7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения



7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения
7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения
7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения
7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения
7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения
7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения
7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения
7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения
7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения

 

C07C405/00 - Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины

Владельцы патента RU 2577546:

Аллерган, Инк. (US)

Изобретение относится к новой кристаллической форме биматопроста ((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида), способу ее получения, фармацевтической композиции, ее содержащей, и способам лечения глазной гипертензии и глаукомы. Технический результат - новая кристаллическая форма биматопроста, обладающая повышенной стабильностью. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 табл.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка заявляет о приоритете предварительной заявки на патент США серийного №61/263,471, поданной 23 ноября 2009 года, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится, в основном, к кристаллическим формам (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида (биматопроста) и, в частности, к новой идентифицированной кристаллической форме биматопроста. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам его получения и способам лечения нарушений, связанных с глазной гипертензией.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гипотензивные глазные средства полезны для лечения ряда различных глазных гипертензивных состояний, таких как гипертензивные состояния глаз после хирургического вмешательства и после лазерной трабекулэктомии, глаукома, а также как вспомогательное средство перед хирургическим вмешательством.

Глаукома является заболеванием глаз, характеризующимся повышенным внутриглазным давлением. По своей этиологии глаукома классифицируется на первичную или вторичную. Например, первичная глаукома у взрослых (врожденная глаукома) может быть как открытоугольная или острая, так и хроническая закрытоугольная. Вторичная глаукома является результатом уже имеющихся глазных заболеваний, таких как увеит, внутриглазная опухоль или увеличенная катаракта.

Основные причины первичной глаукомы до сих пор не известны. Увеличенное внутриглазное давление обусловлено затруднением вытекания водянистой влаги. При хронической открытоугольной глаукоме передняя камера глаза и его анатомические структуры выглядят нормальными, но выход водянистой влаги затруднен. При острой или хронической закрытоугольной глаукоме передняя камера глаза является мелкой, угол фильтрации сужен, и радужная оболочка глаза может блокировать трабекулярную сеть на входе в канал Шлемма. Расширение зрачка может сдвинуть основание радужной оболочки вперед против этого угла и может вызывать зрачковый блок, и таким образом ускорять острый приступ. Глаза с узкими углами передней камеры предрасположены к приступам острой закрытоугольной глаукомы различных степеней сложности.

Вторичная глаукома обусловлена любым вмешательством в поток водянистой влаги из задней камеры глаза в переднюю камеру и потом в канал Шлемма. Воспалительное заболевание переднего сегмента может мешать выходу жидкости, вызывая полную заднюю синехию в "бомбированной" радужке, и может перекрывать канал стока экссудатами. Другими общими причинами являются внутриглазные опухоли, увеличенные катаракты, центральная окклюзия ретинального сосуда, травма глаза, оперативные процедуры и внутриглазное кровоизлияние.

Учитывая все типы, глаукома возникает у около 2% пациентов в возрасте свыше 40 лет и может бессимптомно протекать несколько лет перед развитием быстрой потери зрения. В случаях, где хирургическое вмешательство не показано, местные антагонисты b-адренорецепторов традиционно используются как лекарства для лечения глаукомы.

Раньше в качестве потенциальных глазных гипертензивных средств рассматривались простагландины; однако данные, накопленные за последние два десятилетия, показали, что некоторые простагландины являются высокоэффективными глазными гипотензивными средствами и идеально подходят для долговременного медицинского лечения глаукомы. (См., напр., Starr, М.S. Exp.Eye Res. 1971,11, стр.170-177; Bito, L.Z. Biological Protection with Prostaglandins Cohen, M.M., ed., Boca Raton, Fla. CRC Press Inc., 1985, стр.231-252; и Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S. M. and Neufeld, A.H. eds., New York, Grune & Stratton, 1984, стр.477-505). Такие простагландины включают PGF, PGF PGE2 и некоторые жирорастворимые эфиры, такие как C15 алкиловые эфиры, напр., 1-изопропиловый эфир, таких соединений.

Известно, однако, что многие лекарственные соединения существуют в двух или более кристаллических формах, упоминаемых как полиморфы. Эти полиморфы одной и той же молекулы обладают одинаковыми химическими свойствами, но могут проявлять различные физические свойства, такие как температура плавления, растворимость, твердость и т.п. В таких случаях существует опасность меньшей растворимости полиморфных форм, осажденных из раствора, полученного из другой, более растворимой, но менее стабильной формы. Образование кристаллов в офтальмическом растворе может вызывать серьезное повреждение глаз. Кроме того, выпадение в осадок лекарственного вещества может вызывать заметное снижение действия и биодоступности продукта.

