диапазоне 5-400 мг/м2 в случае введения по 3-недельной схеме или 5-250 мг/м2 в случае введения по еженедельной схеме. Например, количество таксана (например, паклитаксела) может составлять примерно от 60 до примерно 300 мг/м2 (например, примерно 260 мг/м2) при введении по трехнедельной схеме.

Другие примеры схем дозирования в случае введения композиции на основе наночастиц (например, композиции на основе наночастиц паклитаксела/альбумина) включают без ограничения 100 мг/м2 еженедельно без перерыва; 75 мг/м2 еженедельно, 3 из четырех недель; 100 мг/м2, еженедельно, 3 из 4 недель; 125 мг/м2, еженедельно, 3 из 4 недель; 125 мг/м2, еженедельно, 2 из 3 недель; 130 мг/м2, еженедельно, без перерыва; 175 мг/м2, один раз каждые 2 недели; 260 мг/м2, один раз каждые 2 недели; 260 мг/м2, один раз каждые 3 недели; 180-300 мг/м2, каждые три недели; 60-175 мг/м2, еженедельно, без перерыва; 20-150 мг/м2, два раза в неделю; и 150-250 мг/м2 два раза в неделю. Частоту дозирования композиции можно корректировать в ходе лечения по решению врача, назначающего введение.

В некоторых вариантах индивидуум подвергается лечению в ходе, по меньшей мере, примерно одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти или десяти циклов лечения. Композиции, описанные в настоящей публикации, позволяют проводить инфузию композиции индивидууму на протяжении периода времени инфузии короче чем примерно 24 часа. Например, в некоторых вариантах композицию вводят в течение периода инфузии, составляющего менее чем примерно 24 часа, 12 часов, 8 часов, 5 часов, 3 часов, 2 часов, 1 часа, 30 минут, 20 минут или 10 минут. В некоторых вариантах композицию вводят в течение периода инфузии, составляющего примерно 30 минут.

Другие примеры доз таксана (в некоторых вариантах паклитаксела) в композиции на основе наночастиц включают без ограничения примерно любую из следующих доз: 50 мг/м2, 60 мг/м2, 75 мг/м2, 80 мг/м2, 90 мг/м2, 100 мг/м2, 120 мг/м2, 160 мг/м2, 175 мг/м2, 200 мг/м2, 210 мг/м2, 220 мг/м2, 260 мг/м2 и 300 мг/м2. Например, доза паклитаксела в композиции на основе наночастиц может быть в диапазоне примерно 100-400 мг/м2 при введении по 3-недельной схеме или примерно 50-250 мг/м2 при введении по еженедельной схеме.

Частота дозирования другого средства может быть такой же или может отличаться от частоты дозирования композиции на основе наночастиц. Примеры частоты дозирования приведены выше. В качестве следующего примера другое средство можно вводить три раза в сутки, два раза в сутки, ежедневно, 6 раз в неделю, 5 раз в неделю, 4 раза в неделю, 3 раза в неделю, два раза в неделю, еженедельно. В некоторых вариантах другое средство вводят дважды в сутки или три раза в сутки. Примеры количества другого средства включают без ограничения любой из следующих диапазонов: примерно от 0,5 до примерно 5 мг, примерно от 5 до примерно 10 мг, примерно от 10 до примерно 15 мг, примерно от 15 до примерно 20 мг, примерно от 20 до примерно 25 мг, примерно от 20 до примерно 50 мг, примерно от 25 до примерно 50 мг, примерно от 50 до примерно 75 мг, примерно от 50 до примерно 100 мг, примерно от 75 до примерно 100 мг, примерно от 100 до примерно 125 мг, примерно от 125 до примерно 150 мг, примерно от 150 до примерно 175 мг, примерно от 175 до примерно 200 мг, примерно от 200 до примерно 225 мг, примерно от 225 до примерно 250 мг, примерно от 250 до примерно 300 мг, примерно от 300 до примерно 350 мг, примерно от 350 до примерно 400 мг, примерно от 400 до примерно 450 мг или примерно от 450 до примерно 500 мг, примерно от 500 до примерно 550 мг, примерно от 550 до примерно 600 мг, примерно от 600 до примерно 650 мг, примерно от 650 до примерно 700 мг, примерно от 700 мг до примерно 800 мг, примерно от 800 мг до примерно 850 мг, примерно от 850 мг до примерно 900 мг, примерно от 900 мг до примерно 950 мг, примерно от 950 мг до примерно 1000 мг. Например, другое средство можно вводить в дозе примерно от 1 мг/кг до примерно 200 мг/кг (включая, например, примерно от 1 мг/кг до примерно 20 мг/кг, примерно от 20 мг/кг до примерно 40 мг/кг, примерно от 40 мг/кг до примерно 60 мг/кг, примерно от 60 мг/кг до примерно 80 мг/кг, примерно от 80 мг/кг до примерно 100 мг/кг, примерно от 100 мг/кг до примерно 120 мг/кг, примерно от 120 мг/кг до примерно 140 мг/кг, примерно от 140 мг/кг до примерно 200 мг/кг). Например, в некоторых вариантах вориностат вводят (например, посредством перорального введения) в дозе примерно 20-100 мг/кг (включая, например, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг, 80 мг/кг), три раза в неделю. В некоторых вариантах азацитидин вводят (например, посредством внутрибрюшинного введения) в дозе примерно 20-200 мг/кг/сутки (включая, например, 50 мг/кг/сутки, 80 мг/кг/сутки, 100 мг/кг/сутки, 120 мг/кг/сутки, 140 мг/кг/сутки, 180 мг/кг/сутки). В некоторых вариантах децитабин вводят (например, посредством внутрибрюшинного введения) в дозе примерно 0,75-4 мг/кг/сутки (включая, например, 1,0 мг/кг/сутки, 1,5 мг/кг/сутки, 2,00 мг/кг/сутки, 2,5 мг/кг/сутки, 3,0 мг/кг/сутки, 3,5 мг/кг/сутки).

В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно от 45 мг/м2 до примерно 350 мг/м2 и эффективное количество другого средства составляет примерно от 1 мг/кг до примерно 200 мг/кг (включая, например, примерно от 1 мг/кг до примерно 20 мг/кг, примерно от 20 мг/кг до примерно 40 мг/кг, примерно от 40 мг/кг до примерно 60 мг/кг, примерно от 60 мг/кг до примерно 80 мг/кг, примерно от 80 мг/кг до примерно 100 мг/кг, примерно от 100 мг/кг до примерно 120 мг/кг, примерно от 120 мг/кг до примерно 140 мг/кг, примерно от 140 мг/кг до примерно 200 мг/кг). В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно от 80 мг/м2 до примерно 350 мг/м2, и эффективное количество другого средства составляет примерно от 1 мг/кг до примерно 200 мг/кг (включая, например, примерно от 1 мг/кг до примерно 20 мг/кг, примерно от 20 мг/кг до примерно 40 мг/кг, примерно от 40 мг/кг до примерно 60 мг/кг, примерно от 60 мг/кг до примерно 80 мг/кг, примерно от 80 мг/кг до примерно 100 мг/кг, примерно от 100 мг/кг до примерно 120 мг/кг, примерно от 120 мг/кг до примерно 140 мг/кг, примерно от 140 мг/кг до примерно 200 мг/кг). В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно от 80 мг/м2 до примерно 300 мг/м2, и эффективное количество другого средства составляет примерно от 1 мг/кг до примерно 200 мг/кг (включая, например, примерно от 1 мг/кг до примерно 20 мг/кг, примерно от 20 мг/кг до примерно 40 мг/кг, примерно от 40 мг/кг до примерно 60 мг/кг, примерно от 60 мг/кг до примерно 80 мг/кг, примерно от 80 мг/кг до примерно 100 мг/кг, примерно от 100 мг/кг до примерно 120 мг/кг, примерно от 120 мг/кг до примерно 140 мг/кг, примерно от 140 мг/кг до примерно 200 мг/кг). В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно от 150 мг/м2 до примерно 350 мг/м2 и эффективное количество другого средства составляет примерно от 1 мг/кг до примерно 200 мг/кг (включая, например, примерно от 1 мг/кг до примерно 20 мг/кг, примерно от 20 мг/кг до примерно 40 мг/кг, примерно от 40 мг/кг до примерно 60 мг/кг, примерно от 60 мг/кг до примерно 80 мг/кг, примерно от 80 мг/кг до примерно 100 мг/кг, примерно от 100 мг/кг до примерно 120 мг/кг, примерно от 120 мг/кг до примерно 140 мг/кг, примерно от 140 мг/кг до примерно 200 мг/кг). В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно от 80 мг/м2 до примерно 150 мг/м2 и эффективное количество другого средства составляет примерно от 1 мг/кг до примерно 200 мг/кг (включая, например, примерно от 1 мг/кг до примерно 20 мг/кг, примерно от 20 мг/кг до примерно 40 мг/кг, примерно от 40 мг/кг до примерно 60 мг/кг, примерно от 60 мг/кг до примерно 80 мг/кг, примерно от 80 мг/кг до примерно 100 мг/кг, примерно от 100 мг/кг до примерно 120 мг/кг, примерно от 120 мг/кг до примерно 140 мг/кг, примерно от 140 мг/кг до примерно 200 мг/кг). В некоторых вариантах эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в композиции на основе наночастиц составляет примерно 100 мг/м2. В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно от 170 мг/м2 до примерно 200 мг/м2, и эффективное количество другого средства составляет примерно от 1 мг/кг до примерно 200 мг/кг (включая, например, примерно от 1 мг/кг до примерно 20 мг/кг, примерно от 20 мг/кг до примерно 40 мг/кг, примерно от 40 мг/кг до примерно 60 мг/кг, примерно от 60 мг/кг до примерно 80 мг/кг, примерно от 80 мг/кг до примерно 100 мг/кг, примерно от 100 мг/кг до примерно 120 мг/кг, примерно от 120 мг/кг до примерно 140 мг/кг, примерно от 140 мг/кг до примерно 200 мг/кг). В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно от 200 мг/м2 до примерно 350 мг/м2, и эффективное количество другого средства составляет примерно от 1 мг/кг до примерно 200 мг/кг (включая, например, примерно от 1 мг/кг до примерно 20 мг/кг, примерно от 20 мг/кг до примерно 40 мг/кг, примерно от 40 мг/кг до примерно 60 мг/кг, примерно от 60 мг/кг до примерно 80 мг/кг, примерно от 80 мг/кг до примерно 100 мг/кг, примерно от 100 мг/кг до примерно 120 мг/кг, примерно от 120 мг/кг до примерно 140 мг/кг, примерно от 140 мг/кг до примерно 200 мг/кг). В некоторых вариантах эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в композиции на основе наночастиц составляет примерно 260 мг/м2. В некоторых вариантах любого из описанных выше способов эффективное количество другого средства составляет примерно 20-30 мг/кг, примерно 30-40 мг/кг, примерно 40-50 мг/кг, примерно 50-60 мг/кг, примерно 60-70 мг/кг, примерно 70-80 мг/кг, примерно 80-100 мг/кг или примерно 100-120 мг/кг.

В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно от 45 мг/м2 до примерно 350 мг/м2, и эффективное количество другого средства составляет примерно от 80 мг до примерно 1000 мг (включая, например, примерно от 80 до примерно 100 мг, примерно от 100 до примерно 200 мг, примерно от 200 до примерно 300 мг, примерно от 300 до примерно 400 мг, примерно от 400 до примерно 500 мг, примерно от 500 до примерно 600 мг, примерно от 600 до примерно 700 мг, примерно от 700 до примерно 800 мг, примерно от 800 до примерно 900 мг, примерно от 900 мг до примерно 1000 мг). В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно от 80 мг/м2 до примерно 350 мг/м2, и эффективное количество другого средства составляет примерно от 80 мг до примерно 1000 мг (включая, например, примерно от 80 до примерно 100 мг, примерно от 100 до примерно 200 мг, примерно от 200 до примерно 300 мг, примерно от 300 до примерно 400 мг, примерно от 400 до примерно 500 мг, примерно от 500 до примерно 600 мг, примерно от 600 до примерно 700 мг, примерно от 700 до примерно 800 мг, примерно от 800 до примерно 900 мг, примерно от 900 мг до примерно 1000 мг). В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно от 80 мг/м2 до примерно 300 мг/м2 и эффективное количество другого средства составляет примерно от 80 мг до примерно 1000 мг (включая, например, примерно от 80 до примерно 100 мг, примерно от 100 до примерно 200 мг, примерно от 200 до примерно 300 мг, примерно от 300 до примерно 400 мг, примерно от 400 до примерно 500 мг, примерно от 500 до примерно 600 мг, примерно от 600 до примерно 700 мг, примерно от 700 до примерно 800 мг, примерно от 800 до примерно 900 мг, примерно от 900 мг до примерно 1000 мг). В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно от 150 мг/м2 до примерно 350 мг/м2, и эффективное количество другого средства составляет примерно от 80 мг до примерно 1000 мг (включая, например, примерно от 80 до примерно 100 мг, примерно от 100 до примерно 200 мг, примерно от 200 до примерно 300 мг, примерно от 300 до примерно 400 мг, примерно от 400 до примерно 500 мг, примерно от 500 до примерно 600 мг, примерно от 600 до примерно 700 мг, примерно от 700 до примерно 800 мг, примерно от 800 до примерно 900 мг, примерно от 900 мг до примерно 1000 мг). В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно от 80 мг/м2 до примерно 150 мг/м2, и эффективное количество другого средства составляет примерно от 80 мг до примерно 1000 мг (включая, например, примерно от 80 до примерно 100 мг, примерно от 100 до примерно 200 мг, примерно от 200 до примерно 300 мг, примерно от 300 до примерно 400 мг, примерно от 400 до примерно 500 мг, примерно от 500 до примерно 600 мг, примерно от 600 до примерно 700 мг, примерно от 700 до примерно 800 мг, примерно от 800 до примерно 900 мг, примерно от 900 мг до примерно 1000 мг). В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно от 170 мг/м2 до примерно 200 мг/м2, и эффективное количество другого средства составляет примерно от 80 мг до примерно 1000 мг (включая, например, примерно от 80 до примерно 100 мг, примерно от 100 до примерно 200 мг, примерно от 200 до примерно 300 мг, примерно от 300 до примерно 400 мг, примерно от 400 до примерно 500 мг, примерно от 500 до примерно 600 мг, примерно от 600 до примерно 700 мг, примерно от 700 до примерно 800 мг, примерно от 800 до примерно 900 мг, примерно от 900 мг до примерно 1000 мг). В некоторых вариантах эффективное количество таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно от 200 мг/м2 до примерно 350 мг/м2, и эффективное количество другого средства составляет примерно от 80 мг до примерно 1000 мг (включая, например, примерно от 80 до примерно 100 мг, примерно от 100 до примерно 200 мг, примерно от 200 до примерно 300 мг, примерно от 300 до примерно 400 мг, примерно от 400 до примерно 500 мг, примерно от 500 до примерно 600 мг, примерно от 600 до примерно 700 мг, примерно от 700 до примерно 800 мг, примерно от 800 до примерно 900 мг, примерно от 900 мг до примерно 1000 мг). В некоторых вариантах эффективное количество таксана (например, паклитаксела) в композиции на основе наночастиц составляет примерно 100 мг/м2. В некоторых вариантах любого из описанных выше способов эффективное количество другого средства составляет примерно 100-200 мг, примерно 200-300 мг, примерно 300-400 мг, примерно 400-500 мг.

