Пестицидные арилпирролидины



Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины
Пестицидные арилпирролидины

 


Владельцы патента RU 2578720:

Байер Интеллектуэль Проперти ГМБХ (DE)

Изобретение относится к производным арилпирролидинов структурной формулы (I), которые могут быть использованы в качестве инсектицидов и акарицидов. В формуле (I) R1 представляет собой C1-12 галоалкил, R2 представляет собой оксо и n равно 1 или 2, если пунктирная линия в формуле (I) обозначает связь, так что R2 связан через двойную связь с пирролидиновым кольцом; или R2 представляет собой гидрокси, n равно 1, если пунктирная линия в формуле (I) не имеет значения, так что R2 связан через простую связь с пирролидиновым кольцом; A представляет собой C-X3 или азот; X1, X2, X3 и X4 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-12 алкил, C1-12 галоалкил, B1 представляет собой C-Y1 или азот; B2 представляет собой C-Y2; B3 представляет собой C-Y3; B4 представляет собой C-Y4 или азот; или B3, B4 и связь между B3 и B4 вместе представляют собой серу; Y1, Y2, Y3, и Y4 каждый независимо представляет собой водород, галоген, циано, C1-12 алкил, C1-12 галоалкил, C3 циклоалкил, C1-12 алкокси, C1-12 галоалкокси, C6 арил или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 атом N в качестве гетероатома. Значения радикалов G, (Z), I, W, R3, R5-R7, m приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений и к применению соединений для контроля насекомых и паукообразных. 5 н. и 10 з. п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к новым арилпирролидинам и их применению в качестве пестицидов.

Несколько арилпирролидиновых соединений были описаны в WO 2008/128711, WO 2010/043315, которые могут применяться в качестве контролирующих вредителей средств. Более того, из JP 2008-110971 несколько содержащих азот гетероциклических соединений, как известно, полезны в качестве контролирующих вредителей средств.

Так как экологические и экономические требования к современным средствам для обработки растений непрерывно растут, особенно в отношении применяемого количества, образования осадка, селективности, токсичности и методики благоприятного получения, а также, например, потому что могут возникать проблемы резистентности, существует актуальная в настоящее время задача разработки новых средств для обработки растений, которые по меньшей мере в определенных областях способны демонстрировать преимущества по сравнению с известными средствами.

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для разработки новых соединений, которые весьма эффективны в качестве пестицидов и имеют широкий спектр применения. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что новые арилпирролидины, представленные следующей формулой (I), имеют высокую активность, широкий спектр применения и являются безопасными, а также эффективны против вредителей, которые резистентны к органическому фосфористому средству или карбаматному средству.

Таким образом, настоящее изобретение относится к арилпирролидиновым соединениям формулы (I):

,

где

в формуле (I) пунктирная линия обозначает связь или не имеет значения, что означает, что R2 может быть связан с пирролидиновым кольцом через двойную связь или простую связь;

если пунктирная линия обозначает связь, так что R2 связан с пирролидиновым кольцом через двойную связь, тогда R2 представляет собой оксо и/или тиоксо, и n равно 1 или 2; предпочтительно R2 представляет собой оксо, и n равно 1;

если пунктирная линия не имеет значения, так что R2 связан с пирролидиновым кольцом через простую связь, тогда R2 независимо представляет собой галоген, нитро, циано, гидрокси, меркапто, амино, C1-12алкил, C1-12галоалкил, C1-12алкокси, C1-12галоалкокси, C1-12алкилсульфенил, C1-12алкилсульфинил, C1-12алкилсульфонил, C1-12галоалкилсульфенил, C1-12галоалкилсульфинил, C1-12галоалкилсульфонил, пентафторид серы, C1-12алкокси-карбонил, C1-12галоалкокси-карбонил, C1-12алкокси-карбонилокси или C1-12галоалкокси-карбонилокси; предпочтительно R2 представляет собой гидрокси, хлор, бром или иод, и n равно 1 или 2; более предпочтительно R2 представляет собой гидроксил, и n равно 1 или 2 (предпочтительно n равно 1);

R1 представляет собой C1-12алкил, C3-8циклоалкил, C1-12галоалкил, C3-8галоциклоалкил; R1 представляет собой предпочтительно C1-4галоалкил; более предпочтительно R1 представляет собой CF3;

A представляет собой C-X3 или азот;

X1, X2, X3 и X4 каждый независимо представляет собой водород, галоген, нитро, циано, гидрокси, меркапто, амино, C1-12алкил, C1-12галоалкил, C1-12алкокси, C1-12галоалкокси, C1-12алкилсульфенил, C1-12алкилсульфинил, C1-12алкилсульфонил, C1-12галоалкилсульфенил, C1-12галоалкилсульфинил, C1-12галоалкилсульфонил, C1-12алкиламино, ди(C1-12алкил)амино, C1-12галоалкиламино, ди(C1-12галоалкил)амино, (C1-12алкил)(C1-12галоалкил)амино или пентафторид серы; предпочтительно X1, X2, X3 и X4 каждый независимо представляет собой водород, фтор, хлор, бром или иод или C1-4галоалкил; более предпочтительно X1, X2, X3 и X4 каждый независимо представляет собой водород, фтор, хлор, бром или трифторметил;

B1 представляет собой C-Y1 или азот; B1 предпочтительно представляет собой C-H, C-F или азот;

B2 представляет собой C-Y2 или азот; B2 предпочтительно представляет собой C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-CH3, C-CH2CH3, C-CF2H, C-CF3, C-OCF2H, С-OCF3 или азот;

B3 представляет собой C-Y3 или азот; B3 предпочтительно представляет собой C-H;

B4 представляет собой C-Y4 или азот; B4 предпочтительно представляет собой C-H, или C-F или азот; или

B3, B4 и связь между B3 и B4 вместе представляют собой серу, таким образом, обеспечивая тиофенильную или тиазолильную составляющую (последняя в случае, если B1 представляет собой азот)

Y1, Y2, Y3 и Y4 каждый независимо представляет собой водород, галоген, нитро, циано, гидрокси, меркапто, амино, C1-12алкил, C1-12галоалкил, C3-8циклоалкил, C3-8галоциклоалкил, C1-12алкокси, C1-12галоалкокси, C1-12алкилсульфенил, C1-12алкилсульфинил, C1-12алкилсульфонил, C1-12галоалкилсульфенил, C1-12галоалкилсульфинил, C1-12галоалкилсульфонил, C1-12алкиламино, ди(C1-12алкил)амино, C1-12галоалкиламино, ди(C1-12галоалкил)амино, (C1-12алкил)(C1-12галоалкил)амино, пентафторид серы, арил или гетероциклил;

Y1, Y2, Y3 и Y4 предпочтительно каждый независимо предпочтительно представляет собой водород, галоген, C1-4алкил, C1-4галоалкил, C1-4галоалкокси, фенил, пиридил, C1-4алкокси, циано, циклопропил; более предпочтительно Y1 представляет собой водород или фтор, и/или Y2 представляет собой водород, галоген (фтор, хлор, бром, иод), метил, этил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, хлордифторметил, метокси, циано, циклопропил, пиридил, фенил, дифторметокси и трифторметокси, и/или Y3 представляет собой водород, и/или Y4 представляет собой водород, фтор; или

где химическая составляющая (α) в формуле (I), представленная следующей формулой:

представляет собой одну из следующих химических составляющих (β) или (γ);

,

где

B4 и B3 имеют значения, приведенные выше

Y5 представляет собой водород, галоген, нитро, циано, гидрокси, меркапто, амино, C1-12алкил, C1-12галоалкил, C3-8циклоалкил, C3-8галоциклоалкил, C1-12алкокси, C1-12галоалкокси, C1-12алкилсульфенил, C1-12алкилсульфинил, C1-12алкилсульфонил, C1-12галоалкилсульфенил, C1-12галоалкилсульфинил, C1-12галоалкилсульфонил, C1-12алкиламино, ди(C1-12алкил)амино, C1-12галоалкиламино, ди(C1-12галоалкил)амино, (C1-12алкил)(C1-12галоалкил)амино или пентафторид серы; Y5 предпочтительно представляет собой водород, галоген, C1-4алкил или C1-4галоалкил; Y5 more предпочтительно представляет собой водород, фтор, хлор, метил, или трифторметил; и

n' равно 1, 2, 3 или 4; предпочтительно n' равно 1 или 2; более предпочтительно n' равно 1;

G представляет собой химическую составляющую (δ) или (ε)

,

или представляет собой необязательно замещенную гетероциклильную группу, выбранную из G1-G9:

,

где

(Z) представляет собой водород, галоген, нитро, циано, гидрокси, меркапто, амино, C1-12алкил, C1-12галоалкил, C1-12алкокси, C1-12галоалкокси, C1-12алкилсульфенил, C1-12алкилсульфинил, C1-12алкилсульфонил, C1-12галоалкилсульфенил, C1-12галоалкилсульфинил, C1-12галоалкилсульфонил или пентафторид серы; (Z) предпочтительно представляет собой циановодород, галоген, C1-4алкил или C1-4галоалкил; (Z) более предпочтительно представляет собой циановодород, фтор, хлор, метил, или трифторметил; и

l равно 1, 2 или 3; предпочтительно l равно или 2; более предпочтительно l равно 1;

R3 представляет собой водород, циано, гидрокси, меркапто, амино, C1-12алкил, C1-12галоалкил, C2-12алкенил, C2-12галоалкенил, C2-12алкинил, C2-12галоалкинил, C1-12алкил-карбонил, C1-12галоалкил-карбонил, C1-12алкокси-карбонил или C1-12галоалкокси-карбонил; предпочтительно R3 представляет собой водород, C1-4алкил, C1-4галоалкил, C3-4алкенил, C1-6алкил-карбонил, C1-6алкокси-карбонил; более предпочтительно R3 представляет собой водород; или

R3 представляет собой C1-12алкокси-C1-12алкил, или циано-C1-12алкил; предпочтительно R3 представляет собой C1-6алкокси-C1-6алкил, или циано-C1-6алкил; более предпочтительно R3 представляет собой метокси-метил, метокси-этил, этокси-метил, этокси-этил или цианометил;

R4 представляет собой водород, циано, гидрокси, меркапто, амино, C1-12алкил, C1-12галоалкил, C3-8циклоалкил, C3-8галоциклоалкил, C3-8циклоалкил-C1-12алкил, C3-8галоциклоалкил-C1-12алкил, C2-12алкенил, C2-12галоалкенил, C2-12алкинил, C2-12галоалкинил, C1-12алкокси, C1-12галоалкокси, C1-12алкокси-C1-12алкил, C1-12галоалкокси-C1-12алкил, C1-12алкил-S-C1-12алкил, C1-12галоалкил-S-C1-12алкил, C1-12алкил-S(O)-C1-12алкил, C1-12галоалкил-S(O)-C1-12алкил, C1-12алкил-S(O)2-C1-12алкил, C1-12галоалкил-S(O)2-C1-12алкил, C1-12алкилсульфонил, C1-12галоалкилсульфонил, C1-12алкиламино, ди(C1-12алкил)амино, C1-12галоалкиламино, ди(C1-12галоалкил)амино, (C1-12алкил)(C1-12галоалкил)амино, циано-C1-12алкил, циано-C3-8циклоалкил, арил, арил-C1-12алкил, гетероциклическую группу, C1-12алкил, замещенный гетероциклической группой, C1-12алкил-O-N=CH-, C1-12галоалкил-O-N=CH- или (R8)(R9)N-CO-C1-12алкил;

R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород, циано, C1-12алкил, C1-12галоалкил, C3-8циклоалкил, C3-8галоциклоалкил, C1-12алкокси-карбонил или C1-12галоалкокси-карбонил; предпочтительно R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород, циано, C1-4алкил, C1-4галоалкил или циклопропил, более предпочтительно R5 и R6 каждый независимо представляет собой водород, трифторметил или метил;

R7 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-12алкил, C1-12цианоалкил и C1-12галоалкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, C3-8галоциклоалкил, C3-8циклоалкил-C1-12алкил, и C3-8галоциклоалкил-C1-12алкил, C2-12алкенил, C2-12галоалкенил, C2-12алкинил, C2-12галоалкинил, C1-12алкокси, C1-12галоалкокси, C1-12алкокси-C1-12алкил, C1-12галоалкокси-C1-12алкил, C1-12алкил-S-C1-12алкил, C1-12галоалкил-S-C1-12алкил, C1-12алкил-S(O)-C1-12алкил, C1-12галоалкил-S(O)-C1-12алкил, C1-12алкил-S(O)2-C1-12алкил, C1-12галоалкил-S(O)2-C1-12алкил, амино, C1-12алкиламино, ди(C1-12алкил)амино, C1-12галоалкиламино, ди(C1-12галоалкил)амино, (C1-12алкил)(C1-12галоалкил)амино, необязательно замещенный арил и арил-C1-12алкил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, C1-12алкил, замещенный гетероциклической группой, C1-12алкилкарбонил, C1-12алоалкилкарбонил или (R8)(R9)N-CO-; предпочтительно R7 представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил, C1-6цианоалкил, и C1-6галоалкил, необязательно замещенный C3-6циклоалкил, C3-6галоциклоалкил, C3-6циклоалкил-C1-4алкил, и C3-6галоциклоалкил-C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6галоалкенил, C1-4алкокси, C1-4галоалкокси, C1-4алкокси-C1-4алкил, C1-4алкил-S-C1-4алкил, C1-4алкил-S(O)-C1-4алкил или C1-4алкил-S(O)2-C1-4алкил, необязательно замещенный фенил и фенил-C1-6алкил, метиламино, диметиламино, этиламино, циклопропиламино, проп-2-ин-1-иламино, необязательно замещенную гетероциклическую группу; более предпочтительно R7 представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил (в частности метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил или трет-бутил), C1-6цианоалкил (в частности цианометил), C1-6галоалкил (в частности этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, трет-бутил, любой из которых замещен 1-5 атомами фтора и/или атомами хлора), C1-4алкокси (в частности метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси), C1-4галоалкокси (в частности метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, любой из которых замещен 1-5 атомами фтора и/или атомами хлора), C1-4алкокси-C1-4алкил (в частности метокси-метил, метокси-этил, этокси-метил, этокси-этил), C1-4алкокси-C1-4галоалкил (в частности метокси-метил, метокси-этил, этокси-метил, этокси-этил, любая из алкильной группы необязательно замещена 1-5 атомами фтора и/или атомами хлора), необязательно замещенный фтором или хлором C1-4алкил-S-C1-4алкил, C1-4алкил-S(O)-C1-4алкил или C1-4алкил-S(O)2-C1-4алкил (в частности (метилсульфанил)метил, (метилсульфинил)метил, (метилсульфонил)метил, любой из которых необязательно замещен 1-5 атомами фтора и/или атомами хлора), необязательно замещенный 1-5 атомами фтора или хлора метиламино, диметиламино, этиламино, циклопропиламино и проп-2-ин-1-иламино, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора, хлора, или C1-4галоалкил, замещенный C3-6циклоалкил (в частности циклопропил, циклобутил, любой из которых необязательно замещен 1-5 атомами фтора и/или атомами хлора и/или C1-4галоалкил (например, CF3), необязательно замещенный 1-5 атомами фтора или хлора C3-6циклоалкил-C1-4алкил (в частности циклопропил-метил, циклопропил-этил циклобутил-метил, циклобутил-этил, любой из которых необязательно замещен 1-5 атомами фтора и/или атомами хлора), или необязательно замещенная 1-5 атомами фтора или хлора гетероциклическая группа, такая как C3-6гетероциклоалкил (в частности оксетан-3-ил, тиетан-3-ил, 1-оксидотиетан-3-ил, 1,1-диоксидотиетан-3-ил, любой из которых необязательно замещен 1-5 атомами фтора и/или атомами хлора), необязательно замещенный 1-4 атомами галогенов, или C1-4галоалкил, замещенный фенилом или фенил -C1-4алкил;

R8 и R9 каждый независимо представляет собой водород, циано, гидрокси, амино, C1-12алкил, C1-12галоалкил, C3-8циклоалкил, C3-8галоциклоалкил, C3-8циклоалкил-C1-12алкил, C3-8галоциклоалкил-C1-12алкил, C2-12алкенил, C2-12галоалкенил, C2-12алкинил, C2-12галоалкинил, C1-12алкокси, C1-12галоалкокси, C1-12алкокси-C1-12алкил, C1-12галоалкокси-C1-12алкил, C1-12алкил-S-C1-12алкил, C1-12галоалкил-S-C1-12алкил, C1-12алкил-S(O)-C1-12алкил, C1-12галоалкил-S(O)-C1-12алкил, C1-12алкил-S(O)2-C1-12алкил, C1-12галоалкил-S(O)2-C1-12алкил, C1-12алкилсульфонил, C1-12галоалкилсульфонил, C1-12алкиламино, ди(C1-12алкил)амино, C1-12галоалкиламино, ди(C1-12галоалкил)амино, (C1-12алкил)(C1-12галоалкил)амино, циано-C1-12алкил, циано-C3-8циклоалкил, арил, арил-C1-2 алкил, гетероциклическую группу или C1-12и алкил, замещенный гетероциклической группой;

W представляет собой кислород или серу, предпочтительно кислород;

m равно 1 или 2, предпочтительно 1;

когда B2 представляет собой C-Y2, тогда любой один из пары Y2 и R5 или пара Y2 и R6 может образовывать, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, и далее вместе с атомом (атомами) углерода между указанными атомами углерода, 5- 7-членное углеводородное кольцо, которое может быть ненасыщенным, и предпочтительно оба представляют собой водород, или один представляет собой водород, и другой представляет собой C1-4алкил, более предпочтительно один представляет собой водород, и другой представляет собой C1-4алкил, и когда один представляет собой водород, и другой представляет собой C1-4алкил, стереоконфигурация углерода, с которым R5 и R6 связаны, предпочтительно имеет (S) форму; в частности

Если в соединениях формулы (I) G представляет собой химическую составляющую (ε), где m равно 1, B2 равно C-Y2, тогда R5 и Y2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, вместе с химической составляющей (α), могут образовывать следующую циклическую химическую составляющую (κ)

где

E представляет собой кислород, серу или C1-3алкандиильную группу, которая может быть необязательно замещена 1 или 2 C1-C6алкильными группами; и

R6' представляет собой водород или C1-C6алкил.

Если в соединениях формулы (I) G представляет собой химическую составляющую (ε), где R5 представляет собой метил, R6 представляет собой водород, и m равно 1, тогда стереоконфигурация углерода, с которым R5 и R6 связаны, предпочтительно представляет собой (S) форму или смесь (S) формы и (R) формы, где предпочтительно (S) форма присутствует в более высокой доли.

Соответствующие соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению содержат ассиметричный атом углерода, и поэтому соединения согласно настоящему изобретению охватывают их соответствующие оптические изомеры.

Атом азота пирролидинового скелета соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению может быть замещен кислородом, алкилом, который может быть замещенным, или галоалкилом, который может быть замещенным. Он также может иметь форму других солей.

В варианте выполнения настоящего изобретения [A], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-B) и (I-C):

где A, X1, X2, X4, R1, B1, B2, B3, B4, и составляющая α имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I), и к применению таких соединений в качестве промежуточных соединений, предпочтительно на стадии 2 способа получения (a) согласно настоящему изобретению для получения соединений формулы (I-A) или (I-A),

где A, X1, X2, X4, R1, B1, B2, B3, B4, и составляющая (имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I).

В варианте выполнения настоящего изобретения [B], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-A) или (I-s-A'):

где X1, X2, A, X4, B1, B4, Y2, R3, R5, R6 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I).

В варианте выполнения настоящего изобретения [C], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-A1):

где X1, X2, A, X4, Y1, Y2, Y4, R3 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I).

В варианте выполнения настоящего изобретения [D], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-A2):

где X1, X2, A, X4, Y2, R3, R5 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I), при условии, что R5 не представляет собой водород, и стереоконфигурация атома углерода, с которым связан R5, находится в (S)-форме, (R)-форме или в виде рацемической смеси (S)-формы и (R)-формы.

В варианте выполнения настоящего изобретения [E], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-А3) или (I-s-А'3):

где X1, X2, A, X4, Y2, Y4, R3 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I).

В варианте выполнения настоящего изобретения [F], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-A4):

где X1, X2, A, X4, Y2, R3 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I).

В варианте выполнения настоящего изобретения [G], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-A5):

где X1, X2, A, X4, Y2, R3 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I).

В варианте выполнения настоящего изобретения [H], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-A6):

где X1, X2, A, X4, Y2, R3 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I).

В варианте выполнения настоящего изобретения [I], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-A7):

где X1, X2, A, X4, Y2, R3 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I), и G' представляет собой G1-G9.

В варианте выполнения настоящего изобретения [J], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-B):

где X1, X2, A, X4, B1, B4, Y2, R3, R5, R6 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I).

В варианте выполнения настоящего изобретения [K], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-B1):

где X1, X2, A, X4, Y1, Y2, Y4, R3 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I).

В варианте выполнения настоящего изобретения [L], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-B2):

где X1, X2, A, X4, Y2, R3, R5 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I), при условии, что R5 не представляет собой водород, и стереоконфигурация атома углерода, с которым связан R5, находится в (S)-форме, (R)-форме или в виде рацемической смеси (S)-формы и (R)-формы.

В варианте выполнения настоящего изобретения [M], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-B3):

где X1, X2, A, X4, Y2, Y4, R3 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I).

В варианте выполнения настоящего изобретения [N], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-C):

где X1, X2, A, X4, B1, В4, Y2, R3, R5, R6 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I).

В варианте выполнения настоящего изобретения [O], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-C1):

где X1, X2, A, X4, Y1, Y2, Y4, R3 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I).

В варианте выполнения настоящего изобретения [P], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-C2):

где X1, X2, A, X4, Y2, R3, R5 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I), при условии, что R5 не представляет собой водород, и стереоконфигурация атома углерода, с которым связан R5, находится в (S)-форме, (R)-форме или в виде рацемической смеси (S)-формы и (R)-формы.

В варианте выполнения настоящего изобретения [Q], настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул (I-s-C3):

где X1, X2, A, X4, Y2, Y4, R3 и R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I).

Арилпирролидины формулы (I) и варианты выполнения настоящего изобретения [А]-[Q], как приводится в настоящей заявке, показывают потенциальный пестицидный эффект. Понятно, что термины, такие как "соединения согласно настоящему изобретению" или "активные соединения", относятся ко всем соединениям, которые могут быть суммированы под формулой (I), и, таким образом, включают все соединения, как определено в вариантах выполнения настоящего изобретения [А]-[Q].

Каждая из вышеупомянутых химических групп, такая как C1-12алкил, C1-12галоалкил, C1-12алкокси, C1-12алкокси-C1-12алкил, C1-12галоалкокси, C1-12алкилсульфенил, C1-12алкилсульфинил, C1-12алкилсульфонил, C1-12галоалкилсульфенил, C1-12галоалкилсульфинил, C1-12галоалкилсульфонил, C1-12алкокси-карбонил, C1-12галоалкокси-карбонил, C1-12алкокси-карбонилокси, C1-12галоалкокси-карбонилокси, C3-8циклоалкил, С3-8 галоциклоалкил, пентафторид серы, С3-8 циклоалкил-C1-12алкил, C3-8галоциклоалкил-C1-12алкил, C2-12алкенил, C2-12галоалкенил, C2-12алкинил, C2-12галоалкинил, C1-12галоалкокси-C1-12алкил, C1-12алкил-S-C1-12алкил, C1-12галоалкил-S-C1-12алкил, C1-12алкил-S(O)-C1-12алкил, C1-12галоалкил-S(O)-C1-12алкил, C1-12алкил-S(O)2-C1-12алкил, C1-12галоалкил-S(O)2-C1-12алкил, амино, C1-12алкиламино, ди(C1-12алкил)амино, C1-12галоалкиламино, ди(C1-12галоалкил)амино, (C1-12алкил) (C1-12галоалкил)амино, арил, арил-C1-12алкил, гетероциклические группы (такие как гетероарилы или гетероалкил), C1-12алкил, замещенный гетероциклической группой, C1-12алкилкарбонил, C1-12алоалкилкарбонил и т.д. могут быть замещены подходящим заместителем.

Например, C1-12алкил, C1-12алкокси, C1-12галоалкил, C1-12галоалкокси, C1-12алкокси-C1-12алкил и C1-12алкилтио-C1-12алкил составляющие, любая из которых может быть замещена 1 или 2 циано (предпочтительно 1 циано); или арильная и гетероарильная группы, любая из которых может независимо быть замещена 1 или 2 циано, C1-4алкил, C1-4галоалкил, C1-4алкокси и/или C1-4галоалкокси группами и/или фтором, хлором, бромом (предпочтительно независимо 1 или 2 циано, метил, трифторметил, метокси, дифторметокси или трифторметокси группами, или фтором, хлором, бромом); или C3-8циклоалкил (насыщенный или ненасыщенный) может быть замещен 1 или 2 циано, C1-4алкил, C1-4галоалкил и/или C1-4алкокси группами и/или фтором, хлором; или гетероциклическая группа, в частности C3-8гетероциклоалкильная группа, которая предпочтительно содержит 1 или 2 атома кислорода и/или серы, SO- или SO2-группу и/или может необязательно независимо быть замещена 1 или 2 циано, метил, трифторметил или метокси группами, или фтором или хлором;

Если иного не указано, "алкил" представляет собой неразветвленный или разветвленный C1-12алкил, такой как метил, этил, н- или изо-пропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил или н-додецил, предпочтительно C1-6алкил, и более предпочтительно C1-4алкил. Алкил может быть необязательно замещен, предпочтительно 1 или 2 циано группами.

Кроме того, примерами алкильной составляющей, включенной в другие группы в качестве части, могут быть описанные выше для "алкила".

Соответственно, например, "алкокси" означает неразветвленный или разветвленный C1-12алкокси, предпочтительно C1-6алкокси, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-, изо-, втор- или трет-бутокси, пентилокси или гексилокси, и более предпочтительно C1-4алкокси. Алкокси может быть дополнительно замещен заместителем, предпочтительно цианогруппой.

Если иного не указано, "галоалкил" представляет собой неразветвленный или разветвленный C1-12алкил, предпочтительно C1-6алкил, более предпочтительно C1-4алкил, где по меньшей мере один атом водорода которого замещен атомом галогена (предпочтительно фтором или хлором), как например CH2F, CHF2, CF3, CF2Cl, CFCl2, CF2Br, CF2CF3, CFHCF3, CH2CF3, CH2CHF2, CFClCF3, CCl2CF3, CF2CH3, CF2CH2F, CF2CHF2, CF2CF2Cl, CF2CF2Br, CFHCH3, CFHCHF2, CFHCHF2, CHFCF3, CHFCF2Cl, CHFCF2Br, CFClCF3, CCl2CF3, CF2CF2CF3, CH2CF2CF3, CF2CH2CF3, CF2CF2CH3, CHFCF2CF3, CF2CHFCF3, CF2CF2CHF2, CF2CF2CH2F, CF2CF2CF2Cl и CF2CF2CF2Br.

Если иного не указано, в описании настоящего изобретения "ациламино" представляет собой, например, алкилкарбониламино, циклопропилкарбониламино или бензоиламино, где примерами алкильной составляющей могут также быть описанные выше для "алкила".

Если иного не указано, "галоген " и галоген-составляющая, включенная в каждую группу, замещенную галогеном, представляют собой фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром.

Если иного не указано, "циклоалкил" представляет собой C3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, предпочтительно C3-7 циклоалкил, и более предпочтительно C3-6циклоалкил.

Если иного не указано, "алкенил" представляет собой C2-12алкенил, предпочтительно C2-5 алкенил, такой как винил, аллил, 1-пропенил, 1- (или 2- или 3-) бутенил или 1-пентенил, более предпочтительно C2-5 алкенил.

Если иного не указано, "алкинил" представляет собой C2-12алкинил, предпочтительно C2-5 алкинил, такой как этинил, пропаргил, 1-пропинил, бутан-3-инил или пентан-4-инил, более предпочтительно C2-4 алкинил.

Если иного не указано, "арил" представляет собой C6-12 ароматическую углеводородную группу, например, фенил, нафтил или бифенил, предпочтительно C6-10 ароматическую углеводородную группу и более предпочтительно фенил.

Если иного не указано, в описании настоящего изобретения "гетероцикл" или "гетероциклическая группа" представляет собой 3- 6-членную гетероциклическую кольцевую группу, содержащую по меньшей мере один из N, O и S в качестве гетероатома, и также представляет собой сопряженную гетероциклическую кольцевую группу, которая может быть бензосопряженной. Кроме того, гетероцикл может иметь оксид при его атоме азота, если возможно. Согласно настоящему изобретению термин "гетероцикл" или "гетероциклическая группа" предпочтительно означает C3-8гетероциклоалкильную группу, которая предпочтительно содержит 1 или 2 атома кислорода и/или серы, SO- или SO2-группу и/или может быть необязательно независимо замещена 1 или 2 циано, метил, трифторметил или метокси группами, или атомами фтора или хлора.