По этим причинам интерес представляют собой полиморфные формы биматопроста (в настоящее время продаваемого как ЛюмиганTM). В публикации патентной заявки США №2009/0163596 описан биматопрост в кристаллической форме I. В настоящем изобретении описана новая полиморфная форма биматопроста.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении представлена новая кристаллическая форма (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида (биматопроста), обозначенной как кристаллическая форма II. Эта новая кристаллическая форма является наиболее устойчивой из известных на сегодняшний день форм биматопроста. Более того, было обнаружено, что кристаллическая форма II биматопроста легко может быть получена из кристаллической формы I или может быть получена непосредственно из аморфного биматопроста.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида в кристаллической форме II в офтальмически приемлемом носителе.

В другом варианте воплощения представлены способы лечения глазной гипертензии. Такие способы могут быть осуществлены, например, введением нуждающемуся пациенту 7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида в кристаллической форме II в офтальмически приемлемом носителе.

В другом варианте воплощения представлены способы лечения глаукомы. Такие способы могут быть осуществлены, например, введением нуждающемуся пациенту (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида в кристаллической форме II в офтальмически приемлемом носителе.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлены способы превращения (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида из кристаллической формы I в кристаллическую форму II. Такие способы могут быть осуществлены, например, путем

a) нагревания (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида в кристаллической форме I в твердом состоянии от около 55°С до около 72°С при скорости нагревания около 2°С в минуту;

b) охлаждения кристаллического (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида от около 72°С до около 55°С при скорости охлаждения около 0,2-0,5°С в минуту;

c) повторения этапов а) и b) от 3 до около 9 раз;

таким образом, превращая кристаллическую форму I в кристаллическую форму II.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фигуре 1 представлен характеристический профиль DSC биматопроста в кристаллической форме II.

На Фигуре 2 представлена характеристическая диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) биматопроста в кристаллической форме II.

На Фигуре 3 отображены термограммы двух партий биматопроста (партия Х10510 представляет все партии, кроме партии 08-А-014-3).

На Фигуре 4 представлена термограмма образцового цикла обработки, состоящего из частичного плавления и контролируемого охлаждения партии 08-А-014-3.

На Фигуре 5 представлена термограмма партии 08-А-014-3 после частичного плавления и контролируемого охлаждения, которая показывает присутствие чистого полиморфа II.

На Фигуре 6 представлена термограмма устойчивости к напряжению образца 1 партии X10510, нагретого до 40°С, под атмосферой воздуха и при воздействии света.

На Фигуре 7 представлена термограмма устойчивости к напряжению образца 2 партии X10510, нагретого до 40°С, под атмосферой воздуха и защищенного от воздействия света.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следует понимать, что изложенное выше общее описание и следующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными и не являются ограничивающими заявленное изобретение. При использовании в настоящем документе применение единственного числа включает множественное число, если специально не оговорено иное. При использовании в настоящем документе, «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, использование термина «включая», а также других форм, таких как «включает» и «включен», не является ограничивающим. Заголовки разделов, используемые в настоящем документе, предназначены только для организационных целей и их не следует толковать как ограничения описываемого предмета обсуждения.

Следует понимать, что «(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамид» и «биматопрост» относятся к одному и тому же соединению и могут использоваться в тексте взаимозаменяемо.

Кроме того, следует понимать также, что «кристаллическая форма» и «полиморфная форма» могут использоваться взаимозаменяемо в тексте настоящего описания. «Кристаллическая форма I» или «кристаллическая форма II» могут также упоминаться как «полиморф I» или «полиморф II».

Если не представлены конкретные определения, то используемая номенклатура и лабораторные методы и способы аналитической химии, синтетической органической и неорганической химии, описанные в настоящем документе, являются известными в данной области. Стандартные химические символы используются взаимозаменяемо с полными названиями, представленными такими символами. Так, например, следует понимать, что термины «водород» и «Н» имеют одинаковое значение. Стандартные способы могут использоваться для химического синтеза, химического анализа и составления композиций.

В настоящем изобретении представлен биматопрост в новой полиморфной форме, обозначенной как полиморф II. Этот новый, более устойчивый полиморф, был открыт при воздействии на полиморф I повышенными температурами и влажностью. Во время этих исследований было обнаружено, что полиморф I количественно превращается в полиморф II при использовании контролируемых циклов нагревания и охлаждения, представленных далее в настоящем документе.

Биматопрост в кристаллической форме II был охарактеризован с использованием порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и инфракрасной спектроскопии.

Кристаллическая форма II биматопроста демонстрирует четкий спектр XRPD, который представлен далее на Фигуре 2. Диаграмма имеет характеристические пики, наблюдаемые (2θ): 3.60, 5.31, 7.09, 10.55, 12.24, 13.29, 14.55, 15.85, 17.60, 18.49, 19.00, 19.65, 21.10, 22.20, 22.69, 24.75 и 28.65.

Установлено, что полиморф II имеет эндотермический подъем около 70,9°C и пик при 74,5°C на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ превращения полиморфа I биматопроста в полиморф II биматопроста.

