Метил 1-арил-3-гидрокси-3'-метил-2,4,5'-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5'h-спиро[индол-7,4'-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1'-фенил и 1'-бензил)-3-гидрокси-3'-метил-2,4,5'-триоксо-6-фенил-1',2,4,5,5',6-гексагидроспиро[индол-7,4'-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1'-арил-3'-гидрокси-1,2',3,4'-тетраоксо-6'-фенил-1,2',3,4',5',6'-гексагидроспиро[инден-2,7'-индол]-7a'(1'h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения



Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 1-арил-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5h-спиро[индол-7,4-изоксазол]-7a(1h)-карбоксилаты, метил 1-арил-(1-фенил и 1-бензил)-3-гидрокси-3-метил-2,4,5-триоксо-6-фенил-1,2,4,5,5,6-гексагидроспиро[индол-7,4-пиразол]-7a(1h)-карбоксилаты и метил 1-арил-3-гидрокси-1,2,3,4-тетраоксо-6-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидроспиро[инден-2,7-индол]-7a(1h)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения

 


Владельцы патента RU 2577528:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)
Общество с ограниченной ответственностью "Лактон" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным спиро[индол-7,4′-изоксазолов] формулы V и спиро[индол-7,4′-пиразолов] формулы VI. Также изобретение относится к способу получения соединений формул V и VI. Технический результат - производные спиро[индол-7,4′-изоксазолов] формулы V и спиро[индол-7,4′-пиразолов] формулы VI, обладающие анальгетической активностью. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям классов спиро[индол-7,4′-изоксазолов], спиро[индол-7,4′-пиразолов] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемых рециклизацией 1,3,6,7,8,9-гексагидронафто[1,2-с]фуран-1,3,9-триона (I) под действием аминов (M.J. Petersson, C. Marchal, W.A. Loughlin, I.D. Jenkins, P.C. Healy, A. Almesaker "Unexpected regiospecific reactivity of a substituted phthalic anhydride" // Tetrahedron, 2007, 63, 1395-1401):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилатов и метил 1-арил-(1′-фенил и 1′-бензил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а[(1H)-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилатов и метил 1-арил-(1′-фенил и 1′-бензил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилатов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения в абсолютном толуоле метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилатов (Силайчев П.С., Филимонов В.О., Слепухин П.А., Масливец А.Н. // ЖОрХ. 2012, т. 48. с. 563-567) (Ia-в) с 3-метилизоксазол-5(4H)-оном (II), 1-фенил- (IIIa) и 1-бензил-3-метил-5-пиразолоном (IIIб) по схемам:

Процесс ведут путем выдерживания раствора реагентов в среде абсолютного толуола при температуре 108-110°C в течение 2-2,5 часов для соединений (Va-в) и 4-5 часов для соединений (VIa-e).

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилатов и метил 1-арил-(1′-фенил и 1′-бензил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Метил 3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-1,6-дифенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилат (Va).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iа) в 20 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль 3-метилизоксазол-5(4H)-она (II), кипятили 2 часа, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из этилацетата. Выход 80%, Тпл. 202-203°C (этилацетат). Соединение (Va) C25H20N2O7.

Найдено, %: С 65.17; Н 4.32; N 6.01.

Вычислено, %: С 65.21; Н 4.38; N 6.08.

Соединение (Va) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК-спектре соединения (Va), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3395 см-1, лактонной карбонильной группы изоксазолонового фрагмента при 1771 см-1, сложноэфирной карбонильной группы при 1738 см-1, лактамной и кетонной карбонильных групп индолонового фрагмента при 1711 и 1691 см-1 соответственно.

В спектре ПМР соединения (Va), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет метальной группы в положении 3′ при 1.81 м.д., дублеты дублетов метиленовых протонов в области 2.85-3.01 м.д. и метанового протона при 4.77 м.д., характерные для АВХ системы, а также синглет протонов метоксикарбонильного заместителя при 3.98 м.д.

Соединения (Vб, в) синтезировали аналогично.