Примеры гетероцикла включают оксиранил, тиранил, 1-оксид тиранил, 1,1-диоксид тиранил, азиридинил, оксетанил, тиетанил, 1-оксид тиетанил, 1,1-диоксид тиетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 1-оксид тетрагидротиенил, 1,1-диоксид тетрагидротиенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидротиопиранил, 1-оксид тетрагидротиопиранил, 1,1-диоксид тетрагидротиопиранил, фурил, тиенил, пирролил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, оксатиазолил, имидазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолил, бензоксазолил, хинолил.

Если иное специально не упомянуто, необходимо понимать, что все химические группы, упомянутые в описании настоящего изобретения, могут быть замещены. Подходящие заместители известны специалистам в данной области техники и включают, среди прочего, амино, гидрокси, галоген, нитро, циано, изоциано, меркапто, изотиоцианат, карбокси, карбамид, SF5, аминосульфонил, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, моноалкиламино, диалкиламино, N-алкилкарбонил-амино, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, арилкарбонил, алкилтио, циклоалкилтио, алкенилтио, циклоалкенилтио, алкинилтио, алкилсульфенил, алкилсульфинил, алкилсульфинил, включая изомеры, алкилсульфонил, моноалкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, алкилфосфинил, алкилфосфонил, алкилфосфинил, включая изомеры, алкилфосфонил, включая изомеры, N-алкил-аминокарбонил, N,N-диалкил-аминокарбонил, N-алкилкарбонил-аминокарбонил, N-алкилкарбонил-N-алкиламинокарбонил, арил, арилокси, бензил, бензилокси, бензилтио, арилтио, ариламино, бензиламино, гетероцикл, триалкилсилил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилтиоалкокси, алкоксиалкокси, фенэтил, бензилокси, галоалкил, галоалкокси, галоалкилтио, галоалкилкарбонил, галоалкоксикарбонил, галоалкоксиалкокси, галоалкоксиалкилтио, галоалкоксиалкилкарбонил или галоалкоксиалкил, и предпочтительно хлор, фтор, бром, иод, амино, нитро, циано, гидрокси, тио или карбокси.

Если иного не указано или упомянуто в описании настоящего изобретения, термин "в сельскохозяйственной области" относится к защите растений и частей растений. Животноводство не включено.

Если иного не указано или упомянуто в описании настоящего изобретения, термин "контроль" или "борьба" означает, что активные соединения согласно изобретению эффективны в уменьшении случаев нападения соответствующих сельскохозяйственных вредителей на растения или части растений (такие как семена). Более конкретно, "контроль" или "борьба", как применяется в описании настоящего изобретения, означает, что активное соединение эффективно убивает соответствующего вредителя, ингибирует его рост или ингибирует его пролиферацию.

Выражения "активное соединение" или "соединения согласно настоящему изобретению" применяются в описании настоящего изобретения в качестве синонимов.

Настоящее изобретение далее относится к способу получения (c) для получения соединения формулы (I-A), (I-A'), (I-B) или (I-C)

содержащему окисление соединения формулы (II)

где в соединении формулы (I-A), (I-A'), (I-B), (I-C) и (II) X1, X2, A, X4, R1, В14 и G имеют значения, описанные выше, для соединений формулы (I),

окислительным агентом, при соответствующих условиях реакции, необязательно в присутствии катализатора.

Подходящие окислительные агенты содержат H2O2, MnO2, KMnO4, RuO4, перкислоты (например, м-хлорпербензойная кислота (МСРВА)), хиноны (например, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ), тетрахлор-1,2-бензохинон (о-хлоранил), тетрахлор-1,4-бензохинон(хлоранил)), соли церия (IV) (например, церия (IV) аммония нитрат (CAN)) или соли серебра (II) (такие как неорганические или органические соли серебра (II) (например, фторид серебра (II), бис(α,α'-бипиридин)серебра(II)нитрат, бис(α,α'-бипиридин)серебра(II)пероксидисульфат, серебра(II)пиколинат и тетракис(пиридин)серебро(II)), гипервалентные соединения иода (например, [бис(трифторацетокси)иод] бензол, [бис(ацетокси)иод]бензол, иодозобензол, 2-иодоксибензойная кислота, пентафториодозобензол) и воздух (кислород).

Подходящими катализаторами являются катализаторы на основе переходных металлов (например, N',N'-бис(салицилиден)этилендиамин железо (II)), кислотный катализатор (например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, силикагель) или катализатор фазового перехода (например, бензилтриэтиламмония хлорид, тетрабутиламмония бромид, краун-эфир).

В варианте выполнения ранее упомянутого способа получения (c) соединение формулы (I-B) или (I-C) может быть превращено в соответствующее соединение формулы (I-A) или (I-A'). Для этого превращения соединение формулы (I-B) или (I-C) выделяется с применением обычных способов и затем вступает в реакцию с восстанавливающим агентом, таким как, например, натрия тетрагидроборат, лития тетрагидроборат, лития алюминия гидрид, диизобутилалюминия гидрид или супергидрид), если необходимо, в присутствии соответствующего разбавителя. Этот вариант выполнения настоящего изобретения, который включает способ получения (c) на стадии 1 и восстановление на стадии 2 далее обобщается в "способ получения (a)".

Реакция окисления пирролидинового кольца путем применения KMnO4 и бензилтриэтиламмония хлорида в качестве катализатора фазового перехода в дихлорметане описывается Markgraf и Stickney в Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000 (37), 109-110.

Mamoru et al. описывают в Tetrahedron Letters, 2008(49), 2786-2788, реакцию окисления для окисления N-ацил пирролидина с помощью RuO2 и применяя NaIO4 в качестве соокислителя и этилацетатную систему.

Способ получения (a)

Способ, в котором на стадии 1 соединения, представленные следующей формулой (II):

где X1, X2, A, X4, R1, В14 и G имеют значения, определенные выше,

вступают в реакцию с окислительным агентом, таким как, например, марганца диоксид, калия перманганат, рутения тетраоксид, если необходимо, в присутствии соответствующего разбавителя, с получением соединений, представленных следующей формулой (I-B):

и/или соединений, представленных следующей формулой (I-C):

где X1, X2, A, X4, R1, В14 и G имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I), и затем,

на стадии 2, они вступают в реакции с восстанавливающим агентом, таким как, например, тетрагидроборат натрия, тетрагидроборат лития, лития алюминия гидрид, диизобутилалюминия гидрид или супергидрид, если необходимо, в присутствии соответствующего разбавителя, с получением соединений, представленных следующей формулой (I-A):

и/или соединений, представленных следующей формулой (I-A'):

где X1, X2, A, X4, R1, В14 и G определены выше.

Реакция на стадии 1 в способе получения (a) может осуществляться в присутствии катализатора, такого как, например, катализатор переходного металла (например, N',N'-бис(салицилиден)этилендиамин железо (II)), кислотный катализатор (например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, силикагель) или катализатор фазового перехода (например, бензилтриэтиламмония хлорид, тетрабутиламмония бромид, краун-эфир) (смотрите Journal of Heterocyclic Chemistry, 2000(37), 109-110 и Tetrahedron Letters, 2008(49), 2786-2788).

Соединения вышеприведенной формулы (I-A), формулы (I-B), формулы (I-C), формулы (I-A'), формулы (Int. 1-2) и формулы (Int. 1-4) охватываются соединениями формулы (I) согласно настоящему изобретению.

Разбавитель, который может применяться в реакции на стадии 1 в способе получения (a) представляет собой, например, алифатические углеводороды (например, гексан, циклогексан, гекптан), алифатические галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол), простые эфиры [например, диэтиловый простой эфир, дибутиловый простой эфир, диметоксиэтан (DME), тетрагидрофуран, диоксан], сложные эфиры (например, этилацетат, этилпропионат), амиды кислот [например, диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон], нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил), диметилсульфоксид (DMSO), воду или смесь разбавителей.

Разбавитель, который может применяться в способе получения (с) представляет собой, например, алифатические углеводороды (например, гексан, циклогексан, гекптан), алифатические галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол), сложные эфиры (например, этилацетат, этилпропионат), амиды кислот [например, диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон], нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил), диметилсульфоксид (DMSO), воду или смесь разбавителей.

Способ получения (c) и реакция на стадии 1 в способе получения (a) могут осуществляться в по существу широком диапазоне температур. Они могут, как правило, осуществляться при температуре в интервале от около -78°C до около 200°C, предпочтительно от около -10°C до около 150°C. Кроме того, реакция предпочтительно осуществляется при нормальном давлении. Однако она может осуществляться при пониженном или повышенном давлении. Время реакции составляет от 0.1 до 72 часов, предпочтительно от 0.1 до 24 часов.

При осуществлении способа получения (c) и стадии 1 способа получения (a), например, соединение формулы (I-B) и/или формулы (I-C) может быть получено путем реакции относительно 1 моля соединения формулы (II) с 1-5 мольными количествами окислительного агента, такого как перманганат как, в присутствии 1-5 мольных количеств катализатора фазового перехода, такого как бензилтриэтиламмония хлорид, в разбавителе, таком как дихлорметан.

Разбавитель, который может применяться в реакции на стадии 2 в способе получения (a) представляет собой, например, алифатические углеводороды (например, гексан, циклогексан, гекптан), алифатические галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол), простые эфиры [например, диэтиловый простой эфир, дибутиловый простой эфир, диметоксиэтан (DME), тетрагидрофуран, диоксан], спирты (например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутиловый спирт), воду или смесь разбавителей.

Реакция на стадии 2 в способе получения (a) может осуществляться в по существу широком диапазоне температур. Она может, как правило, осуществляться при температуре в интервале от около -100°C до около 200°C, предпочтительно от около -78°C до около 100°C. Кроме того, реакция предпочтительно осуществляется при нормальном давлении. Однако она может осуществляться при пониженном или повышенном давлении. Время реакции составляет от 0.1 до 72 часов, предпочтительно от 0.1 до 24 часов.

При осуществлении стадии 2 способа получения (a), например, соединение формулы (I-A) или формулы (I-A') может быть получено путем реакции относительно 1 моля соединения формулы (I-B) или формулы (I-C) с 1-10 мольными количествами восстанавливающего агента, такого как диизобутиламмония гидрид, в разбавителе, таком как дихлорметан.

Подобные реакции описаны в Organic Letters, 2010, 1252-1254; Tetrahedron, 1999, 5623-5634, и Journal of the Organic Chemistry, 2008, 3946-3949.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу, где соединения формулы (II) окисляются в одну стадию с получением соединений формулы (I-A) и/или формулы (I-A'). Этот способ далее обобщается в "способ получения (b)".

Реакция способа получения (b) может быть осуществлена в присутствии соответствующего разбавителя, и примерами разбавителей, которые могут применяться, являются алифатические углеводороды (например, гексан, циклогексан, гекптан), алифатические галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол), простые эфиры [например, диэтиловый простой эфир, дибутиловый простой эфир, диметоксиэтан (DME), тетрагидрофуран, диоксан], сложные эфиры (например, этилацетат, этилпропионат), амиды кислот [например, диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон], нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил), диметилсульфоксид (DMSO), трет-бутиловый спирт, карбоновые кислоты (уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота), вода или смесь разбавителей.

Подобно способу получения (c), реакция окисления в способе получения (b) может осуществляться путем применения окислительного агента, такого как диоксид марганца, церия аммония нитрат (IV) (CAN), 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ), тетрахлор-1,2-бензохинон (o-хлоранил), тетрахлор-1,4-бензохинон (хлоранил), иодозобензол, пентафториодозобензол, перекись водорода, воздух (кислород).

Подобно способу получения (c), реакция окисления в способе получения (b) может также осуществляться, если необходимо, с применением катализатора, такого как катализатор на основе фазового перехода (например, N',N'-бис(салицилиден)этилен диамин железо (II)), или кислотный катализатор (например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, силикагель).

Подобные реакции описываются в Heterocycles, 2003, 551-555; Tetrahedron letters, 1983, 2213-2216; Journal of the Organic Chemistry, 1991, 1981-1983 и Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1990, 532-533.

Реакция в способе получения (b) может осуществляться в по существу широком диапазоне температур. Она может, как правило, осуществляться при температуре в интервале от около -78°C до около 200°C, предпочтительно от около -10°C до около 150°C. Кроме того, реакция предпочтительно осуществляется при нормальном давлении. Однако она может осуществляться при пониженном или повышенном давлении. Время реакции составляет от 0.1 до 72 часов, предпочтительно от 0.1 до 24 часов.

При осуществлении способа получения (b), например, соединение формулы (I-A), которое относится к соединениям формулы (I) согласно настоящему изобретению, может быть получено путем реакции относительно 1 моля соединения формулы (II) с 1-5 мольными количествами окислительного агента, такого как иодозобензол, в разбавителе, таком как дихлорметан, в присутствии 0.01-1 мольных количеств N',N'-бис(салицилиден)этилендиамин железо (II).

Предпочтительно соединения формулы (II), которые должны применяться для способа получения (a) или (b) согласно настоящему изобретению, представляют собой соединения, имеющие одну из следующих формул (II-a)-(II-e), где Х1, Х2, X4, и Y2, R3, R4, R5, R7 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I).

Предшественниками для получения соединений формулы (II) являются соединения, имеющие одну из следующих формул (p-II-a)-(p-II-d), где Х1, Х2, X4, и Y2, R3, R4, R5, R7 и T имеют значения, определенные для в настоящей заявке для соединений формулы (I) и для соединения формулы (Int.).

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (Int.) для получения соединения согласно изобретению, а также к промежуточному соединению формулы (Int.)

,

где

X1, X2, A, X4, R1, В14 и пунктирная линия имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I),

R2' представляет собой гидрокси или оксо; R2' предпочтительно представляет собой 2-гидрокси, 5-гидрокси, 2-оксо или 5-оксо ("2-" и "5-" означают положения при пирролидиновом кольце); и

T представляет собой водород, галоген, циано или представляет собой одну из следующих химических составляющих T-1, T-2, T-3 или T-4:

где

* обозначает место связывания с химической составляющей (α);

R3, R5, R6 и m имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I);

R10 представляет собой водород, гидрокси, фтор, хлор, бром, C1-4алкокси или C1-4галоалкокси; и

R11 представляет собой гидроксил, азид, C1-4алкилсульфонилокси, C1-4галоалкилсульфонилокси или необязательно замещенный арилсульфонилокси; T предпочтительно представляет собой циано, водород, фтор, хлор, бром или представляет собой химическую составляющую T-1, где R10 представляет собой гидрокси, метокси, этокси или водород; или представляет собой химическую составляющую T-2, где R3, R5, и R6 представляют собой водород, и m равно 1.

Соединения, имеющие одну из следующих формул (Int-a)-(Int-p), где X1, X2, A, X4, R1, В14 и пунктирная линия, R2', T, R10 и R11 имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I), предпочтительно применяются для получения соединений согласно изобретению и поэтому представляют собой предпочтительные промежуточные соединения.

Применение соединений формул (Int.) показано на следующих схемах реакций 1 и 2 и объединено в "Способе получения (b)"

Схема реакции 1:

где в соответствующей формуле X1, X2, A, X4, R1, В14, R3, R7 и пунктирная линия имеют значения, как определено в настоящей заявке для соединений формулы (I), и где R2' представляет собой водород, 2-гидрокси, 5-гидрокси, 2-оксо, или 5-оксо.

Схема реакции 2:

где в соответствующей формуле X1, X2, A, X4, R1, R2', R7, B1-B4, R3 и пунктирная линия имеют значения, как определено в настоящей заявке, и где R10 представляет собой водород, гидрокси, фтор, хлор, бром, C1-4алкокси или C1-4галоалкокси.

В схеме реакции 1 и 2, восстановительное ацилирование на стадии 1-1 или на стадии 1-1', восстановление на стадии 1-1'', снятие защиты на стадии 1-2 и ацилирование и/или алкилирование на стадии 1-3, а также восстановлении на стадии 2-1, аминирование на стадии 2-2 и ацилирование и/или алкилирование на стадии 2-3 может осуществляться согласно способам, описанным в WO 2010/043315.

Любые промежуточные соединения, которые называются на схеме реакции 1 как Int. 1-1, Int. 1-2 или Int. 1-4 или на схеме реакции 2 как Int. 2-1, Int. 2-2, Int. 2-3 и Int. 1-4 могут быть либо окислены и затем восстановлены, либо окислены.

Например: промежуточное соединение Int. 1-1, где R2' представляет собой водород может быть окислено с получением Int. 1-1, где R2' представляет собой 2-оксо, с последующим восстановлением на стадии 1-1 с получением Int. 1-2, где R2' представляет собой 2-оксо. Int. 1-2 затем далее восстанавливается с получением Int. 1-2, где R2' представляет собой 2-гидрокси. Соединение затем подвергается реакции на стадии 1-2, с последующей реакцией на стадии 1-3.

Например, промежуточное соединение Int. 2-1, где R2' представляет собой водород, окисляется с получением Int. 2-1, где R2' представляет собой 2-гидрокси, и затем это соединение подвергается реакции на стадии 2-2, с последующей реакцией на стадии 2-3.

Int. 2-1, где R2' представляет собой водород, и R10 представляет собой водород, и которое является исходным материалом в схеме реакции 2, может также быть синтезировано согласно способам, описанным в Tetrahedron, 2002, 58, 3409-3415.

Int. 0-1 может быть синтезировано согласно WO 2010/043315.

Int. 1-1, где R2' представляет собой водород, которое является исходным материалов в схеме реакции 1, может также быть синтезировано согласно способам, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 3730-3742.

,

где Hal представляет собой галоген.

Int. 0-2 может быть получено согласно способам, описанным в Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, 11, 4921-4931 или Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 3730-3742, а именно путем реакции Int. 0-1 с галогенирующим агентом.

Способы согласно настоящему изобретению далее проиллюстрированы с помощью примеров, без ограничения способов до примеров.

Пример стадии 1 способа получения (a):

Окисление N-{4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамида с помощью KMnO4 перманганата:

Пример стадии 2 способа получения (a):

Восстановление трет-бутил (4-{3-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-2-оксо-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-хлорбензил)-карбамата диизобутилалюминия гидридом

Пример способа получения (b) и способа получения (c):

Реакция N-[(1S)-1-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}фенил)этил]циклопропанкарбоксамида с восстанавливающим агентом, а именно N',N'-бис(салицилиден)этилендиамин железа (II) и иодозобензолом:

Соединения формулы (II), которые применяются в качестве исходных веществ в способах получения согласно настоящему изобретению (в частности, в способах получения (a), (b) и (c)) известны и могут быть получены согласно способу, описанному в WO 2008/128711, WO 2010/020522, WO 2010/043315, JP 2008-110971 A.

Примеры соединений формулы (II) включают N-{2-хлор-4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}ацетамид, N-{2-хлор-4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}пропанамид, N-{2-хлор-4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}-циклопропанкарбоксамид, N-{2-хлор-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}ацетамид, N-{2-хлор-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}пропанамид, N-{2-хлор-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}циклопропанкарбоксамид, N-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-хлорбензил)ацетамид, N-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-хлорбензил)пропанамид, N-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-хлорбензил)циклопропанкарбоксамид, N-{2-хлор-4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}ацетамид, N-{2-хлор-4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}пропанамид, N-{2-бром-4-[3-(3,5-ди-хлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}циклопропанкарбоксамид, N-{2-бром-4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}ацетамид, N-{2-бром-4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}пропанамид, N-{2-бром-4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил-циклопропанкарбоксамид, N-{2-бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}ацетамид, N-{2-бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}-пропанамид, N-{2-бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}-циклопропанкарбоксамид, N-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-хлорбензил)ацетамид, N-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бром-бензил)пропанамид, N-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромбензил)циклопропанкарбоксамид, N-{2-бром-4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}ацетамид, N-{2-бром-4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}пропанамид, N-{2-бром-4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}циклопропанкарбоксамид, N-{4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)-бензил}ацетамид, N-{4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамид, N-{4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}циклопропанкарбоксамид, N-{4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}ацетамид, N-{4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамид, N-{4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}циклопропанкарбоксамид, N-[4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензил]ацетамид, N-[4-{3-[3,5-[бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензил}пропанамид, N-[4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)бензил]циклопропанкарбоксамид, N-{4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}ацетамид, N-{4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамид, N-{4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}циклопропанкарбоксамид, N-(1-{4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]фенил}этил)ацетамид, N-(1-{4-[3-(3,5-дихлор-фенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]фенил}этил)пропанамид, N-(1-{4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]фенил}этил)циклопропанкарбоксамид, N-(1-{4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]фенил}этил)ацетамид, N-(1-{4-[3-(3,4,5-три-хлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]фенил}этил)пропанамид, N-(1-{4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]фенил}этил)циклопропанкарбоксамид, N-[1-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}фенил)этил]ацетамид, N-[1-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}фенил)этил]пропанамид, N-[1-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}фенил)этил]циклопропанкарбоксамид, N-[(1S)-1-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}фенил)этил]циклопропанкарбоксамид, N-[(1S)-1-(4-{3-[2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-ил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}фенил)этил]циклопропанкарбоксамид, N-({6-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)ацетамид, N-({6-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)пропанамид, N-({6-[3-(3,5-дихлор-фенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)циклопропанкарбоксамид, N-({6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)ацетамид, N-({6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)пропанамид, N-({6-[3-(3,4,5-трихлор-фенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)циклопропанкарбоксамид, N-{[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}ацетамид, N-{[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пропанамид, N-{[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}циклопропанкарбоксамид, N-({6-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)ацетамид, N-({6-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)пропанамид, N-({6-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)циклопропанкарбоксамид, N-({2-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил}метил)ацетамид, N-({2-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил}метил)пропанамид, N-({2-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил}метил)циклопропанкарбоксамид, N-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил}метил)ацетамид, N-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил}метил)пропанамид, N-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил}метил)циклопропанкарбоксамид, N-{[2-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]метил}ацетамид, N-{[2-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]метил}пропанамид, N-{[2-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]метил}циклопропанкарбоксамид, N-({2-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил}метил)ацетамид, N-({2-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил}метил)пропанамид, N-({2-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил}метил)циклопропанкарбоксамид, N-({2-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)ацетамид, N-({2-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)пропанамид, N-({2-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)циклопропанкарбоксамид, N-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)ацетамид, N-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)пропанамид, N-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)циклопропанкарбоксамид, N-{[2-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]метил}ацетамид, N-{[2-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]метил}пропанамид, N{[2-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил]метил}циклопропанкарбоксамид, N-({2-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)ацетамид, N-({2-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)пропанамид, N-({2-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)циклопропанкарбоксамид, N-({6-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)ацетамид, N-({6-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)пропанамид, N-({6-[3-(3,5-ди-хлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)циклопропанкарбоксамид, N-({6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)ацетамид, N-({6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)пропанамид, N-({6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)циклопропанкарбоксамид, N-{[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}-ацетамид, N-{[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил}пропанамид, N-{[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}циклопропанкарбоксамид, N-({6-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)ацетамид, N-({6-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)пропанамид, N-({6-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)циклопропанкарбоксамид, N-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-ил}метил)ацетамид, N-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-ил}метил)пропанамид, N-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-ил}метил)циклопропанкарбоксамид, 5-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил, 2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензонитрил.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению проявляют потенциальное пестицидное действие и поэтому могут применяться в качестве пестицидов. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению оказывают потенциальный контролирующий эффект против вредных насекомых, не вызывая каких-либо повреждений культурных растений, которые культивируются. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для контроля широкого многообразия вредителей, включая, например, вредных сосущих насекомых, жующих насекомых и других паразитических вредителей растений, насекомых-вредителей зерна при хранении, насекомых, вредных для гигиены, и т.д., и могут применяться для контроля и истребления этих вредителей. Примеры животных вредителей являются следующими:

Насекомые, Жесткокрылые, например, Callosobruchus chinensis, Sitophilus zeamais, Tribolium castaneum, Epilachna vigintioctomaculata, Agriotes fuscicollis, Anomala rufocuprea, Leptinotarsa decemlineata, Diabrotica spp., Monochamus alternatus, Lissorhoptrus oryzophilus, Lyctus bruneus и Aulacophora femoralis; Чешуекрылые бабочки, как например, Lymantria dispar, Malacosoma neustria, Pieris rapae, Spodoptera litura, Mamestra brassicae, Chilo suppressalis, Pyrausta nubilalis, Ephestia cautella, Adoxophyes orana, Carpocapsa pomonella, Agrotisfucosa, Galleria mellonella, Plutella maculipennis, Heliothis virescens и Phyllocnistis citrella; Полужесткокрылые, как например, Nephotettix cincticeps, Nilaparvata lugens, Pseudococcus comstocki, Unapsis yanonensis, Myzus persicas, Aphis pomi, Aphis gossypii, Rhopalosiphum pseudobrassicas, Stephanitis nashi, Nezara spp., Trialeurodes vaporariorm и Psylla spp.; Бахромчатокрылые, как например, Thrips palmi и Franklinella occidental; Прямокрылые, как например, Blatella germanica, Periplaneta americana, Gryllotalpa Africana и Locusta migratoria migratoriodes; Термиты, как например, Reticulitermes speratus и Coptotermes formosanus; Двукрылые, как например, Musca domestica, Aedes aegypti, Hylemia platura, Culex pipiens, Anopheles sinensis, Culex tritaeniorhynchus и Liriomyza torifolii. Акариды, как например, Tetranychus cinnabarinus, Tetranychus urticae, Panonychus citri, Aculops pelekassi и Tarsonemus spp. Нематоды, как например, Meloidogyne incognita, Bursaphelenchus lignicolus Mamiya et Kiyohara, Aphelenchoides besseyi, Heterodera glycines и Pratylenchus spp.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению имеют хорошую толерантность в отношение растений и низкую токсичность к теплокровным животным, а также благоприятны в отношении окружающей среды, и соответственно соединения согласно настоящему изобретению подходят для защиты растений и частей растений. При применении соединений согласно настоящему изобретению может быть улучшена как урожайности, так и качество собираемых продуктов. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению подходят для защиты продуктов и материалов в ходе хранения и в для применения в области гигиены, с точки зрения контроля вредных животных, в частности насекомых, паукообразных животных, глистов, нематод и моллюсков, которые встречаются в сельском хозяйстве, садоводстве, ветеринарной области, лесах, садах и местах проведения досуга. Соединения согласно настоящему изобретению могут предпочтительно применяться в качестве средств для защиты растений. Соединения согласно настоящему изобретению обладают активностью против, как правило, чувствительных видов или резистентных видов, и в отношении всех или некоторых стадий их роста. В частности, вредные организмы, упомянутые выше, включают следующие. Из Вшей (Phthiraptera), например, Damalinia spp., Haematopinus, Linognathus spp., Pediculus spp. и Trichodectes spp. Из Паукообразных, например, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranyctus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp. и Vasates lycopersici. Из Двустворчатых, например, Dreissena spp. Из Губоногие, например, Geophilus spp. и Scutigera spp. Из Жесткокрылых, например, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Brachidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Оxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp. и Zabrus spp. Из Вилохвостиков (например, Onychiurus armatus). Из Кожистокрылых (например, Forficula auricularia). Из Двупараногих, например, Blaniulus guttulatus). Из Двукрылых, например, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxis spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa и Wohlfahrtia spp. Из Брюхоногих, например, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp. и Succinea spp. Из глистов, например, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp., Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medeinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multiocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria) и Wuchereria bancrofti. Кроме того, простейшие, как например, Eimeria, могут контролироваться соединением согласно настоящему изобретению. Из Разнокрылых, например, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus, spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horchias nobiellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodonius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp. и Triatoma spp. Из Равнокрылых, например, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., gonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis), Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Chryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idioceras spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratorioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesda gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp. и Viteus vitifolii. Из Перепончатокрылых, например, Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis) и Vespa spp. Из Изопод, например, Armadillidium vulgare, Oniscus asellus и Porcellio scaber. Из Термитов, например, Reticulitermes spp. и Odontotermes spp. Из Чешуекрылых бабочек, например, Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mocis repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana и Trichoplusia spp. Из Прямокрылых, например, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta Americana и Schistocerca gregaria. Из блох, например, Ceratophyllus spp. и Xenopsylla cheopis. Из Симфил, например, Scutigerella immaculate. Из Трипсов, например, Baliothrips biformis, Emieothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni и Thrips spp. Из Щетинохвостиков, например, Lepisma saccharina. Из паразитических растительных нематод, например, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Thlenchulus semipenetrans и Xiphinema spp.