В некоторых вариантах эффективное количество паклитаксела в композиции на основе наночастиц составляет примерно 100 мг/м2, и эффективное количество другого средства (такого как вориностат) составляет примерно 400 мг.

В некоторых вариантах эффективное количество паклитаксела в композиции на основе наночастиц составляет примерно 50-300 мг/м2 (включая, например, примерно 100 мг/м2) и эффективное количество другого средства (такого как азацитидин) составляет примерно 10-200 мг/м2 (включая, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2). В некоторых вариантах эффективное количество паклитаксела в композиции на основе наночастиц составляет примерно 50-300 мг/м2 (включая, например, примерно 100 мг/м2) и эффективное количество другого средства (такого как децитабин) составляет примерно 10-200 мг/м2 (включая, например, примерно 50-100 мг/м2 или, например, примерно 75 мг/м2).

Композицию на основе наночастиц (и другое средство), описанную в настоящей публикации, можно вводить индивидууму (такому как человек) различными путями, включая, например, внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный, пероральный, ингаляционный, внутрипузырный, внутримышечный, внутритрахеальный, подкожный, внутриглазной, интратекальный, трансмукозальный и трансдермальный. В некоторых вариантах можно использовать препарат длительного непрерывного высвобождения композиции. В одном варианте изобретения наночастицы (такие как наночастицы на основе альбумина) можно вводить любым приемлемым путем, включая без ограничения пероральный, внутримышечный, трансдермальный, внутривенный, посредством ингалятора или других систем воздушной доставки и тому подобные.

Можно применять сочетание форм введения, описанных в настоящей публикации. Способы комбинированной терапии, описанные в настоящей публикации, могут быть осуществлены отдельно или вместе с другими способами лечения, такими как хирургическая операция, излучение, химиотерапия, иммунотерапия, генная терапия и тому подобные. Кроме того, человек, для которого существует более высокий риск развития пролиферативного заболевания, может получать лечения для подавления или и/или замедления развития заболевания.

Как будет понятно специалистам в данной области, подходящие дозы других средств будут примерно такими, которые уже применяют при клинической терапии, при этом другое средство вводят отдельно или в сочетании с другими средствами. Изменения дозы, вероятно, будут иметь место в зависимости от состояния, подвергаемого лечению. Как описано выше, в некоторых вариантах другие средства можно вводить на пониженном уровне.

Композиции на основе наночастиц

Композиции на основе наночастиц, описанные в настоящей публикации, содержат наночастицы, содержащие (в различных вариантах по существу состоящие из) таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин). Наночастицы плохо растворимых в воде лекарственных средств (таких как таксан) были раскрыты, например, в патентах США № 5916596, 6506405, 6749868, 6537579 и 7820788, а также в публикациях патентов США № 2006/0263434 и 2007/0082838; заявке на выдачу патента PCT WO08/137148.

В некоторых вариантах композиция содержит наночастицы со средним диаметром не больше чем примерно 1000 нанометров (нм), таким как диаметр, имеющий значение не больше чем примерно любое из следующих значений: 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 и 100 нм. В некоторых вариантах средний диаметр наночастиц имеет значение не больше чем примерно 200 нм. В некоторых вариантах средний диаметр наночастиц имеет значение не больше чем примерно 150 нм. В некоторых вариантах средний диаметр наночастиц имеет значение не больше чем примерно 100 нм. В некоторых вариантах средний диаметр наночастиц составляет примерно 20 до примерно 400 нм. В некоторых вариантах средний диаметр наночастиц составляет примерно от 40 до примерно 200 нм. В некоторых вариантах наночастицы можно подвергать стерильному фильтрованию.

В некоторых вариантах наночастицы в композиции, описанной в настоящей публикации, имеют средний диаметр не больше чем примерно 200 нм, включая, например, значение не больше чем примерно любое из следующих значений: 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 или 60 нм. В некоторых вариантах, по меньшей мере, примерно 50% (например, по меньшей мере, примерно 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99%) всех наночастиц в композиции имеют диаметр не больше чем примерно 200 нм, включая, например, не больше чем примерно 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 или 60 нм. В некоторых вариантах, по меньшей мере, примерно 50% (например, по меньшей мере, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99%) всех наночастиц в композиции попадают в диапазон примерно от 20 до примерно 400 нм, включая, например, примерно от 20 до примерно 200 нм, примерно от 40 до примерно 200 нм, примерно от 30 до примерно 180 нм и любой из следующих диапазонов: примерно от 40 до примерно 150, примерно от 50 до примерно 120 и примерно от 60 до примерно 100 нм.

В некоторых вариантах белок-носитель имеет сульфгидрильные группы, которые могут образовывать дисульфидные связи. В некоторых вариантах, по меньшей мере, примерно 5% (включая например, по меньшей мере, примерно любое из значений: 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%) белка-носителя в части композиции, представленной наночастицами, поперечно сшиты (например, поперечно сшиты одной или несколькими дисульфидными связями).

В некоторых вариантах наночастицы содержат таксан (такой как паклитаксел), покрытый белком-носителем, таким как альбумин (например, сывороточный альбумин человека). В некоторых вариантах композиция содержит таксан как в форме наночастиц, так и в другой, отличной от наночастиц форме, при этом, по меньшей мере, любое из следующих количеств примерно 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% таксана в композиции находится в форме, отличной от наночастиц. В некоторых вариантах таксан в наночастицах составляет более чем примерно любое из следующих значений: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% масс. наночастиц. В некоторых вариантах наночастицы имеют неполимерный матрикс. В некоторых вариантах наночастицы содержат сердцевину из таксана, которая по существу не содержит полимерных материалов (таких как полимерный матрикс).

В некоторых вариантах композиция на основе наночастиц по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активных веществ (таких как кремофор®, твин 80 или других органических растворителей, используемый для введения таксанов). В некоторых вариантах композиция на основе наночастиц содержит менее чем примерно любое из следующих количеств: 20%, 15%, 10%, 7,5%, 5%, 2,5% или 1% органического растворителя. В некоторых вариантах соотношение по массе белка-носителя (такого как альбумин) и таксана в композиции на основе наночастиц составляет примерно 18:1 или меньше, такое как примерно 15:1 или меньше, например, примерно 10:1 или меньше. В некоторых вариантах соотношение по массе белка-носителя (такого как альбумин) и таксана в композиции находится в любом из следующих диапазонов примерно от 1:1 до примерно 18:1, примерно от 2:1 до примерно 15:1, примерно от 3:1 до примерно 13:1, примерно от 4:1 до примерно 12:1, примерно от 5:1 до примерно 10:1. В некоторых вариантах соотношение по массе белка-носителя и таксана в части композиции, представленной наночастицами, соответствует любому из следующих значений: примерно 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15 или меньше. В некоторых вариантах соотношение по массе белка-носителя (такого как альбумин) и таксана в композиции находится в любом из следующих диапазонов: примерно от 1:1 до примерно 18:1, примерно от 1:1 до примерно 15:1, примерно от 1:1 до примерно 12:1, примерно от 1:1 до примерно 10:1, примерно от 1:1 до примерно 9:1, примерно от 1:1 до примерно 8:1, примерно от 1:1 до примерно 7:1, примерно от 1:1 до примерно 6:1, примерно от 1:1 до примерно 5:1, примерно от 1:1 до примерно 4:1, примерно от 1:1 до примерно 3:1, примерно от 1:1 до примерно 2:1, примерно от 1:1 до примерно 1:1.

В некоторых вариантах композиция на основе наночастиц имеет одну или несколько из описанных выше характеристик.

Наночастицы, описанные в настоящей публикации, могут присутствовать в сухом препарате (таком как лиофилизированная композиция) или могут быть суспендированы в биосовместимой среде. Подходящие биосовместимые среды включают без ограничения воду, забуференную водную среду, физиологический раствор, забуференный физиологический раствор, необязательно забуференные растворы аминокислот, необязательно забуференные растворы белков, необязательно забуференные растворы сахаров, необязательно забуференные растворы витаминов, необязательно забуференные растворы синтетических полимеров, содержащие липиды эмульсии и тому подобное.

Наночастицы, описанные в настоящей публикации, содержат таксан и белок-носитель. Термин «белки» относится к полипептидам или полимерам аминокислот любой длины (включая полноразмерные или фрагменты), которые могут быть линейными или разветвленными, могут содержать модифицированные аминокислоты и/или могут прерываться другими компонентами, отличными от аминокислот. Термин также охватывает полимер из аминокислот, который был модифицирован в природе или в результате вмешательства; например, в результате образования дисульфидных связей, гликозилирования, липидизации, ацетилирования, фосфорилирования или любой другой обработки или модификации. Также указанный термин включает, например, полипептиды, содержащие один или несколько аналогов аминокислоты (включая, например, неприродные аминокислоты и т.д.), а также другие модификации, известные в данной области. Белки, описанные в настоящей публикации, могут быть встречающимися в природе, т.е. полученными или происходящими из природного источника (такого как кровь), или могут быть синтезированы (например, химически синтезированы или синтезированы использованием методики рекомбинантной ДНК).

Примеры подходящих белков-носителей включают белки, обычно встречающиеся в крови или плазме, которые включают без ограничения альбумин, иммуноглобулин, включая IgA, липопротеиды, аполипопротеид B, кислый гликопротеид альфа, макроглобулин бета-2, тиреоглобулин, трансферрин, фибронектин, фактор VII, фактор VIII, фактор IX, фактор X и тому подобные. В некоторых вариантах белок-носитель не является белком крови, например, представляет собой казеин, α-лактальбумин и β-лактоглобулин. Белки-носители могут быть либо природного происхождения, либо могут быть получены синтетически. В некоторых вариантах фармацевтически приемлемый носитель содержит альбумин, такой как сывороточный альбумин человека. Сывороточный альбумин человека (HSA) является хорошо растворимым глобулярным белком с М.м. 65 кД и состоит из 585 аминокислот. HSA является наиболее распространенным в плазме белком и на 70-80% обусловливает коллоидно-осмотическое давление плазмы человека. Аминокислотная последовательность HSA содержит всего 17 дисульфидных мостиков, один свободный тиол (Cys 34) и один триптофан (Trp 214). Внутривенное применение раствора HSA было показано для профилактики и лечения гиповолемического шока (см., например, Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977)) и Houser c соавторами, Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)) и в сочетании с обменным переливанием для лечения гипербилирубинемии новорожденных (см., например, Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)). Предполагаются и другие альбумины, такие как бычий сывороточный альбумин. Применение таких альбуминов животных, отличных от человека, может быть уместно, например, в контексте применения таких композиций у млекопитающих, отличных от человека, например, в ветеринарии (включая, например, в контексте домашних питомцев и сельскохозяйственных животных).

Сывороточный альбумин человека (HSA) имеет множественные участки связывания гидрофобных соединений (всего восемь для жирных кислот, эндогенного лиганда HSA) и связывает разнообразный набор таксанов, особенно нейтральных и отрицательно заряженных гидрофобных соединений (Goodman с соавторами, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., McGraw-Hill New York (1996)). Было высказано предположение, что два участка высокоаффинного связывания находятся в субдоменах IIA и IIIA HSA, которые представляют собой сильно вытянутые гидрофобные карманы с заряженными остатками лизина и аргинина вблизи поверхности, которые функционируют в качестве точек контакта для полярных компонентов лигандов (см., например, Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), и Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). Показано, что паклитаксел и пропофол связывают HSA (см., например, Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478(a), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995), и Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)). Кроме того, показано, что доцетаксел связывается с белками плазмы человека (см., например, Urien с соавторами, Invest. New Drugs, 14(b), 147-51 (1996)).

Белок-носитель (такой как альбумин) в композиции обычно служит в качестве носителя для таксана, т.е., белок-носитель в композиции делает таксан быстрее суспендируемым в водной среде или помогает поддерживать суспензию по сравнению с композициями, не содержащими белка-носителя. При этом можно избежать использования токсических растворителей (или поверхностно-активных веществ) для солюбилизации таксана и тем самым можно уменьшить один или несколько побочных эффектов введения таксана индивидууму (такому как человек). Таким образом, в некоторых вариантах композиция, описанная в настоящей публикации, по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активных веществ, таких как кремофор (включая Cremophor EL® (BASF)). В некоторых вариантах композиция на основе наночастиц по существу не содержит (например, не содержит) поверхностно-активных веществ. Композиция «по существу не содержит кремофора» или «по существу не содержит поверхностно-активного вещества», если количество кремофора или поверхностно-активного вещества в композиции не достаточно, чтобы вызвать один или несколько побочных эффектов у индивидуума при введении индивидууму композиции на основе наночастиц.