Пример 2. Метил 3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-1,1′,6-трифенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилат (VIa).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iа) в 20 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль 1-фенил-3-метил-5-пиразолона (IIIa), кипятили 5 часов, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из толуола. Выход 76%, Тпл. 221-222°C (толуол). Соединение (VIa) C31H25N3O6.

Найдено, %: С 69.48; Н 4.66; N 7.60.

Вычислено, %: С 69.52; Н 4.71; N 7.58.

Соединение (VIa) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК-спектре соединения (VIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3143 см-1, лактамных карбонильных групп пиразолонового и индолонового фрагментов при 1750 и 1698 см-1, соответственно, сложноэфирной карбонильной группы при 1718 см-1 и кетонной карбонильной группы при 1651 см-1.

В спектре ПМР соединения (VIa), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет метальной группы в положении 3′ при 1.91 м.д., дублеты дублетов метиленовых протонов в области 2.77-3.19 м.д. и метанового протона при 4.82 м.д. характерные для АВХ системы, а также синглет протонов метоксикарбонильного заместителя при 4.00 м.д.

Пример 3. Метил 1′-бензил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-1,6-дифенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилат (VIб).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Iа) в 20 мл абсолютного толуола добавляли 1.0 ммоль 1-бензил-3-метил-5-пиразолона (IIIб), кипятили 4 часа, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из толуола. Выход 76%, Тпл. 193-194°C (толуол). Соединение (VIб) C32H27N3O6.

Найдено, %: С 69.87; Н 4.85; N 7.61.

Вычислено, %: С 69.93; Н 4.95; N 7.65.

Соединение (VIб) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК-спектре соединения (VIб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний енольной гидроксильной группы при 3455 см-1, лактамных карбонильных групп пиразолонового и индолонового фрагментов при 1742 и 1708 см-1, соответственно, сложноэфирной карбонильной группы при 1721 см-1 и кетонной карбонильной группы при 1693 см-1.

В спектре ПМР соединения (VIб), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет метальной группы в положений 3′ при 1.77 м.д., дублеты дублетов метиленовых протонов в области 2.67-3.07 м.д. и метанового протона при 4.72 м.д. характерные для АВХ системы, а также синглет протонов метоксикарбонильного заместителя при 3.95 м.д. и два дублета протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 3.99 и при 4.60 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия (2J=15.2 Гц).

Соединения (VIв-е) синтезировали аналогично.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилаты (Va-в) и метил 1-арил-(1′-фенил и 1′-бензил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилаты (VIa-e) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 4. Фармакологическое исследование метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилатов (Va-в) и метил 1-арил-(1′-бензил и 1′-фенил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилатов (VIб-e), на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (Va-в) и (VIб-e) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (Va-в) и (VIб-e) обладают выраженной анальгетической активностью на уровне или превышающей таковую у препарата сравнения. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

1. Метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилаты и метил 1-арил-(1′-фенил и 1′-бензил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилаты

где V, Ar=Ph (а), С6Н4Ме-4 (б), C6H4OMe-4 (в),

где VI, Ar=Ph, R=Ph (a), CH2Ph (б); Ar=C6H4Me-4, R=Ph (в), CH2Ph (г); Ar=С6Н4ОМе-4, R=Ph (д), CH2Ph (е).

2. Метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилаты и метил 1-арил-(1′-бензил и 1′-фенил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилаты формулы

где V, Ar=Ph (а), С6Н4Ме-4 (б), C6H4OMe-4 (в),

где VI, Ar=Ph, R=Ph (a), CH2Ph (6); Ar=C6H4Me-4, R=Ph (в), CH2Ph (г); Ar=C6H4OMe-4, R=Ph (д), CH2Ph (e),
обладающие анальгетической активностью.