Дополнительно к вышеупомянутому активные соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с хорошей толерантностью растения и благоприятной токсичностью к теплокровным животным, толерантные по отношению к окружающей среде, подходят для защиты растений и органов растений, для повышения урожайности, для повышения качества собираемого урожая и для контроля животных вредителей, в частности насекомых, паукообразных, глистов, нематод и моллюсков, которые встречаются в сельском хозяйстве, в садоводстве, в животноводстве, в лесах, в садах и метах проведения досуга, для защиты продуктов в ходе хранения и материалов, и в области гигиены. Они могут предпочтительно применяться в качестве средств для защиты растений. Они представляют собой активные агенты против, как правило, чувствительных и резистентных видов и против всех или некоторых стадий развития. Вышеупомянутые вредители включают:

Вредители типа Членистоногие, особенно из класса Паукообразные, например, Acarus spp., Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Amphitetranychus viennensis, Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia graminum, Bryobia praetiosa, Centruroides spp., Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Dermacentor spp., Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Glycyphagus domesticus, Halotydeus destructor, Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus spp., Loxosceles spp., Metatetranychus spp., Neutrombicula autumnalis, Nuphersa spp., Oligonychus spp., Ornithodorus spp., Ornithonyssus spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Steneotarsonemus spp., Steneotarsonemus spinki, Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Trombicula alfreddugesi, Vaejovis spp., Vasates lycopersici;

из класса Губоногие, например, Geophilus spp., Scutigera spp.;

из отряда или класса Вилохвостики, например, Onychiurus armatus;

из класса Двупараногие, например, Blaniulus guttulatus;

из класса Насекомые, например, из отряда Тараканы, например, Blattella asahinai, Blattella germanica, Blatta orientalis, Leucophaea maderae, Panchlora spp., Parcoblatta spp., Periplaneta spp., Supella longipalpa;

из отряда Жесткокрылые, как например, Acalymma vittatum, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Alphitobius diaperinus, Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apion spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Brachidius obtectus, Bruchus spp., Cassida spp., Cerotoma trifurcata, Ceutorrhynchus spp., Chaetocnema spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Ctenicera spp., Curculio spp., Cryptolestes ferrugineus, Cryptorhynchus lapathi, Cylindrocopturus spp., Dermestes spp., Diabrotica spp., Dichocrocis spp., Dicladispa armigera, Diloboderus spp., Epilachna spp., Epitrix spp., Faustinus spp., Gibbium psylloides, Gnathocerus cornutus, Hellula undalis, Heteronychus arator, Heteronyx spp., Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypomeces squamosus, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Lasioderma serricorne, Latheticus oryzae, Lathridius spp., Lema spp., Leptinotarsa decemlineata, Leucoptera spp., Lissorhoptras oryzophilus, Lixus spp., Luperodes spp., Lyctus spp., Megascelis spp., Melanotus spp., Meligethes aeneus, Melolontha spp., Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Necrobia spp., Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Oryzaphagus oryzae, Otiorrhynchus spp., Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Phyllophaga helleri, Phyllotreta spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Prostephanus truncatus, Psylliodes spp., Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sitophilus oryzae, Sphenophorus spp., Stegobium paniceum, Sternechus spp., Symphyletes spp., Tanymecus spp., Tenebrio molitor, Tenebrioides mauretanicus, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.;

из отряда Двукрылые, как например, Aedes spp., Agromyza spp., Anastrepha spp., Anopheles spp., Asphondylia spp., Bactrocera spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Calliphora vicina, Ceratitis capitata, Chironomus spp., Chrysomyia spp., Chrysops spp., Chrysozona pluvialis, Cochliomyia spp., Contarinia spp., Cordylobia anthropophaga, Cricotopus sylvestris, Culex spp., Culicoides spp., Culiseta spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dasyneura spp., Delia spp., Dermatobia hominis, Drosophila spp., Echinocnemus spp., Fannia spp., Gasterophilus spp., Glossina spp., Haematopota spp., Hydrellia spp., Hydrellia griseola, Hylemya spp., Hippobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Lutzomyia spp., Mansonia spp., Musca spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Paratanytarsus spp., Paralauterborniella subcincta, Pegomyia spp., Phlebotomus spp., Phorbia spp., Phormia spp., Piophila casei, Prodiplosis spp., Psila rosae, Rhagoletis spp., Sarcophaga spp., Simulium spp., Stomoxis spp., Tabanus spp., Tetanops spp., Tipula spp.;

из отряда Разнокрылые, как например, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Boisea spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Collaria spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptocorisa varicornis, Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Monalonion atratum, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus spp., Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scaptocoris castanea, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.;

из отряда Равнокрылые, как например, Acizzia acaciaebaileyanae, Acizzia dodonaeae, Acizzia uncatoides, Acrida turrita, Acyrthosipon spp., Acrogonia spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleyrodes proletella, Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus floccosus, Allocaridara malayensis, Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Arytainilla spp., Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia tabaci, Blastopsylla occidentalis, Boreioglycaspis melaleucae, Brachycaudus helichrysi, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Cacopsylla spp., Calligypona marginata, Cameocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chondracris rosea, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Cryptoneossa spp., Ctenarytaina spp., Dalbulus spp., Dialeurodes citri, Diaphorina citri, Diaspis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Eucalyptolyma spp., Euphyllura spp., Euscelis bilobatus, Ferrisia spp., Geococcus coffeae, Glycaspis spp., Heteropsylla cubana, Heteropsylla spinulosa, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Macrosteles facifrons, Mahanarva spp., Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nettigoniclla spectra, Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Оксиа chinensis, Pachypsylla spp., Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Prosopidopsylla flava, Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psyllopsis spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoideus titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Siphoninus phillyreae, Tenalaphara malayensis, Tetragonocephela spp., Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii, Zygina spp.;

из отряда Перепончатокрылые, как например, Acromyrmex spp., Athalia spp., Atta spp., Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Sirex spp., Solenopsis invicta, Tapinoma spp., Urocerus spp., Vespa spp., Xeris spp.;

из отряда Изоподы, как например, Armadillidium vulgare, Oniscus asellus, Porcellio scaber;

из отряда Термиты, как например, Coptotermes spp., Cornitermes cumulans, Cryptotermes spp., Incisitermes spp., Microtermes obesi, Odontotermes spp., Reticulitermes spp.;

из отряда Чешуекрылые бабочки, например, Achroia grisella, Acronicta major, Adoxophyes spp., Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama spp., Amyelois transitella, Anarsia spp., Anticarsia spp., Argyroploce spp., Barathra brassicae, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Busseola spp., Cacoecia spp., Caloptilia theivora, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Carposina niponensis, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura spp., Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Cnaphalocrocis medinalis, Cnephasia spp., Conopomorpha spp., Conotrachelus spp., Copitarsia spp., Cydia spp., Dalaca noctuides, Diaphania spp., Diatraea saccharalis, Earias spp., Ecdytolopha aurantium, Elasmopalpus lignosellus, Eldana saccharina, Ephestia spp., Epinotia spp., Epiphyas postvittana, Etiella spp., Eulia spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Gracillaria spp., Grapholitha spp., Hedylepta spp., Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homoeosoma spp., Homona spp., Hyponomeuta padella, Kakivoria flavofasciata, Laphygma spp., Laspeyresia molesta, Leucinodes orbonalis, Leucoptera spp., Lithocolletis spp., Lithophane antennata, Lobesia spp., Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma neustria, Maruca testulalis, Mamstra brassicae, Melanitis leda, Mocis spp., Monopis obviella, Mythimna separata, Nemapogon cloacellus, Nymphula spp., Oiketicus spp., Oria spp., Orthaga spp., Ostrinia spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Parnara spp., Pectinophora spp., Perileucoptera spp., Phthorimaea spp., Phyllocnistis citrella, Phyllonorycter spp., Pieris spp., Platynota stultana, Plodia interpunctella, Plusia spp., Plutella xylostella, Prays spp., Prodenia spp., Protoparce spp., Pseudaletia spp., Pseudaletia unipuncta, Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Rachiplusia nu, Schoenobius spp., Scirpophaga spp., Scirpophaga irmotata, Scotia segetum, Sesamia spp., Sesamia inferens, Sparganothis spp., Spodoptera spp., Spodoptera praefica, Stathmopoda spp., Stomopteryx subsecivella, Synanthedon spp., Tecia solanivora, Thermesia gemmatalis, Tinea cloacella, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix spp., Trichophaga tapetzella, Trichoplusia spp., Tryporyza incertulas, Tuta absoluta, Virachola spp.;

из отряда Прямокрылые или Прыгающие, как например, Acheta domesticus, Dichroplus spp., Gryllotalpa spp., Hieroglyphus spp., Locusta spp., Melanoplus spp., Schistocerca gregaria;

из отряда Пухоеды и Вши, как например, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Ptirus pubis, Trichodectes spp.;

из отряда Сеноеды, как например, Lepinatus spp., Liposcelis spp.;

из отряда Блохи, как например, Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp., Pulex irritans, Tunga penetrans, Xenopsylla cheopsis;

из отряда Бахромчатокрылые, как например, Anaphothrips obscurus, Baliothrips biformis, Drepanothrips reuteri, Enneothrips fiavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamomi, Thrips spp.;

из отряда Щетинохвостики (=Thysanura), как например, Ctenolepisma spp., Lepisma saccharina, Lepismodes inquilinus, Thermobia domestica;

из класса Симфилы, как например, Scutigerella spp.;

вредители из типа Моллюски, особенно из класса Двустворчатые, как например, Dreissena spp., и из класса Брюхоногие, как например, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Pomacea spp., Succinea spp.;

животные вредители из типов Плоские черви и Нематоды, как например, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris spp., Bragia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp., Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti;

фитопаразитические вредители из типа Нематоды, как например, Aphelenchoides spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus spp., Globodera spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus spp., Trichodorus spp., Tylenchulus spp., Xiphinema spp., Helicotylenchus spp., Tylenchorhynchus spp., Scutellonema spp., Paratrichodorus spp., Meloinema spp., Paraphelenchus spp., Aglenchus spp., Belonolaimus spp., Nacobbus spp., Rotylenchulus spp., Rotylenchus spp., Neotylenchus spp., Paraphelenchus spp., Dolichodorus spp., Hoplolaimus spp., Punctodera spp., Criconemella spp., Quinisulcius spp., Hemicycliophora spp., Anguina spp., Subanguina spp., Hemicriconemoides spp., Psilenchus spp., Pseudohalenchus spp., Criconemoides spp., Cacopaurus spp.

Кроме того, возможно контролировать организмы из подвида Простейшие, особенно из отряда Кокцидии, как например Eimeria spp.

Растения и части растений любого вида можно обработать в соответствии с настоящим изобретением. Растения в контексте настоящего изобретения представляют собой все растения и популяции растений, такие как желательные и нежелательные дикие растения или культурные растения (включая природные культурные растения). Культурные растения могут представлять собой растения, которые можно получить с помощью обычных способ селекции растений и оптимизации или с помощью способ биотехнологии и генной инженерии, или с помощью комбинаций этих способ, включая трансгенные растения. Кроме того, также включаются вариации растений, защищаемые или не защищаемые авторскими правами селекционеров. Части растения представляют собой все части и органы растений, находящиеся выше и ниже уровня почвы. Их примеры включают всход, лист, цветок и корень. Конкретными примерами являются листья, хвоя, стебли, стволы, цветки, плодовые тела, плоды, семена, корни, клубни и корневища. Части растения также включают собранный материал и вегетативный и генеративный материал для размножения, например, черенки, клубни, корневища, боковые побеги и семена.

Обработку по настоящему изобретению растений и частей растений активными соединениями проводят непосредственно или с помощью обычных способ обработки, например, путем погружения, опрыскивания, испарения, туманообразования, разбрасывания, покрытия или инъекции и, в случае материала для размножения, в частности, в случае семян, также путем покрытия одним или более соединениями, давая соединениям возможность воздействовать на их окружение, место произрастания или место хранения.

Соединения согласно настоящему изобретению имеют способность к проникновению, и это означает, что соединения могут проникать в тело растения и могут мигрировать из подземной части в надземную часть растения.

Как уже отмечено выше, можно обработать все растения и их части в соответствии с настоящим изобретением. В предпочтительном варианте осуществления обрабатывают дикие виды растений и сорта растений или полученные с помощью обычных способ селекции, таких как скрещивание или слияние протоплазмы, и их части. В другом предпочтительном варианте осуществления обрабатывают трансгенные растения и сорта растений, полученные с помощью способов генной инженерии, если это возможно, в комбинации с обычными способами (генетически модифицированные организмы), и их части. Термины "растения", "части растений" и "части растения" пояснены выше. Особенно предпочтительно, если в соответствии с настоящим изобретением обрабатывают растения и сорта растений, которые в каждом случае имеются в продаже или выращиваются. Сорта растения представляют собой растения, обладающие новыми характеристиками ("особенностями"), которые приданы с помощью обычного скрещивания, мутагенеза или способ с использованием рекомбинантных ДНК. Ими могут быть сорта, био- или генотипы. В зависимости от вида растения или сорта растения, их расположения и условий произрастания (почвы, климат, вегетационный период, питание) обработка по настоящему изобретению также может привести к сверхаддитивным ("синергетическим") эффектам. Так, например, возможны снижение дозы и/или расширение спектра активности, и/или увеличение активности веществ и композиций, которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением, лучший рост растения, повышенная стойкость к высоким или низким температурам, повышенная стойкость к засухе или к воде, или к содержанию соли в почве, улучшенные характеристики цветения, более легкая уборка, ускоренное созревание, более высокие урожаи, лучшее качество и/или более высокая питательная ценность собранных продуктов, более высокая стабильность при хранении и/или перерабатываемость собранных продуктов, что превышает эффекты, которые изначально ожидались. Предпочтительные трансгенные растения и сорта растений (полученные с помощью генной инженерии), которые следует обрабатывать в соответствии с настоящим изобретением включают все растения, которые вследствие генетических модификаций дают генетический материал, который придает этим растениям особенно предпочтительные, полезные характеристики. Примерами таких характеристик являются лучший рост растения, повышенная стойкость к высоким или низким температурам, повышенная стойкость к засухе или к воде, или к содержанию соли в почве, улучшенные характеристики цветения, ускоренное созревание, более высокие урожаи, лучшее качество и/или более высокая питательная ценность собранных продуктов, более высокая стабильность при хранении и/или перерабатываемость собранных продуктов. Другими и особенно важными примерами таких характеристик являются лучшая защита растений от животных вредителей и микроорганизмов-вредителей, таких как насекомые, клещи, фитопатогенные грибы, бактерии и/или вирусы, а также улучшенная стойкость растений по отношению к некоторым гербицидно активным соединениям. Примерами трансгенных растений, которые можно отметить, являются важные культурные растения, такие как злаки (пшеница, рис), кукуруза, соя, картофель, сахарная свекла, томаты, горох и другие виды овощей, хлопок, табак, масличный рапс, а плодовые растения (яблоки, груши, цитрусовые и виноград), и следует особенно отметить кукурузу, сою, картофель, хлопок, табак и масличный рапс. Характеристиками, которые особо подчеркиваются, являются повышенная стойкость растений к насекомым, паукообразным, нематодам и личинкам и улиткам благодаря токсинам, образующимся в растениях, в частности, образующимся в растениях генетическим материалом из Bacillus thuringiensis (например, генами CryIA(a), CryIA(b), CryIA(c), CryIIA, CryIIIA, CryIIIB2, Cry9c, Cry2Ab, Cry3Bb и CryIF, а также их комбинациями) (ниже в настоящем изобретении они называются "растениями Bt"). Характеристиками, которые также особо подчеркиваются, являются повышенная стойкость растений к грибам, бактериям и вирусам вследствие приобретенной системной стойкости (SAR), системина, фитоалексинов, элициторов и генов резистентности и соответственно экспрессированных белков и токсинов. Характеристиками, которые дополнительно особо подчеркиваются, являются повышенная стойкость растений к некоторым гербицидно-активным соединениям, например, имидазолинонам, сульфонилмочевинам, глифосату или фосфинотрицину (например, ген "PAT"). Гены, которые придают необходимые характеристики, также могут содержаться в трансгенных растениях в комбинациях друг с другом. Примерами "растений Bt", которые можно отметить, являются сорта кукурузы, сорта хлопка, сорта сои и сорта картофеля, которые продаются под торговыми названиями YIELD GARD® (например, кукуруза, хлопок, соя), KnockOut® (например, кукуруза), StarLink® (например, кукуруза), Bollgard® (хлопок), Nucotn® (хлопок) и NewLeaf® (картофель). Примерами стойких к гербицидам растений, которые можно отметить, являются сорта кукурузы, сорта хлопка и сорта сои, которые продаются под торговыми названиями Roundup Ready® (стойкость к глифосату, например, кукуруза, хлопок, соя), Liberty Link® (стойкость к фосфинотрицину, например, масличный рапс), IMI® (стойкость к имидазолинонам) и STS® (стойкость к сульфонилмочевинам, например, кукуруза). Стойкие к гербицидам растения (растения, выведенные обычным образом с приданием стойкости к гербицидам), которые можно отметить, включают сорта, продающиеся под названием Clearfield® (например, кукуруза). Разумеется, эти утверждения также относятся к сортам растений, у которых имеются эти генетические особенности или генетические особенности, которые будут разработаны. Такие сорта растений будут выведены и/или будут продаваться в будущем.

В дополнение к вышесказанному согласно настоящему изобретению все растения и части растений можно обрабатывать. В контексте настоящего изобретения под растением понимают все растения и популяции растений, такие как желательные и нежелательные дикорастущие растения или культурные растения (включая культурные растения естественного происхождения). Культуры и виды растений могут быть получены обычными способами разведения и селекции, которые могут сопровождаться или дополняться одним или более биотехнологическим способами, путем применения двойных гаплоидов, слияния протопластов, случайного и направленного мутагенеза, молекулярных или генетических маркеров или путем биоинженерных способов и способов генной инженерии. Под частями растений понимают все части и органы растений, расположенные над и под землей, как например, побег, лист, цветок и корень, примеры, которые могут быть упомянуты, представляют собой листья, иголки, черенки, стебли, цветки, плодовые тела, фрукты, семена, корни, клубни и корневища. Части растений также включают собираемый урожай и вегетативно и генеративно производимый материал, например, продукты кошения, клубни, корневища, ответвления и семена.

Среди растений, которые могут быть защищены способом согласно настоящему изобретению, можно упомянуть основные культурные сорта, такие как кукуруза, соя, хлопок, Brassica oilseeds, как например Brassica napus (например, канола), Brassica rapa, В. juncea (например, горчица) и Brassica carinata, рис, пшеница, сахарная свекла, сахарный тростник, овес, рожь, ячмень, просо, тритикале, лен, виноград, и различные фрукты и овощи различных ботанических таксонов, как например Rosaceae sp. (например, односемянный плод, как например, яблоки и груши, но также косточковый плод, как например, абрикосы, вишня, миндаль и персики, ягодные плоды, как например, клубника), Ribesioidae sp., Juglandaceae sp., Betulaceae sp., Anacardiaceae sp., Fagaceae sp., Moraceae sp., Oleaceae sp., Actinidaceae sp., Lauraceae sp., Musaceae sp. (например, банановые деревья и посадки), Rubiaceae sp. (например, кофе), Theaceae sp., Sterculiceae sp., Rutaceae sp. (например, лимоны, апельсины и грейпфруты); Solanaceae sp. (например, томаты, картофель, перец, баклажан), Liliaceae sp., Compositiae sp. (например, латук, артишок и цикорий - включая корневой цикорий, цикорий-эндивий или общий цикорий), Umbelliferae sp. (например, морковь, петрушка, сельдерей и сельдерей душистый), Cucurbitaceae sp. (например, огурец - включая огурцы для засола, кабачок, арбуз, тыкву и дыни), Alliaceae sp. (например, репчатый лук и лук-порей), Cruciferae sp. (например, белокочанная капуста, краснокочанная капуста, брокколи, цветная капуста, брюссельская капуста, китайская капуста, кольраби, редиска, хрен, кресс-салат, пекинская капуста), Leguminosae sp. (например, арахис, горох и бобы - как например, кодовая фасоль и конские бобы), Chenopodiaceae sp. (например, мангольд, свекла листовая, шпинат, свекла), Malvaceae (например, бамия), Asparagaceae (например, спаржа); садоводческие и лесные культуры; декоративные растения; а также генетически модифицированные гомологи этих сортов.

Способ обработки согласно настоящему изобретению может, таким образом, также применяться для обработки генетически модифицированных организмов (ГМО), например, растений или семян. Генетически модифицированные растения (или трансгенные растения) представляют собой растения, в которых гетеро логичный ген был стабильно интегрирован в геном. Выражение "гетерологичный ген" по существу означает ген, который вводится или включается внутрь растения, и при введении в ядро, хлоропластный или митохондриальный геном дает новое трансформированное растение или улучшенные агрономические или другие свойства, путем экспрессии представляющего интерес белка или полипептида, или путем понижающей регуляции или подавления другого гена (генов), который присутствует в растении (применяя, например, антисмысловую методику, методику совместной супрессии или методику РНК [интерференции РНК]). Гетерологичный ген, присутствующий в геноме, также называется трансгеном. Трансген, который определяется его специфическим присутствием в геноме растения, также обозначается трансформацией или трансгенным растением.

В зависимости от видов растений или культурных сортов растений, условий их расположения и роста (почва, климат, вегетативный период, питание), обработка согласно изобретению может также приводить к супераддитивным "синергетическим" эффектам. Таким образом, например, возможными эффектами являются уменьшение дозы нанесения и/или расширение спектра активности и/или увеличение активности веществ и композиций, которые могут применяться согласно изобретению, улучшенный рост растения, повышенная толерантность к высоким или низким температурам, повышенная толерантность к засухе или к содержанию воды или соли в почве, усиленное цветение, более легкий сбор урожая, ускоренное созревание, более высокий урожай, больше плодов, больше высота растений, более зеленый цвет листьев, раннее цветение, более высокое качество и/или более высокая питательная ценность получаемого урожая, более высокая концентрация сахара в плодах, улучшенная стабильность при хранении и/или эксплуатационные характеристики урожая, что превышает эффекты, которые можно было бы ожидать на практике.

При определенных нормах применения комбинации активного соединения согласно настоящему изобретению могут также оказывать синергетический эффект в растениях. Соответственно они также могут подходить для мобилизации защитной системы растения против атаки нежелательными микроорганизмами. Это может, если необходимо, быть одной из причин усиленной активности комбинаций согласно настоящему изобретению, например, против грибов. Вещества, умиляющие растения (индуцирующие резистентность), как понимается, означают в контексте настоящего изобретения вещества, которые способны стимулировать защитную систему растений таким образом, что при последующей инокуляции нежелательными микроорганизмами, обработанные организмы проявляют существенную степень резистентности к этим микроорганизмам. В данном случае нежелательные микроорганизмы, как понимается, означают фитопатогенные грибы, бактерии и вирусы. Таким образом, вещества согласно настоящему изобретению могут применяться для защиты растений от действия вышеупомянутых патогенов в течение определенного периода времени после обработки. Период времени, в течение которого действует защиты, в общем длится от 1 до 10 дней, предпочтительно от 1 до 7 дней, после обработки растений активными соединениями.

Растения и культуры народной селекции, которые предпочтительно обрабатываются в соответствии с настоящим изобретением, включают все растения, которые имеют генетический материал, который обеспечивает особые преимущества, полезные признаки этим растениям (полученным либо селекцией и/или биотехнологическими средствами).

Растения и культуры народной селекции, которые предпочтительно обрабатываются в соответствии с настоящим изобретением, резистентны к одному или более биотическим стрессам, то есть указанные растения показывают более хорошую защиту от животных или микробных вредителей, как например, от нематод, насекомых, клещей, фитопатогенных грибов, бактерий, вирусов и/или вироид.

Примеры резистентных к нематодам растений описываются, например, в заявках на патент США №11/765,491, 11/765,494, 10/926,819, 10/782,020, 12/032,479, 10/783,417, 10/782,096, 11/657,964, 12/192,904, 11/396,808, 12/166,253, 12/166,239, 12/166,124, 12/166,209, 11/762,886, 12/364,335, 11/763,947, 12/252,453, 12/209,354, 12/491,396 или 12/497,221.

Растения и культуры народной селекции, которые могут подобным образом обрабатываться согласно настоящему изобретению, представляют собой растения, которые устойчивы к одному или более абиотическим стрессовым факторам. Абиотические стрессовые условия могут включать, например, засуху, условия холода и жары, высыхание, осмотический стресс, подтопление, повышенную соленость почвы, повышенное воздействие минералов, условия озона, условия сильного света, ограниченную доступность питательных элементов, ограниченную доступность фосфорных питательных элементов или отсутствие тени.

Растения и культуры народной селекции, которые могут подобным образом обрабатываться согласно настоящему изобретению, представляют собой растения, которые характеризуются повышенной урожайностью. Повышенная урожайность этих растений может быть результатом, например, улучшенной физиологии растения, усиленного роста и развития растений, как например эффективность использования воды, эффективность удерживания воды, улучшенное использование азота, улучшенная ассимиляция углерода, улучшенный фотосинтез, повышенная эффективность прорастания и ускоренное созревание. На урожайность так же может влиять улучшенная структура растения (в стрессовых и нестрессовых условиях), включая раннее цветение, контроль цветения для получения гибридных семян, мощность проростков, размер растения, число сегментов и расстояние между ними, рост корней, размер семян, размер плодов, размер коробочки, число коробочек или колосьев, число семян на коробочку или колос, масса семян, улучшенное заполнение семян, уменьшенное рассредотачивание семян, уменьшенное раскрытие коробочек и сопротивление полеганию. Другие признаки урожайности включают состав семян, как например содержание углеводов, содержание белков, содержание масел и состав, питательная ценность, уменьшение непитательных соединений, улучшенная обрабатываемость и лучшая стабильность при хранении.

Растения, которые могут подобным образом обрабатываться в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой гибридные растения, которые уже показывают характеристики гетерозиса или гибридной силы, которые, как правило, показывают более высокую урожайность, увеличенную силу, лучшее здоровье и более хорошее сопротивление биотическим и абиотическим стрессовым факторам. Такие растения, как правило, получают скрещиванием природной обладающей мужской стерильностью родительской линии (женская особь) с другой природной обладающей женской стерильностью родительской линией (мужская особь). Гибридные семена, как правило, собирают с обладающих мужской стерильностью растений и высаживают для выращивания. Обладающие мужской стерильностью растения иногда (например, в случае кукурузы) могут быть получены путем удаления соцветия-метелки (то есть механического удаления мужских репродуктивных органов или мужских цветков); однако, как правило, мужская стерильность является результатом генетических доминирующих факторов растительного генома. В этом случае и особенно когда семена являются желательным продуктом, который необходимо собирать у гибридных растений, как правило, является предпочтительным обеспечить полную восстанавливаемость мужской фертильности в гибридных растениях, которые содержат генетические детерминирующие факторы, ответственные за мужскую стерильность. Это может сопровождаться тем, что мужские родители имеют соответствующие гены, отвечающие за восстановление фертильности, которые способны восстанавливать мужскую фертильность в гибридных растениях, которые содержат генетические доминирующие факторы, ответственные за мужскую стерильность. Генетические доминирующие факторы для мужской стабильность могут быть локализованы в цитоплазме. Примеры цитоплазматической мужской стерильности (CMS) были описаны, например, для вида Brassica. Однако генетические доминирующие факторы для мужской стерильности могут также быть локализованы в ядерном геноме. Растения с мужской стерильностью также могут быть получены биотехнологическими способами, такими как генная инженерия. Особенно полезные средства получения растений с мужской стерильностью описываются в WO 89/10396, в которой, например, рибонуклеаза, такая как барназа, селективно экспрессируется в клетках тапетума в тычинках. Фертильность может затем быть восстановлена путем экспрессии в клетках тапетума ингибитора рибонуклеазы, как например барстар.

Растения и сорта народной селекции (полученные биотехнологическими методами, такими как генная инженерия), которые подобным образом можно обрабатывать в соответствии с настоящим изобретением представляют собой толерантные к гербицидам растения, то есть растения, которые были сделаны толерантными к одному или более данным гербицидам. Такие растения могут быть получены либо путем генной трансформации, либо путем селекции растений, содержащих мутацию, придающую такую гербицидную толерантность.

Толерантные к гербицидам растения представляют собой, например, глифосат-толерантные растения, то есть растения, которые были сделаны толерантными к гербициду глифосату или его солям. Например, глифосат-толерантные растения могут быть получены трансформацией растения геном, который кодирует фермент 5-енолпирувилшикимат-3-фосфат синтазу (EPSPS). Примерами таких EPSPS генов являются AroA ген (мутант CT7) бактерии Salmonella typhimurium (Comai et al., Science (1983), 221, 370-371), ген CP4 бактерии Agrobacterium sp.(Barry et al., Curr. Topics Plant Physiol. (1992), 7, 139-145), гены, кодирующие EPSPS петунии (Shah et al., Science (1986), 233, 478-481), EPSPS томата (Gasser et al., J. Biol. Chem. (1988), 263, 4280-4289) или EPSPS элевзина (WO 01/66704). Геном также может быть мутированный EPSPS. Глифосат-толерантные растения также могут быть получены путем экспрессии гена, который кодирует фермент глифосат оксидоредуктазу. Глифосат-толерантные растения также могут быть получены путем экспрессии гена, который кодирует фермент глифосат ацетилтрансферазу. Глифосат-толерантные растения также могут быть получены селекцией растений, содержащих мутации вышеупомянутых генов природного происхождения. Растения, экспрессирующие гены EPSPS, которые придают глиофосфат толерантность, описаны. Растения, содержащие другие гены, которые придают глиофосфат толерантность, такие как гены декарбоксилазы, описаны.