Количество белка-носителя в композиции, описанной в настоящей публикации, будет варьировать в зависимости от других компонентов в композиции. В некоторых вариантах композиция содержит белок-носитель в количестве, которое достаточно для стабилизации таксана в водной суспензии, например, в форме стабильной коллоидной суспензии (такой как стабильная суспензия наночастиц). В некоторых вариантах белок-носитель присутствует в количестве, которое снижает скорость седиментации таксана в водной среде. В случае содержащих частицы композиций количество белка-носителя также зависит от размера и плотности наночастиц таксана.

Таксан является «стабилизированным» в водной суспензии, если он остается суспендированным в водной среде (например, без видимой преципитации или седиментации) в течение длительного периода времени, такого как, по меньшей мере, любой из следующих периодов: 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 или 72 часа. Суспензия обычно, но не обязательно, является подходящей для введения индивидууму (такому как человек). Стабильность суспензии обычно (но не обязательно) оценивают при температуре хранения (такой как комнатная температура (например, 20-25°C) или в условиях холодильника (например, при 4°C)). Например, суспензия является стабильной при температуре хранения, если в ней не наблюдается флокулляция или агломерация частиц, видимая невооруженным глазом или видимая в оптическом микроскопе при увеличении в 1000 раз примерно через пятнадцать минут после приготовления суспензии. Стабильность также можно оценивать в усиленных условиях тестирования, например, при температуре, которая выше чем примерно 40°C.

В некоторых вариантах белок-носитель присутствует в таком количестве, которое достаточно для стабилизации таксана в водной суспензии при определенной концентрации. Например, концентрация таксана в композиции составляет примерно от 0,1 до примерно 100 мг/мл, включая, например, любую из следующих концентраций: примерно от 0,1 до примерно 50 мг/мл, примерно от 0,1 до примерно 20 мг/мл, примерно от 1 до примерно 10 мг/мл, примерно от 2 мг/мл до примерно 8 мг/мл, примерно от 4 до примерно 6 мг/мл, примерно 5 мг/мл. В некоторых вариантах концентрация таксана составляет, по меньшей мере, примерно 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл и 50 мг/мл. В некоторых вариантах белок-носитель присутствует в количестве, которое позволяет избегать использования поверхностно-активных веществ (таких как кремофор), так что композиция не содержит или по существу не содержит поверхностно-активного вещества (такого как кремофор).

В некоторых вариантах композиция в жидкой форме содержит примерно от 0,1% до примерно 50% (масс./об.) (например, примерно 0,5% (масс./об.), примерно 5% (масс./об.), примерно 10% (масс./об.), примерно 15% (масс./об.), примерно 20% (масс./об.), примерно 30% (масс./об.), примерно 40% (масс./об.) или примерно 50% (масс./об.)) белка-носителя. В некоторых вариантах композиция в жидкой форме содержит примерно от 0,5% до примерно 5% (масс./об.) белка-носителя.

В некоторых вариантах отношение по массе белка-носителя, например, альбумина, к таксану в композиции на основе наночастиц является таким, чтобы достаточное количество таксана связывалось или транспортировалось клеткой. Хотя отношение по массе белка-носителя к таксану необходимо будет оптимизировать для разных сочетаний белка-носителя и таксана, обычно отношение по массе белка-носителя, например, альбумина, к таксану (масс./масс.) составляет примерно от 0,01:1 до примерно 100:1, примерно от 0,02:1 до примерно 50:1, примерно от 0,05:1 до примерно 20:1, примерно от 0,1:1 до примерно 20:1, примерно от 1:1 до примерно 18:1, примерно от 2:1 до примерно 15:1, примерно от 3:1 до примерно 12:1, примерно от 4:1 до примерно 10:1, примерно от 5:1 до примерно 9:1 или примерно 9:1. В некоторых вариантах отношение по массе белка-носителя к таксану имеет любое из следующих значений: примерно 18:1 или меньше, 15:1 или меньше, 14:1 или меньше, 13:1 или меньше, 12:1 или меньше, 11:1 или меньше, 10:1 или меньше, 9:1 или меньше, 8:1 или меньше, 7:1 или меньше, 6:1 или меньше, 5:1 или меньше, 4:1 или меньше и 3:1 или меньше. В некоторых вариантах соотношение по массе белка-носитель (такого как альбумин) и таксана в композиции находится в любом из следующих диапазонов: примерно от 1:1 до примерно 18:1, примерно от 1:1 до примерно 15:1, примерно от 1:1 до примерно 12:1, примерно от 1:1 до примерно 10:1, примерно от 1:1 до примерно 9:1, примерно от 1:1 до примерно 8:1, примерно от 1:1 до примерно 7:1, примерно от 1:1 до примерно 6:1, примерно от 1:1 до примерно 5:1, примерно от 1:1 до примерно 4:1, примерно от 1:1 до примерно 3:1, примерно от 1:1 до примерно 2:1, примерно от 1:1 до примерно 1:1.

В некоторых вариантах белок-носитель позволяют вводить композицию индивидууму (такому как человек) без значимых побочных эффектов. В некоторых вариантах белок-носитель (такой как альбумин) присутствует в количестве, которое является эффективным для уменьшения одного или нескольких побочных эффектов введения таксана человеку. Термин «уменьшение одного или нескольких побочных эффектов введения таксана» относится к уменьшению, ослаблению, исключению или предотвращению одного или нескольких нежелательных эффектов, вызываемых таксаном, а также побочных эффектов, вызываемых носителями для доставки (такими как растворители, которые делают таксаны подходящими для инъекции), используемыми для доставки таксана. Такие побочные эффекты включают, например, миелосупрессию, нейротоксичность, гиперчувствительность, воспаление, раздражение венозных стенок, флебит, боль, раздражение кожи, периферическую невропатию, нейтропеническую лихорадку, анафилактическую реакцию, тромбоз вен, экстравазацию и их сочетания. Однако указанные побочные эффекты являются только примерами, и могут быть снижены другие побочные эффекты или сочетания побочных эффектов, ассоциированных с таксанами.

В некоторых вариантах композиция содержит абраксан® (наб- паклитаксел). Абраксан® представляет собой препарат паклитаксела, стабилизированного альбумином человека USP, который может быть диспергирован непосредственно в физиологическом растворе для инъекций. При диспергировании в подходящей водной среде, такой как 0,9% хлорид натрия для инъекций или 5% раствор декстрозы для инъекций, абраксан® образует стабильную коллоидную суспензию паклитаксела. Средний размер частиц среди наночастиц в коллоидной суспензии составляет примерно 130 нанометров. Так как HSA легко растворим в воде, абраксан® можно перерастворять в широком диапазоне концентраций в пределах от разбавленного (0,1 мг/мл паклитаксела) до концентрированного (20 мг/мл паклитаксела), включая, например, примерно от 2 мг/мл до примерно 8 мг/мл, примерно 5 мг/мл.

Способы приготовления композиций на основе наночастиц известны в данной области. Например, наночастицы, содержащие таксаны (такие как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), могут быть приготовлены в условиях действия больших сдвиговых сил (например, при обработке ультразвуком, гомогенизации при высоком давлении или тому подобных). Такие способы раскрыты, например, в патентах США № 5916596, 6506405, 6749868, 6537579, 7820788, а также в публикациях патентов США № 2007/0082838, 2006/0263434 и заявке PCT WO08/137148.

Коротко, таксан (такой как паклитаксел) растворяют в органическом растворителе, и раствор может быть добавлен к раствору сывороточного альбумина человека. Смесь подвергают гомогенизации при высоком давлении. Органический растворитель затем может быть удален выпариванием. Полученная дисперсия может быть дополнительно подвергнута лиофилизации. Подходящие органические растворители включают, например, кетоны, сложные эфиры, простые эфиры, хлорсодержащие растворители и другие растворители, известные в данной области. Например, органическим растворителем может быть метиленхлорид или хлороформ/этанол (например, в соотношении 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 или 9:1).

Другие компоненты в композиции на основе наночастиц

Наночастицы, описанные в настоящей публикации, могут присутствовать в композиции, которая содержит другие средства, эксципиенты или стабилизаторы. Например, чтобы повысить стабильность за счет увеличения отрицательного дзета-потенциала наночастиц могут быть добавлены некоторые отрицательно заряженные компоненты. Такие отрицательно заряженные компоненты включают без ограничения соли желчных кислот, включая гликохолевую кислоту, холевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту, таурохолевую кислоту, гликохенодезоксихолевую кислоту, таурохенодезоксихолевую кислоту, литохолевую кислоту, урсодезоксихолевую кислоту, дегидрохолевую кислоту и другие; фосфолипиды, включая основанные на лецитине (яичный желток) фосфолипиды, которые включают следующие фосфатидилхолины: пальмитоилолеоилфосфатидилхолин, пальмитоиллинолеоилфосфатидилхолин, стеароиллинолеоилфосфатидилхолин, стеароилолеоилфосфатидилхолин, стеароиларахидоилфосфатидилхолин и дипальмитоилфосфатидилхолин. Другие фосфолипиды включают L-α-димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC) и другие родственные соединения. Отрицательно заряженные поверхностно-активные вещества или эмульгаторы также подходят в качестве добавок, например, холестерилсульфат натрия и тому подобные.

В некоторых вариантах композиция подходит для введения человеку. В некоторых вариантах композиция подходит для введения млекопитающему, такому как, в контексте ветеринарии домашние животные и сельскохозяйственные животные. Существует широкое множество подходящих препаратов композиций на основе наночастиц (см., например, патенты США № 5916596, 6096331 и 7820788). Приведенные ниже препараты и способы являются только примерами и никоим образом не ограничивающими изобретение. Препараты, подходящие для перорального введения, могут состоять из (a) жидких растворов, например, эффективного количества соединения, растворенного в разбавителях, таких как вода, физиологический раствор или апельсиновый сок, (b) капсул, саше или таблеток, каждая из которых содержит предварительно определяемое количество активного ингредиента в виде твердых веществ или гранул, (c) суспензий в подходящей жидкости, и (d) подходящих эмульсий. Формы таблеток могут содержать один или несколько из следующих компонентов: лактозу, маннит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, кроскармеллозу натрия, тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту и другие эксципиенты, красители, разбавители, буферные средства, увлажнители, консерванты, корригенты и фармакологически совместимые эксципиенты. Формы пастилок могут содержать активный ингредиент в корригенте, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагакантовой камеди, а также пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь, эмульсии, гели и тому подобное, содержащие кроме активного ингредиента такие эксципиенты, которые известны в данной области.

Примеры подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей включают без ограничения лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовую камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, физиологический раствор соли, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Препараты могут дополнительно содержать скользящие вещества, увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие средства, консерванты, подсластители или корригенты.

Препараты, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные изотонические стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические препараты и растворимые вещества, которые делают препараты совместимыми с кровью предполагаемого реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие средства, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Препараты могут поставляться в герметичных емкостях, содержащих однократную дозу или множество доз, таких как ампулы и флаконы, и могут храниться в обезвоженно-замороженном (лиофилизованном) состоянии, требующего только добавления стерильного жидкого эксципиента, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии для немедленного применения могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного вида. Предпочтительны инъекционные препараты.

В некоторых вариантах композицию готовят так, чтобы она имела значение pH в диапазоне примерно от 4,5 до примерно 9,0, включая, например, любые диапазоны pH примерно от 5,0 до примерно 8,0, примерно от 6,5 до примерно 7,5 и примерно от 6,5 до примерно 7,0. В некоторых вариантах pH приготовленной композиции имеет значение не меньше чем примерно 6, включая, например, не меньше чем примерно любое из значений: 6,5, 7 или 8 (например, примерно 8). Композиция также может быть приготовлена так, чтобы она была изотоничной крови, добавлением подходящего модификатора тоничности, такого как глицерин.

Наборы, лекарственные препараты и композиции

Изобретение также относится к композициям (таким как фармацевтические композиции), лекарственным препаратам, наборам и стандартным дозам, применимым в способах, описанных в настоящей публикации. Также предлагаются любые применения, описанные в настоящей публикации, либо в контексте применения в качестве лекарственного средства и/либо применения для производства лекарственного средства.

Наборы согласно изобретению содержат одну или несколько емкостей, содержащих композиции на основе наночастиц, содержащих таксан (или стандартные лекарственные формы и/или изделия производства) и/или, по меньшей мере, одно другое средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке, и в некоторых вариантах дополнительно содержат инструкции по применению согласно любому из способов, описанных в настоящей публикации. Набор может дополнительно содержать описание отбора подходящего индивидуума или лечения. Инструкции, поставляемые в наборах согласно изобретению, обычно представляют собой письменные инструкции на ярлыке или вкладыше в упаковку (например, на бумажном листе, входящем в набор), но также допустимы считываемые машиной инструкции (например, инструкции на магнитном или оптическом запоминающем устройстве).

В некоторых вариантах набор содержит a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) эффективное количество, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах набор содержит a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), b) эффективное количество, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке, и c) инструкции по введению наночастиц и других средств совместно, последовательно или одновременно для лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль). В некоторых вариантах таксаном является любое из следующих средств: паклитаксел, доцетаксел и ортатаксел. В некоторых вариантах набор содержит наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), b) эффективное количество, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке, и c) инструкции по введению наночастиц и других средств совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль).

В некоторых вариантах набор содержит a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел), покрытый белком-носителем (таким как альбумин), b) композицию, содержащую наночастицы, содержащие, по меньшей мере, одно другое средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке, и белок-носитель (такой как альбумин), и c) инструкции по введению композиции на основе наночастиц совместно, последовательно и/или одновременно для лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль). В некоторых вариантах набор содержит наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), b) композицию, содержащую наночастицы, содержащие, по меньшей мере, одно другое средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке, и белок-носитель (такой как альбумин), и c) инструкции по введению композиция на основе наночастиц совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль).