3. Способ получения метил 1-арил-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-2,4,5,6-тетрагидро-5′H-спиро[индол-7,4′-изоксазол]-7а(1H)-карбоксилатов и метил 1-арил-(1′-бензил и 1′-фенил)-3-гидрокси-3′-метил-2,4,5′-триоксо-6-фенил-1′,2,4,5,5′,6-гексагидроспиро[индол-7,4′-пиразол]-7а(1H)-карбоксилатов, отличающийся тем, что метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилат подвергают взаимодействию с 3-метилизоксазол-5(4H)-оном (II), 1-фенил- (IIIa) и 1-бензил-3-метил-5-пиразолоном (IIIб) в среде инертного апротонного растворителя - толуола, при температуре 108-110°C в течение 2-2,5 ч для соединений (Va-в) и 4-5 ч для соединений (VIa-e)

где V, Ar=Ph (а), С6Н4Ме-4 (б), С6Н4ОМе-4 (в),

где VI, Ar=Ph, R=Ph (a), CH2Ph (б); Ar=С6Н4Ме-4, R=Ph (в), CH2Ph (г); Ar=С6Н4ОМе-4, R=Ph (д), CH2Ph (е).

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 108-110°C.

5. Способ по пп.3 и 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к изоксазолиновым ингибиторам FAAH формулы (I) или их фармацевтически приемлемым формам, где каждый из G, Ra, Rb, Rc и Rd имеет значение, определенное в настоящей заявке, фармацевтическим композициям и способам лечения FAAH-опосредованного состояния.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где А является таким, как указано в формуле изобретения, R выбран из группы, состоящей из Н и С1-6 алкила, пир каждый независимо выбран из 0, 1 и 2, при условии, что n+р=2; Y представляет собой -О- или -S-; R1, R2, R3, R4 независимо в каждом положении выбраны из Н и C1-6 алкила; R5 выбран из группы, состоящей из -С(O)-СН2-индол-3-ила, -С(O)-(СН2)2-индол-3-ила, -С(O)-(CH2)3-индол-3-ила, транс-С(O)-(СН=СН)-индол-3-ила, -SO2-4-фторфенила, -С(O)-СН(н-пропила)2, -С(O)-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенила), -С(O)-СН(NH2)-СН2-индол-3-ила и -С(O)-СН2СН3; и R6 представляет собой Н.

Изобретение относится к новому циклическому карбодиимидному соединению, представленному следующей формулой (i): (где X представляет собой любую из двухвалентных групп, представленных следующими формулами (i-1)-(i-3), или четырехвалентную группу, представленную следующей формулой (i-4), когда X является двухвалентным, q имеет значение 0, и когда X является четырехвалентным, q имеет значение 1, и Ar1-Ar4, каждый независимо, представляют собой ароматическую группу и могут быть замещены алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или фенильной группой) (i-1), где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 6, где m и n, каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 3, где R1 и R2, каждый независимо, представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или фенильную группу, которое является полезным в качестве агента замыкания конца цепи полимерных соединений, а именно агента захвата для кислотной группы.

Изобретение относится к спиропроизводным партенина формулы 1b, где R/R' выбрано из группы, состоящей из фенила или замещенного фенила, такого как 4-ClC6H4, 2-NO2C6H4, 2,4-(MeO)2C6H3, 4-MeC6H4, и формулы 1d, где R представляет собой 4-MeOC6H4, 2-NO2C6H4, 3-NO2C6H4, 3-MeC6H4, 3-MeCO2C6H4.