Обычные способы получения заданного полиморфа включают: модификацию условий кристаллизации (температура, растворитель и т.п.), перемешивание суспензии полиморфа I в различных органических растворителях (суспензионный способ); и добавление затравочных кристаллов полиморфа II в суспензию полиморфа I. Растворители, используемые в этих способах, обеспечивают достаточное молекулярное движение для ускорения нуклеации различных полиморфов. При проведении суспензионных исследований с полиморфом I биматопроста с использованием воды, этилацетата или циклогексана для получения полиморфа II конечный продукт представлял собой маслянистый остаток. Такой же результат был получен при добавлении затравочных кристаллов полиморфа II в суспензию. В случаях, когда суспензии, содержащие полиморф I, повторно нагревались и охлаждались, что является обычным способом, используемым для ускорения кристаллизации, не наблюдалось образования кристаллов полиморфа II.

Способ настоящего изобретения включает нагревание и охлаждения чистого лекарственного вещества в твердой форме. Этот способ является уникальным, поскольку не используются растворители для ускорения молекулярной подвижности и последующей нуклеации. Полиморф I биматопроста в твердом состоянии (20 мг) нагревали от 55°С до 72°С при скорости нагревания 2°С в минуту с последующим охлаждением от 72°С до 55°С со скоростью 0,2-0,5°С в минуту. Цикл повторили 3-9 раз. Полиморф I превратился в полиморф II. Образование полиморфа II подтвердили по DSC и XRPD (см. Примеры).

Фармацевтические композиции могут быть получены путем смешивания терапевтически эффективного количества полиморфа II биматопроста по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента с обычными офтальмически приемлемыми фармацевтическими носителями и путем приготовления единичной лекарственной формы, пригодной для местного глазного применения. Терапевтически эффективное количество обычно находится в диапазоне от около 0,0001 до около 5% (вес/об.), предпочтительно от около 0,001 до около 1,0% (вес/об.) в жидких композициях.

Для офтальмических применений предпочтительные растворы получают с использованием физиологического солевого раствора в качестве основного носителя. рН таких офтальмических растворах должен предпочтительно поддерживаться между 4,5 и 8,0 при помощи соответствующей буферной системы, нейтральный рН является предпочтительным, но не принципиальным. Композиции могут также содержать обычные, фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.

Предпочтительные консерванты, которые могут использоваться в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь этим, бензалкония хлорид, хлорбутанол, тимерозал, фенилртути ацетат и фенилртути нитрат. Предпочтительным поверхностно-активным веществом является, например, Твин 80. Точно также, различные пригодные носители могут использоваться в офтальмических композициях настоящего изобретения. Эти носители включают, но не ограничиваясь этим, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.

Регуляторы тоничности могут быть добавлены по необходимости или для удобства. Они включают, но не ограничиваясь этим, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин, или другие пригодные офтальмически приемлемые регуляторы тоничности.

Различные буферы и среды для регулирования рН могут использоваться в тех пределах, в каких полученная композиция остается офтальмически приемлемой. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для регулирования рН этих композиции при необходимости могут использоваться кислоты или основания.

Таким же образом, офтальмически приемлемые антиоксиданты для применения в настоящем изобретения включают, но не ограничиваясь этим, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.

Другими компонентами носителей, которые могут быть включены в офтальмические композиции, являются хелатирующие агенты. Предпочтительным хелатирующим агентом является эдетат динатрия, хотя могут использоваться также другие хелатирующие агенты вместо него или вместе с ним.

Компоненты обычно используются в следующих количествах:

Количество компонента (вес./вес.%): активный компонент около 0,001-5, консервант 0-0,10, носитель 0-40, регулятор тоничности 0-10, буфер 0,01-10, регулятор рН - необходимое количество до 4,5-7,5, антиоксидант - по необходимости, поверхностно-активное вещество - по необходимости, очищенная вода - по необходимости до 100%.

Фактическая доза активных соединений настоящего изобретения зависит от конкретного соединения и от состояния, подлежащего лечению; выбор соответствующей дозы находится в пределах знаний опытного специалиста.

Офтальмические композиции настоящего изобретения удобно упакованы в формы, пригодные для дозированного применения, такие как контейнеры, оснащенные пипеткой для облегчения введения в глаз. Контейнеры, пригодные для покапельного введения, обычно выполнены из подходящего инертного, нетоксичного пластикового материала, и обычно содержат от около 0,5 до около 15 мл раствора. Одна упаковка может содержать одну или более единичных доз.

Специальные растворы, не содержащие консервантов, обычно упаковываются в одноразовые контейнеры, содержащие до около десяти, предпочтительно до около пяти единичных доз, где стандартная единичная доза содержит от одной до около 8 капель, предпочтительно от одной до около 3 капель. Объем одной капли обычно составляет около 20-35 мл.