Наночастицы и другие средства могут находиться в отдельных емкостях или в одной емкости. Понятно, что набор может содержать одну отдельную композицию или две или больше композиций, при этом одна композиция содержит наночастицы и одна композиция содержит другое средство.

Наборы согласно изобретению находятся в подходящих упаковках. Подходящие упаковки включают без ограничения флаконы, бутылочки, банки, гибкие упаковки (например, герметично запаянная пленка майлар или пластиковые мешочки) и тому подобное. В наборах необязательно могут присутствовать дополнительные компоненты, такие как буферы, и объясняющая информация. Таким образом, настоящая заявка также относится к изделиям производства, которые включают флаконы (такие как герметично закрываемые флаконы), бутылочки, баночки, гибкие упаковки и тому подобное.

Инструкции, относящиеся к применению композиции на основе наночастиц, обычно содержат информацию в отношении дозы, схемы дозирования и пути введения для предполагаемого лечения. Емкости могут содержать стандартные дозы, представлять собой упаковки, содержащие большую массу препарата (например, многодозовые упаковки) или субстандартные дозы. Например, могут быть предложены наборы, которые содержат достаточные дозы таксана (такого как таксан), которые описаны в настоящей публикации, для обеспечения эффективного лечения индивидуума в течение длительного периода времени, например, в течение любого из следующих периодов: одной недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, или больше. Наборы также могут содержать множество стандартных доз таксана и фармацевтических композиций и инструкции по применению, которые упакованы в количествах, достаточных для хранения и применения в аптеках, например, больничных аптеках и рецептурно-производственных аптеках.

Также предлагаются лекарственные средства для лечения пролиферативных заболеваний. В некоторых вариантах лекарственное средство содержит a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) по меньшей мере, одно другое средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах таксаном является любое из следующих средств: паклитаксел, доцетаксел и ортатаксел. В некоторых вариантах набор содержит наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) по меньшей мере, одно другое средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке, и c) инструкции по введению наночастиц и других средств совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения пролиферативного заболевания (такого как злокачественная опухоль).

Также предлагаются лекарственные средства для лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома). В некоторых вариантах лекарственное средство содержит a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) по меньшей мере, одно другое средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах таксаном является любое из следующих средств: паклитаксел, доцетаксел и ортатаксел. В некоторых вариантах, по меньшей мере, одним другим средством, которое модифицирует эпигенетику в клетке, является азацитидин. В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) азацитидин, и c) инструкции по введению наночастиц и азацитидина совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома). В некоторых вариантах, по меньшей мере, одним другим средством, которое модифицирует эпигенетику в клетке, является децитабин. В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) децитабин и c) инструкции по введению наночастиц и децитабина совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения лимфоидной неоплазмы (например, CLL/SLL или лимфомы, такой как рефрактерная DLBC-лимфома).

Также предлагаются лекарственные средства для лечения рака яичника. В некоторых вариантах лекарственное средство содержит a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) по меньшей мере, одно другое средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах таксаном является любое из следующих средств: паклитаксел, доцетаксел и ортатаксел. В некоторых вариантах, по меньшей мере, одним другим средством, которое модифицирует эпигенетику в клетке, является азацитидин. В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) азацитидин, и c) инструкции по введению наночастиц и азацитидина совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения рака яичника. В некоторых вариантах, по меньшей мере, одним другим средством, которое модифицирует эпигенетику в клетке, является децитабин. В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) децитабин, и c) инструкции по введению наночастиц и децитабина совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения рака яичника.

Также предлагаются лекарственные средства для лечения эндометриального рака (например, рака матки). В некоторых вариантах лекарственное средство содержит a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) по меньшей мере, одно другое средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах таксаном является любое из следующих средств: паклитаксел, доцетаксел и ортатаксел. В некоторых вариантах, по меньшей мере, одним другим средств, которое модифицирует эпигенетику в клетке, является азацитидин. В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) азацитидин и c) инструкции по введению наночастиц и азацитидина совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения эндометриального рака (например, рака матки). В некоторых вариантах, по меньшей мере, одним другим средством, которое модифицирует эпигенетику в клетке, является децитабин. В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) децитабин и c) инструкции по введению наночастиц и децитабина совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения эндометриального рака (например, рака матки).

Также предлагаются лекарственные средства для лечения рака легких. В некоторых вариантах лекарственное средство содержит a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) по меньшей мере, одно другое средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах таксаном является любое из следующих средств: паклитаксел, доцетаксел и ортатаксел. В некоторых вариантах, по меньшей мере, одним другим средством, которое модифицирует эпигенетику в клетке, является азацитидин. В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) азацитидин и c) инструкции по введению наночастиц и азацитидина совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения рака легких. В некоторых вариантах, по меньшей мере, одним другим средством, которое модифицирует эпигенетику в клетке, является децитабин. В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) децитабин и c) инструкции по введению наночастиц и децитабина совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения рака легких.

Также предлагаются лекарственные средства для лечения саркомы. В некоторых вариантах лекарственное средство содержит a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) по меньшей мере, одно другое средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах таксаном является любое из следующих средств: паклитаксел, доцетаксел и ортатаксел. В некоторых вариантах, по меньшей мере, одним другим средством, которое модифицирует эпигенетику в клетке, является азацитидин. В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) азацитидин и c) инструкции по введению наночастиц и азацитидина совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения саркомы. В некоторых вариантах, по меньшей мере, одним другим средством, которое модифицирует эпигенетику в клетке, является децитабин. В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) децитабин и c) инструкции по введению наночастиц и децитабина совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения саркомы.

Также предлагаются лекарственные средства для лечения рака поджелудочной железы. В некоторых вариантах лекарственное средство содержит a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) по меньшей мере, одно другое средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах таксаном является любое из следующих средств: паклитаксел, доцетаксел и ортатаксел. В некоторых вариантах, по меньшей мере, одним другим средством, которое модифицирует эпигенетику в клетке, является азацитидин. В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) азацитидин и c) инструкции по введению наночастиц и азацитидина совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения рака поджелудочной железы. В некоторых вариантах, по меньшей мере, одним другим средством, которое модифицирует эпигенетику в клетке, является децитабин. В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) децитабин и c) инструкции по введению наночастиц и децитабина совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения рака поджелудочной железы.

Также предлагаются лекарственные средства для лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы). В некоторых вариантах лекарственное средство содержит a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан (такой как паклитаксел) и белок-носитель (такой как альбумин), и b) по меньшей мере, одно другое средство, которое модифицирует эпигенетику в клетке. В некоторых вариантах таксаном является любое из следующих средств: паклитаксел, доцетаксел и ортатаксел. В некоторых вариантах, по меньшей мере, одним другим средством, которое модифицирует эпигенетику в клетке, является азацитидин. В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий наночастицы, содержащие a) композицию содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) азацитидин и c) инструкции по введению наночастиц и азацитидина совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы). В некоторых вариантах, по меньшей мере, одним другим средством, которое модифицирует эпигенетику в клетке, является децитабин. В некоторых вариантах предлагается набор, содержащий наночастицы, содержащие a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие паклитаксел, покрытый альбумином (такой как абраксан®), и b) децитабин и c) инструкции по введению наночастиц и децитабина совместно, последовательно и/или одновременно для эффективного лечения рака молочной железы (например, HER2-негативного рака молочной железы или, например, трижды негативного рака молочной железы).

Наночастицы и другие средства могут находиться в отдельных емкостях или в одной емкости. Понятно, что набор может содержать одну отдельную композицию или две или больше композиций, при этом одна композиция содержит наночастицы и одна композиция содержит другое средство.

Наборы, лекарственные средства и композиции согласно настоящему изобретению могут включать любой один или несколько аспектов или параметров, описанных в настоящей публикации.

Иллюстративные варианты

В одном аспекте изобретение относится к способу лечения пролиферативного заболевания у индивидуума, включающему в себя введение индивидууму: a) эффективного количества композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и b) эффективного количества, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке.

В одном варианте указанного выше аспекта указанным другим средством является ингибитор деацетилазы гистонов.

В одном варианте указанного выше аспекта указанным другим средством является вориностат.

В следующем варианте способ дополнительно включает в себя введение указанному индивидууму основанного на платине средства.

В одном варианте указанного выше аспекта указанным другим средством является ингибитор ДНК-метилтрансферазы.

В следующем варианте другим средством является азацитидин. В другом варианте другим средством является децитабин.

В следующем варианте указанных выше вариантов осуществления пролиферативным заболеванием является злокачественная опухоль. В следующем варианте злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы. В еще одном варианте индивидуум является негативным по ER, PR или HER2. В еще одном варианте индивидуум является негативным по ER, PR и HER2.

В следующем варианте указанных выше вариантов осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак яичника.

В следующем варианте указанных выше вариантов осуществления злокачественная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легких.

В одном варианте любого из указанных выше вариантов осуществления композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан и альбумин, и другое средство вводят совместно.

В одном варианте любого из указанных выше вариантов осуществления композицию, содержащую наночастицы таксана и альбумина, и другое средство вводят последовательно.

В другом варианте любого из указанных выше вариантов осуществления композицию, содержащую наночастицы таксана и альбумина, и другое средство вводят одновременно.

В одном варианте любого их указанных выше вариантов осуществления таксаном является паклитаксел.

В одном варианте любого из указанных выше вариантов осуществления средний диаметр наночастиц в композиции составляет не больше чем примерно 200 нм.

В одном варианте любого из указанных выше вариантов осуществления белком-носителем является альбумин. В следующем варианте соотношение по массе альбумина и таксана в композиции на основе наночастиц составляет менее чем примерно от 1:1 до примерно 18:1. В следующем варианте соотношение по массе альбумина и таксана в композиции на основе наночастиц составляет менее чем примерно от 1:1 до примерно 9:1.

В одном варианте любого из указанных выше вариантов осуществления индивидуумом является человек.

В другом аспекте изобретение относится к набору, включающему в себя: a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и b) эффективное количество, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке.

В другом аспекте изобретение относится к лекарственному средству, включающему в себя: a) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и b) эффективное количество, по меньшей мере, одного другого средства, которое модифицирует эпигенетику в клетке.

Специалистам в данной области будет понятно, что несколько вариантов осуществления возможно в объеме и в рамках сущности настоящего изобретения. Изобретение далее описано более подробно со ссылкой на следующие не ограничивающие примеры. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, которые, конечно, не следует считать как ограничивающие каким-либо образом объем изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Лечение карбоплатином и наб-паклитакселом (CP) с использованием вориностата или без вориностата в случае HER2-негативного первичного операбельного рака молочной железы

В настоящее исследование включены как вводная фаза исследования безопасности 12 еженедельных доз карбоплатина («C») (AUC 2) и наб-паклитаксела («P») (100 мг/м2) с вориностатом 400 мг, вводимых перорально («п/о») ежедневно (первые 3 из каждых 7 дней), у женщин с нерезецированной HER2-негативным раком молочной железы на стадии II-III, так и этап рандомизированного испытания фазы II. Целью рандомизированного двойного слепого исследования фазы II была оценка реакции и суррогатных биомаркеров на карбоплатин и наб-паклитаксел (CP) с вориностатом или без вориностата в качестве предоперационной системной терапии (PST) HER2-негативного первичного операбельного рака молочной железы.

Основной целью исследования была оценка частоты полного первичного патологического ответа (pCR). Второй целью исследования была оценка безопасности указанных схем для таких пациентов; оценка частоты клинического ответа; корреляция SUV исходного уровня и изменения (C1D15) в SUV при ФДГ-ПЭТ с клиническим и патологическим ответом на CP +/- вориностат; и корреляция маркеров пролиферации и апоптоза исходного уровня и C1D15 с клиническим и патологическим ответом на CP +/- вориностат. Поисковой целью исследования было сравнение клинического и патологического ответа на схему у женщин с базальноподобными опухолями и небазальноподобными опухолями; оценка исходного уровня и изменения в метилировании генов и профилях экспрессии; и оценка исходного уровня и изменения ацетилирования гистонов в ткани.

Нерандомизированное исследование вводной фазы осуществляли перед первичным исследованием, в которое включали 6-12 субъектов, чтобы подтвердить дозу вориностата для исследования. Первичное исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование фазы II с использованием рандомизации 1:1 либо в группу с химиотерапией и плацебо, либо в группу с химиотерапией и вориностатом. Отвечающих требованиям пациентов стратифицировали по статусу гормональных рецепторов. Формального сравнения частоты ответов между двумя группами, получающими лечение, не проводили. Размер выборки 31 пациент на группу может обеспечить возможность определения 25% pCR по сравнению с нулевой частотой ответов 10% с использованием двухэтапного дизайна эксперимента Simon с 80% мощностью и 10% ошибкой I рода.

Дизайн исследования показан на фигуре 1. Соответствующих критериям отбора пациентов рандомизировали для получения либо (i) 12 еженедельных доз карбоплатина («C») (AUC 2) и наб-паклитаксела («P») (100 мг/м2), либо (ii) 12 еженедельных доз карбоплатина («C») (AUC 2) и наб-паклитаксела («P») (100 мг/м2) с вориностатом, 400 мг перорально («п/о») ежедневно (первые 3 из каждых 7 дней). N=62 (31 участников в каждой группе).