Другими резистентными к гербицидам растениями являются, например, растения, которые были сделаны толерантными к гербицидам, ингибирующим фермент глютаминсинтазу, как например биалафос, фосфинотрицин или глюфозинат. Такие растения могут быть получены путем экспрессии фермента детоксифицирующего гербицид или мутантного фермента глютаминсинтазы, который резистентен к ингибированию. Одним таким эффективным детоксифицирующим ферментом является, например, фермент, кодирующий фосфинотрицин ацетилтрансферазу (как например bar или pat белок из Streptomyces species). Растения, экспрессирующие экзогенную фосфинотрицин ацетилтрансферазу, описаны

Другими толерантными к гербицидам растениями также являются растения, которые были сделаны толерантными к гербицидам, ингибирующим фермент гидроксифенилпируват диоксигеназу (HPPD). Гидроксифенилпируват диоксигеназы представляют собой ферменты, которые катализируют реакцию, в которой пара-гидроксифенилпируват (НРР) превращается в гомогентизат. Растения толерантные к HPPD ингибиторам могут быть трансформированы геном, кодирующим резистентный HPPD фермент природного происхождения, или геном, кодирующим мутантный или химерный HPPD фермент, как описано в WO 96/38567, WO 99/24585, WO 99/24586, WO 2009/144079, WO 2002/046387, или US 6,768,044. Толерантность к HPPD ингибиторам также может быть получена трансформацией растений генами, кодирующими определенные ферменты, позволяющие образование гомогенизата несмотря на ингибирование природного HPPD фермента ингибитором HPPD. Такие растения и гены описываются в WO 99/034008 и WO 2002136787. Толерантность растений к HPPD ингибиторам может также быть улучшена трансформацией растений геном, кодирующим фермент префенат дегидрогеназу в дополнение к гену, кодирующему HPPD-толерантный фермент, как описывается в WO 2004/024928. Кроме того, растения могут быть сделаны более толерантными к гербицидам HPPD-ингибиторам, путем добавления в их геном гена, кодирующего фермент, способный метаболизировать или разрушать ингибиторы HPPD, как например, ферменты CYP450, показанные в WO 2007/103567 и WO 2008/150473.

Другими резистентными к гербицидам растениями являются растения, которые были сделаны толерантными к ингибиторам ацетолактат синтазы (ALS). Известные ингибиторы ALS включают, например, сульфонилмочевину, имидазолинон, триазолпиримидины, пиримидинилокси(тио)бензоаты и/или сульфониламинокарбонилтриазоли-нон гербициды. Известно, что различные мутации в ALS ферменте (также известна как синтетаза ацетогидроксикислот, AHAS) обеспечивают толерантность к различным гербицидам и группам гербицидов, как описывается, например, в Tranel и Wright (2002, Weed Science 50: 700-712). Получение растений, толерантных к сульфонилмочевине, а также растений, толерантных к имидазолинону, описано. Другие растения, толерантные к имидазолинону, также описаны. Другие растения, толерантные к сульфонилмочевине и к имидазолинону, также описаны.

Другие растения, толерантные к имидазолинону и/или сульфонилмочевине могут быть получены с помощью индуцированного мутагенеза, путем селекции клеточных культур в присутствии гербицида или путем мутационной селекции, как описывается, например, для сои в патенте США №5,084,082, для риса в WO 97/41218, для сахарной свеклы в патенте США №5,773,702 и WO 99/057965, для салата-латука в патенте США №5,198,599 или для подсолнечника в WO 2001/065922.

Растения или сорта народной селекции (полученные биотехнологическими способами, такими как генная инженерия), которые также могут обрабатываться в соответствии с настоящим изобретением представляют собой резистентные к насекомым трансгенные растения, то есть растения, сделанные резистентными к нападению некоторых целевых насекомых. Такие растения могут быть получены генетической трансформацией или путем селекции растений, содержащих мутацию, которая обеспечивает такую устойчивость к насекомым.

В контексте настоящего изобретения выражение "устойчивые к насекомым трансгенные растения" включает любое растение, содержащее по меньшей мере один трансген, содержащий кодирующую последовательность, которая кодирует следующее:

1) инсектицидный кристаллический белок из Bacillus thuringiensis или его инсектицидную часть, как например инсектицидные кристаллические белки, компилированные Crickmore et al., Microbiology and Molecular Biology Reviews (1998), 62, 807-813, усовершенствованные Crickmore et al. (2005) в Bacillus thuringiensis номенклатуре токсинов (онлайн: http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/), или их инсектицидные части, например, белка классы Cry белков Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry2Ab, Cry3Ae или Cry3Bb или их инсектицидные части (например, EP 1999141 и WO 2007/107302), или такие белки, кодируемые синтетическими генами, как например, описывается в заявке на патент США №12/249,016; или

2) кристаллический белок из Bacillus thuringiensis или его часть, который является инсектицидным в присутствии второго другого кристаллического белка из Bacillus thuringiensis или его части, как например бинарный токсин, сделанный из Cy34 и Cy35 кристаллических белков (Moellenbeck et al., Nat. Biotechnol. (2001), 19, 668-72; Schnepf et al., Applied Environm. Microb. (2006), 71, 1765-1774) или бинарный токсин из белков Cry1A или Cry1F и белков Cry2Aa или Cry2Ab или Cry2Ae белки (Заявки на патент США 12/214,022 и EP 08010791.5); или

3) гибридный инсектицидный белок, содержащий части из двух различных кристаллических инсектицидных белков из Bacillus thuringiensis, как например, гибрид из приведенных выше белков 1) или гибрид из приведенных выше белков 2), например, белок Cry1A.105, полученный событием MON98034 в кукурузе (WO 2007/027777); или

4) белок из любой одной из частей 1)-3), как описано выше, в котором несколько, предпочтительно от 1 до 10, аминокислот были заменены другой аминокислотой с получением более высокой инсектицидной активности в отношении целевых видов насекомых и/или с расширением целевых видов насекомых, поддающихся воздействию, и/или в результате изменений, вызванных в кодирующей ДНК в ходе клонирования или трансформации, как например белок Cry3Bb1 в случае событий MON863 или MON88017 в кукурузе или белок Cry3A в случае события MIR 604 в кукурузе; или

5) инсектицидный секретируемый белок из Bacillus thuringiensis или Bacillus cereus, или его инсектицидная часть, как например, инсектицидные вегетативные белки (VIP) перечисленные в следующей ссылке:

http://www.lifesci.sussex.ac.uk/home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html, например, белки из класса белков VIP3Aa; или

6) секретируемый белок из Bacillus thuringiensis или Bacillus cereus, который является инсектицидным в присутствии второго инсектицидного белка из Bacillus thuringiensis или В.cereus, как например, бинарный токсин из белков VIP1A и VIP2A (WO 94/21795); или

7) гибридный инсектицидный белок, содержащий части из различных секретируемых белков из Bacillus thuringiensis или Bacillus cereus, как например гибрид из приведенных выше белков 1) или гибрид из приведенных выше белков 2); или

8) белок из любой одной из частей 5)-7), приведенных выше, в котором некоторые, в частности от 1 до 10 аминокислот были заменены другой аминокислотой с получением более высокой инсектицидной активности в отношении целевых видов насекомых и/или с расширением целевых видов насекомых, поддающихся воздействию, и/или в результате изменений, вызванных в кодирующей ДНК в ходе клонирования или трансформации (еще кодирующей инсектицидный белок), как например белок VIP3Aa в случае события COT 102 в хлопке; или

9) секретированный белок из Bacillus thuringiensis или Bacillus cereus, который является инсектицидным в присутствии кристаллического белка из Bacillus thuringiensis, как например, бинарный токсин из VIP3 и Cry1A или Cry1F (Заявка на патент США №61/126083 и 61/195019), или бинарный токсин из VIP3 белка и Cry2Aa или Cry2Ab или Cry2Ae белков (Заявка на патент США №12/214,022 и EP 08010791.5).

10) белок указанного выше пункта 9), где некоторые, в частности 1-10, аминокислот были замещены другими аминокислотами с получением более высокой инсектицидной активности в отношение целевых видов насекомых, и/или с расширением целевых видов насекомых, на которые оказывается воздействие, и/или изменения вводятся в кодирующую ДНК в ходе клонирования или трансформации (все еще кодирующей инсектицидный белок)

Конечно трансгенные растений, резистентные к насекомым, как понимается согласно настоящему изобретению, также включают любое растение, содержащее комбинацию генов, кодирующих белки любого из вышеуказанных классов 1-10. В одном варианте выполнения настоящего изобретения резистентное к насекомым растение содержит более одного трансгена, кодирующего белок любого из вышеописанных классов 1-10, с расширением целевых видов насекомых, на которые оказывается влияние, при применении различных белков, направленных на различные целевые виды насекомых, или с задерживанием развития инсектицидной резистентности у растений, путем применения различных белков, инсектицидных в отношении таких же видов насекомых, но имеющих другой образ действия, как например, связывающихся с различными сайтами связывания рецепторов в насекомых.

"Трансгенное растение, резистентное к насекомым", как применяется в описании настоящего изобретения, дополнительно включает любое растение, содержащее по меньшей мере один трансген, содержащий последовательность, продуцирующую при экспрессии двухспиральной РНК, который при поглощении вредителем растения ингибирует рост этого вредителя.

Растения или сорта народной селекции (полученные биотехнологическими способами, такими как генная инженерия), которые также могут обрабатываться согласно настоящему изобретению, являются толерантными к абиотическим стрессовым факторам. Такие растения могут быть получены с помощью генной трансформации или путем селекции растений, содержащих мутацию, придающую такую резистентность к стрессу. Особенно полезные толерантные к стрессу растения включают следующее:

1) растения, которые содержат трансген, способный уменьшить экспрессию и/или активность гена поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP) в растительных клетках или растениях.

2) растения, которые содержат трансген, усиливающий толерантность к стрессу, способный уменьшить экспрессию и/или активность PARG кодирующих генов растений или растительных клеток.

3) растения, которые содержат трансген, усиливающий толерантность к стрессу, кодирующий растительный функциональный фермент реутилизационного биосинтетического пути никотинамид аденин динуклеотида, включая никотинамидазу, никотинат фосфорибозилтрансферазу, никотиновой кислоты мононуклеотид аденил трансферазу, никотинамид аденин динуклеотид синтазу или никотинамид фосфорибозилтрансферазу.

Растения или сорта народной селекции (полученные биотехнологическими способами, такими как генная инженерия), которые также могут обрабатываться согласно настоящему изобретению, показывают измененное количество, качество и/или стабильность при хранении собираемых продуктов и/или измененные свойства специфических ингредиентов собранного продукта, как например:

1) трансгенные растения, которые синтезируют модифицированный крахмал, который изменен в отношении химико-физических признаков, в частности в отношении содержания амилозы или отношения амилозы к амилопектину, степени разветвления, средней длины цепи, распределения боковых цепей, поведения вязкости, устойчивости геля, размера зерна и/или морфологии зерна крахмала по сравнению с синтезируемым крахмалом в растительных клетках или растениях дикого типа, так что этот модифицированный крахмал лучше подходит для определенных применений.

2) Трансгенные растения, которые синтезируют некрахмальные углеводные полимеры или которые синтезируют некрахмальные углеводные полимеры с измененными свойствами по сравнению с растениями дикого типа без генетической модификации. Примерами являются растения, продуцирующие полифруктозу, особенно инулинового и леванового типа, растения, продуцирующие альфа-1,4-глюканы, растения, продуцирующие альфа-1,6-разветвленные альфа-1,4-глюканы, и растения, продуцирующие альтернан.

3) Трансгенные растения, которые продуцируют гиалуронан.

4) трансгенные растения или гибридные растения, такие как лук, с характеристиками, такими как «высокое содержание растворимых твердых веществ», «низкая жгучесть (LP)» и/или «продолжительное хранение (LS)».

Растения или сорта народной селекции (полученные биотехнологическими способами, такими как генная инженерия), которые также могут обрабатываться согласно настоящему изобретению, представляют собой растения, такие как растения хлопка, с измененными характеристиками волокна. Такие растения могут быть получены генетической трансформацией или путем селекции растений, содержащих мутацию, обеспечивающую такие измененные характеристики волокна и включают:

a) растения, такие как растения хлопка, которые содержат измененную форму генов целлюлозы синтазы

b) растения, такие как растения хлопка, которые содержат измененную форму rsw2 или rsw3 гомологичных нуклеиновых кислот

растения, такие как растения хлопка, с повышенной экспрессией синтазы фосфата сахарозы

c) растения, такие как растения хлопка, с повышенной экспрессией сахарозы

растения, такие как растения хлопка, где время пропускания плазмодесмы на основе клеток волокон изменяется, например, путем пониженной регуляции волокна-селективной β-1,3-глюканазы

d) растения, такие как хлопок, которые имеют волокна с измененной реакционной способностью, например через экспрессию гена N-ацетилглюкозаминтрансферазы, включая гены синтазы nodC и хитин.

Растения или сорта народной селекции (полученные биотехнологическими способами, такими как генная инженерия), которые также могут обрабатываться согласно настоящему изобретению, представляют собой растения, как например, масличный рапс или родственные растения Brassica, с измененным профилем характеристик масла. Такие растения могут быть получены путем генетической трансформации или путем селекции растений, содержащих мутацию, обеспечивающую такие измененные характеристики масла, и включают:

a) растения, такие как растения масличного рапса, которые продуцируют масло, которое имеет высокое содержание олеиновой кислоты

b) растения, такие как растения масличного рапса, которые продуцируют масло, которое имеет низкое содержание линоленовой кислоты

c) растения, такие как растения масличного рапса, которые продуцируют масло, которое имеет маленькое количество насыщенных жирных кислот

Растения и культурные сорта растений (которые могут быть получены биотехнологическими способами, как например, генная инженерия), которые также могут обрабатываться согласно настоящему изобретению, представляют собой растения, как например, картофель, которые являются резистентными к вирусу, например, в отношении картофельного вируса Y (событие SY230 и SY233 от Tecnoplant, Аргентина), которые являются резистентыми к заболеваниям, например, в отношении фитофтороз картофеля (например, RB ген), которые показывают уменьшенное индуцированное холодом подслащивание (несущие Not-Inhh, IIR-INV ген) или которые обладают карликовым фенотипом (ген A-20 оксидаза).

Растения и культурные сорта растений (которые могут быть получены биотехнологическими способами, как например, генная инженерия), которые также могут обрабатываться согласно настоящему изобретению, представляют собой растения, как например, масленичный рапс или родственные растения Brassica, с измененными характеристиками разрушения семян. Такие растения могут быть получены с помощью генетической трансформации или путем селекции растений, которые содержат мутацию, придающую такие измененные характеристики разрушения семян, и включают растения, как например, растения масленичного рапса с замедленным или уменьшенным разрушением семян.

Особенно полезные трансгенные растения, которые могут обрабатываться согласно настоящему изобретению представляют собой растения, содержащие трансформационные события или комбинации трансформационных событий, которые являются объектом петиций нерегулируемого статуса в США в службу инспекции здоровья растений и животных (APHIS) департамента сельского хозяйства США (USDA), где такие петиции одобрены или все еще рассматриваются. В настоящее время эта информация легко доступна у APHIS (4700 River Road Riverdale, MD 20737, USA), например, на ее интернет сайте (URL http://www.aphis.usda.gov/brs/not_reg.html). На дату подачи настоящей заявки петиции нерегулируемого статуса, которые рассматривались APHIS или были одобрены APHIS, представляют собой петиции, содержащие следующую информацию:

- Петиция: идентификационный номер петиции. Техническое описание трансформационных событий, которое обнаруживается в отдельных документах петиции, которые получены в APHIS, например на веб-сайте APHIS, путем ссылки на этот номер петиции. Эти описания включены в настоящий документ путем ссылки.

- Продление петиции: ссылка на более раннюю петицию, продление которое запрашивается.

- Институт: наименование объекта, подающего петицию.

- Регулируемая статья: рассматриваемые виды растений.

- Трансгенное явление: признак, присвоенный растениям путем трансформационного события.

- Трансформационное событие или линия: название события или событий (иногда также обозначается как линия или линии), для которых запрашивается нерегулируемый статус.

- APHIS документы: различные документы, опубликованные APHIS, в отношении петиции, и которые могут быть запрошены у APHIS.

Дополнительные особенно полезные растения, содержащие одно трансформационное событие или комбинацию трансформационных событий приводятся, например, в базах данных различных национальных или региональных органов государственного регулирования (смотрите, например, http://gmoinfo.jrc.it/gmp_browse.aspx и http://cera-gmc.org/index.php?evidcode=&hstIDXCode=&gType:=&AbbrCode=&atCode=&stCode=&coIDCode=&action=gm_crop_database&mode=Submit).

В частности, упомянутые выше растения могут предпочтительно обрабатываться соединениями согласно настоящему изобретению при соответствующей концентрации.

В частности, следующие обычные или ГМО-растения, а также их семена или материал для размножения, могут обрабатываться соединениями согласно настоящему изобретению: хлопок, кукуруза, маис, соя, пшеница, ячмень, масленичный рапс, табак, банан, виноград, рис, зерновые, фрукты и овощи (как например, баклажан, семечковые плоды, косточковые плоды, ягоды без косточек, огурец, груша, паприка, дыня, капуста, картофель, яблоки) и дерн.

Кроме того, в области ветеринарной медицины, новые соединения согласно настоящему изобретению могут эффективно применяться против различных вредных животных вредителей (эндо- и эктопаразитов), например, насекомых и гельминтов. Примеры таких вредных животных паразитов включают вредные организмы, как перечислено далее. Насекомые, как например, Gasterophilus spp., Stomoxis spp., Trichodectes spp., Rhodnius spp., Ctenocephalides canis, Cimx lectularius, Ctenocephalides felis, Lucilia cuprina и тому подобное. Клещи, как например, Ornithodoros spp., Ixodes spp., Boophilus spp. и тому подобное.

В ветеринарной области, то есть в области ветеринарной медицины, активные соединения согласно настоящему изобретению показывают активность против паразитов, в частности эндопаразитов и эктопаразитов. Термин "эндопаразиты" в частности включает гельминтов, как например, солитер, нематод и трематод, и простейших, как например, кокцидии. Эктопаразиты включают, как правило и также предпочтительно, членистоногих, в частности, насекомых, как например, мух (жалящая муха и сосущая муха), личинки паразитических мух, вошь, лобковую вошь, птичью вошь и блох, и клещей, как например, твердые клещи или мягкие клещи, чесоточный клещ, клещ Trombicula irritans и птичий клещ.

Эти паразиты включают следующие:

Вши, например, Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Phtirus spp. и Solenopotes spp., и specific examples thereof include Linognathus setosus, Linognathus vituli, Linognathus ovillus, Linognathus oviformis, Linognathus pedalis, Linognathus stenopsis, Haematopinus asini macrocephalus, Haematopinus eurysternus, Haematopinus suis, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Phylloera vastatrix, Phthirus pubis и Solenopotes capillatus.

Из отряда Пухоеды, подотрядов Amblycerina и Ischnocerina, например, Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp. и Felicola spp., и конкретные примеры включают Bovicola bovis, Bovicola ovis, Bovicola limbata, Damalina bovis, Trichodectes canis, Felicola subrostratus, Bovicola caprae, Lepikentron ovis) и Werneckiella equi.

Из Двукрылых, Nematocerina и Brachycerina, например, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Odagmia spp., Wilhelmia spp., Hybomitora spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxis spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp., Melophagus spp.) и Rhinoestrus spp., Tipula spp. и конкретные примеры включают Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes taeniorhynchus, Anopheles gambiae, Anopheles maculipennis, Calliphora erythrocephala, Chrysozona pluvialis, Culex quinquefasciatus, Culex pipiens, Culex tarsalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Stomoxis calcitrans, Tipula paludosa, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Simulium reptans, Phlebotomus papatasi, Phlebotomus longipalpis, Odagmia ornata, Wilhelmia equina, Boophthora erythrocephala, Tabanus bromius, Tabanus spodopterus, Tabanus atratus, Tabanus sudeticus, Hybomitra ciurea, Chrysops caecutiens, Chrysops relictus, Haematopota pluvialis, Haematopota italica, Musca autumnalis, Musca domestica, Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Haematobia stimulans, Hydrotaea irritans, Hydrotaea albipuncta, Chrysomya chloropyga, Chrysomya bezziana, Oestrus ovis, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Przhevalskiana silenus, Dermatobia hominis, Melphagus ovinus, Lipoptena capreoli, Lipoptena cervi, Hippobosca variegata, Hippobosca equina, Gasterophilus intestinalis, Gasterophilus haemorroidalis, Gasterophilus inermis, Gasterophilus nasalis, Gasterophilus nigricornis), Gasterophilus pecorum) и Braulra coeca.

Из Блох, например, Pulex spp., Ctenocephalides spp., Tunga spp., Xenopsylla spp. и Ceratophyllus spp., и конкретные примеры включают Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, Pulex irritans, Tunga penetrans и Xenopsylla cheopsis.

Из Клопов, например, Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp. и Panstrongylus spp.

Из Тараканов, например, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattela germanica) и Supella spp., например, Supella longipalpa.

Из Клещей (Acarina), и Metastigmata и Mesostigmata, например, Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Rhipicephalus (Boophilus) spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Dermanyssus spp., Rhipicephalus spp.) (оригинальный род клещей, имеющих несколько хозяев), Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp., Varroa spp. и Acarapis spp., и конкретные примеры включают Argas persicus, Argas reflexus, Ornithodorus moubata, Otobius megnini, Rhipicephalus(Boophilus)microplus, Rhipicephalus(Boophilus)decoloratus, Rhipicephalus(Boophilus)annulatus, Rhipicephalus(Boophilus)calceratus, Hyalomma annatolicum, Hyalomma aegypticum, Hyalomma marginatum, Hyalomma transiens, Rhipicephalus evertsi, Ixodes ricinus, Ixodes hexagonus, Ixodes canisuga, Ixodes pilosus, Ixodes rubicundus, Ixodes scapularis, Ixodes holocyclus, Haemaphysalis concinna, Haemaphysalis punctata, Haemaphysalis cinnabarina, Haemaphysalis otophila, Haemaphysalis leachi, Haemaphysalis longicorni, Dermacentor marginatus, Dermacentor reticulatus, Dermacentor pictus, Dermacentor albipictus, Dermacentor andersoni, Dermacentor variabilis, Hyalomma mauritanicum, Rhipicephalus sanguineus, Rhipicephalus bursa, Rhipicephalus appendiculatus, Rhipicephalus capensis, Rhipicephalus turanicus, Rhipicephalus zambeziensis, Amblyomma americanum, Amblyomma variegatum, Amblyomma maculatum, Amblyomma hebraeum, Amblyomma cajennense, Dermanyssus gallinae, Ornithonyssus bursa, Ornithonyssus sylviarum и Varroa jacobsoni.

Из Actinedida (Prostigmata) и Acaridida (Astigmata), например, Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp.) и Laminosioptes spp., и их примеры включают Cheyletiella yasguri, Cheyletiella blakei, Demodex canis, Demodex bovis, Demodex ovis, Demodex caprae, Demodex equi, Demodex caballi, Demodex suis, Neotrombicula autumnalis, Neotrombicula desaleri, Neoschongastia xerothermobia, Trombicula akamushi, Otodectes cynotis, Notoedres cati, Sarcoptis canis, Sarcoptes bovis, Sarcoptes ovis, Sarcoptes rupicaprae(=S.caprae, Sarcoptes equi, Sarcoptes suis, Psoroptes ovis, Psoroptes cuniculi, Psoroptes equi, Chorioptes bovis, Psoergates ovis, Pneumonyssoidic mange, Pneumonyssoides caninum и Acarapis woodi.

Активные соединения согласно настоящему изобретению также подходят для контроля членистоногих, гельминт и простейших, которые атакуют животных. Животные включают сельскохозяйственный скот, такой как коровы, овцы, козы, лошади, свиньи, ослы, верблюды, буйволы, кролики, курицы, индюшки, утки, гуси, разводимых рыб, медоносных пчел и тому подобное. Кроме того, животные также включают домашних любимцев (то есть домашних животных), таких как собака, кошка, домашняя птица, аквариумные рыбки и тому подобное, и животных, известных как животных для тестов, таких как хомяк, морская свинка, крыса, мышь и тому подобное.

При контроле этих членистоногих, гельминтов и/или простейших путем применения соединений согласно настоящему изобретение коэффициент смертности домашних животных уменьшается, продуктивность (получения мяса, молока, шерсти, кожи, яиц и меда и т.д.) и здоровье животных, как ожидается, улучшается, а также достигается экономическая выгода и удобство разведения животных.

Например, (в случае применения) предпочтительно, чтобы смешение крови хозяина и паразитов ингибировалось или прерывалось. Кроме того, контроль паразита может быть полезен для ингибирования переноса инфекционных факторов.

Термин "контроль", как применяется в описании настоящего изобретения, в отношении ветеринарной области означает, что активные соединения согласно настоящему изобретению эффективны для уменьшения случаев паразитов у животных, инфицированных каждым паразитом, до безопасного уровня. Более конкретно термин "контроль", как применяется в описании настоящего изобретения, означает, что активные соединения согласно настоящему изобретению эффективны для искоренения каждого паразита или для ингибирования его роста или пролиферации.

В общем, при применении для лечения животных, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться непосредственно. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению применяются в виде фармацевтических композиций, которые могут содержать носители и/или вспомогательные агенты, которые известны в данной области техники и фармацевтически применимы.

В области ветеринарной медицины и животноводства активные соединения могут применяться (вводиться) различными путями, как например, путем энтерального введения в форме таблетки, капсулы, питья, сиропа, гранул, пасты, болюса и корма, или суппозитория; путем парентерального введения на основе инъекции (внутримышечной, подкожной, внутривенной, интраперитонеальной и т.д.), путем имплантата, интраназального введения и т.д.; путем нанесения на кожу в форме пропитывания, пропитывания жидкостью, распыления, поливания, нанесения пятен, омывания и нанесения порошка; или с помощью формованного изделия, содержащего активные соединения, как например, ошейник, наконечник на уши, наконечник на хвост, наконечник на лапы, поводья, идентификационная метка и т.д.. Активные соединения также могут быть получены в форме шампуня, подходящего препарата, применяемого в виде аэрозоля или в виде несжатого спрея, например, пульверизатор и распылитель.

При применении для поголовья скота, домашней птицы, домашних любимцев и тому подобного, активные соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде композиции, содержащей их в количестве 1-80 мас.% (например, порошок, смачиваемый препарат (WP), эмульсия, эмульгированный концентрат (EC), текучий гомогенный раствор и концентрат в виде суспензии (SC)) и затем могут наноситься непосредственно или после разбавления (например, разбавление 100-10,000 раз), и затем могут также применяться в качестве пропитывающего раствора.

При применении в области ветеринарной медицины активные соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в комбинации с подходящими синергистами, как например, акарициды, пестициды, противогельминтные агенты или средства против простейших или с другими активными соединениями.

В контексте настоящего изобретения соединения, которые имеют пестицидную активность против вредителей, включая все вышеперечисленные, также упоминаются как инсектициды.

Активное соединение по настоящему изобретению может быть получено в обычных формах композиций, при применении в качестве инсектицида. Примеры таких форм композиций включают, растворы, эмульсии, смачивающиеся порошки, диспергируемые в воде гранулы, суспензии, порошки, пены, пасты, таблетки, гранулы, аэрозоли, природные и синтетические материалы, пропитанные активным соединением, микрокапсулы, агенты для покрытия семян, композиции, применяемые с прибором для горения (например, фумигация и курительные картриджи, кожухи, змеевики или тому подобное в качестве приборов для горения), ULV (холодный туман, теплый туман), и тому подобное.

Эти композиции могут быть получены способами, которые, по сути, известны. Например, композиция может быть получена путем смешения активного соединения с проявителем, который представляет собой жидкий разбавитель или среду, разжиженный газовый разбавитель или среду; твердый разбавитель или среду, и необязательно с поверхностно активным веществом, которое представляет собой эмульгатор и/или диспергатор и/или пенообразующий агент.