Представленные ниже примеры предназначены лишь для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует толковать как ограничивающие предмет изобретения.

ПРИМЕРЫ

Отбор партий биматопроста для полиморфов

Двадцать одну (21) партию биматопроста, представляющую три отдельных производственных процесса, отобрали для полиморфов при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (Perkin Elmer Thermal Analysis DSC-7). Каждую партию проанализировали в одном температурном диапазоне, от 30°С до 85°С, при скорости нагревания 1,0°С и 2,0°С в минуту. Результаты включают измеренную теплоту плавления (АН), начало плавления и температуру пика. Все партии показали устойчивые результаты, за исключением одной партии, показавшей второй термический переход (пик DSC) при более высокой температуре (см. Фигуру 3).

В Таблице 1 представлены полученные результаты, включая партию (08-А-014-3), показавшую результат, отличный от других партий.

Таблица 1:
Показательные партии биматопроста, проанализированные по DSC от 30°С до 85°С при скорости нагревания 2°С в минуту
№партии биматопроста Производственный процесс ΔН (Дж/г) Начало (°С) Пик (°С)
91110 1 53,0 61,1 65,0
Х10510 2 62,4 64,8 66,3
Х11192 3 61,2 65,1 66,8
08-А-014-3 3 27,7 64,9 66,3
08-А-014-3 3 48,4 71,1 73,7

Партия №Х11192 является текущим вторичным стандартным образцом. Все проанализированные партии показали сравнимые результаты с биматопростом в кристаллической форме I, за исключением одной, которая дала два термических перехода. Партия №08-А-014-3 показала два термических пика, при 66,3°С и 73,7°С. Пик при 66,3°С был таким же, как и в других 20 партиях биматопроста, и упоминается как полиморф I. Пик при 73,7°С (термический переход) не наблюдался в других партиях. Кристаллическая форма, обусловившая второй термический переход, упоминается как полиморф II. Подлинность полиморфа II подтвердили дополнительными экспериментами.

Подтверждение подлинности полиморфа II

Подтверждение подлинности полиморфа II выполнили при помощи следующих экспериментов:

Репрезентативную часть партии 08-А-014-3 подвергли контролируемому плавлению в закрытой кювете DSC со слабозакрытой крышкой (чтобы избежать повышения давления). Образец нагревали со скоростью 2,0°С в минуту до 72°С (где весь полиморф I расплавился, а полиморф II частично расплавился, так что расплавленная часть контактировала с чистым твердым полиморфом II). В этой точке частично расплавленный образец подвергли контролируемому охлаждению со скоростью 0,5°С и 1,0°С в минуту (см. Фигуру 4).

Когда температура образца достигла 30°С, в фазе охлаждения, материал предположительно должен был полностью кристаллизоваться в виде полиморфа II.

Для подтверждения этой гипотезы свежий охлажденный образец снова сканировали при нагревании со скоростью 2,0°С в минуту, от 30°С до 85°С (см. Фигуру 5). Используя температурную программу 2, был обнаружен только один термический переход в образце партии 08-А-014-3, который был обработан при температурной программе 1. Повышенная температура плавления показывает, что полиморф I превратился в кристаллическую структуру с более высокой температурой плавления (и предположительно более устойчивую), полиморф II. Температурные программы, описанные в этом разделе, представлены ниже:

Температурная программа 1 (частичное плавление):

1. Удержание в течение 1,0 минуты при 30°С

2. Нагревание от 30°С до 72°С со скоростью 2,0°С в минуту

3. Удержание в течение 1,0 минуты при 72°С (примечание: 73-74°С является вершиной пика, представляющего плавление полиморфа II)

4. Охлаждение от 72°С до 55°С со скоростью 0,5°С в минуту

5. Охлаждение от 55°С до 30°С со скоростью 1,0°С в минуту.

Температурная программа 2 (полное плавление): 1. Удержание в течение 1,0 минуты при 30°С 2. Нагревание от 30°С до 85°С со скоростью 2,0°С в минуту

Результаты представлены в Таблице 2.

Таблица 2:
Результаты партии 08-А-014-3 после обработки при температурныхпрограммах 1 и 2
Образец Начало (°С) Пик (°С)
Полиморф I (08-А-014-3) 65,4 66,8
Полиморф II (08-А-014-3) 71,9 74,4

Партия (08-А-014-3), которую обработали температурными программами DSC, представленными выше, проанализировали при помощи ВЭЖХ, и результаты хроматографии сравнили с результатами, полученными для контрольного образца (хранившегося при -20°С) из той же партии. Хроматографическое сравнение показало, что образец, подверженный частичному плавлению с последующим полным плавлением, был неизмененным биматопростом, имеющим по существу такое же количество примесей, как и контрольный (замороженный) образец.