Соответствующие критериям отбора женщины имели возраст 18 лет или старше и ожидали окончательной операции или предоперационной системной терапии. Критерии отбора в исследования включали: гистологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы; любой из статусов EP или PR; HER2-негативные; поражение T2, T3 или T4, любой из категорий N, M0 или T1c, N1-3,M0; общее состояние по шкале ECOG 0-1; адекватный подсчет клеток и функционирование органов (включая АЧН ≥1500/мм3; количество тромбоцитов ≥150000/мм3; гемоглобин ≥9 г/дл; креатинин ≤1,5 от верхней границы нормы (ВГН) с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин; билирубин в пределах нормы; и аспартатаминотрансфераза («АСЕ») и аланинаминотрансфераза («АЛТ») ≤2,5 раза (ВГН)); без предварительной химиотерапии, лучевой терапии или гормональной терапии в отношении имеющейся злокачественной опухоли.

Шесть женщин завершили исследование вводной фазы без ограничивающей дозу токсичности. 6 пациентов были рандомизированы для этапа испытания фазы II, 2 женщины завершили этап фазы II. Характеристики пациентов показаны в таблице 1.

Таблица 1
Характеристика Вводная фаза Фаза 2
Количество 6 6
Средний возраст (диапазон) 48 (34-72) 48 (39-63)
Средний размер опухолей, см (диапазон) 6,5 см (1,5-13) 6,5 см (3,5-11,5)
Статус узлов
- негативный
- позитивный
1 (17%)
5 (83%)
0 (0%)
6 (100%)
Статус рецепторов
- ER-/PR-
- ER+/PR+
- ER-/PR+
4 (67%)
2 (33%)
0 (0%)
2 (33%)
4 (66%)
0 (0%)

Пример 2. Оценка ответа и суррогатных биомаркеров при лечении карбоплатином и наб-паклитакселом (CP) с вориностатом или без вориностата в качестве предоперационной химиотерапии в случае HER2-негативного первичного операбельного рака молочной железы

В данном рандомизированном двойном слепом испытании фазы II исследовали влияние лечения карбоплатином и препаратом на основе наночастиц паклитаксела, стабилизированных альбумином (наб-паклитаксела) с вориностатом или без вориностата у женщин с раком молочной железы, который может быть удален в результате хирургической операции. Кроме того, в данном исследовании оценивали ответ и суррогатные биомаркеры на лечение карбоплатином и наб-P (CP) с вориностатом или без вориностата.

В данном исследовании изучали две группы лечения. В группе лечения I использовали активный препарат сравнения: пациенты получали карбоплатин внутривенно («в/в») и препарат на основе наночастиц паклитаксела, стабилизированных альбумином, в/в в 1 день и перорально плацебо в 1-3 дни. Лечение повторяли еженедельно в течение 12 недель в отсутствие прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В группе I использовали следующие лекарственные средства: карбоплатин, вводимый в/в; препарат на основе наночастиц паклитаксела, стабилизированных альбумином, вводимый в/в; и плацебо, вводимый перорально. Группа II являлась экспериментальной: пациенты получали карбоплатин и препарат на основе наночастиц паклитаксела, стабилизированных альбумином, как в группе I, и перорально вориностат в 1-3 дни. Лечение повторяли еженедельно в течение 12 недель в отсутствие прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В группе II использовали следующие лекарственные средства: карбоплатин, вводимый в/в; препарат на основе наночастиц паклитаксела, стабилизированных альбумином, вводимый в/в; вориностат, вводимый перорально.

Основной целью данного исследования было определение частоты полного первичного патологического ответа (pCR) у пациентов с HER2-негативным первичным операбельным раком молочной железы, подвергаемых лечению с использованием неоадъювантной терапии, включающей карбоплатин и препарат на основе наночастиц паклитаксела, стабилизированных альбумином (CP), с вориностатом по сравнению с лечением без вориностата. Второй целью исследования являлась: оценка безопасности указанных схем для таких пациентов; оценка частоты полного клинического ответа (cCP) у пациентов, подвергаемы лечению с использованием указанных схем; корреляция исходного уровня и изменения (15 день) стандартизованных показателей захвата (SUV) при ФДГ-ПЭТ с патологическим и клиническим ответом у пациентов, подвергаемых лечению с использованием указанных схем, и определение того, какой процент женщин с ≥25% или ≥50% уменьшением SUV на 15 день достигали pCR и cCR на CP в случае с вориностатом по сравнению со случаем без вориностата; корреляция исходного уровня и изменения маркеров пролиферации с патологическим и клиническим ответом у пациентов, подвергаемых лечению с использованием указанных схем; и оценка отдаленных результатов (например, рецидива рака молочной железы, развития новых злокачественных опухолей или смерти) у пациентов, подвергаемых лечению с использованием таких схем. Третьей целью исследования являлась: оценка исходного уровня и изменения в метилировании выбранного для исследования гена и профилей экспрессии; оценка исходного уровня и изменения в ацетилировании гистонов в мононуклеарных клетках периферической крови; сравнение cCR и pCR у женщин с базальноподобными признаками по сравнению с другими подтипами.

Критерии отбора пациентов для данного исследования включали: 18 лет или старше; женщины; не здоровые волонтеры. Критерии для характеристики заболевания включали: гистологически подтвержденный при толстоигольной биопсии инфильтрующий протоковый рак молочной железы (допустимо смешанное протоковое и дольковое заболевание; инфильтрующий дольковый рак допустим только на этапе вводного исследования); нерезецированное клинически измеряемое заболевание, удовлетворяющее одному из следующих критериев определения клинической стадии: (i) поражение T2, T3 или T4, любой из N, M0 (ii) T1c, N1-3,M0; пациенты с кожными метастазами в ипсилатеральную область молочной железы, в отношении которых запланирована химиотерапия перед окончательной операцией удовлетворяют требованиям отбора для первичного исследования; HER2-негативное заболевание; статус рецепторов гормонов, удовлетворяющий одному из следующих критериев: (i) негативные по рецептору эстрогена (ER и негативные по рецептору прогестерона (PR), (ii) ER-позитивные (степень II или III) и PR-позитивные или PR-негативные (примечание: любой статус ER или PR для этапа вводного исследования).

Характеристики пациентов включали: общее состояние по шкале ECOG 0-1; статус менопаузы не установлен; АЧН ≥1500/мм3; количество тромбоцитов ≥150000/мм3; гемоглобин ≥9 г/дц; креатинин ≤1,5 от верхней границы нормы (ВГН); клиренс креатинина ≥50 мл/мин; общий билирубин в норме; АСЕ (СГОТ) и АЛТ (СГПТ) ≤2,5 раза (ВГН); щелочная фосфатаза ≤2,5 раза от ВГН; ПВ такое, что МНО≤1,5 (или в диапазоне INR, обычно от 2 до 3, если пациент получает постоянную дозу терапевтического средства варфарина) и ЧТВ≤ВГН; адекватная сердечная функция, определяемая как отсутствие данных об удлинении PR или АВ-блокаде на исходной электрокардиограмме (ЭКГ); согласие использовать эффективную негормональную контрацепцию во время лечения и в течение, по меньшей мере, 3 месяцев после лечения; не беременные или не кормящие; отсутствие предсуществующей периферической невропатии ≥ степени 2; отсутствие в анамнезе тяжелой реакции гиперчувствительности на любое лекарственное средство, приготовленное с использованием полисорбата 80 или на полученные из E. coli продукты; отсутствие в анамнезе аллергических реакций, объясняемых действием соединений сходного с вориностатом по химическому или биологическому составу; отсутствие медицинского состояния, которое, по мнению исследователя, создает для пациента риск потенциальных серьезных осложнений при такой терапии.

Критерии для предыдущей и одновременной терапии пациентов включали: по меньшей мере, 4 недели после предыдущего применения вальпроевой кислоты или другого ингибитора деацетилазы гистонов; отсутствие предыдущей химиотерапии, лучевой терапии или эндокринной терапии по поводу такой злокачественной опухоли (предыдущее применение тамоксифена или ралоксифена или другого средства для профилактики рака молочной железы допустимо при условии, что пациент прервал лечение ≥ чем за 1 месяц до биопсии при исходном исследовании); отсутствие системного лечения по поводу предшествующей злокачественной опухоли в течение последних 5 лет (этап первичного исследования); отсутствие предыдущего или продолжающегося системного лечения по поводу данной злокачественной опухоли (этап первичного исследования); отсутствие одновременной комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-положительных пациентов; отсутствие другого одновременно применяемого ингибитора деацетилазы гистонов; отсутствие другой одновременной химиотерапии, антиэстрогенной терапии, лучевой терапии или другой исследуемой системной терапии; отсутствие другой одновременной биологической терапии; отсутствие других одновременных исследуемых лекарственных средств.

Исследование включало рандомизированное исследование фазы II (этап первичного исследования) и вводную часть на 6-12 пациентах. В случае вводного этапа пациенты получали карбоплатин в/в и препарат на основе наночастиц паклитаксела, стабилизированных альбумином, в/в в 1 день и пероральный вориностат в 1-3 дни. Лечение повторяли еженедельно в течение 12 недель в отсутствие прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После подтверждения безопасности сочетания химиотерапии и вориностата набирали пациентов для введения в этап первичного исследования.

Для этапа первичного исследования пациентов стратифицировали по статусу рецептором гормонов (негативные по рецептору эстрогена (ER) и негативные по рецептору прогестерона (PR) по сравнению с ER-позитивными и/или PR-позитивными). Пациентов случайным образом распределяли в 1 из 2 групп лечения. Группа I: пациенты получали карбоплатин в/в и препарат на основе наночастиц паклитаксела, стабилизированных альбумином, в/в в 1 день и пероральный плацебо в 1-3 дни. Лечение повторяли еженедельно в течение 12 недель в отсутствие прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Группа II: пациенты получали карбоплатин и препарат на основе наночастиц паклитаксела, стабилизированных альбумином, как в группе I, и пероральный вориностат в 1-3 дни. Лечение повторяли еженедельно в течение 12 недель в отсутствие прогрессирования заболевания и неприемлемой токсичности.

В пределах 2-4 недель после завершения неоадъювантной химиотерапии пациенты подвергались сохраняющей молочную железу операции или мастэктомии на усмотрение лечащего врача.

У пациентов брали биопсию опухолевой ткани в исходной временной точке (исходный уровень), на 15 день и во время окончательной операции. Образцы анализировали с использованием иммуногистохимии (IHC), экстракции РНК и анализа экспрессии генов с помощью ПЦР-РВ, чтобы идентифицировать маркеры ответа и молекулярные профили, которые могут иметь отношение к пониманию механизмов действия лекарственных средств. Метилирование релевантных генов (например, ER-альфа, APC-1, RAR-бета, циклина D2, Twist, RASSF1A и HIN-1) оценивали, используя количественную мультиплексную специфичную для метилирования ПЦР. Изменения в экспрессии генов в результате лечения определяли с помощью IHC или количественной ПЦР-РВ. Образцы крови собирали в исходной временной точке, на 15 день и во время окончательной операции, и через 4 недели после операции для исследований метилирования ДНК, фармакогеномных исследований и анализов ацетилирования гистонов. Пациентов также подвергали позитронно-эмиссионной томографии с использованием фтордезоксиглюкозы F18 (ФДГ-ПЭТ) или ПЭТ/КТ в исходной временной точке и на 15 день, чтобы оценить ответ на лечение, который измеряли в виде измеряемых стандартизованных показателей захвата.

Пример 3. Использование ФДГ-ПЭТ перед неоадъювантной терапией и после неоадъювантной терапии для прогнозирования ответа на терапию у пациентов с раком молочной железы

В настоящем исследовании использовали функциональную визуализацию, ФДГ-ПЭТ, для прогнозирования ответа на неоадъювантную терапию у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии. В случае пациентов с раком молочной железы на ранней стадии ФДГ-ПЭТ осуществляли в исходной точке и через 7 дней после начала неоадъювантной терапии у женщин с раком молочной железы на ранней стадии. На фигуре 2 показаны результаты ФДГ-ПЭТ для 2 пациентов. Пациентка 1 (вверху, фигура 2) имела правостороннее объемное образование в молочной железе (стандартизованный показатель захвата («SUV») 12,4) перед неоадъювантной терапией и уменьшение SUV до 6,7 на основании данных ФДГ-ПЭТ. У пациентки 1 наблюдали частичный ответ на терапию. Пациентка 2 (внизу, фигура 2) имела левостороннее объемное образование в молочной железе (SUV 31) перед неоадъювантной терапией и уменьшение SUV до 9,9 на основании данных ФДГ-ПЭТ. У пациентки 2 наблюдали полный ответ на терапию.

Пример 4. Фаза I/II клинического испытания азацитидина (видазы) с абраксаном® для случаев распространенных или метастатических солидных опухолей и рака молочной железы

В данном исследовании оценивали эффект абраксана® и азацитидина при лечении солидной опухоли.

В данное исследование набирали пациентов с распространенными или метастатическими солидными опухолями, включая пациентов с распространенными и солидными злокачественными опухолями молочной железы. Набирали пациентов с раком молочной железы, которые являются HER2- и neu-негативными.

Азацитидин вводили подкожно или внутривенно на уровне доз 50, 75 и 100 мг/м2. Введение осуществляли ежедневно в течение пяти следующих друг за другом дней. Абраксан® вводили внутривенно в дозе 100 мг/м2 в 8, 15 и 22 дни в четырехнедельном цикле. Лечение осуществляли в течение шести циклов.

Основные конечные показатели для оценки пациентов включали показатель общего ответа, безопасность и неблагоприятные эффекты. Вторыми показателями для оценки пациентов являлись выживаемость без прогрессирования и клинические ответы.

Пример 5. Корреляционное исследование экспрессии SPARC экспрессия у пациентов с NSCLC при лечении сочетанием абраксана и ингибитором ДНК-метилтрансферазы

В данном исследовании оценивали уровни экспрессии SPARC у пациентов с немелкоклеточным раком легких, которых подвергали лечению сочетанием абраксана® и азацитидина или децитабина.

Набирали пациентов с немелкоклеточным раком легких и делили на три группы. Пациентам в группе I вводили только один абраксан®. Пациентам в группе II вводили сочетание абраксана® и азацитидина. Пациентам в группе III вводили абраксан® и децитабин.