Когда вода применяется в качестве агента распространения, например, в качестве вспомогательных растворителей могут применяться органические растворители. Жидкие разбавители, растворители или носители включают, например, ароматические углеводороды (например, ксилол, толуол, алкилнафталин), хлорированные ароматические или хлорированные алифатические углеводороды (например, хлорбензолы, этиленхлориды, метиленхлориды), алифатические углеводороды [например, циклогексаны или парафины (например, фракции минерального масла или растительные масла)], спирты (например, бутанол, гликоль и их простые или сложные эфиры), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, циклогексанон), сильно полярные растворители (например, диметилформамид, диметилсульфоксид), воду и тому подобное. Агенты разбавления или носители на основе сжиженного газа могут включать те, которые присутствуют в виде газа при температуре воздуха и при испарении, например, бутан, пропан, газ-азот, диоксид углерода, и аэрозольный пропеллент, как например галогенированные углеводороды. Твердые разбавители включают, например, размолотые природные минералы (например, каолин, глина, тальк, мел, кварц, аттапульгит, монтмориллонит или диатомовая земля) и размолотые синтетические минералы (например, высокодисперсная кремниевая кислота, оксид алюминия, силикат и т.д.) и тому подобное. Твердые носители для гранул включают, например, размолотые и фракционированные горные породы (например, кальцит, мрамор, пемза, сепиолит, доломит и т.д.), синтетические гранулы из неорганических или органических порошков и мелкие частицы органических веществ (например, опилки, скорлупа кокосового ореха, кукурузные початки, стебли табака и т.д.) и тому подобное. Эмульгаторы и/или пенообразователи включают, например, неионогенные или анионогенные эмульгаторы [например, эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, простые эфиры полиоксиэтилена и жирных спиртов (например, простые эфиры алкиларилполигликоля), алкилсульфонаты, алкилсульфаты, арилсульфонаты] и продукты гидролиза альбумина и тому подобное. Диспергирующие средства включают, например, лигнинсульфитный щелок и метилцеллюлозу. Связующие средства также можно применять в препаративных формах (порошки, гранулы, эмульсии). Примеры связующих веществ включают, например, карбоксиметилцеллюлозу и натуральные или синтетические полимеры (например, гуммиарабик, поливиниловый спирт, поливинилацетат и т.д.). Можно применять красящие вещества. Примеры красящих веществ включают, например, неорганические пигменты (например, оксид железа, оксид титана, прусская лазурь и т.д.), органические красители, такие как, ализариновые красители, азокрасители или красители из фталоцианинов металлов, и, кроме того, микроэлементы, такие как, соли железа, марганца, бора, меди, кобальта, молибдена или цинка. В общем, композиция может включать вышеуказанные активные компоненты в количестве 0.1-95 мас.%, предпочтительно 0.5-90 мас.%.

Активные соединения, представленные формулой (I) согласно настоящему изобретению могут быть представлены в виде смесей с другими активными соединениями, как например, пестицидами, отравленными приманками, стерилизующими средствами, акарицидными агентами, нематоцидами, фунгицидами, регулирующими рост агентами и гербицидами, в форме коммерчески полезной композиции или форме применения, полученной из этой композиции. Согласно настоящему изобретению примеры инсектицидов включают средства на основе органического фосфора, карбаматные средства, карбоксилатные средства, хлорированные углеводородные средства, инсектициды неоникотиноиды и инсектицидные вещества, полученные из организмов.

Активные ингредиенты, приведенные в настоящей заявке под "общим названием" известны и описаны, например, в the Pesticide Manual ("The Pesticide Manual", 14th Ed., British Crop Protection Council 2006) или могут быть обнаружены в интернете (например, http://www.alanwood.net/pesticides).

(1) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, например карбаматы, например, аланикарб, алдикарб, бендиокарб, бенфуракарб, бутокарбоксим, бутоксикарбоксим, карбарил, карбофуран, карбосульфан, этиофенкарб, фенобукарб, форметанат, фуратиокарб, изопрокарб, метиокарб, метомил, метолкарб, оксамил, пиримикарб, пропоксур, тиодикарб, тиофанокс, триазамат, триметакарб, ХМС и ксиликарб; или органофосфаты, например, ацефат, азаметифос, азифос-этил, азифос-метил, кадусафос, хлорэтоксифос, хлорфенвинфос, хлормефос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, коумафос, цианофос, деметон-S-метил, диазинон, дихлорвос/DDVP, дикротофос, диметоат, диметилвинфос, дисульфотон, EPN, этион, этопрофос, фамфур, фенамифос, фенитротион, фентион, фостиазат, гептенофос, имициафос, изофенфос, изопропил O-(метоксиаминотиофосфорил)салицилат, изоксатион, малатион, мекарбам, метамидофос, метидатион, мевинфос, монокротофос, налед, ометоат, оксидеметон-метил, паратион, паратион-метил, фентоат, форат, фосалон, фосмет, фосфамидон, фоксим, пиримифос-метил, профенофос, пропетамфос, пираклофос, пиридафентион, квиналфос, сульфотеп, сульпрофос, тебупиримфос, темефос, тербуфос, тетрахлорвинфос, тиометон, тиазофос, триклорфон и вамидотион;

(2) GABA-управляемые антагонисты хлоридных каналов, например, циклодиенвые органохлорины, например, хлордан и эндосульфан; или фенилпиразолы (фипролы), например, этипрол и фипронил.

(3) модуляторы натриевых каналов/зависимые от напряжения блокаторы натриевых каналов, например, пиретроиды, например, акринатрин, аллетрин, d-цис-транс аллетрин, d-транс аллетрин, бифентрин, биоаллетрин, биоаллетрин-S-циклопентил изомер, биоресметрин, циклопротрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, гамма-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, бета-циперметрин, тета-циперметрин, зета-циперметрин, цифенотрин [(1R)-транс изомеры], дельтаметрин, эмпентрин ((EZ)-(1R) изомере), эсфенвалерат, этофенпрокс, фенпропатрин, фенвалерат, флуцитринат, флуфенпрокс, флуметрин, тау-флувалинат, галфенпрокс, имипротрин, кадетрин, перметрин, фенотрин (1R-транс изомер), праллетрин, пиретрин (пиретрум), ресметрин, силафлуофен, тефлутрин, тетраметрин, тетраметрин (1R изомеры), тралометрин и трансфлутрин; или DDT; или метоксихлор.

(4) агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), например неоникотиноиды, например, ацетамиприд, клотианидин, динотефуран, имидаклоприд, нитенпирам, тиаклоприд и тиаметоксам; или никотин.

(5) аллостерические активаторы никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), например, спинозины, например, спинеторам и спиносад.

(6) активаторы хлоридных каналов, например, авермектины/милбемицины, например, абамектин, эмамектин бензоат, лепимектин и милбемектин.

(7) Миметики ювенильного гормона, например, аналоги ювенильного гормона, например, гидропрен, кинопрен и метопрен; или феноксикарб; или пирипроксифен.

(8) Разнообразные неспецифические (мультисайтовые) ингибиторы, например, алкилгалогениды, например, метилбромид и другие алкилгалогениды; или хлорпикрин; или сульфурилфторид; или боракс; или рвотный камень.

(9) Селективные блокаторы питания равнокрылых, например, пиметрозин или флоникамид.

(10) Ингибиторы роста клещей, например, клофентезин, гекситиазокс и дифловидазин или этоксазол.

(11) Микробные разрушители мембран средней кишки насекомых, например, Bacillus thuringiensis подвиды israelensis, Bacillus sphaericus, Bacillus thuringiensis subspecies aizawai, Bacillus thuringiensis subspecies kurstaki, Bacillus thuringiensis subspecies tenebrionis, и белки биотехнологических культур: Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1Fa, Cry2Ab, mCry3A, Cry3Ab, Cry3Bb, Cry34/35Ab1.

(12) Ингибиторы митохондриальной АТФ синтазы, например, диафентиурон, или оловоорганические акарициды, например, азоциклотин, цигексатин и фенбутатин оксид; или пропаргит; или тетрадифон.

(13) Рассоединяющие средства окислительного фосфорилирования через нарушение протонного градиента, например, хлорфенапир, DNOC и сулфлурамид.

(14) Блокаторы канала никотин ацетилхолинового рецептора (nAChR), например, бенсультап, картам гидрохлорид, тиоциклам и тиосультап-натрий.

(15) Ингибиторы биосинтеза хитина, тип 0, например бистрифлурон, хлорфлуазорон, дифлубензурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, луфенурон, новалурон, новифлумурон, тефлубензурон и трифлумурон.

(16) Ингибиторы биосинтеза хитина, тип 1, например, бупрофезин.

(17) Нарушители линяния, например, ципромазин.

(18) Агонисты экдизонового рецептора, например, хромафенозид, галофенозид, метоксифенозид и тебуфенозид.

(19) Агонисты октопаминового рецептора, например, амитраз.

(20) Ингибиторы электронного транспорта митохондриального комплекса III, например гидраметилнон или ацеквиноцил или флуакрипирим.

(21) Ингибиторы электронного транспорта митохондриального комплекса I, например METI акарициды, например, феназаквин, фенпироксимат, пиримидифен, пиридабен, тебуфенпирад и толфенпирад или ротенон (Derris).

(22) Блокаторы потенциалозависимых натриевых каналов, например, индоксакарб или метафлумизон.

(23) Ингибиторы ацетил CoA карбоксилазы, например, производные тетроновой и тетрамовой кислот, например, спиродиклофен, спиромезифен и спиротетрамат.

(24) Ингибиторы электронного транспорта митохондриального комплекса IV, например, фосфины, например, фосфид алюминия, фосфид кальция, фосфин и фосфид цинка или цианид.

(25) Ингибиторы электронного транспорта митохондриального комплекса II, например, циенопирафен.

(28) Модуляторы рианодинового рецептора, например, диамиды, например, хлорантранилипрол и флубендиамид.

Другие активные ингредиенты с неизвестным и неопределенным образом действия, например, амидофлумет, азадирахтин, бенхлотиаз, бензохимат, бифеназат, бромпропилат, хинометионат, криолит, циантранилипрол (циазипир), цифлуметофен, дикофол, дифловидазин, флуенсульфон, флуфенерим, флуфипрол, флуопирам, флуфенозид, имидаклотиз, ипродион, меперфлутрин, пиридалил, пирифлуквиназон, тетраметилфлутрин и иодметан; другие продукты на основе Bacillus firmus (включая, но без ограничения до штамма CNCM I-1582, такие как, например, VOTiVO™, BioNem) или одно из следующих известных активных соединений: 3-бром-N-{2-бром-4-хлор-6-[(1-циклопропилэтил)карбамоил]фенил}-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2005/077934), 4-{[(6-бромпиридин-3-ил)метил](2-фторэтил)амино}фуран-2(5H)-он (известный из WO 2007/115644), 4-{[(6-фторпиридин-3-ил)метил](2,2-дифторэтил)амино}фуран-2(5H)-он (известный из WO 2007/115644), 4-{[(2-хлор-1,3-тиазол-5-ил)метил](2-фторэтил)амино}фуран-2(5H)-он (известный из WO 2007/115644), 4-{[(6-хлорпиридин-3-ил)метил](2-фторэтил)амино}фуран-2(5H)-он (известный из WO 2007/115644), Флупирадинфурон, 4-{[(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)метил](метил)амино}фуран-2(5H)-он (известный из WO 2007/115643), 4-{[(5,6-дихлорпиридин-3-ил)метил](2-фторэтил)амино}фуран-2(5H)-он (известный из WO 2007/115646), 4-{[(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)метил](циклопропил)амино}фуран-2(5H)-он (известный из WO 2007/115643), 4-{[(6-хлорпиридин-3-ил)метил](циклопропил)амино}фуран-2(5H)-он (известный из EP-A-0539588), 4-{[(6-хлорпиридин-3-ил)метил](метил)амино}фуран-2(5H)-он (известный из EP-A-0539588), {[1-(6-хлорпиридин-3-ил)этил](метил)оксидо-λ4-сульфанилиден}цианамид (известный из WO 2007/149134) и их диастереомеры {[(1R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этил](метил)оксидо-λ4-сульфанилиден} цианамид (A) и {[(1S)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этил](метил)оксидо-λ4-сульфанилиден}цианамид (B) (также известный из WO 2007/149134), а также сульфоксафлор и его диастереомеры [(R)-метил(оксидо){(1R)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-λ4-сульфанилиден]цианамид (A1) и [(S)-метил(оксидо){(1S)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-λ4-сульфанилиден]цианамид (A2), относится к группе диастереомеров A (известный из WO 2010/074747, WO 2010/074751), [(R)-метил(оксидо){(1S)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-λ4-сульфанилиден]цианамид (B1) и [(S)-метил(оксидо){(1R)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-λ4-сульфанилиден]цианамид (B2), относится к группе диастереомеров B (также известный из WO 2010/074747, WO 2010/074751), и 11-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-12-гидрокси-1,4-диокса-9-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадец-11-ен-10-он (известный из WO 2006/089633), 3-(4'-фтор-2,4-диметилбифенил-3-ил)-4-гидрокси-8-оха-1-азаспиро[4.5]dec-3-ен-2-он (известный из WO 2008/067911), 1-{2-фтор-4-метил-5-[(2,2,2-трифторэтил)сульфинил]фенил}-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин (известный из WO 2006/043635), [(3S,4aR,12R,12aS,12bS)-3-[(циклопропилкарбонил)окси]-6,12-дигидрокси-4,12b-диметил-11-оксо-9-(пиридин-3-ил)-1,3,4,4а,5,6,6а,12,12a,12b-декагидро-2H,11H-бензо[f]пирано[4,3-b]хромен-4-ил]метил циклопропанкарбоксилат (известный из WO 2008/066153), 2-циано-3-(дифторметокси)-N,N-диметилбензолсульфонамид (известный из WO 2006/056433), 2-циано-3-(дифторметокси)-N-метилбензолсульфонамид (известный из WO 2006/100288), 2-циано-3-(дифторметокси)-N-этилбензолсульфонамид (известный из WO 2005/035486), 4-(дифторметокси)-N-этил-N-метил-1,2-бензотиазол-3-амин 1,1-диоксид (известный из WO 2007/057407), N-[1-(2,3-диметилфенил)-2-(3,5-диметилфенил)этил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-амин (известный из WO 2008/104503), {1'-[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]-5-фторспиро[индол-3,4'-пиперидин]-1(2Н)-ил}(2-хлорпиридин-4-ил)метанон (известный из WO 2003/106457), 3-(2,5-диметилфенил)-4-гидрокси-8-метокси-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (известный из WO 2009/049851), 3-(2,5-диметилфенил)-8-метокси-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил этилкарбонат (известный из WO 2009/049851), 4-(бут-2-ин-1-илокси)-6-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-5-фторпиримидин (известный из WO 2004/099160), (2,2,3,3,4,4,5,5-октафторпентил)(3,3,3-трифторпропил)малонитрил (известный из WO 2005/063094), (2,2,3,3,4,4,5,5-окстафторпентил)(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонитрил (известный из WO 2005/063094), 8-[2-(циклопропилметокси)-4-(трифторметил)фенокси]-3-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]-3-азабицикло[3.2.1] октан (известный из WO 2007/040280), флометоквин, PF1364 (CAS-№1204776-60-2) (известный из JP 2010/018586), 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил (известный из WO 2007/075459), 5-[5-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрил (известный из WO 2007/075459), 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-2-метил-N-{2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил}бензамид (известный из WO 2005/085216), 4-{[(6-хлорпиридин-3-ил)метил](циклопропил)амино}-1,3-оксазол-2(5H)-он, 4-{[(6-хлорпиридин-3-ил)метил](2,2-дифторэтил)амино}-1,3-оксазол-2(5H)-он, 4-{[(6-хлорпиридин-3-ил)метил](этил)амино}-1,3-оксазол-2(5H)-он, 4-{[(6-хлорпиридин-3-ил)метил](метил)амино}-1,3-оксазол-2(5H)-он (все известны из WO 2010/005692), NNI-0711 (известный из WO 2002/096882), 1-ацетил-N-[4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метоксипропан-2-ил)-3-изобутилфенил]-N-изобутирил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамид (известный из WO 2002/096882), метил 2-[2-({[3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)-5-хлор-3-метилбензоил]-2-метилгидразинкарбоксилат (известный из WO 2005/085216), метил 2-[2-({[3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)-5-циано-3-метилбензоил]-2-этилгидразинкарбоксилат (известный из WO 2005/085216), метил 2-[2-({[3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)-5-циано-3-метилбензоил]-2-метилгидразинкарбоксилат (известный из WO 2005/085216), метил 2-[3,5-дибром-2-({[3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)бензоил]-1,2-диэтилгидразинкарбоксилат (известный из WO 2005/085216), метил 2-[3,5-дибром-2-({[3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)бензоил]-2-этилгидразинкарбоксилат (известный из WO 2005/085216), (5RS,7RS;5RS,7SR)-1-(6-хлор-3-пиридилметил)-1,2,3,5,6,7-гексагидро-7-метил-8-нитро-5-пропоксиимидазо[1,2-a]пиридин (известный из WO 2007/101369), 2-{6-[2-(5-фторпиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}пиримидин (известный из WO 2010/006713), 2-{6-[2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пиридин-2-ил}пиримидин (известный из WO 2010/006713), 1-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-[4-циано-2-метил-6-(метилкарбамоил)фенил]-3-{[5-(трифторметил)-1H-тетразол-1-ил]метил}-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2010/069502), 1-(3-хлорпиридин-2-ил)-N-[4-циано-2-метил-6-(метилкарбамоил)фенил]-3-{[5-(трифторметил)-2Н-тетразол-2-ил]метил}-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2010/069502), N-[2-(трет-бутилкарбамоил)-4-циано-6-метилфенил]-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-3-{[5-(трифторметил)-1H-тетразол-1-ил]метил}-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2010/069502), N-[2-(трет-бутилкарбамоил)-4-циано-6-метилфенил]-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-3-{[5-(трифторметил)-2Н-тетразол-2-ил]метил}-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2010/069502), (1E)-N-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-N'-циано-N-(2,2-дифторэтил)этанимидамид (известный из WO 2008/009360), N-[2-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-хлор-6-метилфенил]-3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из CN 102057925), и метил 2-[3,5-дибром-2-({[3-бром-1-(3-хлорпиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)бензоил]-2-этил-1-метилгидразинкарбоксилат (известный из WO 2011/049233).

Фунгициды, которые могут применяться в комбинации согласно настоящему изобретению, представляют собой следующие:

(1) Ингибиторы биосинтеза эргостерина, например, альдиморф, азаконазол, битертанол, бромуконазол, кипроконазол, диклобутразол, дифеноконазол, диниконазол, диниконазол-M додеморф, додеморф ацетат, эпоксиконазол, этаконазол, фенаримол, фенбуконазол, фенгексамид, фенпропидин, фенпропиморф, флуквинконазол, флурпримидол, флузилазол, флутриафол, фурконазол, фурконазол-цис, гексаконазол, имазалил, имазалил сульфат, имибенконазол, ипконазол, метконазол, миклобутанил, нафтифин, нуаримол, окспоконазол, паклобутразол, пефуразоат, пенконазол, пипералин, прохлораз, пропиконазол, протиоконазол, пирибутикарб, пирифенокс, квинконазол, симеконазол, спироксамин, тебуконазол, тербинафин, тетраконазол, триадимефон, триадименол, тридеморф, трифлумезол, трифорин, тритиконазол, униконазол, униконазол-р, виниконазол, вориконазол, 1-(4-хлорфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)циклогептанол, метил 1-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1H-имидазол-5-карбоксилат, N'-{5-(дифторметил)-2-метил-4-[3-(триметилсилил)пропокси]фенил}-N-этил-N-метилимидоформамид, N-этил-N-метил-N'-{2-метил-5-(трифторметил)-4-[3-(триметилсилил)-пропокси]фенил}имидоформамид и O-[1-(4-метоксифенокси)-3,3-диметилбутан-2-ил]1H-имидазол-1-карботиоат.

(2) ингибитры комплекса I или II дыхательной цепи, например, биксафен, боскалид, карбоксин, дифлуметорим, фенфурам, флуопирам, флутоланил, флуксапироксид, фураметпир, фурмециклокс, изопиразам (смесь син-эпмерного рацемата 1RS,4SR,9RS и анти-эпимерного рацемата 1RS,4SR,9SR), изопиразам (анти-эпимерный рацемат 1RS,4SR,9SR), изопиразам (анти-эпимерный энантиомер 1R,4S,9S), изопиразам (анти-эпимерный энантиомер 1S,4R,9R), изопиразам (син-эпимерный рацемат 1RS,4SR,9RS), изопиразам (син-эпимерный энантиомер 1R,4S,9R), изопиразам (син-эпимерный энантиомер 1S,4R,9S), мепронил, оксикарбоксин, пенфлуфен, пентиопирад, седаксан, тифлузамид, 1-метил-N-[2-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, 3-(дифторметил)-1-метил-N-[2-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-1H-пиразол-4-карбоксамид, 3-(дифторметил)-N-[4-фтор-2-(1,1,2,3,3,3-гексафторпропокси)фенил]-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид, N-[1-(2,4-дихлорфенил)-1-метоксиргорап-2-ил]-3-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид, 5,8-дифтор-N-[2-(2-фтор-4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)этил]хиназолин-4-амин, N-[9-(дихлорметилен)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]-3-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид, N-[(1S,4R)-9-(дихлорметилен)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]-3-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид и N-[(1R,4S)-9-(дихлорметилен)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]-3-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид.

(3) ингибиторы комплекса III дыхательной цепи, например, аметоктрадин, амисульбром, азокситробин, циазофамид, коуметоксистробин, коумоксистробин, димоксистробин, энестробурин, фамоксадон, фенамидон, феноксистробин, флуоксастробин, крезоксим-метил, метоминостробин, оризастробин, пикоксистробин, пираклостробин, пираметостробин, пираоксистробин, пирибенкарб, триклопирикарб, трифлоксистробин, (2E)-2-(2-{[6-(3-хлор-2-метилфенокси)-5-фторпиримидин-4-ил]окси}фенил)-2-(метоксиимино)-N-метилэтанамид, (2E)-2-(метоксиимино)-N-метил-2-(2-{[({(1E)-1-[3-(трифторметил)фенил]этилиден}амино)окси]метил}фенил)этанамид, (2E)-2-(метоксиимино)-N-метил-2-{2-[(E)-({1-[3-(трифторметил)фенил]этокси}-имино)метил]фенил}этанамид, (2E)-2-{2-[({[(1E)-1-(3-{[(E)-1-фтор-2-фенилэтенил]окси}фенил)этилиден]амино}окси)метил]фенил}-2-(метоксиимино)-N-метилэтанамид(2Е)-2-{2-[({[(2E,3E)-4-(2,6-дихлорфенил)бут-3-ен-2-илиден]амино}окси)метил]фенил}-2-(метоксиимино)-N-метилэтанамид, 2-хлор-N-(1,1,3-триметил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)пиридин-3-карбоксамид, 5-метокси-2-метил-4-(2-{[({(1E)-1-[3-(трифторметил)фенил]этилиден}амиино)окси]метил}фенил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он, метил (2E)-2-{2-[({циклопропил[(4-метокси-фенил)имино]метил}сульфанил)метил]фенил}-3-метоксипроп-2-еноат, N-(3-этил-3,5,5-триметилциклогексил)-3-(формиламино)-2-гидроксибензамид, 2-{2-[(2,5-диметилфенокси)метил]фенил}-2-метокси-N-метилацетамид и (2R)-2-{2-[(2,5-диметилфенокси)метил]фенил}-2-метокси-N-метилацетамид.

(4) Ингибиторы митоза и клеточного деления, например, беномил, карбендазим, хлорфеназол, диетофенкарб, этабоксам, флуопиколид, фуберидазол, пенцикурон, тиабендазол, тиофанат-метил, тиофанат, зоксамид, 5-хлор-7-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(2,4,6-трифторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин и 3-хлор-5-(6-хлорпиридин-3-ил)-6-метил-4-(2,4,6-трифторфенил)пиридазин.

(5) Соединения, способные оказывать мультисайтовое действие, например, бордоская жидкость, каптафол, каптан, хлороталонил, гидроксид меди, нафтенат меди, оксид меди, оксихлорид меди, сульфат меди(2+), дихлофдуанид, дитианон, додин, свобоное основание додин, фербам, фторфолпет, фолпет, гуазатин, гуазатин ацетат, иминоктадин, иминоктадин альбезилат, иминоктадин триацетат, макоппер, манкозеб, манеб, метирам, метирам цинк, оксин-медь, пропамидин, пропинеб, сера и препараты серы, включая полисульфид кальция, тирам, толилфлуанид, зинеб и зирам.

(6) Соединения, способные индуцировать защиту хозяина, например ацибензолар-S-метил, изотианил, пробеназол и тиадинил.

(7) Ингибиторы биосинтеза аминокислот и/или белков, например, андоприм, бластицидин-S, ципродинил, касугамицин, касугамицин гидрохлорид гидрат, мепанипирим, пириметанил и 3-(5-фтор-3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолин.

(8) Ингибиторы образования АТФ, например, фентин ацетат, фентин хлорид, фентин гидроксид и силтиофам.

(9) Ингибитры синтеза клеточных стенок, например, бентиаваликарб, диметоморф, флуморф, ипроваликарб, мандипропамид, полиоксины, полиоксорим, валидамицин A и валифеналат.

(10) Ингибиторы липидного и мембранного синтеза, например, бифенил, хлорнеб, диклоран, эдифенфос, этридиазол, иодкарб, ипробенфос, изопротиолан, пропамокарб, пропамокарб гидрохлорид, протиокарб, пиразофос, квинтозен, текназен и толклофос-метил.

(11) Ингибиторы биосинтеза меланина, например, капропамид, диклоцимет, феноксанил, фталид, пироквилон, трициклазол и 2,2,2-трифторэтил {3-метил-1-[(4-метилбензоил)амино]бутан-2-ил}карбамат.

(12) Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот, например, беналаксил, беналаксил-M (киралаксил), бупиримат, клозилакон, диметиримол, этиримол, фуралаксил, химексазол, металаксил, металаксил-М (мефеноксам), офурас, оксадиксил и оксолиновая кислота.

(13) Ингибиторы сигнальной трансдукции, например, хлозолинат, фенпиклонил, флудиоксонил, ипродион, процимидон, квиноксифен и винклозолин.

(14) Соединения, способные действовать в качестве рассоединяющих веществ, например, бинапакрил, динокап, феримзон, флуазинам и мептилдинокап.

(15) Другие соединения, например, бентиазол, бентоксазин, капсимицин, карвон, хинометионат, пириофенон (хлазафенон), куфранеб, цифлуфенамид, цимоксанил, кипросульфамид, дазомет, дебакарб, дихлорфен, дикломезин, дифенхокват, дифенхокват метилсульфат, дифениламин, экомат, фенпиразамин, флуметовер, фторимид, флусульфамид, флутианил, фозетил-алюминий, фозетил-кальций, фозетил-натрий, гексахлорбензол, ирумамицин, метасульфокарб, метилизотиоцианат, метрафенон, милдиомицин, натамицин, никеля диметилдитиокарбамат, нитро тал-изопропил, октилинон, оксамокарб, оксифентиин, пентахлофенол и соли, фенотрин, фосфористая кислота и ее соли, пропамокарб-фозетилат, пропанозин-натрий, проквиназид, пириморф, (2Е)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(2-хлорпиридин-4-ил)-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он, (2Z)-3-(4-трет-бутилфенил)-3-(2-хлорпиридин-4-ил)-1-(морфолин-4-ил)проп-2-ен-1-он, пирролнитрин, тебуфлоквин, теклофталам, толнифанид, триазоксид, трихламид, зариламид, (3S,6S,7R,8R)-8-бензил-3-[({3-[(изобутирилокси)метокси]-4-метоксипиридин-2-ил}карбонил)амино]-6-метил-4,9-диоксо-1,5-диоксонан-7-ил 2-метилпропаноат, 1-(4-{4-[(5R)-5-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-1,3-тиазол-2-ил}пиперидин-1-ил)-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]этанон, 1-(4-{4-[(5S)-5-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-1,3-тиазол-2-ил}пиперидин-1-ил)-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]этанон, 1-(4-{4-[5-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-1,3-тиазол-2-ил}пиперидин-1-ил)-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]этанон, 1-(4-метоксифенокси)-3,3-диметилбутан-2-ил 1H-имидазол-1-карбоксилат, 2,3,5,6-тетрахлор-4-(метилсульфонил)пиридин, 2,3-дибутил-6-хлортиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-он, 2,6-диметил-1H,5H-[1,4]дитиино[2,3-с:5,6-с']дипиррол-1,3,5,7(2H,6Н)-тетрон, 2-[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-1-(4-{4-[(5R)-5-фенил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-1,3-тиазол-2-ил}пиперидин-1-ил)этанон, 2-[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-1-(4-{4-[(5S)-5-фенил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]-1,3-тиазол-2-ил}пиперидин-1-ил)этанон, 2-[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-1-{4-[4-(5-фенил-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил)-1,3-тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}этанон, 2-бутокси-6-иод-3-пропил-4Н-хромен-4-он, 2-хлор-5-[2-хлор-1-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-4-метил-1H-имидазол-5-ил]пиридин, 2-фенилфенол и соли, 3-(4,4,5-трифтор-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолин, 3,4,5-трихлорпиридин-2,6-дикарбонитрил, 3-[5-(4-хлорфенил)-2,3-диметил-1,2-оксазолидин-3-ил]пиридин, 3-хлор-5-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-6-метилпиридазин, 4-(4-хлорфенил)-5-(2,6-дифторфенил)-3,6-диметилпиридазин, 5-амино-1,3,4-тиадиазоле-2-тиол, 5-хлор-N'-фенил-N'-(проп-2-ин-1-ил)тиофен-2-сульфонгидразид, 5-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]пиримидин-4-амин, 5-фтор-2-[(4-метилбензил)окси]пиримидин-4-амин, 5-метил-6-октил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-амин, этил (2Z)-3-амино-2-циано-3-фенилпроп-2-еноат, N'-(4-{[3-(4-хлорбензил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]окси}-2,5-диметилфенил)-N-этил-N-метилимидоформамид, N-(4-хлорбензил)-3-[3-метокси-4-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]пропанамид, N-[(4-хлорфенил)(циано)метил]-3-[3-метокси-4-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]пропанамид, N-[(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метил]-2,4-дихлорпиридин-3-карбоксамид, N-[1-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)этил]-2,4-дихлорпиридин-3-карбоксамид, N-[1-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)этил]-2-фтор-4-иодпиридин-3-карбоксамид, N-{(E)-[(циклопропилметокси)имино][6-(дифторметокси)-2,3-дифторфенил]метил}-2-фенилацетамид, N-{(Z)-[(циклопропилметокси)имино][6-(дифторметокси)-2,3-дифторфенил]метил}-2-фенилацетамид, N'-{4-[(3-трет-бутил-4-циано-1,2-тиазол-5-ил)окси]-2-хлор-5-метилфенил}-N-этил-N-метилимидоформамид, N-метил-2-(1-{[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]ацетил}пиперидин-4-ил)-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид, N-метил-2-(1-{[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]ацетил}пиперидин-4-ил)-N-[(1R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид, N-метил-2-(1-{[5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]ацетил}пиперидин-4-ил)-N-[(1S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид, пентил {6-[({[(1-метил-1H-тетразол-5-ил)(фенил)метилиден]амино}окси)метил]пиридин-2-ил}карбамат, феназин-1-карбоновая кислота, хинолин-8-ол, хинолин-8-ол сульфат (2:1) и трет-бутил{6-[({[(1-метил-1H-тетразол-5-ил)(фенил)метилен]амино}окси)метил]пиридин-2-ил}карбамат.