Поскольку полиморф II был подтвержден и идентифицирован как биматопрост, то выделенные позднее партии биматопроста также проанализировали при помощи DSC. Результаты показали, что в этих партиях содержится только полиморф I.

Образцы биматопроста, представляющие четырнадцать (14) партий, подвергли анализу порошковой рентгеновской дифракции в SSCI, Inc. (3065 Kent Avenue, West Lafayette, IN 47906). В соответствии с анализом SSCI, результаты показали, что характеристики всех образцов, за исключением партии 08-А-014-3, были подобными в отношении положения пиков, что позволяет предположить, что эти образцы были одной морфологической формы. Характеристика партии 08-А-014-3 содержала дополнительные сигналы, позволяя предположить, что этот образец был либо смесью форм, либо второй кристаллической формой. Результаты DSC и ВЭЖХ подтвердили заключение о том, что партия 08-А-014-3 была смесью двух полиморфных форм биматопроста.

Перекристаллизация биматопроста

Партию биматопроста Х11113 использовали в исследовании перекристаллизации. Ее перекристаллизовали с использованием семи систем растворителей:

1 дихлорметан/гексан

2 хлороформ

3 хлороформ/толуол

4 хлороформ/гексан

5 этилацетат

6 дихлорметан

7 хлороформ/пентан

Образец, выделенный из каждой системы растворителей, проанализировали при помощи DSC. Результаты показали присутствие только полиморфа I во всех образцах. Также для каждого перекристаллизованного образца были выполнены анализы ВЭЖХ и результаты этих анализов представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Результаты анализа ВЭЖХ перекристаллизованных образцов биматопроста
Примеси, площадь, %
Образец, перекристаллизованный из указанной системы Бимато-прост (вес./вес.%) Общее количество не установленных 15-Р изомер 5,6-трансизомер 15-кето аналог
контрольный XI1113 98,17 0,04 0,44 0,28 0,22
дихлорметан/гексан 97,76 0,16 0,20 0,21 0,40
хлороформ 97,06 0,40 0,27 0,25 0,76
хлороформ/толуол 97,63 0,50 0,32 0,16 0,41
хлороформ/гексан 97,56 0,43 0,24 0,23 0,81
этилацетат 97,44 0,22 0,25 0,22 0,53
дихлорметан 97,78 0,24 0,21 0,21 0,40
хлороформ/пентан 97,39 0,29 0,29 0,22 0,55

Хроматографические результаты перекристаллизованных образцов были сравнимы с результатами соответствующих контрольных образцов (до перекристаллизации). Увеличение содержания 15-кето, вероятно, было результатом воздействия на образцы окружающего воздуха в ходе экспериментов перекристаллизации. Не было сделано попыток защитить образцы от воздействия окружающих условий (температуры, воздуха, влажности, света) в ходе экспериментов перекристаллизации. Аналитические значения биматопроста оставались на уровне выше 97 вес./вес.% и общие результаты показали, что процесс перекристаллизации не ухудшил образцы значительно.

Твердофазное полиморфное превращение в образцах программы формальной устойчивости

При обычном визуальном осмотре один из образцов биматопроста (партия XI0510) в исследовании формальной устойчивости продемонстрировал частицы янтарного цвета, включенные в более крупный кусок белого активного фармацевтического компонента (API). Анализы DSC и ИК подтвердили, что образец X10510, хранившийся 18 месяцев при 25°С/60% отн. вл., содержит значительное количество полиморфа II. Окрашенные частицы отделили от белого лекарственного вещества и выполнили DSC для обоих образцов. Результаты представлены в Таблице 4.

Таблица 4.
Калориметрические результаты белых и окрашенных частиц биматопроста, обнаруженных в партии Х10510 при 25°С/60% отн. вл. (18 месяцев)
Частицы АН (Дж/г) Начало (°С) Пик (°С)
Белые 75,6 70,2 73,0
Окрашенные 73,3 70,4 73,4

Частицы проанализировали при помощи ВЭЖХ и результаты подтвердили, что они являются неизменным биматопростом. Те же образцы подвергли твердофазному ИК спектральному анализу. Результаты спектроскопического исследования подтвердили, что белые и окрашенные частицы не имеют существенных химических или морфологических различий. Сравнение спектров этих образцов со спектром контрольного образца показало некоторые явные различия в особенностях кристаллов.

Для определения факта спонтанного превращения биматопроста из полиморфа I в полиморф II при повышенных температурах (т.е. выше, чем предписанная температура хранения), ряд других партий в программе формальной устойчивости также проанализировали при помощи DSC. Результаты представлены в Таблице 5.