Азацитидин вводили подкожно или внутривенно на уровне доз 50, 75 и 100 мг/м2. Введение осуществляли ежедневно в течение пяти следующих друг за другом дней каждую неделю.

Децитабин вводили внутривенно или подкожно в дозе 20-45 мг/м2 ежедневно в течение пяти следующих друг за другом дней каждую неделю.

Абраксан® вводили внутривенно в дозе 100 мг/м2 в 8, 15 и 22 дни в четырехнедельном цикле.

Лечение осуществляли на протяжении шести циклов. Анализировали корреляцию между экспрессией SPARC и ответом на лечение.

Пример 6. Оценка эффективности внутрибрюшинно и внутривенно вводимого абраксана® с децитабином и без децитабина на внутрибрюшинной модели карциномы яичника у бестимусных мышей

Целью данного исследования являлась оценка и сравнение эффективности внутрибрюшинных обработок абраксаном® отдельно или с децитабином («DAC») по сравнению с внутривенным введением абраксана® отдельно или с децитабином на внутрибрюшинной модели карциномы яичника человека (OVCAR-3) у бестимусных мышей.

Абраксан перерастворяли в стерильном 0,9% растворе соли и затем разбавляли до соответствующей концентрации. 50 мг лиофилизированного децитабина/дакогена перерастворяли в 20 мл стерильного физиологического раствора. Аликвоты объемом 1,5 мл хранили замороженными при -80°C. Перед введением доз аликвоты исходного раствора разбавляли 1:10 (разбавляли до общего объема 15 мл) физиологическим раствором, чтобы получить 0,25 мг/мл для в/б или в/в введения доз 2 мг/кг (примерно 50 мл/мышь).

В данном исследовании использовали всего 99 животных (по меньшей мере, 9 животных на группу тестирования), чтобы оценить эффект абраксана® и DAC, вводимых внутрибрюшинно и внутривенно, в внутрибрюшинной модели карциномы яичника. В данном исследовании использовали самок мышей NCr nude из Taconic. Масса: 20-30 грамм в день имплантации. Возраст: по меньшей мере, 6-недельного возраста в день рандомизации; btc-x8014 ovcar/2.

Способ инъекции опухоли: каждое животное взвешивали и затем внутрибрюшинно инъецировали 1-4×106 клеток OVCAR-3. Клетки суспендировали в 0,5 мл фосфатно-солевого буфера (PBS).

Дозы тестируемого препарата (в/б): Животным инъецировали внутрибрюшинно (в/б) 10 мл/кг либо абраксана, либо DAC, либо обоих средств, начиная с 1 недели после имплантации. Контрольные животные получали 10 мл/кг в/б. Абраксан вводили в режиме qdx5 (ежедневно в течение 5 дней), начиная с 8 дня после имплантации клеток (день введения дозы 1). DAC вводили в -4, -3, -2 день и 8, 9 и 10 день.

Дозы тестируемого препарата (в/в): животным инъецировали внутривенно (в/в) в хвостовую вену 10 мл/кг либо абраксана, либо DAC, либо обоих средств, начиная с 1 недели после имплантации. Контрольные животные получали 10 мл/кг в/б. Абраксан вводили в режиме qdx5, начиная с 8 дня после имплантации клеток (день введения дозы 1). DAC вводили в -4, -3, -2 день и 8, 9 и 10 день.

Оценка роста опухолей: Животных обследовали макроскопически в момент их взвешивания. Осуществляли наблюдения за увеличением размера живота и пальпацию в отношении внутрибрюшных объемных образований и данные регистрировали.

Массы тела: Животных взвешивали перед инъекцией опухолевых клеток, затем 2-3 раза в неделю вплоть до умерщвления.

Клинические наблюдения: За животными наблюдали один раз в день в отношении общего вида, кахексии и других аномалий.

Смертность/заболеваемость: Всех животных исследовали дважды в день в отношении смертности/заболеваемости. Любое животное, которое по мнению руководителя исследования находилось в состоянии агонии, подвергали эвтаназии. Умерщвленных животных и любых животных, обнаруженных мертвыми, до трупного окоченения подвергали некропсии по усмотрению руководителя исследования и представителя спонсора.

Некропсия: После эвтаназии собирали асцитную жидкость, если таковая присутствовала. Крупные опухоли вырезали и делили на 3 равные части. Одну третью часть опухоли помещали в 10% нейтральный забуференный формалин на ночь, переносили в 95% этанол и хранили при комнатной температуре для анализа IHC. Другие 2 части помещали в 2 отдельные пробирки и мгновенно замораживали в жидком азоте для анализа генной матрицы и анализа метилирования. Низкотемпературные пленки использовали для маркировки каждой емкости черными несмываемыми маркерами.

Сводные данные для разных групп обработки приведены в таблице 2.

Таблица 2
Группы обработки
Группа No. Обработка Доза абраксана Доза DAC Частота Путь
A 9 Контроль, физиологический раствор Qdx5 в/б
B 9 Абраксан 13,4 мг/кг Qdx5 (Дни 1, 2,3,4,5) в/б
C 9 Абраксан 30,0 мг/кг Qdx5 (Дни 1, 2,3,4,5) в/б
D 9 DAC 2 мг/кг Дни -4, -3,-2, 8, 9, 10 в/б
13,4 мг/кг Qdx5
E 9 DAC+ 2 мг/кг (Дни 1, 2,3,4,5)+ в/б
Дни -4, -3,-2, 8, 9, 10
30,0 мг/кг Qdx5
F 9 DAC+ 2 мг/кг (Дни 1, 2,3,4,5)+ в/б
Дни -4, -3,-2, 8, 9, 10
G 9 Абраксан 13,4 мг/кг Qdx5 (Дни 1, 2,3,4,5) в/в
H 9 Абраксан 30,0 мг/кг Qdx5 (Дни 1, 2,3,4,5) в/в
I 9 DAC 2 мг/кг Дни -4, -3,-2, 8, 9, 10 в/в
13,4 мг/кг Qdx5
J 9 DAC+ 2 мг/кг (Дни 1, 2,3,4,5)+ в/в
Дни -4, -3,-2, 8, 9, 10
30,0 мг/кг Qdx5
K 9 DAC+ 2 мг/кг (Дни 1, 2,3,4,5)+ в/в
Дни -4, -3,-2, 8, 9, 10

Пример 7. Фаза I/II исследования гипометилирующего средства азацитидина с наночастицами связанного с альбумином паклитаксела при лечении пациентов с распространенными или метастатическими солидными опухолями и раком молочной железы

В данном исследовании оценивали эффект паклитаксела и азацитидина при лечении рефрактерных распространенных или метастатических солидных опухолей, включая лимфому, саркому, рак яичника, легкого, эндометрия, поджелудочной железы и молочной железы.

Критериям отбора соответствовали пациенты с подлежащими оценке распространенными или метастатическими солидными опухолями, включая лимфому, адекватным функционированием органов, PS 0-2 и неограниченной предыдущей цитотоксической химиотерапией, включая таксаны. Набирали группы по 3-6 пациентов и подвергали лечению.

Возрастающие дозы азацитидина (75-100 мг/м2) вводили пациентам подкожно в 1-5 дни с последующим введением фиксированной дозы паклитаксела (100 мг/мг/м2) в 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов. В требуемых случаях собирали образцы сыворотки и/или тканей для корреляционных исследований.

Пациентам сначала разрешалось прохождение предыдущей химиотерапии неограниченное количество раз. Однако протокол был изменен с разрешением не более чем 2 предыдущих цитотоксических схем после того, как два из первых пяти пациентов испытали ограничивающую дозу токсичность, и 3 пациентам была снижена доза паклитаксела. Все пострадавшие пациенты прошли 4 или больше предыдущих цитотоксических схем. Группу 2 лечили, используя такой же уровень дозы (азацитидин 75 мг/м2) без ограничивающей дозу токсичности. Группу 3 лечили, используя следующий уровень дозы (азацитидин 100 мг/м2). У двух из 4 наблюдали ограничивающую дозу токсичность с длительной нейтропенией 4 степени. Поэтому максимальная переносимая доза (MTD) азацитидина в данной схеме составляет 75 мг/м2. Еще трех пациентов лечили, используя дозу MTD без токсичности 4 степени в цикле 1. В настоящее время 16 пациентов набраны для испытания фазы I. Два пациента были исключены до завершения цикла 1 из-за прогрессирования заболевания. Один пациент был исключен после цикла 4 в связи с нарушением режима терапии.

Клиническая активность включала 1 долговременный полный ответ при рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфоме, 6 частичных ответов при раке яичника и эндометриальном раке, 4 стабильных заболевания в случае рака легкого, саркомы и рака поджелудочной железы, 1 неподтвержденный частичный ответ при раке молочной железы и 1 прогрессирующее заболевание в случае хронического лимфоцитарного лейкоза/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы. Два пациента с раком молочной железы в фазе II имели неподтвержденные частичные ответы и все еще проходят лечение.

Результаты данного исследования свидетельствуют, что доза азацитидина 75 мг/м2 с последующими еженедельными дозами 100 мг/м2 паклитаксела хорошо переносима и, по-видимому, приводит к существенным ответам у пациентов со злокачественными опухолями с разной гистологией, которых ранее лечили высокими дозами.

Пример 8. Экспрессия SPARC и статус метилирования в линиях клеток NSCLC и первичных опухолях PD NSCLC

В данном исследовании оценивали экспрессию SPARC в линиях клеток NSCLC и полученных от пациентов (PD) образцах NSCLC. Экспрессию SPARC исследовали с помощью ПЦР-РВ в 13 линиях клеток NSCLC и 22 ксенотрансплантатах PD-опухолей NSCLC. Образцы считали SPARC-позитивными, когда экспрессия SPARC составляла 75% или больше по сравнению с экспрессией эндогенного контроля GAPDH. Образцы считали SPARC-негативными, если экспрессия SPARC составляла меньше 25% от экспрессии GAPDH. Уровни в промежуточном диапазоне считали промежуточными по SPARC. Как показано в таблице 3, 8 из 13 (62%) линий клеток NSCLC были SPARC-негативными по сравнению с экспрессией внутреннего контроля GAPDH. Четыре из 13 (31%) линий клеток NSCLC были SPARC-позитивными. В случае 22 ксенотрансплантатов PD NSCLC 15 из них (68%) были SPARC-негативными; два были промежуточными по SPARC. Другие были SPARC-позитивными. Полученные результаты согласуются с предыдущим сообщением (Suzuki, M. с соавторами. Br. J. Cancer 2005 92: 942-948).

Материалы и способы

Линии клеток и минимально пересеваемые (меньше чем 10 пересевов) первичные полученные от пациентов образцы опухолей

Линии клеток NSCLC (H226, H358, H441, H522, H661, H727, H1299, H1650, H1703, H2935, H460, H157 и A549) приобретали из Американской коллекции типов культур (Manassas, VA) и поддерживали в среде 1640 (Онкологический институт Розуэлла Парка), содержащей 10% фетальной сыворотки теленка (Sigma, St Louis, MO), 100 единиц/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (Cellgro, Manassas, VA) при 37°C и 5% CO2.

Все получаемые от пациентов (PD) образцы опухолей NSCLC получали от пациентов, операции которым проводили в Онкологическом институте Розуэлла Парка (RPCI; Buffalo, NY). Образцы обрабатывали в центре заготовки тканей для оценки патологии. Хирургические образцы получали с информированного согласия пациентов и в соответствии с протоколом исследования, одобренным институтским наблюдательным советом и комитетом по этике исследований при RPCI. Образцы исследовали в отношении наличия злокачественных/нормальных областей перед трансплантацией животным. Эксперименты на животных были одобрены Институциональным комитетом по содержанию и использованию животных.

Полимеразная цепная реакция в реальном времени

Суммарную РНК экстрагировали из образцов с использованием реагента тризола (Invitrogen; Carlsbad, CA) и первую нить комплементарной ДНК создавали, используя систему синтеза первой нити Superscript III (Invitrogen). Прямой праймер для амплификации SPARC в полимеразной цепной реакции (ПЦР) представлял собой праймер 5'-AAGATCCATGAGAATGAGAAG-3' (Ex8-S), и обратный праймер представлял собой праймер 5'-AAAAGCGGGTGGTGCAATG-3' (Ex9-AS). Полуколичественную ПЦР осуществляли в течение 4 минут при 95°C для начальной денатурации с последующими 33 циклами при 94°C в течение 25 секунд, при 56°C в течение 25 секунд и при 68°C в течение 40 секунд. Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу (GAPDH) использовали в качестве эндогенного контроля. Количественную ПЦР в реальном времени (РВ) осуществляли с использованием смеси SYBR GreenER qPCR superMix для ABI PRISM (Invitrogen), и используя систему для RT-ПЦР ABI 7300 (Invitrogen), и GAPDH использовали в качестве гена домашнего хозяйства в целях нормализации.