(16) Другие соединения, например 1-метил-3-(трифторметил)-N-[2'-(трифторметил)бифенил-2-ил]-1H-пиразол-4-карбоксамид, N-(4'-хлорбифенил-2-ил)-3-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид, N-(2',4'-дихлорбифенил-2-ил)-3-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид, 3-(дифторметил)-1-метил-N-[4'-(трифторметил)бифенил-2-ил]-1H-пиразол-4-карбоксамид, N-(2',5'-дифторбифенил-2-ил)-1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, 3-(дифторметил)-1-метил-N-[4'-(проп-1-ин-1-ил)бифенил-2-ил]-1H-пиразол-4-карбоксамид, 5-фтор-1,3-диметил-N-[4'-(проп-1-ин-1-ил)бифенил-2-ил]-1H-пиразол-4-карбоксамид, 2-хлор-N-[4'-(проп-1-ин-1-ил)бифенил-2-ил]пиридин-3-карбоксамид, 3-(дифторметил)-N-[4'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)бифенил-2-ил]-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид, N-[4'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)бифенил-2-ил]-5-фтор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамид, 3-(дифторметил)-N-(4'-этинилбифенил-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид, N-(4'-этинилбифенил-2-ил)-5-фтор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамид, 2-хлор-N-(4'-этинилбифенил-2-ил)пиридин-3-карбоксамид, 2-хлор-N-[4'-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)бифенил-2-ил]пиридин-3-карбоксамид, 4-(дифторметил)-2-метил-N-[4'-(трифторметил)бифенил-2-ил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид, 5-фтор-N-[4'-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)бифенил-2-ил]-1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамид, 2-хлор-N-[4'-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)бифенил-2-ил]пиридин-3-карбоксамид, 3-(дифторметил)-N-[4'-(3-метокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)бифенил-2-ил]-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид, 5-фтор-N-[4'-(3-метокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)бифенил-2-ил]-1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамид, 2-хлор-N-[4'-(3-метокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)бифенил-2-ил]пиридин-3-карбоксамид, (5-бром-2-метокси-4-метилпиридин-3-ил)(2,3,4-триметокси-6-метилфенил)метанон, N-[2-(4-{[3-(4-хлорфенил)проп-2-ин-1-ил]окси}-3-метоксифенил)этил]-N2-(метилсульфонил)валинамид, 4-оксо-4-[(2-фенилэтил)амино]бутановая кислота и бут-3-ин-1-ил{6-[({[(2)-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)(фенил)метилен]амино}окси)метил]пиридин-2-ил}карбамат.

Все названные партнеры для смешивания классов (1)-(16) могут, если их функциональные группы способны на это, при необходимости образовывать соли с подходящими основаниями или кислотами.

Гербицидные компоненты, которые могут применяться в комбинации с активными соединениями согласно настоящему изобретению в смешанных композициях или в смесительном баке, представляют собой, например, известные активные соединения, как описано, например, в Weed Research 26, 441-445 (1986), или "The Pesticide Manual", 15th edition, The British Crop Protection Council and the Royal Soc. of Chemistry, 2006, и в литературе, процитированной в них, и которые, например, действуют в качестве ингибитора ацетолактатсинтазы, ацетил-CoA-карбоксилазы, синтазы целлюлозы, енолпирувилшикимат-3-фосфатсинтазы, глутаминсинтазы, п-гидроксифенилпируват-диоксигеназы, фитоэндесатуразы, фотосистемы I, фотосистемы II и/или протопорфириноген-оксидазы.

Примеры активных соединений, которые могут быть упомянуты в качестве гербицидов или регуляторов роста растений, которые известны из литературы и которые могут объединяться с соединениями согласно изобретению, представляют собой следующие (соединения либо приводятся под " общим названием" в соответствии с международной организацией по стандартизации (ISO) или под химическим названием, или под обычным кодовом номером), и всегда содержат все применимые формы, как например, кислоты, соли, сложные эфиры, или модификации, как например, изомеры, такие как стереоизомеры и оптические изомеры. В качестве примера по меньшей мере одной применимой формы и/или модификаций могут быть упомянуты:

ацетохлор, ацибензолар, ацибензолар-S-метил, ацифлуорфен, ацифлуорфен-натрий, аклонифен, алахлор, аллидохлор, аллоксидим, аллоксидим-натрий, аметрин, амикарбазон, амидохлор, амидосульфурон, аминоциклопирахлор, аминопиралид, амитрол, сульфамат аммония, анцимидоол, анилофос, асулам, атразин, азафенидин, азимсульфурон, азипротрин, бефлубутамид, беназолин, беназолин-этил, бенкарбазон, бенфлуралин, бенфлурезат, бенсулид, бенсульфурон, бенсульфурон-метил, бентазон, бензфендизон, бензобициклон, бензофенап, бензофлурон, бензоилпроп, бициклопирон, бифенокс, биланафос, биланафос-натрий, биспирибак, биспирибак-натрий, бромацил, бромобутид, бромофеноксим, бромоксинил, бромурон, буминафос, бусоксинон, бутахлор, бутафенацил, бутамифос, бутенахлор, бутралин, бутроксидим, бутилат, кафенстрол, карбетамид, карфентразон, карфентразон-этил, хлометоксифен, хлорамбен, хлоразифоп, хлоразифоп-бутил, хлорбромурон, хлорбуфам, хлорфенак, хлорфенак-натрий, хлорфенпроп, хлорфлуренол, хлорфлуренол-метил, хлоридазон, хлоримурон, хлоримурон-этил, хлормекват-хлорид, хлорнитрофен, хлорофталим, хлортал-диметил, хлоротолурон, хлорсульфурон, цинидон, цинидон-этил, цинметилин, циносульфурон, клетодим, клодинафоп, клодинафоп-пропаргил, клофенцет, кломазон, кломепроп, клопроп, клопиралид, клорансулам, клорансулам-метил, кумулурон, цианамид, цианазин, цикланилид, циклоат, циклосульфамурон, циклоксидим, циклурон, цигалофоп, цигалофоп-бутил, циперкват, ципразин, ципразол, 2,4-D, 2,4-DB, даимурон/димрон, далапон, даминозид, дазомет, н-деканол, десмедифам, десметрин, детозил-пиразолат (DTP), диаллат, дикамба, дихлобенил, дихлорпроп, дтхлорпроп-P, диклофоп, диклофоп-метил, диклофоп-P-метил, диклосулам, диэтанил, диэтатил-этил, дифеноксурон, дифензокват, дифлуфеникан, дифлуфензопир, дифлуфензопир-натрий, димефурон, дикегулак-натрий, димефурон, димепиперат, диметахлор, диметаметрин, диметенамид, диметенамид-P, диметипин, диметасульфурон, диметаметрин, диметенамид, диметенамид-P, диметипин, диметрасульфурон, динитрамин, динозеб, динотерб, дифенамид, дипропетрин, дикват, дикват-дибромид, дитиопир, диурон, DNOC, эглиназин-этил, эндоиал, EPTC, эспрокарб, эталфлуралин, этаметсуьфурон, этаметсульфурон-метил, этефон, этидимурон, этиозин, этофумесат, этоксифен, этоксифен-этил, этоксисульфурон, этобензанид, F-5331, то есть N-[2-хлор-4-фтор-5-[4-(3-фторпропил)-4,5-дигидро-5-оксо-1H-тетразол-1-ил]-фенил]-этансульфонамид, F-7967, то есть 3-[7-хлор-5-фтор-2-(трифторметил)-1H-бензимидазол-4-ил]-1-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, фенопроп, феноксапроп, феноксапроп-P, феноксапроп-этил, феноксапроп-P-этил, феноксасульфон, фентразамид, фенурон, флампроп, флампроп-М-изопропил, флампроп-M-метил, флазасульфурон, флорасулам, флуазифоп, флуазифоп-Р, флуазифоп-бутил, флуазифоп-P-бутил, флуазолат, флукарбазон, флукарбазон-натрий, флуцетосульфурон, флухлоралин, флуфенацет (тиафлуамид), флуфенпир, флуфенпир-этил, флуметралин, флуметсулам, флумиклорак, флумиклорак-пентил, флумиоксазин, флумипропин, флуометурон, фтородифен, фторогликофен, фторогликофен-этил, флупоксам, флупропарцил, флупропанат, флупирсульфурон, флупирсульфурон-метил-натрий, флуренол, флуренол-бутил, флуридон, флурохлориден, флуроксипир, флуроксипир-метил, флурпримидоол, флуртамон, флутиацет, флутиацет-метил, флутиамид, фомесафен, форамсульфурон, форхлорфенурон, фозамин, фурилоксифен, гиббереллиновая кислота, глуфосинат, глуфосинат-аммония, глуфосинат -P, глуфосинат-P-аммония, глуфосинат-P-натрия, глифосат, глифосат-изопропил аммония, H-9201, то есть O-(2,4-диметил-6-нитрофенил)-O-этил-изопропилфосфорамидотиоат, галосафен, галосульфурон, галосульфурон-метил, галоксифоп, галоксифоп-Р, галоксифоп-этоксиэтил, галоксифоп-P-этоксиэтил, галоксифоп-метил, галоксифоп-P-метил, гексазинон, HW-02, то есть 1-(диметоксифосфорил)-этил(2,4-дихлорфенокси)ацетат, имазаметабенз, имазаметабенз-метил, имазамокс, имазамокс-аммония, имазапик, имазапир, имазапир-изопропиламмония, имазаквин, имазаквин-аммония, имазетапир, имазетапир-аммония, имазосульфурон, инабенфид, инданофан, индазифлам, индолуксусная кислота (IAA), 4-индол-3-илмасляная кислота (IBA), иодсульфурон, иодсульфурон-метил-натрий, иоксинил, ипфенкарбазон, изокарбамид, изопропалин, изопротурон, изоурон, изоксабен, изоксахлортол, изоксафлутол, изоксапирифоп, KUH-043, то есть 3-({[5-(дифторметил)-1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]метил}сульфонил)-5,5-диметил-4,5-дигидро-1,2-оксазол, карбутлат, кетоспирадокс, лактофен, ленацил, линурон, гидразид малеиновой кислоты, MCPA, MCPB, МСРВ-метил, -этил и -натрий, мекопроп, мекопроп-натрий, мекопроп-бутолил, мекопроп-P-бутолил, мекопроп-P-диметиламмоний, мекопроп-P-2-этилгексил, мекопроп-P-калий, мефенацет, мефлуидид, мепикват-хлорид, мезосульфурон, мезосульфурон-метил, мезотрион, метабензтиазурон, метам, метамифоп, метамитрон, метазахлор, метазасульфурон, метазол, метиопирсульфурон, метиозолин, метоксифенон, метилдимрон, 1-метилциклопропен, метилизотиоцианат, метобензурон, метобромурон, метолахлор, S-метолахлор, метосулам, метоксурон, метрибузин, метсульфурон, метсульфурон-метил, молинат, моналид, монокарбамид, монокарбамид-дигидрогенсульфат, монолинурон, моносульфурон, моносульфурон-сложный эфир, монурон, МТ-128, то есть 6-хлор-N-[(2E)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]-5-метил-N-фенилпиридазин-3-амин, МТ-5950, то есть N-[3-хлор-4-(1-метилэтил)-фенил]-2-метилпентанамид, NGGC-011, напроанилид, напропамид, напталам, NC-310, то есть 4-(2,4-дихлорбензоил)-1-метил-5-бензилоксипиразол, небурон, никосульфурон, нипираклофен, нитралин, нитрофен, нитрофенолат-натрий (смесь изомеров), нитрофторфен, нонановая кислота, норфлуразон, орбенкарб, ортосульфамурон, оризалин, оксадиаргил, оксидиазон, оксасульфурон, озацикломефон, оксифторфен, паклобутразол, паракват, паракват-дихлорид, пералгоновая кислота (нонановая кислота), пендиметалин, пендралин, пеноксулам, пентанохлор, пентоксазон, перфлуидон, петоксамид, фенизофам, фенмедифам, фенмедифам-этил, пиклорам, пиколинафен, пиноксаден, пиперофос, пирифеноп, пирифеноп-бутил, претилахлор, примисульфурон, примисульфурон-метил, пробеназол, профлуазол, проциазин, продиамин, прифлуралин, профоксидим, прогексадион, прогексадион-кальций, прогидроджасмон, прометон, прометрин, пропахлор, пропанил, пропаквизафоп, пропазин, профам, пропизохлор, пропоксикарбазон, пропоксикарбазон-натрий, пропи-рисульфурон, пропизамид, просульфалин, просульфокарб, просульфурон, принахлор, пираклонил, пирафлуфен, пирафлу фен-этил, пирасульфутол, пиразолинат (пиразолат), пирасульфурон, пирасульфурон-этил, пира-зоксифен, пирибамбенз, пирибамбенз-изопропил, пирибамбенз-пропил, пирибензоксим, пирибутикарб, пиридафол, пиридат, пирифталид, пириминобак, пириминобак-метил, пиримисульфан, пиритиобак, пиритио-бак-натрий, пироксасульфон, пироксулам, квинклорак, квинмерак, квинокламин, квизалофоп, квизалофоп-этил, квизалофоп-Р, квизалофоп-P-этил, квизалофоп-P-тефкрон, римсульфурон, сафлуфенацил, секбуметон, сетоксидим, сидурон, симазин, симетрин, SN-106279, то есть метил-(2R)-2-({7-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]-2-нафтил}окси)-пропаноат, сулко-трион, сулфаллат (CDEC), сулфентразон, сульфометурон, сульфометурон-метил, сульфосат (глифосат-тримесиум), сульфосуль-фурон, SYN-523, SYP-249, то есть 1-этокси-3-метил-1-оксобут-3-ен-2-ил-5-[2-хлор-4-(трифторметил)фенокси]-2-нитробензоат, SYP-300, то есть 1-[7-фтор-3-оксо-4-(проп-2-ин-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил]-3-пропил-2-тиоксоимилазолидин-4,5-дион, тебутам, тебутиурон, текназен, тефурилтрион, тембо-трион, тепралоксидим, тербацил, тербукарб, тербухлор, тербуметон, тербутилазин, тербутрин, тенилхлор, тиафлуамид, тиазафлурон, тиазопир, тидиазимин, тидиазурон, тиенкарбазон, тиенкарбазон-метил, тифенсульфурон, тифенсульфурон-метил, тиобен-карб, тиокарбазил, топрамезон, тралкоксидим, триаллат, триасульфурон, триазифлам, триазофенамид, трибенурон, трибенурон-метил, трихлоруксусная кислота (ТСА), триклопир, тридифан, триэтазин, трифлоксисульфурон, трифлоксисульфурон-натрий, трифлуралин, трифлусульфурон, трифлусульфурон-метил, триметурон, тринексапак, тринексапак-этил, тритосульфурон, тситодеф, униконазол, униконазол-Р, вернолат, ZJ-0862, то есть 3,4-дихлор-N-{2-[(4,6-ди-метоксипиримидин-2-ил)окси]бензил}анилин, а также следующие соединения:

Кроме того, активные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут быть получены в форме композиции или формы применения в виде средства, смешанного с синергистами. Примерами композиции или формы применения являются коммерчески пригодными. Синергисты сами по себе не должны быть активными, но могут усиливать активность активных соединений. Количество соединений согласно настоящему изобретению в коммерчески пригодной форме применения может варьироваться в широком интервале. Концентрация активных соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению для конкретного применения может составлять, например, от 0.0000001 до 100 мас.%, предпочтительно от 0.00001 до 1 мас.%. Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут применяться в соответствии с любыми обычными способами, подходящими для каждой формы применения.

В дополнение к вышеупомянутому настоящее изобретение обеспечивает композиции и формы применения, полученные из них, в качестве средств для защиты культур и/или пестицидных агентов, как например, раствор для смачивания, подачи каплями и распыления, содержащие по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению. Формы применения могут содержать другие средства для защиты культур и/или пестицидные агенты, и/или усиливающие активность адъюванты, как например, пенетранты, примерами являются растительные масла, такие как, например, рапсовое масло, подсолнечное масло, минеральные масла, такие как, например, жидкие парафины, алкиловые сложные эфиры растительных жирных кислот, как например, метиловый сложный эфир рапсового масла или соевого масла, или алканол алкоксилаты, и/или распределители, такие как, например, алкилсилоксаны и/или соли, примерами являются органические или неорганические аммониевые или фосфониевые соли, примерами является сульфат аммония или гидрофосфат диаммония, и/или промоторы сдерживания, как например, диоктилсульфосукцинаты или гидроксипропилгуаровые полимеры, и/или увлажняющие вещества, как например, глицерин, и/или удобрения, как например, аммониевые, калиевые или фосфорные удобрения, например.

Примеры типичных композиций включают растворимые в воде жидкости (SL), эмульгируемые концентраты (ЕС), эмульсии в воде (EW), концентраты в виде суспензий (SC, SE, FS, OD), диспергируемые в воде гранулы (WG), гранулы (GR) и капсульные концентраты (CS); эти и другие типы композиций описаны, например, в Crop Life International and в Pesticide Specifications, Manual on development and use of FAO and WHO specifications for pesticides, FAO Plant Production and Protection Papers - 173, prepared by the FAO/WHO Joint Meeting on Pesticide Specifications, 2004, ISBN: 9251048576. Композиции могут содержать активные сельскохозяйственные соединения, отличные от одного или более активных соединений согласно настоящему изобретению

Рассматриваемые композиции и формы применения предпочтительно содержат вспомогательные вещества, как например, наполнители, растворители, промоторы самопроизвольности, носители, эмульгаторы, диспергирующие средства, защищающие от мороза вещества, биоциды, загустители и/или другие вспомогательные вещества, как например, адъюванты, например. Адъювантом в этом контексте является компонент, который усиливает биологический эффект композиции, причем компонент сам по себе не обладает биологическим эффектом. Примерами адъювантов являются агенты, которые промотируют сдерживание, распределение, присоединение к поверхности листа или проникновение.

Эти композиции получают известным образом, например, путем смешивания активных соединений со вспомогательными веществами, такими как, например, наполнители, растворители и/или твердые носители и/или другие вспомогательные вещества, такие как, например, поверхностно-активные вещества. Композиции получают либо в подходящих растениях или еще до или в ходе применения.

Подходящими для применения вспомогательными веществами являются вещества, которые подходят для придания композициям активного соединения или полученным из них формам применения (как например, пригодные средства для защиты культур, как например, жидкости для распыления или подкормки семян) конкретные свойства, как например, определенные физические, технические и/или биологические свойства.

Подходящие наполнители представляют собой, например, воду, полярные и неполярные органические химические жидкости, например из классов ароматических и неароматических углеводородов (как например, парафины, алкилбензолы, алкилнафталины, хлорбензолы), спирты и полиолы (которые, если подходит, могут также быть замещенными, этерифицированными и/или эстерифицированными), кетоны (как например, ацетон, циклогексанон), сложные эфиры (включая жиры и масла) и простые (поли)эфиры, незамещенные и замещенные амины, амиды, лактамы (как например N-алкилпирролидоны) и лактоны, сульфоны и сульфоксиды (как например, диметил сульфоксид).

Если используемый наполнитель является водой, также возможно, например, применять органические растворители в качестве вспомогательных растворителей. Подходящие жидкие растворители представляют собой по существу: ароматические соединения, такие как ксилол, толуол или алкилнафталины, хлорированные ароматические соединения или хлорированные алифатические углеводороды, такие как хлорбензолы, хлорэтилены или метиленхлорид, алифатические углеводороды, такие как циклогексан или парафины, например фракции минерального масла, минеральные и растительные масла, спирты, такие как бутанол или гликоль, а также их простые эфиры и сложные эфиры, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или циклогексанон, сильнополярные растворители, такие как диметилформамид и диметилсульфоксид, а также воду.

На самом деле, возможно применять все подходящие растворители. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, как например, такие как ксилол, толуол или алкилнафталины, например, хлорированные ароматические или алифатические углеводороды, как например, хлорбензол, хлорэтилен или метиленхлорид, например, алифатические углеводороды, как например, циклогексан, например, парафины, фракции петролейного эфира, минеральные и растительные масла, спирты, как например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол или гликоль, например, а также их простые эфиры и сложные эфиры, кетоны, как например, ацетон, метил этил кетон, метил изобутил кетон или циклогексанон, например, сильнополярные растворители, как например диметилсульфоксид, и вода.

В принципе могут применяться все подходящие носители. Подходящими носителями в частности являются: например, аммониевые соли и обнаруживаемые в земле природные полезные ископаемые, как например, каолины, глины, тальк, мел, кварц, аттапульгит, монтмориллонит или диатомовая земля, и обнаруживаемые в земле синтетические минералы, как например, тонко измельченный кварц, глинозем, и природные или синтетические силикаты, смолы, воски и/или твердые удобрения. Подобным образом могут применяться смеси таких носителей. Носители, подходящие для гранул, включают следующие: например, измельченные и фракционированные природные минералы, как например, кальцит, мрамор, пемза, сепиолит, доломит, ИА также синтетические гранулы неорганической и органической муки, а также гранулы органического материала, как например, древесные опилки, бумага, кокосовая скорлупа, початки кукурузы и стебли табака.

Также могут применяться сжиженные газообразные наполнители и растворители. Особенно подходящими являются наполнители или носители, которые являются газообразными при стандартной температуре и при стандартном давлении, примерами являются аэрозольные пропелленты, как например, гаглогенированные углеводороды, а также бутан, пропан, азот и диоксид углерода.

Примерами эмульгаторов и/или пенообразователей, диспергирующих веществ или смачивающих веществ, имеющих ионные или неионные свойства, или смесей этих поверхностно-активных веществ, являются соли полиакриловой кислоты, соли лигносульфоновой кислоты, соли фенолсульфоновой кислоты или нафталинсульфоновой кислоты, поликонденсаты этиленоксида с жирными спиртами или с жирными кислотами или с аминами жирных кислот, с замещенными фенолами (предпочтительно алкилфенолы или арилфенолы), соли сульфосукциновых сложных эфиров, тауриновые производные (предпочтительно алкилтаураты), фосфорные сложные эфиры полиэтоксилированных спиртов или фенолов, сложные эфиры жирных кислот и полиолов, и производные соединений, содержащие сульфаты, сульфонаты и фосфаты, примерами являются алкиларилполигликолевые простые эфиры, алкилсульфонаты, алкилсульфаты, арилсульфонаты, гидролизаты белков, лигнин-сульфитный щелок и метилцеллюлоза. Присутствие поверхностно-активного вещества предпочтительно, если одно из активных соединений и/или один из инертных носителей нерастворим в воде и если применение осуществляется в воде.

Другие вспомогательные вещества, которые могут присутствовать в композициях и в формах применения, полученных из них, включают красители, как например, неорганические пигменты, примерами являются оксид железа, оксид титана, берлинская лазурь, и органические красители, как например, ализариновые красители, азокрасители и красители на основе фталоцианинов металлов, и питательные вещества и микроэлементы, как например, соли железа, марганца, бора, меди, кобальта, молибдена и цинка.

Стабилизаторы, как например низктемпературные стабилизаторы, консерванты, антиоксиданты, светостабилизаторы, или другие агенты, которые улучшают химическую и/или физическую стабильность, могут также присутствовать. Дополнительно могут присутствовать пенообразователи или пеногасители.

Кроме того, композиции и формы применения, полученные из них, могут также содержать, в качестве дополнительных вспомогательных веществ, связующие вещества, как например, карбоксиметилцеллюлоза, природные и синтетические полимеры в форме порошка, гранул или латексной форме, как например, гуммиарабик, поливиниловый спирт, поливинилацетат, а также природные фосфолипиды, как например, цефалины и лецитины, и синтетические фосфолипиды. Другие возможные вспомогательные вещества включают минеральные и растительные масла.

Другие вспомогательные вещества возможно присутствуют в композициях и полученных из них формах применения. Примеры таких добавок включают ароматизирующие вещества, защитные коллоиды, связующие вещества, адгезивы, загустители, тиксотропные вещества, пенетранты, промоторы сдерживания, стабилизаторы, секвестранты, комплексообразователи, увлажняющие вещества и распределители. Говоря в общем, активные соединения могут объединяться с любой твердой или жидкой добавкой, обычно применяемой в целях получения композиции.

Подходящие промоторы сдерживания включают все вещества, которые уменьшают динамическое поверхностное натяжение, как например, диоктилсульфосукцинат, или повышают вязкоупругость, как например, гидроксипропилгуаровые полимеры, например.

Подходящие пенетранты в контексте настоящего изобретения включают все вещества, которые, как правило, применяются для усиления проникновения активных сельскохозяйственных соединений в растения. Пенетранты в контексте настоящего изобретения определяются тем, что из (как правило, водного) применяемого раствора и/или из распыляемого покрытия они способны проникать в кожицу растения и, таким образом, повышать подвижность активных соединений в кожице. Это свойство может определяться с применением способа, описанного в литературе (Baur et al., 1997, Pesticide Science 51, 131-152). Примеры включают алкоксилаты спиртов, как например, этоксилат кокосового жира (10) или изотридецил этоксилат (12), сложные эфиры жирных кислот, как например, метиловые сложные эфиры рапсового или соевого масла, аминалкоксилаты жиров, как например, талового жира амин этоксилат (15), или аммониевые и/или фосфониевые соли, как например, сульфат аммония, или гидрофосфат диаммония, например.

Композиции предпочтительно содержат от 0.00000001 мас.% до 98 мас.% активного соединения или особенно предпочтительно от 0.01 мас.% до 95% мас.% активного соединения, более предпочтительно от 0.5 мас.% до 90% мас.% активного соединения, от массы композиции.

Содержание активного вещества в формах применения (продукты для защиты культур), полученных из композиций, может варьироваться в широких диапазонах. Концентрация активного соединения в формах применения может, как правило, лежать в интервале от 0.00000001 мас.% до 95 мас.% активного соединения, предпочтительно от 0.00001 мас.% до 1 мас.%, от массы формы применения. Применение осуществляется обычным образом, адаптированным для форм применения.

Активные соединения согласно настоящему изобретению имеют стабильность, которая эффективна для щелочных веществ, присутствующих на известковых материалах, когда соединения применяются против вредителей с гигиенической точки зрения и других вредителей продуктов на хранении. Кроме того, они проявляют отличную остаточную эффективность в отношении деревьев и почвы.

В общем, при применении для лечения животных, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться непосредственно. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению применяются в виде фармацевтических композиций, которые могут содержать носители и/или вспомогательные агенты, которые известны в данной области техники и фармацевтически применимы.

В области ветеринарной медицины и животноводства активные соединения могут применяться (вводиться) различными путями, как например, путем энтерального введения в форме таблетки, капсулы, питья, сиропа, гранул, пасты, болюса и корма, или суппозитория; путем парентерального введения на основе инъекции (внутримышечной, подкожной, внутривенной, интраперитонеальной и т.д.), путем имплантата, интраназального введения и т.д.; путем нанесения на кожу в форме пропитывания, пропитывания жидкостью, распыления, поливания, нанесения пятен, омывания и нанесения порошка; или с помощью формованного изделия, содержащего активные соединения, как например, ошейник, наконечник на уши, наконечник на хвост, наконечник на лапы, поводья, идентификационная метка и т.д.. Активные соединения также могут быть получены в форме шампуня, подходящего препарата, применяемого в виде аэрозоля или в виде несжатого спрея, например, пульверизатор и распылитель.

При применении для скота, домашней птицы, домашних животных и тому подобного, активные соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде композиции, содержащей их в количестве от 1 до 80 мас.% [например, порошок, смачиваемый препарат (WP), эмульсия, эмульгируемый концентрат (ЕС), текучий гомогенный раствор и концентрат в виде суспензии (SC)], и затем могут применяться непосредственно или после разбавления (например, разбавление от 100 до 10,000 раз), или они также могут применяться в виде пропитывающего раствора.