Таблица 5.
Калориметрические результаты репрезентативных образцов программы формальной устойчивости
Партия образце в Условия устойчивости Момент времени (месяцы) Тип частиц АН(Дж/г) Начало (°С) Пик (°С)
Х10510 40°С/75% отн. вл. 3 белые 69,2 67,4 71,5
Х11113 40°С/75% отн. вл. 3 белые 67,0 69,3 72,5
Х10554 25°С/60% отн. вл. 18 белые 79,8 70,6 73,1
полупрозрачные 78,5 70,9 73,9

Все образцы, исследованные на формальную устойчивость, состояли из полиморфа II. Поскольку контрольные (замороженные) образцы из тех же партий ранее анализировались при помощи DSC с результатами, показавшими, что ни один из них не содержит полиморфа II, то это является ясным показателем того, что полиморфическое превращение произошло в использованных условиях устойчивости.

Твердофазное полиморфическое превращение в образцах в лабораторном испытании в экстремальных условиях

Спонтанное твердофазное полиморфическое превращение наблюдали в лабораторном исследовании в экстремальных условиях. Две партии биматопроста (X11192 и X10510) подвергли различным экстремальным стрессовым условиям при 40°С (см. Таблицу 6). Экспериментальный план включал окружающий воздух и атмосферу аргона, воздействие флуоресцентного света и различных соотношений поверхности к объему. Образцы в момент времени на 70 день проанализировали при помощи ВЭЖХ и DSC. Результаты DSC показали, что все образцы являлись полиморфом I, за исключением двух образцов партии X10510, на которые действовали атмосферой окружающей среды (независимо от действия света). Эти образцы подверглись частичному морфологическому превращению, в котором оба полиморфа I и II присутствовали одновременно (см. Фигуры 6 и 7).

Таблица 6.
Калориметрические результаты устойчивости образцов в лабораторном испытании в экстремальных условиях с более низким соотношением поверхности к объему (толщина слоя 4 мм) для партий биматопроста Х11192 и Х10510
Образец Условия хранения ΔН(Дж/г) Пик (°С) Пик (°С)
Х11192 Контрольный образец (фризер) 61,2 66,8
Х11192 40°С/воздух/свет 60,4 66,9 --
Х11192 40°С/аргон/свет 60,2 66,9 --
Х11192 40°С/воздух/темнота 61,3 67,1 --
Х11192 40°С/аргон/темнота 60,8 67,2 --
Х10510 Контрольный образец (фризер) 62,4 66,3 --
Х10510 40°С/воздух/свет 58,0* ~63 71,8
Х10510 40°С/аргон/свет 56,6 65,0
Х10510 40°С/воздух/темнота 59,2* 65,4 73,0
Х10510 40°С/аргон/темнота 58,2 63,6 -
* Общая теплота плавления полиморфов I и II

Результаты ВЭЖХ показали, что образцы, продемонстрировавшие два термических перехода, были чистым биматопростом и не являлись продуктом разложения. Три образца проанализировали при помощи инфракрасной спектроскопии (ИК), ЯМР и XRPD для дополнительного подтверждения подлинности каждого образца. Эти образцы были следующими:

Образец А X10510 API, хранившийся при 40°С/75% отн. вл. в течение 3 месяцев; полиморф II

Образец В X10510 API, хранившийся при 40°С/освещении/атмосфере воздуха в течение 70 дней

Образец С XI0510 API, контрольный образец, хранившийся в фризере (см. Таблицу 6); полиморф I

Параметры ЯМР образцов подтвердили, что все они были чистым биматопростом.

Исследование при помощи ИК-спектроскопии также подтвердило, что эти образцы были чистым биматопростом. Различия в спектрах выявили, что образцы А и С представлены различными особенностями кристаллов. ИК-спектр образца В позволяет предположить, что его кристаллическая структура является смесью образцов А и С. Соответственно, результаты DSC показали, что образец В является частично превращенным в полиморф II.

Определение растворимости в воде полиморфа II

Растворимость полиморфа II в воде определили путем подготовки в двух экземплярах 0,4% суспензии образца формальной устойчивости (партия Х10510, хранившаяся при 25°С/60% отн. вл. в течение 23 месяцев, подтвержденная как полиморф II). Использовали температурную программу 1 (удержание в течение 1,0 минуты при 30°С, а затем нагрев от 30°С до 85°С со скоростью 2,0°С в минуту) для тестирования 23-месячного образца устойчивости при помощи DSC для повторного подтверждения присутствия только полиморфа II (что действительно имело место). Суспензию оставили непрерывно вращаться в течение выходных дней. Надосадочную жидкость проанализировали при помощи ВЭЖХ, используя вторичный стандартный образец X11192 для определения содержания лекарства. Растворимость полиморфа II биматопроста составила 0,3 вес./вес.%, что также совпадает с растворимостью полиморфа I. Поэтому в отношении растворимости в воде между этими двумя полиморфами разницы нет. Поскольку активный фармацевтический компонент будет использоваться в композициях в концентрации, которая составляет лишь одну десятую от растворимости в воде активного фармацевтического компонента (такого, как любой из двух полиморфов), то кристаллическая структура не влияет на характеристики продукта или производственный процесс.