Таблица 3
Анализ статуса экспрессии SPARC в линиях клеток NSCLC и ксенотрансплантатах первичного NSCLC, полученных от пациентов
Образец Индикатор Задача Средний Ct dCt
(Мишень-ЭНДО)
Относительная экспрессия(1/2)^dCt Статус SPARC
H157 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
21,85
22,52
-0,67 1,591073 Позитивный
H226 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
19,56
21,72
-2,16 4,469149 Позитивный
H358 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
33,03
22,75
10,28 0,000804 Негативный
H441 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
35,43
23,64
11,79 0,000282 Негативный
H460 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
34,21
23,14
11,07 0,000465 Негативный
H522 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
32,11
25,51
6,6 0,010309 Негативный
H661 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
22,79
24,08
-1,29 2,445281 Позитивный
H727 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
31,39
23,57
7,82 0,004425 Негативный
H1299 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
29,06
21,23
7,83 0,004395 Негативный
H1650 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
21,6
21,85
-0,25 1,189207 Позитивный
H1703 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
33,11
21,11
12 0,000244 Негативный
H2935 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
26,22
24,45
1,77 0,293209 Промежуточный
A549 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
33,41
21,06
12,36 0,00019 Негативный
NSCLC_16384 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
н/д
26,69
н/о н/о Негативный
NSCLC_16325 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
н/д
25,17
н/о н/о Негативный
NSCLC_17265 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
31,45
30,96
0,49 0,712025 Промежуточный
NSCLC_16947 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
н/д
27,36
н/о н/о Негативный
NSCLC_17228 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
22,58
26,05
-3,46 11,00433 Позитивный
NSCLC_17291 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
23,43
23,05
0,38 0,768438 Позитивный
NSCLC_17246 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
24,45
27,08
-2,64 6,233317 Позитивный
NSCLC_16898 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
31,2
26,31
4,89 0,033726 Негативный
NSCLC_17531 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
24,54
24,73
-0,19 1,140764 Позитивный
NSCLC_16591 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
40
36,25
3,75 0,074325 Негативный
NSCLC_16372 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
30,84
30,8
0,04 0,972655 Позитивный
NSCLC_15848 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
40
32,4
7,6 0,005154 Негативный
NSCLC_16465 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
40
30,81
9,19 0,001712 Негативный
NSCLC_15946 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
34,82
32,94
1,88 0,271684 Промежуточный
NSCLC ксенотрансплантат 1 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
40
31,16
8,84 0,002182 Негативный
NSCLC ксенотрансплантат 2 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
38,87
32,33
6,54 0,010746 Негативный
NSCLC ксенотрансплантат 3 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
40
31,64
8,36 0,003044 Негативный
NSCLC ксенотрансплантат 4 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
40
33,8
6,2 0,013602 Негативный
NSCLC ксенотрансплантат 5 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
40
30,12
9,88 0,001061 Негативный
NSCLC ксенотрансплантат 6 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
40
32,36
7,64 0,005013 Негативный
NSCLC ксенотрансплантат 7 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
40
34,27
5,73 0,018841 Негативный
NSCLC ксенотрансплантат 8 SPARC
GADPH
Мишень
ЭНДО
40
31,61
8,39 0,002981 Негативный
эндо - эндогенный контроль; н/д, нет данных.

Пример 9. Реэкспрессия SPARC в опухоли при использовании деметилирующего средства

Целью настоящего исследования было определение того, приводит ли деметилирование промоторной области гена SPARC к реэкспрессии гена SPARC в злокачественных клетках. Метилирование ДНК в промоторных областях генов является механизмом, вызывающим молчание экспрессии генов. Исследовали, может ли отсутствие экспрессии SPARC в большой части образцов NSCLC быть следствием метилирования в промоторной области гена SPARC. Типичные образцы линий клеток NSCLC или PD-ксенотрансплантаты обрабатывали децитабином (5 мкМ) in vitro в течение трех дней и анализировали метилирование промотора.

Геномную ДНК получали из линий клеток и первичных опухолей, используя набор для крови и ткани DNeasy (Qiagen; Valencia, CA) согласно инструкциям производителя. Картину метилирования ДНК в островках CpG в SPARC определяли, используя способ специфичной для метилирования ПЦР (MSP) и набор для определения метилирования ДНК EZ (Zymo research, Irvine, CA). Для реакции метилирования использовали праймеры Sparc-unmsp-F: 5'-TTTTTTAGATTGTTTGGAGAGTG-3' (смысловой), Sparcunmsp-R: 5'-AACTAACAACATAAACAAAAATATC-3' (антисмысловой), sparc-msp-F: 5'-GAGAGCGCGTTTTGTTTGTC-3' (смысловой) и sparc-msp-R: 5'-AACGACGTAAACGAAAATATCG-3' (антисмысловой). ПЦР-амплификацию осуществляли с использованием обработанной бисульфитом ДНК в качестве матрицы и с использованием специфичных последовательностей праймеров для метилированного и неметилированного статуса гена. В каждый анализ включали контрольные растворы. ПЦР-амплификацию осуществляли в течение 12 минут при 94°C для начальной денатурации с последующими 40 циклами при 94°C в течение 30 секунд, при 58°C в течение 25 секунд и при 68°C в течение 45 секунд. Результаты подтверждали, повторяя обработку бисульфитом и MSP для всех образцов. Продукты ПЦР визуализировали в 1,5% агарозных гелях.

Вестерн-блот-анализ осуществляли, используя стандартные способы. Поликлональное антитело против SPARC человека приобретали из R&D System (Minneapolis, MN). Линии клеток NSCLC A549, H460 и H157 обрабатывали 5 мкМ децитабина в течение 3 дней in vitro и затем собирали для ПЦР-РВ и Вестерн-блот анализа. Ксенотрансплантаты PD NSCLC и ксенотрансплантаты H460 обрабатывали с применением децитабина в дозе 1,5 мг/кг/сутки или без децитабина. Ксенотрансплантаты собирали для анализа экспрессии SPARC. GAPDH использовали в качестве эндогенного контроля. Готовили лизаты ксенотрансплантатов и подвергали иммуноблот-анализу, используя 50 мкг клеточного белка, как описано ранее (Yu, C. с соавторами Blood 2003 102: 3765-3774). Уровни β-актина (Sigma) измеряли в качестве контроля для равной нагрузки. Иммуноблоты проявляли с использованием усиленной хемилюминесценции (Amersham Bioscience, Golden Valley, MN).

H226, линия SPARC-позитивных клеток, имела самое высокое отношение экспрессии SPARC к эндогенному контролю GAPDH (4,469, таблица 3). Результаты специфичной для метилирования ПЦР (MSP) показали отсутствие метилирования, выявляемого в пределах промотора (фигура 3). H460, линия SPARC-негативных клеток (таблица 3), имеет метилирование в области промотора SPARC, и имеет место слабый ПЦР-сигнал с неметилированной областью промотора. При лечении децитабином экспрессия SPARC подвергается повышающей регуляции. Это видно по увеличению сигнала неметилированного промотора SPARC в H460 (фигура 3), что проявляется в виде повышающей регуляции белка SPARC (фигура 4A). Сходные результаты также наблюдали in vitro на линиях клеток NSCLC (A549, H460 и H157) и in vivo в случае PD-ксенотрансплантатов (NSCLC_16325 и NSCLC_16384) и ксенотрансплантата H460 (фигуры 3 и 4). Отсутствие экспрессии SPARC в образцах NSCLC главным образом объясняется метилированием промоторной области гена SPARC. Полученные результаты показывают, что экспрессия SPARC может подвергаться повышающей регуляции при воздействии децитабина in vitro или in vivo.

Пример 10. Эндогенная экспрессия SPARC в опухоли и ответ на абраксан® in vivo

В данном исследовании сравнивали противоопухолевую эффективность абраксана® с обладающей равной токсичностью дозой таксола в серии PD-ксенотрансплантатов NSCLC с разным статусом экспрессии SPARC. Было показано, что экспрессия SPARC в опухолях способствует транспорту связанных с альбумином лекарственных средств (Trieu V. с соавторами, Proc. Ann. AACR 2007 abstract 3480). Абраксан® представляет собой связанный с альбумином паклитаксел. NSCLC_16372 является SPARC-позитивной опухолью и, как показано на фигуре 5A, рост ксенотрансплантата NSCLC_16372 был подавлен при обработке либо таксолом, либо абраксаном® по сравнению с контрольным наполнителем. Абраксан® был более эффективным, чем таксол, в ингибировании роста ксенотрансплантата (p=0,0239). Сходные результаты наблюдали в образце NSCLC_15946, который является промежуточным по SPARC. Рост опухоли был значимо ингибирован при использовании либо таксола (p=0,0004), либо абраксана® (p<0,0001) по сравнению с контрольным наполнителем. И также воздействие абраксана® давало более глубокое подавление роста, чем воздействие таксола (p<0,0001; фигура 5B). NSCLC_16465 и NSCLC_16591 являются SPARC-негативными опухолями. Ни введение таксола, ни введение абраксана® не оказывало никакого влияния на рост опухоли по сравнению с контрольным наполнителем в случае NSCLC_16591 (p=0,3628 для таксола по сравнению с наполнителем; p=0,1826 для абраксана® по сравнению с наполнителем; фигура 5D). Интересно, что в случае ксенотрансплантатов NSCLC_16465 абраксан® проявлял значимо более высокий противоопухолевый эффект по сравнению с таксолом (p<0,0001), в случае которого не наблюдали отличия по сравнению с контрольным наполнителем. Таким образом, абраксан®, в общем, является более эффективным, чем таксол в дозах равной токсичности в отношении ингибирования роста PD-ксенотрансплантатов NSCLC, и не обнаружено согласованной корреляции со статусом экспрессии SPARC в опухоли.

Реагенты

Абраксан® предоставлен Abraxis Bioscience. Таксол приобретали из Ben Venue Labs (Bedford, OH). Децитабин приобретали из Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). Все лекарственные средства готовили и делили на аликвоты и хранили при -80°C для использования в течение 1 недели. Для экспериментов с децитабином на линиях клеток NSCLC in vitro клетки культивировали в среде с DEC (5 мкМ) в течение 5 дней со сменами среды в 1 и 3 день. Добавляли либо абраксан®, либо таксол при смене среды на 3 день. Контрольные клетки обрабатывали только наполнителем 1% ДМСО в 1 мл среды. Клетки собирали для экстракции РНК, анализа экспрессии SPARC или оценки показателя гибели клеток на 5 день.

Эксперименты с использованием ксенотрансплантатов опухолей in vivo

Экспериментальные исследования осуществляли, используя мышей 6-8-недельного возраста с тяжелой комбинированной иммунной недостаточностью CB.17 (SCID)/SCID со средней массой тела ~25 г. Ксенотрансплантаты H460 (5×106 клеток) или ксенотрансплантаты PD NSCLC (пересадки от мыши к мыши), которые были разрезаны на небольшие фрагменты (размером 2-3 мм), имплантировали подкожно в боковую область. Рост опухоли контролировали посредством периодического осмотра места имплантации, и размеры ксенотрансплантатов определяли каждые 2-3 дня. Объем опухолей вычисляли, используя следующую формулу: V=LD×(SD)2/2, где V означает объем опухоли, LD означает более длинный диаметр опухоли, и SD означает более короткий диаметр опухоли.

Чтобы установить максимально переносимую дозу для использования в экспериментах, включающих в себя предварительную обработку децитабином, группы мышей, которым имплантировали линии клеток H460, тестировали с использованием четырех уровней доз децитабина, т.е., 0,75, 1,5, 2 и 4 мг/кг, вводимых внутрибрюшинно в виде однократной дозы, и контролировали жизнеспособность (потерю массы и смерть). Две мыши из каждой группы умерщвляли через 48 часов после завершения обработки отдельно децитабином и собирали ксенотрансплантаты опухолей, чтобы подтвердить статус экспрессии SPARC. В случае комбинированной обработки лекарственными средствами абраксан® вводили посредством инъекции в хвостовую вену в дозе 30 мг/кг/сутки в течение 5 следующих друг за другом дней. Таксол и децитабин использовали в дозе 13,4 мг/кг/сутки и 1,5 мг/кг/сутки, соответственно. Ранее было показано, что дозы абраксана® и таксола имеют одинаковую токсичность при таких уровнях (Desai N. с соавторами, Clin. Cancer Res. 2006 12: 1317-1324). В конце обработки лекарственными средствами мышей умерщвляли. Ксенотрансплантаты собирали и анализировали, чтобы определить статус SPARC.

Пример 11. Реэкспрессия/повышающая регуляция SPARC и ответ на абраксан® или таксол

В исследовании оценивали повышающую регуляцию экспрессии SPARC в опухоли при обработке децитабином in vitro и in vivo. Чтобы установить переносимую дозу для использования в экспериментах in vivo, группы мышей, которым имплантировали линии клеток H460, тестировали, используя четыре уровня доз децитабина, т.е., 0,75, 1,5, 2 и 4 мг/кг, соответственно. Дозы основаны на предшествующей публикации, в которой показано, что децитабин, вводимый два раза в день внутрибрюшинно в течение 5 дней, был токсичным в дозе 10 мг/кг, и доза 2 мг/кг была ассоциирована с умеренной токсичностью (Guo, ZS с соавторами, Cancer Res. 2006 22: 1105-1113). Имеет место зависимая от доза реэкспрессия SPARC в ксенотрансплантатах H460 при обработке децитабином. Тем не менее, децитабин в дозе 2 и 4 мг/кг был токсичным, при этом 6/8 (75%) мышей погибали в период с 8 по 12 день после только одной дозы децитабина (без обработки абраксаном®). Затем в экспериментах с комбинированной обработкой использовали дозу децитабина 1,5 мг/кг.

Чтобы далее выяснить влияние статуса экспрессии SPARC на отличающуюся противоопухолевую эффективность абраксана® по сравнению с дозой таксола такой же токсичности in vivo, осуществляли эксперименты на двух SPARC-негативных первичных ксенотрансплантатах PD NSCLC (NSCLC_16325 или NSCLC_16384) и одной SPARC-негативной стабильной линии клеток NSCLC (H460). Во-первых, экспрессия SPARC в ксенотрансплантатах подвергалась повышающей регуляции при воздействии децитабином (1,5 мг/кг; фигура 4B). Во-вторых, по сравнению с наполнителем при обработке либо абраксаном®, либо таксолом отдельно, только при введении абраксана® в NSCLC_16325 показана значимая противоопухолевая эффективность (p=0,0065). Однако не было значимого различия между абраксаном® и таксолом в подавлении роста таких SPARC-негативных PD-ксенотрансплантатов (p=0,4577 в случае NSCLC_16325 и p=0,9897 в случае NSCLC_16384; фигуры 6A,B). В-третьих, авторы обнаружили, что противоопухолевые активности как таксола, так и абраксана® были повышены в сходной степени предварительной обработкой DEC; однако такая активность не достигала статистической значимости (p=0,1374 абраксан® + децитабин по сравнению с абраксаном®, и p=0,4713 таксол + децитабин по сравнению с таксолом в 16325; p=0,8844 абраксан® + децитабин по сравнению с абраксаном® и p=0,7410 таксол + децитабин по сравнению с таксолом в NSCLC_16384; фигуры 6A,B). Наконец, в ксенотрансплантатах H460 абраксан® проявлял более высокую подавляющую рост активность по сравнению с наполнителем или таксолом (p=0,0002). Хотя предварительная обработка децитабином приводила к минимальному изменению противоопухолевой активности абраксана®, в сочетании с таксаном наблюдали синергетический эффект (p=0,0097). Тем не менее, ингибирование роста опухоли, достигаемое при действии абраксана® отдельно, по-видимому, является более сильным по сравнению с децитабином с таксолом, используемым в дозе с такой же токсичностью, хотя и статистически не значимо (84% в случае абраксана® против 66% в случае децитабина + таксол, p=0,5402) (фигура 6C).