При применении в области ветеринарной медицины активные соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в комбинации с подходящими синергистами или другими активными соединениями, как например, акарициды, пестициды, противогельминтные средства или средства против простейших.

Соединения согласно настоящему изобретению имеют низкую токсичность в отношении теплокровных животных, и поэтому их применение безопасно.

Далее настоящее изобретение проиллюстрировано с помощью следующих примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

Примеры синтеза:

A: Синтез N-{4-[2-оксо-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамида (B1-46) и N-{4-[2-оксо-4-(3,4,5-трихлорфенил)-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамида (C1-46)

Стадия 1 Синтез трет-бутил {4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}карбамата

4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)-бензонитрил (смотрите WO 2010/043315) (1.4 г) растворили в метаноле (20 мл) и 1,4-диоксане (10 мл).

В полученном растворе растворили ди-трет-бутил бикарбонат (1.3 г) и никеля (II) хлорид гексагидрат (0.68 г). При охлаждении ледяной водой к реакционному раствору медленно добавили тетрагидроборат натрия (0.51 г), с последующим перемешиванием в течение 30 минут.

Затем медленно добавили тетрагидроборат натрия (0.51 г), с последующим медленным перемешиванием в течение 30 минут. Затем добавили диэтилентриамин (6.2 мл), удалили ледяную баню, и продолжали перемешивание в течение 30 минут.

Полученную реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой. Органический слой отделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, промыли соляным раствором и высушили над сульфатом натрия. Осушитель отфильтровали, и растворитель отогнали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта.

Этот неочищенный продукт отделили и очистили с помощью колоночной хроматографии с получением трет-бутил {4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}карбамата (1.2 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.44 (9Н, с), 2.49-2.59 (1H, м), 2.82-2.90 (1H, м), 3.46-3.61 (2H, м), 3.77 (1H, д), 4.05 (1H, д), 4.38 (2H, д), 4.82 (1H, уш.с), 6.71 (1H, дд), 6.79 (1H, д), 7.43-7.46 (3H, м).

Стадия 2: Синтез 1-{4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)фенил}метанмина

Трет-бутил {4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-{трифторметил}пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}карбамат (1.2 г) растворили в этаноле (20 мл). К раствору добавили концентрированную соляную кислоту (4 мл) и затем перемешивали и нагревали при 50°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавили этилацетатом и водой, и при интенсивном перемешивании добавили карбонат калия до прекращения бурного выделения газа.

Органический слой отделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, промыли водой, и высушили над сульфатом натрия. Осушитель отфильтровали, и растворитель отогнали при пониженном давлении с получением 1-{4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)фенил}метанамина (0.98 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.49-2.59 (1H, м), 2.82-2.90 (1H, м), 3.49-3.62 (2H, м), 3.78 (1H, д), 3.91 (2H, с), 4.05 (1H, д), 6.73 (1H, дд), 6.80 (1H, д), 7.40-7.43 (3H, м).

Стадия 3: Синтез N-{4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамида

1-{4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)фенил}метанамин (0.20 г) растворили в тетрагидрофуране (5 мл). К полученному раствору добавили ангидрид пропионовой кислоты (0.06 г) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавили водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, промыли водой и высушили над сульфатом магния. Осушитель отфильтровали, и растворитель отогнали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-{4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}-пропанамида (0.18 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.15 (3H, т), 2.20 (3H, кв), 2.49-2.59 (1H, м), 2.82-2.91 (1H, м), 3.46-3.61 (2H, м), 3.78 (1H, д), 4.05 (1H, д), 4.50 (2H, д), 5.72 (1H, уш.с), 6.70 (1H, дд), 6.79 (1H, д), 7.43-7.47 (3H, м).

Стадия 4 Синтез N-{4-[2-оксо-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамид (B1-46) и N-{4-[2-оксо-4-(3,4,5-трихлорфенил)-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил }пропанамида (C1-46)

N-{4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамид (0.33 г) и бензилтриэтиламмония хлорид (0.41 г) растворли в дихлорметане (10 мл).

К полученному раствору добавили перманганат калия (0.28 г) при комнатной температуре и перемешивали в течение 4 часов. К реакционной смеси медленно добавили водный раствор (12 мл) гидросульфита натрия (1.2 г) при охлаждении ледяной водой.

Ледяную баню удалили и продолжали перемешивание в течение 1 часа. Медленно добавляли 2H соляную кислоту до исчезновения осадков. Органический слой отделили, и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединили, промыли водой, и высушили над сульфатом натрия. Осушитель отфильтровали и растворитель отогнали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта.

Этот неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-{4-[2-оксо-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамид (B1-46) (0.15 г) и N-{4-[2-оксо-4-(3,4,5-трихлорфенил)-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамида (C1-46) (0.03 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

B: Синтез N-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)-2-хлорбензил)циклопропанкарбоксамида (A1-27)

Стадия 1: Синтез 4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-оксо-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил}-2-хлорбензонитрила (b1-5)

4-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил -2-хлорбензонитрил (ссылочный документ: WO 2010/043315) (1.0 г) и бензилтриэтиламмония хлорид (1.4 г) растворили в дихлорметане (22 мл).

К полученному раствору добавили перманганат калия (0.97 г) при комнатной температуре и перемешивали в течение 18 часов. При охлаждении ледяной водой к реакционной смеси медленно добавили водный раствор (22 мл) гидросульфита натрия (4.3 г). Ледяную баню удалили и продолжали перемешивание в течение 1 часа. Медленно добавляли 2H соляную кислоту до исчезновения осадков. Органический слой отделили, и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединили, промыли водой, и высушили над сульфатом натрия. Осушитель отфильтровали и растворитель отогнали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта.

Неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-оксо-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-хлорбензонитрила (0.44 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

Стадия 2: Синтез трет-бутил (4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-оксо-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-хлорбензил)карбамата (B1-69)

4-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-оксо-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-хлорбензонитрил (0.39 г) растворили в метаноле (10 мл) и 1,4-диоксане (5 мл). В полученном растворе растворили ди-трет-бутил бикарбонат (0.68 г) и никеля (II) хлорид гекасагидрат (0.19 г).

При охлаждении ледяной водой к реакционному раствору медленно добавили тетрагидроборат натрия (0.14 г). Ледяную баню удалили, и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Затем добавили диэтилентриамин (0.84 мл), и продолжали перемешивать в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой. Органический слой отделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, промыли соляным раствором, и высушили над сульфатом натрия. Осушитель отфильтровали и растворитель отогнали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта.

Этот неочищенный продукт очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил (4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-оксо-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил}-2-хлорбензил)карбамата (0.36 г).

Стадия 3: Синтез трет-бутил (4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-хлорбензил)карбамат (A1-69)

Трет-бутил (4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-оксо-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил}-2-хлорбензил)карбамат (0.36 г) растворили в дихлорметане (6 мл). К полученному раствору медленно добавили н-гексановый раствор (1.8 мл) 1 моль/л гидрида диизобутилалюминия при охлаждении этанолом с сухим льдом в атмосфере аргона, и перемешивали в течение 30 минут при такой же температуре. Затем добавили н-гексановый раствор (0.6 мл) 1 моль/л гидрида диизобутилалюминия и перемешивали в течение 30 минут при такой же температуре. Добавили этилацетат (1.2 мл), удали баню с этанолом и сухим льдом и продолжали перемешивать в течение 1 часа. Добавили декагидрат сульфата натрия (3.8 г) и продолжали перемешивать в течение 30 минут. Осадки отфильтровали с применением целита и промыли этилацетатом. Собранный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт отделили и очистили с помощью колоночной хроматографии с получением трет-бутил (4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-хлорбензил)карбамата (0.30 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

Стадия 4: Синтез N-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-хлорбензил)циклопропанкарбоксамида (A1-27)

трет-бутил (4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил}-2-хлорбензил)карбамат (0.3 г) растворили в этаноле (10 мл).

К полученному раствору добавили концентрированную соляную кислоту (1 мл) и затем перемешивали при 60°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавили этилацетатом и водой, и при интенсивном перемешивании добавляли гидрокарбонат натрия до тех пор, пока не прекратилось интенсивное выделение газа. Органический слой отделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, промыли водой, и высушили над сульфатом натрия. Осушитель отфильтровали, и растворитель отогнали при пониженном давлении с получением 1-[4-(аминометил)-3-хлорфенил]-3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)-пирролидин-2-ола (0.23 г) в качестве неочищенного продукта.

Часть неочищенного продукта (0.11 г) и пиридин (24 мг) растворили в тетрагидрофуране (3 мл). К полученному раствору добавили циклопропанкарбонила хлорид (26 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой. Органический слой отделили, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединили, промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и высушили над сульфатом натрия. Осушитель отфильтровали и растворитель отогнали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт отделили и очистили с помощью колоночной хроматографии с получением N-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-хлорбензил)-циклопропанкарбоксамида (90 мг).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

C: Синтез N-[(1S)-1-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифтор-метшрпирролидин-1-ил]фенил)этил]циклопропанкарбоксамида (A2-27-b)

N-[(1S)-1-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)фенил)этил]циклопропанкарбоксамид (смотрите Японскую заявку на патент №2009-296889) (200 мг) растворили в дихлорметане (10 мл), и к реакционной смеси добавили Fe(salen) (12 мг) и иодозобензол (98 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадки очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-[(1S)-l-(4-{3-[3,5-бис(трифторметил)-фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}фенил)этил]циклопропанкарбоксамида (24 мг).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

D: Синтез N-({6-[2-гидрокси-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)пропанамида (A3-13)

Стадия 1: Синтез 1-{6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метанамина

{6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метанол (Ссылочный документ: WO 2010/043315) (1.8 г) и триэтиламин (0.5 г) растворили в ацетонитриле (30 мл), и по каплям добавили ацетонитриловый (10 мл) раствор метансульфонил хлорида (0.5 г) при охлаждении льдом. После завершения добавления по каплям реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем полученный раствор по каплям добавили к смешанному раствору, содержащему 28% аммиачной воды (50 мл) и ацетонитрила (200 мл), который приготовили отдельно, при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов, реакционный раствор перелили в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом магния. Раствортель отогнали, и очищение осуществили с помощью гель-хроматографии на силикагеле с получением соединения, названного в заглавии (1.25 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.51-2.89 (2H, м), 3.60-3.66 (2H, м), 3.88-3.91 (2H, м), 3.98 (1H, д), 4.37 (1H, д), 6.55 (1H, д,), 7.44 (2H, с), 7.68 (1H, д).

Стадия 2: Синтез N-{6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)пропанамида

1-{6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метанамин (0.2 г) и триэтиламин (0.1 г) растворили в дихлорметане (20 мл), и к раствору по каплям добавили дихлорметановый раствор (10 мл) ангидрида пропионовой кислоты (0.1 г) при охлаждении льдом.

После завершения добавления по каплям реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, растворитель отогнали, и очищение осуществили с помощью гель-хроматографии на силикагеле с получением соединения, названного в заглавии (0.2 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.15 (3H, т), 2.20 (2H, qz), 2.48-2.58 (1H, м), 2.82-2.91 (1H, м), 3.56-3.70 (2H, м), 3.96 (1H, д), 4.37 (1H, д), 4.46 (2H, д), 5.74-5.78 (1H, м), 6.51 (1H, д), 7.44 (2H, с), 7.73 (1H, д).

Стадия 3: Синтез N-({6-[2-гидрокси-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)пропанамида (A3-13)

N-{6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил)пропанамид (0.1 г) растворили в уксусной кислоте (5 мл).

К раствору добавили водную 30% перекись (0.5 г) и силикагель [Wakogel(R) С-300] (2.0 г), перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, и затем позволили отстояться при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавили этилацетат (50 мл) и отфильтровали с применением целита.

Фильтрат промыли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой высушили над сульфатом магния. Растворитель отогнали, и очищение осуществили с помощью гель-хроматографии на силикагеле с получением соединения, названного в заглавии (0.04 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

E: Синтез N-{4-[3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-(трихлорметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамида (A1-35)

К ацетонитрильному (5 мл) и водному (0.5 мл) раствору N-{4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}-пропанамида (ссылочный документ: WO 2010/043315) (100 мг) добавили 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (48.6 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 часов.

К реакционной смеси добавили этилацетат и воду. Органический слой промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и высушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровали, растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-{4-[3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамида (55 мг).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

F: Синтез N-{4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамида (A1-283)

Стадия 1: Синтез 1,3-дихлор-2,4-дифтор-5-иодбензола

К смеси 3,5-дихлор-2,4-дифторанилина (5.0 г), водного 57% раствора иодистоводородной кислоты (20 мл) и воды (20 мл) добавили иодид меди (1.92 г). Реакционную жидкость поддерживали при 30°C или меньше на водяной бане.

К реакционной смеси по каплям добавили водный раствор (2 мл) нитрида натрия (1.74 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, поддерживали при 30°C или меньше на водяной бане. К реакционной смеси снова по каплям добавили водный раствор (2 мл) нитрида натрия (1.74 г). Реакционную смесь далее перемешивали в течение 10 минут, поддерживали при 30°C или меньше на водяной бане. К реакционной смеси снова по каплям добавили водный раствор (2 мл) нитрида натрия (1.74 г). трет-Бутилметиловый простой эфир добавили, и смесь промыли водой и водным раствором сульфита натрия и соляным раствором, и высушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровали, растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан) с получением 1,3-дихлор-2,4-дифтор-5-иодбензола (6.0 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7.6-7.75 (1H, м).

Стадия 2: Синтез 1,3-дихлор-2,4-дифтор-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензола

1,3-дихлор-2,4-дифтор-5-иодбензол (9.7 г), (3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)-бориную кислоту (10.5 г: 50% раствор в тетрагидрофуране) и карбоант калия (10.4 г) растворили в тетрагидрофуране (44 мл) и воде (22 мл) и затем дегазировали.

Дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (1.1 г) добавили, и смесь перемешивали в течение 3 часов с возвратом флегмы в атмосфере аргона. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавили воду и н-гексан, и органический слой промыли водой и высушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровали, растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан) с получением смеси, содержащей 1,3-дихлор-2,4-дифтор-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5.81 (1H, с), 6.27 (1H, с), 7.3 (1H, т).

Стадия 3: Синтез 1-бензил-3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)-пирролидина

1,3-дихлор-2,4-дифтор-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол (2.8 г) и N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламин (2.0 г) растворили в дихлорметане (50 мл), и к раствору медленно по каплям добавили дихлорметановый раствор (0.8 мл) безводной трифторуксусной кислоты (0.065 мл) при охлаждении льдом.

После завершения добавления по каплям температуру реакции подняли до комнатной температуры и перемешивали всю ночь. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1-бензил-3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин (1.9 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.34-2.43 (1H, м), 2.57-2.70 (2H, м), 2.79-2.90 (1H, м), 3.01 (1H, dd), 3.38 (1H, дд), 3.67 (2H, с), 7.22-7.33 (6Н, м).

Стадия 4: Синтез 3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидина

1-Бензил-3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин (1.9 г) растворили в 1,2-дихлорэтане (20 мл), и к раствору добавили 1-хлорэтил хлорформиат (1.3 г) при комнатной температуре, и затем нагревали с возвратом флегмы в течение 3 часов.

Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к полученному осадку добавили метанол (30 мл) и затем нагревали с возвратом флегмы в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к полученному осадку добавили трет-бутилметиловый простой эфир и воду с отделением водного слоя. После этого органический слой снова промыли 1 М водным раствором соляной кислоты, и водные слои объединили. К смеси добавили насыщенный водный раствор карбоната калия с получением алкалина, и экстрагировали трет-бутилметиловым простым эфиром. Водную фазу снова экстрагировали трет-бутилметиловым простым эфиром, и органические слои объединили, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидина (1.3 г).

1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.85 (1H, уш.с), 2.25-2.34 (1H, м), 2.60-2.69 (1H, м), 2.96-3.09 (1H, м), 3.16-3.31 (2H, м), 3.94 (1H, dd), 7.29 (1H, т).

Стадия 5 Синтез 4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила

3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин (430 мг) и 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрил (254 мг) отмерили, растворили в N,N-диметил-ацетамиде (10 мл), и к раствору добавили К,М-диизопропилэтиламин (0.468 мл) при комнатной температуре, и проводили реакцию в течение 1 часа с применением микроволнового реактора (торговое наименование: INITIATOR™, производитель Biotage).

Реакционную смесь разбавили путем добавления трет-бутилметилового простого эфира, и органический слой трижды промыли водой и затем насыщенным соляным раствором, в таком порядке. Органический слой высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (500 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.53-2.66 (1H, м), 3.06-3.13 (1H, м), 3.68-3.61 (2H, м), 3.85-3.79 (1H, м), 4.35 (1H, дд), 6.73 (1H, дд), 6.87 (1H, д), 7.32 (1H, т), 7.66 (1H, д).

Стадия 6: Синтез 4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(трифторметил)-пирролидин-1 -ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (a1-48)

4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил (350 мг) растворили в ацетонитриле (15 мл), охладили с применением ледяной бани и затем перемешивали.

К раствору по каплям добавили 1 М водный раствор церия аммония нитрата (IV) (1.42 мл) и перемешивали на ледяной бане в течение 5 минут. После этого добавили трет-бутилметиловый простой эфир для разбавления, и органический слой промыли водой, водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным соляным раствором. В таком порядке. Органический слой высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (285 мг).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

Стадия 7: Синтез N-{4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}пропанамида (A1-283)

4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил (124 мг) растворили в 1,4-диоксане (5 мл) и метаноле (10 мл), охладили с применением ледяной бани и перемешивали.

К полученному раствору добавили пропионовый ангидрид (0.157 мл) и никеля (II) хлорид гексагидрат (58 мг) и тщательно растворили. После этого добавили борогидрид натрия (46 мг) в виде трех отдельных частей. Смесь довели до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. После этого добавили диэтилентриамин (1 мл), и смесь перемешивали пока раствор не стал прозрачным. Реакционный раствор разбавили трет-бутилметиловым простым эфиром и промыли водой и насыщенным соляным раствором. Органический слой высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-{4-[3-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторме-тил)бензил}пропанамида (75 мг).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

G: N-{2-бром-4-[2-гидрокси-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}пропанамида (A1-162)

Стадия 1: Синтез 1-(3-бромфенил)-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидина (i-2)

3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин (2.0 г) и 1,3-дибромбензол растворили в толуоле (20 мл), и к раствору добавили трет-бутоксид натрия (1.21 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (О)-хлороформ аддукт (0.130 г) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантан (0.218 г).

Смесь герметизировали в атмосфере аргона, и проводили реакцию в течение 10 минут при 120°C с применением микроволнового реактора (торговое наименование: INITIATOR™, производитель Biotage). Реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл), промыли водой и затем насыщенным соляным раствором и высушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1-(3-бромфенил)-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидина (2.83 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

Стадия 2 Синтез 2-бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензальдегида (i-8)

При охлаждении льдом медленно по каплям добавили фосфорилхлорид (0.48 г) к N,N-диметилформамиду (0.534 г), и реакционную смесь довели до комнатной температуры, и реакцию проводили в течение 20 минут. К реакционному раствору медленно по каплям добавили раствор, в котором 1-(3-бромфенил)-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин (0.988 г) растворен в N,N-диметилформамиде (4.58 г), и реакционный раствор перемешивали в течение 5 часов при 90°C.

Реакционный раствор охладили до комнатной температуры, нейтрализовали добавлением водного раствора гидрокарбоната натрия, и затем дважды экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные экстракты промыли водой, и высушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил]бензальдегида (0.809 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

Стадия 3: Синтез {2-бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]фенил}метанола

2-Бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензальдегид (1.128 г) растворили в смешанном растворителе из метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл), и к раствору медленно по каплям добавили боргидрид натрия (0.085 г) при охлаждении льдом.

Реакционную смесь довели до комнатной температуры и перемешивали всю ночь. Воду (100 мл) добавили к реакционной смеси для разбавления и дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные экстракты промыли водой, и высушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением {2-бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]фенил}метанол а (1.069 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.96-2.16 (1H, м), 2.41-2.51 (1H, м), 2.79-2.87 (1H, м), 3.43-3.56 (2H, м), 3.73 (1H, д), 4.01 (1H, д), 4.64 (2H, д), 6.52 (1H, dd), 6.77 (1H, д), 7.28 (1H, д), 7.42 (2H, s).

Стадия 4: Синтез 1-[4-(азидометил)-3-бромфенил]-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидина

2-Бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]фенил}-метанол (1.069 г) растворили в смешанном растворителе из толуола (11.6 мл) и тетрагидрофурана (5.8 мл), и к раствору медленно по каплям добавили дифенилфосфорилазид (1.168 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен при охлаждении льдом.

Реакционную смесь довели до комнатной температуры и перемешивали всю ночь. Этилацетат (100 мл) добавили в реакционную смесь для разбавления, промыли водой и затем насыщенным соляным раствором, и высушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1-[4-(азидометил)-3-бромфенил]-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидина (0.834 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.48-2.57 (1H, м), 2.81-2.89 (1H, м), 3.46-3.59 (2H, м), 3.57 (1H, д), 4.03 (1H, д), 4.39 (2H, с), 6.53 (1H, дд), 6.82 (1H, д), 7.14-7.28 (1H, м), 7.42 (2H, s).

Стадия 5: Синтез 1-{2-бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]фенил}метанамина

1-[4-(Азидометил)-3-бромфенил]-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин (0.634 г) растворили в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору добавили 1 М толуоловый раствор (1.37 мл) триметилфосфина, и перемешивали в течение 10 минут. К реакционной смеси добавили воду (0.09 мл) и перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Летучие соединения отогнали при пониженном давлении с получением почти чистого 1-{2-бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]фенил}метанамина (0.520 г).

1H-ЯМР {CDCl3) δ: 2.46-2.56 (1H, м), 2.79-2.88 (1H, м), 3.44-3.54 (2H, м), 3.74 (1H, д), 3.82 (2H, с), 4.01 (1H, д), 6.52 (1H, дд), 6.79 (1H, д), 7.22 (1H, д), 7.42 (2H, с).

Стадия 6: Синтез N-{2-бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}пропанамида

1-{2-Бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]фенил}-метанамин (0.213 г) растворили в тетрагидрофуране (10 мл), к раствору добавили пропионовый ангидрид (0.052 г) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Воду (70 мл) добавили к реакционной смеси для разбавления и дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл).

Объединенные экстракты промыли водой и затем насыщенным соляным раствором, и высушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-{2-бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил]бензил}пропанамида (0.176 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.16 (3H, тд), 2.21 (2H, кв), 2.46-2.56 (1H, м), 2.80-2.88 (1H, м), 3.44-3.54 (2H, м), 3.73 (1H, д), 4.01 (1H, д), 4.43 (2H, д), 5.81 (1H, уш.с), 6.50 (1H, дд), 6.77 (1H, д), 7.27-7.29 (1H, м), 7.42 (2H, с).

Стадия 7: Синтез N-{2-бром-4-[2-гидрокси-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}пропанамида (A1-162)

N-{2-Бром-4-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-бензил}пропанамид (0.088 г) растворили в ацетонитриле (5 мл) и охладили до -10°C с применением охладителя на основе этанола и льда.

К раствору ацетонитрила добавили 1 М водный раствор церия аммония нитрата (IV) (0.31 мл) и перемешивали при -10°C в течение 5 минут. трет-Бутилметиловый простой эфир (30 мл) добавили к реакционной смеси для разбавления и затем дважды промыли водой (10 мл) и высушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-{2-бром-4-[2-гидрокси-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]бензил}пропанамида (0.046 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

H: Синтез N-[(6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил)-2-бромпиридин-3-ил)метил]-3,3,3-трифторпропанамида (A3-161)

Стадия I: Синтез 2-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-6-бромпиридина (iii-9)

Смесь 3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидина (3.0 г), 2,6-дибромпиридина (2.22 г), N,N-диизопропилэтиламина (2.2 г) и диметилацетамида (15 мл) прореагировала при 160°C в запаянной пробирке в течение 1 часа. По завершению реакции в смесь добавили этилацетат, промыли водой и затем насыщенным соляным раствором, высушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отогнали при пониженном давлении. Осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-6-бромпиридина (4.0 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

Стадия 2: Синтез 6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромникотинальдегида (iii-18)

к N,N-диметилформамиду (20 мл), перемешиваемому при охлаждении льдом, добавили оксихлорид фосфора (5.6 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавили 2-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-6-бромпиридин (3.7 г) и перемешивали при нагревании при 110°C в течение 7 часов. По завершению реакции реакционную смесь перелили в воду, экстрагировали этилацетатом, промыли водой и затем соляным раствором, высушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отогнали. Осадок очистили с помощью хроматографии на силикагеле с получением смеси (2.36 г), содержащей 6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромникотинальдегид. Эту смесь применяли в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Стадия 3: Синтез (6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромпиридин-3-ил)метанола

К смеси (6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромникотинальдегида (1.54 г) добавили метанол (30 мл) и THF (20 мл), которые были перемешаны при комнатной температуре, боргидрид натрия (0.22 г) добавляли небольшими порциями в течение около 30 минут, и перемешивали в течение 1 hour при комнатной температуре. По завершению реакции растворитель отогнали при пониженном давлении, к осадку добавили воду, экстрагировали этилацетатом, высушили над безводным сульфатом магния и растворитель отогнали при пониженном давлении. Осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением (6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил}-2-бромпиридин-3-ил)метанола (1.55 г).

1H-ЯМР (COCl3) δ: 2.56-2.67 (1H, м), 2.97-3.07 (1H, м), 3.57-3.72 (2H, м), 4.00 (1H, д), 4.56 (1H, д), 4.66 (2H, д), 6.32-7.92 (5H, м).

Стадия 4: Синтез 3-(азидометил)-6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромпиридина

К смеси (6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромпиридин-3-ил)метанола (1.55 г), толуола (10 мл) и THF (5 мл), которые были перемешаны при охлаждении льдом, добавили дифенилфосфорилазид (1.59 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (0.88 г), и затем перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь перелили в воду, экстрагировали этилацетатом, промыли водой и высушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель отогнали, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3-(азидометил)-6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромпиридина (1.35 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.57-2.67 (1H, м), 2.98-3.07 (1H, м), 3.58-3.74 (2H, м), 4.00 (1H, д), 4.42 (2H, s), 4.57 (1H, д), 6.33-7.92 (5H, м).

Стадия 5: Синтез 1-(6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромпиридин-3-ил)метанамина

Смесь 3-(азидометил)-6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромпиридина (1.35 г), трифенилфосфина (0.95 г), тетрагидрофурана (30 мл) и воды (200 мг) перемешивали при нагревании в течение 2 часов при 60°C. По завершении реакции реакционную смесь перелили в воду, экстрагировали этилацетатом, промыли водой и высушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель отогнали при пониженном давлении с получением смеси (1.29 г), содержащей 1-(6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромпиридин-3-ил)метанамин. Эту смесь применяли в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Стадия 6: Синтез трет-бутил [(6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил}-2-бромпиридин-3-ил)метил]карбамата

Смесь вышеуказанной смеси (1.29 г), содержащую 1-(6-{3-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромпиридин-3-ил)метанамин, ди-трет-бутил дикарбонат (0.73 g), тетрагидрофуран (50 мл) и триэтиламин (0.34 г) перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь перелили в воду, экстрагировали этилацетатом, промыли водой и высушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил [(6-{3-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромпиридин-3-ил)метил]-карбамата (0.97 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.44 (9Н, s), 2.55-2.66 (1H, м), 2.96-3.05 (1H, м), 3.58-3.68 (2H, м), 3.98 (1H, д), 4.26 (2H, д), 4.54 (1H, д), 5.00 (1H, b), 6.29-7.91 (5H, м).