Выводы

Подтвержденный полиморфизм биматопроста не влияет на физико-химическую устойчивость жидкой композиции, лекарственного продукта. Растворимость любого из двух полиморфов в десять раз выше, чем концентрация лекарства в продукте. Ни в одной из партий, хранившихся в рекомендованных условиях хранения, не обнаружено полиморфического превращения или разложения.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано в отношении этих конкретных примеров, следует понимать, что другие модификации и варианты являются возможными без отклонения от общей идеи настоящего изобретения.

Условия проведения XRPD

Инструмент: рентгеновский порошковый дифрактометр Rigaku Miniflex

Материал анода/длина волны: Cu Kα/λ=1,5406 , 30 кВ/15 мА

Скорость сканирования: 1° (2θ)/мин

Диапазон сканирования: 3-45° (2θ)

Шаг сканирования: 0,05° (2θ)

1. (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамид, имеющий структуру

в кристаллической форме II, имеющей диаграмму порошковой рентгеновской дифракции с пиками около (2θ): 3,60, 5,31, 7,09, 10,55, 12,24, 13,29, 14,55, 15,85, 17,60, 18,49, 19,00, 19,65, 21,10, 22,20, 22,69, 24,75 и 28,65.

2. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что имеет, по существу, диаграмму рентгеновской дифракции, характеризующуюся пиками (2θ): 3,60, 5,31, 7,09, 10,55, 12,24, 13,29, 14,55, 15,85, 17,60, 18,49, 19,00, 19,65, 21,10, 22,20, 22,69, 24,75 и 28,65.

3. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что имеет эндотермический подъем примерно при 70,9°C и пик при 74,5°C на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии.

4. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения глазной гипертензии и глаукомы, включающая терапевтически эффективное количество (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида в кристаллической форме II в офтальмически приемлемом носителе.

5. Способ лечения глазной гипертензии, включающий введение нуждающемуся пациенту (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(Е,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамид в кристаллической форме II в офтальмически приемлемом носителе.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что офтальмически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из офтальмически приемлемых разбавителей, буферов, хлороводородной кислоты, гидроксида натрия, консервантов, стабилизаторов, регуляторов тоничности, средств увеличения вязкости, хелатирующих агентов, поверхностно-активных веществ и/или солюбилизаторов и их комбинаций.

7. Способ лечения глаукомы, включающий введение нуждающемуся пациенту (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(Е,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамид в кристаллической форме II в офтальмически приемлемом носителе.

8. Способ превращения (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида из кристаллической формы I в кристаллическую форму II, включающий:
a) нагревание (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(Е,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида в кристаллической форме I в твердом состоянии от около 55°C до около 72°C при скорости нагревания около 2°C в минуту;
b) охлаждение кристаллического (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида от около 72°C до около 55°C при скорости охлаждения около 0,2-0,5°C в минуту;
c) повторение этапов a) и b) от 3 до около 9 раз;
таким образом, превращая кристаллическую форму I в кристаллическую форму II.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биохимии и может найти применение в медицине при терапии воспалительных состояний, сопровождающихся болевым синдромом, путем введения производных простагландина, обладающих противовоспалительной и анальгезирующей активностью, общей формулы ( I ) где X=NH, NH-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH или NH-CH2-CH2-O-C(O)-NH.

Изобретение относится к новым аналогам 11,15,19-тригидрокси-9-гало-простагландина и их применению в качестве глазных гипотензивных средств, средств для лечения глаукомы, а также для улучшения роста волос или улучшения внешнего вида волос, а именно к соединениям формулы , где пунктирная линия означает наличие или отсутствие связи; Y имеет от 1 до 14 атомов углерода и является: функциональной группой карбоновой кислоты или ее сложным эфиром; X представляет собой галоген; Z представляет собой -OH; каждый R1 независимо является CH2, или, если R1 образует двойную связь с другим R1, то оба являются CH, и каждый R независимо является -H.

Изобретение относится к новому соединению формулы где Y представляет собой или или его фармацевтически приемлемой соли. Указанное соединение применяют для лечения состояний глаз, заболеваний кишечника и облысения. .

Изобретение относится к области биохимии и касается средства, обладающего нейрозащитным действием, представляющего собой простамид формулы (1), которое может найти применение в медицине при терапии ишемических поражений мозга и нейродегенеративных заболеваний.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к средству, представляющему собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина E1 формулы (I), проявляющему утеротоническую активность.
Изобретение относится к фармацевтике. .