Предварительная обработка децитабином для усиления противоопухолевой эффективности таксола или абраксана® также проверена в SPARC-негативных линиях клеток NSCLC A549 и H460 in vitro. Как показано на фигуре 7, децитабин усиливал цитотоксичность как таксола, так и абраксана® в широком диапазоне доз (2,5, 5, 10, 20 и 50 нМ). Не обнаружено отличия по противоопухолевой активности между таксолом и абраксаном® в эквимолярных дозах.

Способы

Анализ показателя гибели клеток: Клетки NSCLC высевали в 24-луночные планшеты и обрабатывали ДМСО или средствами. Затем клетки собирали и красили трипановым синим и анализировали под микроскопом. Обработанные клетки собирали и ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере с трипановым синим. Количество мертвых/нежизнеспособных клеток (синие клетки) и жизнеспособных клеток (белые клетки) подсчитывали в соответствующих случайно выбранных областях и вычисляли отношение синих клеток к белым клеткам в виде показателя гибели клеток (%). Каждый эксперимент осуществляли в трех повторах, по меньшей мере, три раза.

Статистический анализ: Данные исследований in vitro выражали в виде средних значений и стандартных отклонений, представляющих результаты, по меньшей мере, трех независимых экспериментов, в которых использовали клетки, полученные из отдельных партий культур. Чтобы описать наблюдаемую жизнеспособность, используя данные, полученные in vivo, и проверку различий между группами, многофакторную линейную модель подгоняли к каждой зависимой переменной (объем опухоли). Все критерии были двухсторонними и проверку осуществляли при номинальном уровне значимости 0,05. Компьютерную программу для статистического анализа SAS версии 9.2 (Cary, NC) использовали для всех статистических анализов. Различие считали статистически значимым, когда вычисляемое значение p было меньше 0,05.

1. Применение композиции, содержащей наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания у индивидуума, причем лечение заключается в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного другого средства, выбранного из децитабина и азацитидина, причем азацитидин пригоден для перорального введения.

2. Применение по п. 1, в котором другим средством является азацитидин.

3. Применение по п. 1, в котором другим средством является децитабин.

4. Применение по любому из пп. 1-3, в котором пролиферативным заболеванием является злокачественная опухоль.

5. Применение по п. 4, в котором злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы.

6. Применение по п. 5, в котором индивидуум является негативным в отношении ER, PR или HER2.

7. Применение по п. 6, в котором индивидуум является негативным в отношении ER, PR и HER2.

8. Применение по п. 4, в котором злокачественная опухоль представляет собой рак яичника.

9. Применение по п. 4, в котором злокачественная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легких.

10. Применение по п. 4, в котором злокачественная опухоль представляет собой рак эндометрия.

11. Применение по п. 4, в котором злокачественная опухоль представляет собой рак шейки матки.

12. Применение по п. 4, в котором злокачественная опухоль представляет собой рак поджелудочной железы.

13. Применение по п. 4, в котором злокачественная опухоль представляет собой меланому.

14. Применение по п. 4, в котором злокачественная опухоль представляет собой рак мочевого пузыря.

15. Применение по п. 4, в котором злокачественная опухоль представляет собой рак головы и шеи.

16. Применение по п. 4, в котором композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и другое средство вводят совместно.

17. Применение по п. 4, в котором композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и другое средство вводят последовательно.

18. Применение по любому из пп. 1-3, в котором композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и другое средство вводят одновременно.

19. Применение по п. 4, в котором таксаном является паклитаксел.

20. Применение по п. 4, в котором средний диаметр наночастиц в композиции составляет не больше чем примерно 200 нм.

21. Применение по п. 4, в котором белком-носителем является альбумин.

22. Применение по п. 4, в котором альбумин представляет собой человеческий сывороточный альбумин.

23. Применение по п. 21, в котором альбумин представляет собой человеческий альбумин.

24. Применение по п. 21, в котором соотношение по массе альбумина и таксана в композиции на основе наночастиц меньше чем примерно от 1:1 до примерно 18:1.

25. Применение по п. 21, в котором соотношение по массе альбумина и таксана в композиции на основе наночастиц меньше чем примерно от 1:1 до примерно 9:1.

26. Применение по п. 4, в котором индивидуумом является человек.

27. Применение по п. 4, в котором наночастицы в композиции вводят внутривенно.

28. Применение по п. 27, в котором количество таксана в композиции составляет от 80 мг/м2 до около 150 мг/м2.

29. Применение по п. 28, в котором количество таксана в композиции составляет от 100 мг/м2 до около 125 мг/м2.

30. Применение по п. 26, в котором другое средство в композиции вводят перорально.

31. Применение по п. 30, в котором эффективное количество другого средства в композиции составляет от около 80 мг до около 1000 мг.

32. Применение по п. 31, в котором эффективное количество другого средства в композиции составляет от около 100 мг до около 200 мг.

33. Набор для лечения пролиферативного заболевания, включающий в себя:
а) композицию, содержащую наночастицы, содержащие таксан и белок-носитель, и
b) эффективное количество по меньшей мере одного другого средства, выбранного из децитабина и азацитидина, где азацитидин пригоден для перорального введения.

34. Набор по п. 33, в котором другим средством является азацитидин.

35. Набор по п. 33, в котором другим средством является децитабин.

36. Набор по любому из пп. 33-35, в котором таксаном является паклитаксел.

37. Набор по п. 36, в котором средний диаметр наночастиц в композиции составляет не больше чем примерно 200 нм.

38. Набор по п. 36, в котором белком-носителем является альбумин.

39. Набор по п. 38, в котором альбумин представляет собой человеческий сывороточный альбумин.

40. Набор по п. 38, в котором альбумин представляет собой человеческий альбумин.

41. Набор по любому из пп. 33-40, в котором другое средство в композиции пригодно для перорального введения.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения пациентов с онкологическими заболеваниями кожи, такими как меланома, базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак.

Изобретение относится к кристаллической форме моногидрохлоридной соли соединения формулы А в полиморфной форме А, где указанная моногидрохлоридная соль имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2θ 9,9±0,3° и 20,0±0,3°.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения рака поджелудочной железы. Для этого пациенту, который ранее в качестве первой линии противоопухолевой терапии получал гемцитабин и имел положительный результат такого лечения, вводят композицию, содержащую наночастицы, включающие таксан и альбумин.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (I), которое обладает ингибирующей активностью в отношении FGFR киназы. В формуле (I) R1 являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C1-C6алкил; X1 и Х2 независимо представляют собой N или СН; R2 представляет собой водород, C2-C6алкинил, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), гидрокси-C1-C6алкил, ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил или моноциклическую или бициклическую C2-C9гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, необязательно содержащую R3; и R3 представляет собой C1-C6алкил или ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил; Z представляет собой -C(R4)=C(R5)(R6) или -C≡C-R7; Rx и Ry являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой водород, C1-C6алкил, C3-C10циклоалкил, ди(C1-C6алкил)амино-C1-C6алкил или C1-C6алкокси-C1-C6алкил; l представляет собой целое число от 0 до 3; m представляет собой целое число от 1 до 3; и n представляет собой целое число от 0 до 2.

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к получению конъюгата ПЭГ и интерферона-β-1a человека, и может быть использовано в медицине. Присоединением линейной молекулы ПЭГ 20-40 кДа к интерферону-β-1a человека получен конъюгат формулы (I): , где: n - целые значения от 454 до 909; m - целое число ≥4; IFN -природный или рекомбинантный интерферон-β-1a человека.

Изобретение относится к области медицины, а именно к иммунологии, и касается рекомбинантного иммунотоксина, специфичного к клеткам, экспрессирующим рецептор HER2. Рекомбинантный иммунотоксин содержит направляющий модуль в виде антитела формата scFv, включающего вариабельные домены легкой и тяжелой цепей моноклонального гуманизированного HER2-специфичного антитела, соединенные между собой линкером, и токсический модуль в виде фрагмента псевдомонадного экзотоксина А ЕТА.

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы I, где R1 представляет собой алкокси, ORa, SRa, -S(O)Ra, или -S(O)2Ra; где Ra представляет собой алкил или арил, необязательно замещенный алкилом, галогеналкилом, алкокси и/или галогеном; R2, R3 представляют собой C1-C6алкил; R4 представляет собой водород или C1-C6алкил; R5 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный галогеном.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения или профилактики поликистозных заболеваний. Для этого вводят терапевтически эффективное количество витамина С и не содержащего хрома витамина К.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для получения лекарственного средства для лечения рака. Для этого применяют нефукозилированное анти-CD20 антитело с количеством фукозы 60% или менее от общего количества олигосахаридов (сахаров) в положении Asn297 в комбинации с бендамустином.
Изобретение относится к медицине и заключается в липосоме, содержащей бислойную мембрану и внутреннюю водную фазу. Внутренняя водная фаза содержит соль сульфобутилового эфира циклодекстрина, образованную сульфобутиловым эфиром циклодекстрина с одним или более из гидроксида аммония, триэтиламина и триэтаноламина, и активное вещество, выбранное из винорелбина, винкристина, топотекана и иринотекана.
Изобретение относится к области составления устойчивых дисперсий и микродисперсий пероксида бензоила. Суспензия пероксида бензоила состоит из микронизированного пероксида бензоила в концентрации от 1% до 30% в сочетании с водной суспендирующей текучей средой, состоящей из воды и пропиленгликоля.

Изобретение относится к области нанотехнологий и наноматериалов. Наноразмерный порошок кремния получают травлением монокристаллического кремния в ячейке электрохимического травления с контрэлектродом U-образной формы из нержавеющей стали с последующим механическим отделением пористого слоя от подложки, его измельчением в изопропиловом спирте в ультразвуковой ванне и сушкой в естественных условиях, при этом в качестве электролита используют раствор диметилформамида с добавлением плавиковой кислоты и 20% по объему перекиси водорода (30%).

Изобретение относится к фармацевтической дозированной форме, которая включает продукт в виде твердой дисперсии, включающий N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)-сульфонил)бензолсульфонамид или его соль, гидрат или сольват, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый полимер и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый солюбилизатор.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству готовых лекарственных форм, в частности лекарственных препаратов от кашля для детей в виде порошка для приготовления микстуры.

Изобретение относится к химико-фармацевтической композиции и представляет собой продукт в виде твердой дисперсии, содержащий N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
Изобретение относится к способу получения ароматической порошкообразной композиции, которая характеризуется точкой плавления Tm, превышающей или равной 30˚С. Подают раздельно в смеситель по меньшей мере два основных порошкообразных простых твердых вещества с органолептическими свойствами, точка плавления которых превышает или равна 40˚С.

Изобретение относится к фармацевтической области. Более конкретно, изобретение касается способа получения фармацевтической композиции, содержащей наночастицы оксалиплатина, включающего эмульсифицирование липидного раствора смеси, в котором миристиловый спирт смешан с поверхностно-активным веществом, выбранным из гелюцира, солютола и полоксамера, в водном растворе смеси, где оксалиплатин смешан с сорастворителем, выбранным из воды и диметилсульфоксида, с последующим удалением миристилового спирта и сорастворителя с использованием сверхкритического сжиженного газа.
В заявке описана пленкообразующая композиция для нанесения пленочного покрытия на фармацевтические таблетки, пищевые добавки, кондитерские изделия и т.п. Пленкообразующая композиция для нанесения покрытия включает водорастворимый пленкообразователь, такой как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, крахмалы, модифицированные крахмалы и т.п., и одно или более гидрофобных соединений, таких как соль металла высших жирных кислот, высший жирный спирт, природный воск из растительного или животного источника или синтетический воск.
Группа изобретений относится к ветеринарии и может быть использована для улучшения состояния желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) животных. Способы включают введение животному поддерживающего или улучшающего состояние ЖКТ количества пищевой композиции, содержащей примерно от 1 до 20% углеводов, примерно от 3 до 10% суммарного пищевого волокна, причем суммарное пищевое волокно содержит примерно от 10 до 40% растворимого волокна и примерно от 90 до 60% нерастворимого волокна, а также примерно от 0,1 до 10% омега-3 жирных кислот.
Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности. Способ получения порошкообразной фармацевтической композиции заключается в том, что через жидкую фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова пропускают углекислый газ и аммиак.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к применению пептида, полученного из человеческого лактоферрина, в качестве маскирующего агента. Также раскрыт способ получения фармацевтической композиции.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания у индивидуума. Для этого применяют композицию, содержащую наночастицы таксана и белка-носителя в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного другого средства, выбранного из децитабина и азацитидина. Причем азацитидин пригоден для перорального введения. Также предложен набор для лечения пролиферативного заболевания. Группа изобретений обеспечивает лечение заболеваний за счет синергетического действия композиции, содержащей наночастицы таксана и белка-носителя в комбинации с децитабином. 2 н. и 39 з.п. ф-лы, 3 табл., 7 ил., 11 пр.

Наверх