Изобретение относится к замещенным карбо- и гетероциклическим спиросоединениям формулы (I), которые ингибируют тиолпротеазы, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к производным ди(ариламино)арила, которые приведены в формуле изобретения. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1): и где R9 представляет собой 1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,2) арильную группу,3) аралкильную группу, 4) гетероарилалкильную группу,5) гетероарильную группу, где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;R 10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;X9-X12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена;R3 представляет собойa) группу формулы (II-1): где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу; ml равно целому числу 3; илиb) группу формулы (II-2): где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу 1 или 2;X1-X4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 из Х1-Х 4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода;и где «гетероарил» в каждом случае относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным спироиндолинонпирролидина общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям и энантиомерам, где X выбирают из группы, включающей Cl и Br, Y выбирают из группы, включающей F, Cl и Br, R1 представляет собой замещенный низший алкил, который выбирают из: где R9, R10 oбa являются метилом; R11 представляет собой (CH2)q-R12; R12 выбирают из водорода, гидроксила; q = 1 или 2; R2 выбирают из группы, включающей фенил, замещенный 1-3 заместителями фенил, гетероарил и замещенный 1-2 заместителями гетероарил, где гетероарил выбран из пирролила, пиразолила, фуранила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, бензотиофенила; где заместители для замещенного фенила и замещенного гетероарила выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, галоген, CN, NH2, N(H, низший алкил), N(низший алкил)2, аминокарбонил, низший диалкиламинокарбонил, карбокси, NO2, низший алкокси, низший алкилсульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, низший алкилкарбонил-окси-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, низший алкил-тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил-низший алкокси, аминокарбонил-низший алкокси, низший алкилсульфинил-низший алкокси, галоген-низший алкокси, диметилморфолин, морфолин, тетразол, низший алкилсульфониламино, гидрокси-низший алкилкарбонил, морфолин-4-сульфонил, тетрагидропиранокси, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-COOEt, -CONH-CN, оксо-группу и низший алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из гидрокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилкарбонила, карбокси, аминокарбонила; R3, R4, R5 выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R3, R4, R5 являются водородом; R6, R7, R8 выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R6, R7, R8 являются водородом.

Изобретение относится к спироциклическому производному изоксазолина формулы (V.1), где каждый из Y и Z представляет собой С; каждый из W1, W2 и W3 представляет собой С; А вместе с Y и Z представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, причем это гетероциклическое кольцо содержит 1 гетероатом, выбранный из N или О, и при этом кольцо А возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C1-С6алкила; каждый из R1a, R1b и R1c независимо представляет собой водород, галогено или C1-С6галогеноалкил; R3 представляет собой C1-С6галогеноалкил; R4 представляет собой -C(O)R5; R5 представляет собой C1-С6алкил, С0-С6алкилС3-С6циклоалкил, С0-С6алкилгетероарил, где указанный гетероарил представляет собой пиразолил, или С0-С6алкилгетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой тиетанил; каждая C1-С6алкильная или С0-С6алкилС3-С6циклоалкильная группировка R5 возможно и независимо может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, гидроксила, C1-С6галогеноалкила, C1-С6алкила, группы гидроксилC1-С6алкил- и -S(O)pRc; и каждая С0-С6алкилгетероарильная или C0-С6алкилгетероциклическая группировка R5 возможно может быть дополнительно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксо и C1-С6алкила; Rc представляет собой C1-С6алкил или C1-С6галогеноалкил; n означает целое число 0; p означает целое число 0, 1 или 2; и означает одинарную или двойную связь; его стереоизомеры и их ветеринарно приемлемым солям.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1a, R1b, R1c и R1d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; R2 выбирают из группы, состоящей из фенила, замещенного 1 или 2 атомами галогена; R3 выбирают из группы, состоящей из С1-С5алкила и (С5циклоалкил)С1алкила; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой , где: каждый из R12a, R12b, R12c и R12d представляет собой водород; R13 представляет собой водород; R14 выбирают из группы, состоящей из водорода и С1-С6алкила; Z выбирают из группы, состоящей из -OR15 и -NR16aR16b; или Z и R14 образуют вместе карбонильную группу; R15 и R16b представляют собой водород; R16a представляет собой -SO2R16c; R16c представляет собой С1алкил; о равно 1 или 2; р равно 1 или 2; X представляет собой NR′; Y представляет собой NR″; R' и R″ представляют собой водород; и представляет собой одинарную или двойную связь.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения новых 1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспироиндол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1Н,1'Н,5Н)-трионов формулы: где Ar означает C6H4OMe-4, С6Н4Ме-4; R означает Ph, С6Н4Ме-4, C6H4OMe-4, C6H4Br-4, Bn, взаимодействием 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилата с N-замещенным 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-еноном в среде инертного апротонного растворителя - толуола, при температуре 108-110°С в течение 15-20 мин.