Изобретение относится к производному простагландина общей формулы (I):(I) где Х - атом галогена в - или -замещении, Y - этиниленовая группа, R1 - С3-10циклоалкильная группа, R 2 - H или группа CO2R 3, R3 - H, C1-4 алкильная группа, n=1-3 и р=0, или его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и органической химии и касается новых соединений, обладающих свойствами агониста ЕР4, и их применения в качестве агониста ЕР4 для получения фармацевтической композиции для лечения нарушений, связанных с уменьшением костной массы.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии. Ретробульбарное субтеноновое пространство заполняют длительно рассасывающимся веществом, используя парабульбарный доступ в нижне-наружном квадранте конъюнктивальной полости.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии и фармакологии, и предназначено для лечения глаукомы. Фармацевтическая композиция для лечения глаукомы содержит тимолол, консервант, гиалуроновую кислоту и/или карбомер и воду.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и касается лечения неоваскулярной глаукомы. Для этого сначала осуществляют введение ингибитора VEGF ранибизумаба в количестве 0,05 мл с помощью инъекционной иглы 30 G в проекции плоской части цилиарного тела в 3,5-4,0 мм от лимба через двухступенчатый самогерметизирующийся прокол склеры в стекловидное тело.

Изобретение относится к твердой форме, включающей кристаллическое соединение формулы 1: или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату. Кристаллическое соединение формулы 1 представляет собой кристаллическую форму А формулы 1 и имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики, в приблизительных положениях пиков: 17,26±0,10, 21,60±0,10 и 27,73±0,10 градусов 2θ и по меньшей мере в приблизительных положениях пиков: 9,68±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10 и 29,08±0,10 градусов 2θ.

Изобретение относится к производному дифенилсульфида, которое может применяться в медицине в качестве антагониста S1P3 рецептора, общей формулы (1) где R1 представляет собой С1-6-алкоксигруппу, R2 представляет собой пропил или аллил, X представляет собой метилен или атом кислорода и Z представляет собой атом галогена.

Изобретение относится к медицине, а именно офтальмологии, и может быть использовано для лечения повышенного внутриглазного давления. Для этого в переднюю камеру глаза при помощи аппликатора имплантируют по меньшей мере два биоразлагаемых внутрикамерных имплантатата с пролонгированным высвобождением, каждый из которых содержит по меньшей мере один простамид, при этом каждый из указанных по меньшей мере двух биоразлагаемых имплантатов с пролонгированным высвобождением высвобождает от 100 нг в день до 900 нг в день по меньшей мере одного указанного простамида в течение жизни имплантата, причем каждый из указанных по меньшей мере двух биоразлагаемых имплантатов с пролонгированным высвобождением содержит 5-40% по меньшей мере один простамид, 10-60% R203S, который является поли(D,L-лактидом), обладающим собственной вязкостью 0,25-0,35 дл/г, 5-20% R202H, который является поли(D,L-лактидом), обладающим собственной вязкостью 0,16-0,24 дл/г, 5-40% RG752S, который является поли(D,L-лактид-ко-гликолидом), имеющим молярное соотношение D,L-лактид:гликолид от 73:27 до 77:23 и собственную вязкость 0,16-0,24 дл/г, и 5-15% полиэтиленгликоля (ПЭГ) 3350.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (1), где каждый из заместителей R1 и R2 независимо представляет собой атом водорода или линейную алкильную группу, включающую 1-3 атома углерода, R3 означает алкильную группу, включающую 1-4 атома углерода, или его фармацевтически приемлемой соли, а также изобретение относится к лекарственному средству, включающему это соединение в качестве антагониста EP4, применимое для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, сердечных заболеваний, респираторных заболеваний, глазных заболеваний, почечных заболеваний, заболеваний печени, заболеваний костей, язвенного заболеваний пищеварительного тракта, язвенного колита или болезни Крона, а также неврологических заболеваний, кожных заболеваний и т.п.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу или его антиген-связывающему фрагменту, которые специфически связываются с TNFα человека . Также раскрыты выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая вышеуказанное антитело, вектор экспрессии, содержащий указанную молекулу нуклеиновой кислоты, и клетка-хозяин, содержащая указанный вектор, для экспрессии вышеуказанного антитела.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для реваскуляризации заднего полюса глазного яблока у больных глаукомой. В качестве имплантата для реваскуляризации заднего полюса глазного яблока используют композитный пористый материал на основе трековых мембран из полиэтилентерефталата или поликарбоната с улучшенными медико-биологическими свойствами.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения глаукомной оптической нейропатии. Для этого назначают нейромидин внутримышечно по 1 мл 0,5% раствора один раз в день, курс лечения 10 дней; затем в таблетках по 20 мг по 2 раза в день, курс лечения 20 дней; кратность повторения курса более одного раза в год.

Изобретение относится к области биохимии и может найти применение в медицине при терапии воспалительных состояний, сопровождающихся болевым синдромом, путем введения производных простагландина, обладающих противовоспалительной и анальгезирующей активностью, общей формулы ( I ) где X=NH, NH-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH или NH-CH2-CH2-O-C(O)-NH.
Наверх