Изобретение относится к соединениям, обладающим повышенной эффективностью в модуляции активности НМДА-рецептора. Такие соединения предназначены для применения в лечении заболеваний и расстройств, таких как расстройств обучения, когнитивных активностей, а также для устранения и/или снижения невропатической боли.

Изобретение относится к спиро-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азуленовым производным Формулы I где X-Y представляет собой C(RaRb)-O, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или C1-4-алкил, C(RcRd)-S(O)p, где каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н, С(O)O, СН2ОСН2, СН2СН2О, Z представляет собой CH или N; R1 представляет собой галогено, R2 представляет собой Н, C1-6-алкил, незамещенный или имеющий в качестве заместителей один ОН, -(CH2)q-Re, где Re представляет собой пиридил, -С(O)-С1-6-алкил, -C(O)(CH2)qNRiRii, -С(O)O-С1-6-алкил, -S(O)2NRiRii, каждый из Ri и Rii независимо представляет собой C1-6-алкил, R3 представляет собой Cl или F, n имеет значение 1 или 2, m имеет значение 0, 1, р имеет значение 0 или 2, q имеет значение 1, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения новых 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов формулы где R1=R2=CH3, R3=H; R1=R2=R3=CH3; R1=iPr, R2=R3=CH3, R1+R2=(CH2)4, R3=CH3; R1=Ph, R2=CH3, R3=H.

Изобретение относится к трициклическим спиро-производным формулы (I') где R1 означает H, C1 -С6-алкил, C1-С6-алкокси, галоген-С 1-С6-алкил, галоген-C1-С6 -алкокси, галоген; m равно 0-4; R2 означает А; А означает А1, А2, A3, А4, А5: n равно 1-4; R4 означает C1-С6-алкил, С2-С6 -алкенил, С2-С6-алкинил, С6-С 10-арил, 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два и три гетероатома, независимо выбранных из N, О, S, который может быть конденсирован с бензольным кольцом; R4 может быть замещен одной или несколькими группами R6; R 6 означает C1-С6-алкил, C1 -С6-алкокси, С6-С10-арил, С 6-С10-арил-С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, CN, галоген, аминокарбонил, С1-С6-ациламино, C1-С6 -алкилсульфонил, тригалоген-С1-С6-алкил, -O-фенил, где фенил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6-алкокси; R7 означает Н и C1-С6-алкил; R означает В; В означает: , n равно 1-4; R5 означает COOH, тетразол; X означает CH2, NH; Y означает C(O); Z означает C(O); а также его геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, его рацематные формы, или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым 1,1'-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1Н-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1'Н)-трионам формулы: где а: Аr означает 4-МеС6Н 4, Х означает Н, Y означает Н; б: Аr означает 4-Ме 2С6Н3, X означает Me, Y означает Н; в: Аr означает 4-Me2C6H3, X означает Н, Y означает Н; г: Аr означает Ph, X означает Н, Y означает Н; д: Аr означает Ph, X означает Cl, Y означает Me; е: Аr означает Ph, X означает Вr, Y означает Me; ж: Аr означает Ph, X означает Cl, Y означает ОМе, которые проявляют анальгетическую активность.

Изобретение относится к новым замещенным производным индолинфенилсульфамида общей формулы (I), в которой А означает группу C-R 11 или азот, причем R11 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, Х означает кислород, R1 означает арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или одно-трехкратно замещенный одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, фенокси, бензилокси, трифторметил, трифторметокси, алкенил с 2-6 атомами углерода, фенил, алкилтио с 1-6 атомами углерода, моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной группе, или означает группу формулы R2 и R3 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное спироприсоединенное циклоалкильное кольцо, R4 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R5 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R6 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R 7 означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода, R 8-R10 означают водород, а также их фармацевтически совместимым солям.
Наверх