Стадия 7: Синтез трет-бутил [(6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромпиридин-3-ил)метил]карбамата (A3-321)

К смеси трет-бутил [(6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил}-2-бромпиридин-3-ил)метил]карбамата (0.5 г) и ацетонитрила (30 мл), которая была перемешена на ледяной бане, добавили 1 М водный раствор церия аммония нитрата (IV) (1.6 мл), перемешивали в течение около 10 минут, и реакционную смесь разбавили этилацетатом. После этого смесь промыли водным раствором тиосульфата натрия и затем водным насыщенным солевым раствором и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил [(6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромпиридин-3-ил)метил]карбамата (0.35 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

Стадия 8: Синтез 1-[5-(аминометил)-6-бромпиридин-2-ил]-3-[3,5-бис(трифторметил)-фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-2-ола (a3-6)

Смесь трет-бутил [(6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромпиридин-3-ил)метил]карбамата (0.63 г), этилацетата (20 мл) и концентрированной соляной кислоты (2 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 часа. После охлаждения смесь нейтрализовали карбонатом натрия, экстрагировали этилацетатом и высушили. Растворитель отогнали, с получением 1-[5-(аминометил)-6-бромпиридин-2-ил]-3-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-2-ола (0.43 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

Стадия 9: Синтез N-[(6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромпиридин-3-ил)метил]-3,3,3-трифторпропанамида (A3-161)

К смеси 1-[5-(аминометил)-6-бромпиридин-2-ил]-3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-2-ола (90 мг), 3,3,3-трифторпропионовой кислоты (31 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорида (62 мг), дихлорметана (10 мл) и каталитического количества 4-диметиламинопиридина перемешивали всю ночь при комнатной температуре. По завершении реакции растворитель отогнали, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-[(6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-бромпиридин-3-ил)метил]-3,3,3-трифторпропанамида (70 мг).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

I: Синтез N-({6-[2-гидрокси-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил]-2-метилпиридин-3-ил}метил)пропанамида (A3-79)

Стадия 1: Синтез 2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридина (iii-2)

2-Хлор-6-метилпиридин (1.6 г), 3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин (4.0 г), натрия трет-бутоксид (1.5 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ аддукт (0.2 г) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0.25 г) добавили в толуол (15 мл), и нагревали в течение 1 часа при 120°C, применяя микроволновый реактор (торговое наименование: INITIATOR™, производитель Biotage). По завершении реакции реакционную смесь разбавили этилацетатом, и осадок отфильтровали через маленький слой силикагеля. Фильтрат отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридина (3.4 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

Стадия 2: Синтез 3-бром-2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил]пиридина

К дихлорметановому (200 мл) раствору 2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридина (3.4 г) добавили водный раствор (100 мл) карбоната натрия (1.2 г). При охлаждении льдом по каплям добавили дихлорметановый раствор бромина (1.4 г). По завершении добавления по каплям, перемешивание продолжали в течение 1 часа при 0°C. Слой дихлорметана отделили и высушили над сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3-бром-2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридина (3.3 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.47-2.52 (4H, м), 2.80-2.88 (1H, м), 3.49-3.63 (2H, м), 3.92 (1H, д), 4.34 (1H, д), 6.11 (1H, д), 7.44 (2H, с), 7.52 (1H, д).

Стадия 3: Синтез 2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]никотинонитрила

3-Бром-2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-пиридин (3.3 г) и цианид меди (I) (0.65 г) добавили к N-метил-2-пирролидинону (10 мл). Смесь нагревали в течение 4 часов при 200°C, применяя микроволновый реактор (торговое наименование: INITIATOR™, производитель Biotage). По завершении реакции реакционную смесь разбавили этилацетатом, и осадок отфильтровали через маленький слой силикагеля. Фильтрат отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]никотинонитрила (1.1 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.47-2.60 (4H, м), 2.85-2.91 (1H, м), 3.64-3.66 (2H, м), 3.97 (1H, д), 4.46 (1H, д), 6.24 (1H, д), 7.44 (2H, с), 7.59 (1H, д).

Стадия 4: Синтез трет-бутил ({2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метил)карбамата

2-Метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]никотинонитрил (1.1 г), ди-трет-бутил бикарбонат (1.2 г) и никеля (II) хлорид гексагидрат (0.65 г) добавили в смесь растворителей из метанола (20 мл) и диоксана (40 мл). При охлаждении льдом небольшими порциями добавили боргидрид натрия (0.8 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре с последующим добавлением диэтилентриамина (5.0 г), и затем фильтрат перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь перелили в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил ({2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил)метил)карбамата (0.95 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.42 (9Н, с), 2.37-2.55 (4H, м), 2.78-2.84 (1H, м), 3.51-3.64 (2H, м), 3.95 (1H, д), 4.20 (1H, д), 4.36 (1H, д), 4.59-4.62 (1H, м), 6.19 (1H, д), 7.34 (1H, д), 7.46 (2H, с)

Стадия 5: Синтез 1-{2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метанамина

трет-Бутил ({2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-пиридин-3-ил}метил)карбамат (0.95 г) добавили в этанол (25 мл), и затем к раствору добавили небольшими порциями концентрированную соляную кислоту (5 мл) при комнатной температуре, и затем нагревали при 50°C в течение 3 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили водой (100 мл). Установили pH 11, применяя водный раствор гидроксида натрия, и раствор экстрагировали этилацетатом. Растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1-({2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метанамина (0.6 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.41-2.59 (4H, м), 2.78-2.86 (1H, м), 3.51-3.77 (4H, м), 3.96 (1H, д), 4.36 (1H, д), 6.21 (1H, д), 7.38 (1H, д), 7.45 (2H, с).

Стадия 6: Синтез N-({2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метил)пропанамида

1-({2-Метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метанамин (0.2 г) и триэтиламин (0.1 г) добавили в дихлорметан (20 мл), и к раствору добавили по каплям дихлорметановый раствор (10 мл) пропионового ангидрида (0.1 г) при охлаждении льдом. По завершении добавления по каплям реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-({2-метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирроли-дин-1-ил]пиридин-3-ил}метил)пропанамида (0.2 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.17 (3H, т), 2.22 (2H, кв), 2.46-2.54 (4H, м), 2.81-2.86 (1H, м), 3.56-3.59 (2H, м), 3.95 (1H, д), 4.33-4.39 (3H, м), 5.41-5.45 (1H, м), 6.19 (1H, д), 7.35 (1H, д), 7.45 (2H, с).

Стадия 7: Синтез N-({6-[2-гидрокси-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил]-2-метилпиридин-3-ил}метил)пропанамида (A3-79)

N-({2-Метил-6-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-пиридин-3-ил}метил)пропанамид (0.15 г) и диоксид марганца (1.2 г) добавили в дихлорметан (20 мл), и небольшими порциями добавили уксусную кислоту (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 100 часов при комнатной температуре, и отфильтровали путем отсоса через целит. Фильтрат отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-({6-[2-гидрокси-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-метилпиридин-3-ил}метил)пропанамида (0.06 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

J: Синтез N-({2-[2-гидрокси-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)циклопропанкарбоксамида (A4-16)

Стадия 1: Синтез 2-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)-1H-isoindole-1,3(2H)-диона

{2-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метанол (Ссылочный документ: WO 2010/043315) (2.20 г), фталимид (0.72 г) и трифенилфосфин (1.40 г) растворили в тетрагидрофуране (50 мл), и к раствору добавили диэтиазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле, 2.43 мл) при комнатной температуре. После перемешивания реакционного раствора в течение 3 часов, растворитель отогнали при пониженном давлении. Осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (2.35 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.41-2.58 (м, 1H), 2.79-2.91 (м, 1Н), 3.68-3.88 (м, 2Н), 3.98 (д, 1H), 4.45 (д, 1H), 4.94 (с, 2Н), 7.42 (с, 2Н), 7.70-7.81 (м, 2Н), 7.83-7.94 (м, 2Н), 8.51 (с, 1H).

Стадия 2: Синтез 1-{2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метанамина

2-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)-1H-изоиндоол-1,3(2Н)-дион (2.35 г) добавили в этанол (50 мл), затем добавили гидразин гидрат (0.37 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 6 часов. Растворитель отогнали при пониженном давлении, и затем добавили трет-бутилметиловый простой эфир. Нерастворившиеся твердые вещества удалили путем фильтрации, и целевое соединение (1.71 г) получили в виде неочищенного продукта после концентрирования при пониженном давлении.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.91 (уш с, 2Н), 2.41-2.61 (м, 1H), 2.77-2.92 (м, 1H), 3.69-3.92 (м, 4Н), 4.01 (д, 1H), 4.48 (д, 1H), 7.44 (с, 2Н), 8.58 (с, 1H).

Стадия 3: Синтез 1-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)циклопропанкарбоксамида

1-{2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метанамин (0.15 г) и триэтиламин (0.051 мл) растворили в метиленхлориде (3 мл), и к раствору добавили циклопропан карбонил хлорид (0.033 мл, 0.37 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали всю ночь, и растворитель отогнали при пониженном давлении. Осадок очистили с помощью колоночной хроматографии с получением целевого соединения (0.135 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0.67-0.79 (м, 2Н), 0.89-1.02 (м, 2Н), 1.27-1.40 (м, 1H), 2.42-2.60 (м, 1Н), 2.77-2.92 (м, 1H), 3.67-3.88 (м, 2Н), 4.00 (д, 1H), 4.34-4.52 (м, 3H), 5.96-6.10 (м, 1H), 7.43 (с, 2Н), 8.62 (с, 1H).

Стадия 4: Синтез N-({2-[2-гидрокси-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)циклопропанкарбоксамида (A4-16)

1-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил}метил)циклопропанкарбоксамид (0.13 г) растворили в ацетонитриле (3 мл), и к раствору добавили церия аммония нитрат (IV) (1 М водный раствор, 0.46 мл) при 0°C. После перемешивания смеси при 0°C в течение 3 часов добавили еще церия аммония нитрат (IV) (1 М водный раствор, 0.23 мл). После перемешивания смеси при 0°C в течение 1 часа добавили водный раствор сульфита натрия. Раствор экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали. Целевое соединение (0.107 г) получили путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

K: Синтез N-{[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}циклопропанкарбоксамида (A5-27)

Стадия 1: Синтез метил 6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)никотината

Метил 6-хлор-4-(трифторметил)никоттинат (2.39 г), 3-[3,5-бис(трифторметил)-фенил]-3-(трифторметил)пирролидин (2.98 г) и карбонат калия (1.8 г) суспендировали в диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 8 часов при 80°C. Добавили воду и этилацетат, и провели экстракцию. Экстракт высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Целевое соединение (3.07 г) получили путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.59-2.77 (м, 1H), 3.02-3.16 (м, 1H), 3.68-3.96 (м, 5H), 4.04-4.11 (м, 1H), 4.62-4.77 (м, 1H), 6.70 (с, 1H), 7.85 (с, 2Н), 7.95 (с, 1H), 8.86 (с, 1H).

Стадия 2: Синтез 6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)никотиновой кислоты

Метил 6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)никотинат (1.21 g), гидроксид натрия (0.26 г) и воду (5 мл) добавили в этанол (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Растворитель отогнали при пониженном давлении, разбавили соляной кислотой, и добавили трет-бутилметиловый простой эфир, и затем экстрагировали. Целевое соединение (1.11 г) получили путем концентрации при пониженном давлении.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.78-2.55 (м, 1H), 3.18-3.04 (м, 1Н), 3.87-3.67 (м, 2Н), 4.08 (д, 1Н), 4.70 (д, 1H), 6.71 (с, 1H), 7.87 (с, 2Н), 7.93 (с, 1H), 8.91 (с, 1H).

Стадия 3: Синтез [6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метанола

6-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)никотиновую кислоту (1.11 г) растворили в метилен хлориде (30 мл), и к раствору добавили оксалилхлорид (0.54 мл, 6.16 ммоль) и одну каплю диметилформамид при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 часов, растворитель и избыток оксалил хлорида отогнали при пониженном давлении. Осадок растворили в диоксане, добавили воду, и затем добавили боргидрид натрия (0.23 г) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, и добавили разбавленную соляную кислоту. Смесь экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом магния и отфильтровали. После концентрации при пониженном давлении целевое соединение (0.98 г) получили путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.80 (т, 1H), 2.66-2.84 (м, 1H), 3.08-3.23 (м, 1H), 3.88-3.69 (м, 1H), 4.12 (д, 1H), 4.71 (д, 1Н), 4.83 (д, 2Н), 6.70 (с, 1H), 7.95 (с, 2Н), 8.01 (с, 1H), 8.49 (с, 1H).

Стадия 4: Синтез 2-{[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}-1H-изоиндол-1,3(2Н)-диона

[6-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метанол (0.98 g), фталимид (0.30 г, 2.04 ммоль) и трифенилфосфин (0.58 г) растворили в тетрагидрофуране (50 мл), и к раствору добавили диэтилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле, 1.0 мл) при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение 3 часов, растворитель отогнали при пониженном давлении. Осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.60 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.54-2.73 (м, 1Н), 2.98-3.14 (м, 1Н), 3.56-3.80 (м, 2Н), 3.97 (д, 1H), 4.57 (д, 1H), 4.99 (с, 2Н), 6.64 (с, 1H), 7.70-7.99 (м, 7Н), 8.20 (с, 1H).

Стадия 5: Синтез 1-[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метанамина

2-{[6-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}-1H-изоиндол-1,3(2Н)-дион (0.31 г) и гидразин гидрат (0.035 мл) добавили в этанол (5 мл), и нагревали при 80°C в течение 5 часов. Растворитель отогнали при пониженном давлении, и затем добавили трет-бутилметиловый простой эфир. Нерастворившееся вещество удалили путем фильтрации, и целевое соединение (0.24 г) получили после концентрации при пониженном давлении.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.36 (уш.с, 2Н), 2.57-2.73 (м, 1H), 2.98-3.13 (м, 1H), 3.79-3.57 (м, 2Н), 3.91 (с, 2Н), 4.03 (д, 1Н), 4.60 (д, 1H), 6.60 (с, 1H), 7.86 (с, 2Н), 7.92 (с, 1H), 8.34 (с, 1H).

Стадия 6: Синтез N-{[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}циклопропанкарбоксамида

1-[6-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метанамин (0.18 г) растворили в метиленхлориде (5 мл), и к раствору добавили циклопропан карбонил хлорид (0.036 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали всю ночь, и растворитель отогнали при пониженном давлении. Осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.15 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0.69-0.82 (м, 2Н), 0.93-1.05 (м, 2Н), 1.28-1.41 (м, 1H), 2.56-2.75 (м, 1H), 2.98-3.13 (м, 1Н), 3.60-3.79 (м, 2Н), 4.02 (д, 2Н), 4.51 (д, 2Н), 4.60 (д, 1H), 5.81-5.91 (м, 1H), 6.60 (с, 1H), 7.86 (с, 2Н), 7.92 (с, 1H), 8.39 (с, 1Н).

Стадия 7: Синтез N-{[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}циклопропанкарбоксамида (A5-27)

N-{[6-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}циклопропанкарбоксамид (0.15 г) растворили в ацетонитриле (3 мл), и к раствору добавили церия аммония нитрат (IV) (1 М водный раствор, 0.51 мл) при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 3 часов добавили водный раствор сульфита натрия, экстрагировали этилацетатом, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали. Целевое соединение (0.12 г) получили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

L: Синтез N-{[6-{4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил)пропанамида (A'3-24)

Стадия 1: Синтез этил 6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)никотината

Этил 2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-5-карбоксилат (0.95 г), 3-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин (1.4 г) и карбонат калия (0.7 г) добавили к N,N-диметилформамиду (30 мл) и нагревали в течение 5 часов при 100°C. После охлаждения реакционную смесь перелили в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом магния, растворитель отогнали при пониженном давлении, и очистили с помощью хроматографии на силикагеле с получением этил 6-{3-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)никотината (1.7 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.38 (3H, т), 2.62-2.68 (1H, м), 3.01-3.09 (1H, м), 3.69-3.82 (2H, м), 4.08 (1H, д), 4.38 (2H, q), 4.59 (1H, д), 6.56 (1H, д), 7.90 (3H, м), 8.04 (1H, д).

Стадия 2: Синтез [6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метанол

Этил 6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)никотинат (1.7 г) добавили в дихлорметан (50 мл). Затем по каплям добавили 1.0 моль/л гексанового раствора (10 мл) диизобутилалюминия гидрида при -70°C. После перемешивания при -70°C в течение 30 минут добавили этилацетат (50 мл) и натрия сульфат декагидрат (3.0 г). После дальнейшего перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную жидкость отфильтровали путем отсоса через целит. Фильтрат отогнали при пониженной температуре и очистили с помощью хроматографии на силикагеле с получением [6-{3-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]-метанола (1.55 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.77 (1H, т), 2.60-2.65 (1H, м), 3.01-3.08 (1H, м), 3.60-3.77 (2H, м), 4.11 (1H, д), 4.52 (1H, д), 4.75 (2H, д), 6.59 (1H, д), 7.82-7.87 (4H, м).

Стадия 3: Синтез 1-[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метанамина

[6-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метанол (1.55 г) и триэтиламин (0.4 г) добавили в ацетонитрил (30 мл), и ацетонитриловый раствор (10 мл) метансульфонил хлорида (0.4 г) добавили по каплям при охлаждении льдом. По завершении добавления по каплям реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем полученный раствор добавили по каплям к смешанному раствору, содержащему 28% аммиачной воды (30 мл) и ацетонитрила (50 мл), который был получен отдельно, при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов реакционную смесь перелили в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом магния, растворитель отогнали при пониженном давлении и очистили с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метанамина (1.0 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.57-2.69 (1H, м), 3.00-3.07 (1H, м), 3.59-3.76 (2H, м), 3.84-3.89 (2H, м), 4.10 (1H, д), 4.55 (1H, д), 6.56 (1H, д), 7.72 (1H, д), 7.82-8.09 (3H, м).

Стадия 4: Синтез N-{[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пропанамида

1-[6-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метанамин (0.6 г) и триэтиламин (0.2 г) добавили в дихлорметан (20 мл), и при охлаждении льдом по каплям добавили дихлорметановый раствор (10 мл) пропионового ангидрида (0.2 г). По завершении добавления по каплям, реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, и растворитель отогнали при пониженном давлении.

После очистки с помощью хроматографии на силикагеле получили N-{[6-{3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-ил}метил}пропанамид (0.6 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.15 (3H, т), 2.20 (2H, q), 2.59-2.64 (1H, м), 3.00-3.06 (1H, м), 3.57-3.75 (2H, м), 4.06 (1H, д), 4.47-4.51 (3H, м), 5.76-5.78 (1H, м), 6.54 (1H, д), 7.75 (1H, д), 7.85-7.91 (3H, м).

Стадия 5: Синтез N-{[6-{4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-оксо-4-(трифторметил)-пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил} пропанамида (C3-24)

N-{[6-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пропанамид (0.3 г), бензилтриэтиламмония хлорид (0.35 г) и калия перманганат (0.25 г) добавили в дихлорметан (20 мл), и смесь перемешивали в течение 75 часов при комнатной температуре. По завершении добавления реакционную смесь отфильтровали через маленький слой силикагеля для удаления осадка. Фильтрат отогнали при пониженном давлении, и очистку осуществили с помощью хроматографии на силикагеле с получением N-{[6-{4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пропанамида (0.08 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

Стадия 6: Синтез N-{[6-{4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пропанамида (A'3-24)

N-{[6-{4-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]-2-оксо-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пропанамид (0.07 г) добавили дихлорметан (20 мл). Затем по каплям добавили 1.0 моль/л гексанового раствора (0.3 мл) диизобутилалюминия гидрида при -70°C. После перемешивания при -70°C в течение 30 минут добавили этилацетат (5 мл) и натрия сульфат декагидрат (0.5 г). После дальнейшего перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь отфильтровали путем отсоса через целит. Фильтрат отогнали при пониженном давлении, и очистку осуществили с помощью хроматографии на силикагеле с получением N-{[6-{4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-2-гидрокси-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил}-2-(трифторэтил)пиридин-3-ил}метил}-пропанамида (0.02 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

M: Синтез N-[(1S)-1-(4-{3-[2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-ил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}фенил)этил]циклопропанкарбоксамида (A2-38-b)

Стадия 1: Синтез 4-[1-бензил-3-(трифторметил)пирролидин-3-ил]-2,6-бис(трифторметил)пиридина

К раствору 2,6-бис(трифторметил)-4-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)пиридина (1.25 г) и N-бензил-1-метокси-N-[(триметилсилил)метил]метанамина (5.0 г) в дихлорметане по каплям добавили раствор трифторуксусной кислоты (0.038 г) в дихлорметане при охлаждении льдом. По завершении добавления по каплям смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали всю ночь. Смесь промыли насыщенным бикарбонатом натрия, водой и высушили над безводным сульфатом магния. После того, как осушитель отфильтровали, растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью хроматографии на силикагеле с получением 4-[1-бензил-3-(трифторметил)пирролидин-3-ил]-2,6-бис(трифторметил)пиридин (1.52 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.23-2.29 (1H, м), 2.65-2.69 (2H, м), 2.96 (1H, д), 3.05-3.15 (2H, м), 3.58 (1H, д), 3.82 (1H, д), 7.26-7.37 (5H, м), 8.00 (2H, с).

Стадия 2: Синтез 2,6-бис(трифторметил)-4-[3-(трифторметил)пирролидин-3-ил]пиридина

Раствор 4-[1-бензил-3-(трифторметил)пирролидин-3-ил]-2,6-бис(трифторметил)пиридина (1.4 г) и 1-хлорэтил хлорформиата (0.905 г) в дихлорэтане нагревали с возвратом флегмы в течение 3 часов. Смесь охладили до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Метанол добавили к полученном осадку, который затем нагревали при перемешивании при 60°C в течение двух часов. Смесь охладили до комнатной температуры, и затем добавили воду. Раствор дважды промыли гексановым смешанным растворителем. Раствор нейтрализовали гидроксидом натрия и затем трижды экстрагировали трет-бутилметиловым простым эфиром. Органический слой объединили, затем промыли соляным раствором и высушили над безводным сульфатом магния. После того, как осушитель отфильтровали, растворитель отогнали при пониженном давлении с получением 2,6-бис(трифторметил)-4-[3-(трифторметил)пирролидин-3-ил]пиридина (0.781 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.86 (1H, уш.с), 2.27-2.36 (1H, м), 2.63-2.69 (1H, м), 3.05-3.14 (1H, м), 3.26-3.33 (2H, м), 3.83 (1H, д), 7.87 (2H, с).

Стадия 3: Синтез N-[(1S)-1-(4-{3-[2,6-бис(трифторэтил)пиридин-4-ил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}фенил)этил]циклопропанкарбоксамида

К раствору N-[(1S)-1-(4-бромфенил)этил]циклопропанкарбоксамида (0.134 г) и 2,6-бис(трифторметил)-4-[3-(трифторметил)пирролидин-3-ил]пиридина (0.195 г) в толуоле добавили трет-бутоксид натрия (0.096 г), комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа (0.010 г) и ксантфос (0.017 г), и в сосуд подали газ аргон. Сосуд герметизировали и поместили в микроволновый реактор при 120°C в течение 10 минут. Смесь охладили до комнатной температуры и затем перелили в воду, затем дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединили, затем промыли водой и высушили над безводным сульфатом магния. После того, как осушитель отфильтровали, растворитель отогнали при пониженном давлении, и затем очистили осадок с помощью хроматографии на силикагеле с получением N-[(1S)-1-(4-{3-[2,6-бис(трилуороэтил)пиридин-4-ил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}фенил)этил]циклопропанкарбоксамида (0.272 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0.64-0.77 (2H, м), 0.86-1.01 (2H, м), 1.25-1.31 (1H, м), 1.48 (3H, д), 2.53-2.63 (1H, м), 2.91-3.00 (1H, м), 3.48-3.62 (2H, м), 3.85 (1H, д), 4.11 (1H, д), 5.03-5.13 (1H, м), 5.80 (1H, д), 6.62 (2H, д), 7.27 (2H, д), 7.90 (2H, с).

Стадия 4: Синтез N-[(1S)-1-(4-{3-[2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-ил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}фенил)этил]циклопропанкарбоксамида

N-[(1S)-1-(4-{3-[2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-ил]-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}фенил)этил]циклопропанкарбоксамид (0.26 г) растворили в хлороформе, и добавили Wakogel C-200 (3 г). Смесь оставили на три дня. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-[(1S)-1-(4-{3-[2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-ил]-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил}фенил)этил]циклопропанкарбоксамида (0.12 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

N: Синтез N-({2-[2-гидрокси-3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-ил}метил)циклопропанкарбоксамид (A6-16)

Указанное в заглавии соединение получили из N-({2-[3-(3,4,5-трихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-ил}метил)циклопропанкарбоксамида (WO 2010/043315) согласно способу по Стадии 6 примера синтеза 6.

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

O: Синтез 5-[3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (A7-4)

Указанное в заглавии соединение получили из 5-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензонитрила (WO 2008/128711) согласно способу по Стадии 6 примера синтеза 6.

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

P: Синтез N-{4-[3-(3,5-дихлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}циклопропанкарбоксамида (A1-409)

Стадия 1: Синтез 1,5-дихлор-2-фтор-3-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензола

1-бром-3,5-дихлор-2-фторбензол (10 г), (3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)-бориновую кислоту (7.5 г) и карбонат калия (13.6 г) растворили в тетрагидрофуране (41 мл) и воде (20 мл) и затем дегазировали. Добавили дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II) (1.4 г), и смесь перемешивали в течение 3 часов с возвратом флегмы в атмосфере аргона. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавили воду и н-гексан и органический слой промыли водой и высушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровали, растворитель отогнали при пониженном давлении, и осадок грубо очистили с помощью хроматографии на силикагеле (н-гексан) с получением смеси, содержащей 1,3-дихлор-2,4-дифтор-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол и гексан.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5.82 (1H, с), 6.25 (1H, с), 7.21-7.26 (1H, м), 7.48-7.43 (1H, м).

Стадия 2: Синтез 1-бензил-3-(3,5-дихлор-2-фторфенил)-3-(трифторметил)пирролидина

1,5-дихлор-2-фтор-3-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол (6.2 г) и N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламин (4.7 г) растворили в дихлорметане (100 мл), и медленно по каплям добавили дихлорметановый раствор (8 мл) безводной трифторуксусной кислоты (0.15 мл) при охлаждении льдом. По завершении добавления по каплям температуру реакции подняли до комнатной температуры и перемешивали всю ночь. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и осадок очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 1-бензил-3-(3,5-дихлор-2-фторфенил)-3-(трифторметил)пирролидина (3.7 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.38-2.45 (1H, м), 2.56-2.70 (2H, м), 2.84-2.89 (1H, м), 3.02 (1H, д), 3.40 (1H, дд), 3.65 (1H, д), 3.70 (1H, д), 7.17 (1H, дд), 7.26-7.34 (5H, м), 7.40 (1H, дд).

Стадия 3: Синтез 3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пирролидина

1-Бензил-3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин (3.7 г) растворили в 1,2-дихлорэтане (20 мл), добавили 1-хлорэтил хлорформиат (2.7 г) при комнатной температуре и затем нагревали в течение 3 часов с возвратом флегмы. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к полученному осадку добавили метанол (30 мл) и затем нагревали с возвратом флегмы в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к полученному осадку добавили трет-бутилметиловый простой эфир и воды с отделением водного слоя. После этого органический слой снова промыли 1 М водным раствором соляной кислоты, и водные слои объединили, добавили насыщенный водный раствор карбоната калия с получением жидкой щелочи, и экстрагировали трет-бутилметиловым простым эфиром. Водную фазу снова экстрагировали трет-бутилметиловым простым эфиром, и органические слои объединили, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пирролидина (2.6 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.27-2.34 (1H, м), 2.61-2.68 (1H, м), 2.99-3.05 (1H, м), 3.29-3.17 (2H, м), 3.94 (1H, дд), 7.20 (1H, дд), 7.42 (1H, дд).

Стадия 4: Синтез 4-[3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила

3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин (0.9 г) и 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрил (0.62 г) отмерили, растворили в N,N-диметилацетамиде (10 мл), добавили N,N-диизопропилэтиламин (1.0 мл) при комнатной температуре, и проводили реакцию в течение 1 часа с применением микроволнового реактора (торговое наименование: INITIATOR™, производитель Biotage). Реакционный раствор разбавили путем добавления трет-бутилметилового простого эфира, и органический слой трижды промыли водой и затем насыщенным соляным раствором, в таком порядке. Органический слой высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очистили с помощью колоночной хроматографии с получением 4-[3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрила (1.1 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.58-2.66 (1H, м), 3.07-3.12 (1H, м), 3.69-3.60 (2H, м), 3.83 (1H, д), 4.35 (1H, dd), 6.73 (1H, dd), 6.86 (1H, д), 7.22 (1H, dd), 7.51 (1H, dd), 7.65 (1H, д).

Стадия 5: Синтез N-{4-[3-(3,5-дихлор-2-фторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}циклопропанкарбоксамида

4-[3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил (0.36 г) растворили в 1,4-диоксане (7.5 мл) и метаноле (15 мл), охладили с помощью ледяной бани и перемешивали. К полученному раствору добавили ангидрид циклопропанкарбоновой кислоты (0.59 г) и никеля (II) хлорид гексагидрат (0.18 г) и тщательно растворили. После этого в виде трех порций добавили боргидрид натрия (0.15 г). Смесь довели до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. После этого добавили диэтилентриамин (1.7 мл), и смесь перемешивали до тех пор, пока раствор не стал прозрачным. Реакционный раствор разбавили трет-бутилметиловым простым эфиром и промыли водой и насыщенным соляным раствором. Органический слой высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очистили с помощью колоночной хроматографии с получением N-{4-[3-(3,5-дихлор-2-фторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)-бензил}циклопропанкарбоксамида (0.28 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0.70-0.75 (2H, м), 0.96-1.00 (2H, м), 1.28-1.34 (1H, м), 2.53-2.63 (1H, м), 3.01-3.06 (1H, м), 3.49-3.61 (2H, м), 3.77 (1H, д), 4.26 (1H, дд), 4.52 (2H, д), 5.87 (1H, т), 6.71 (1H, дд), 6.81 (1H, д), 7.23 (1H, дд), 7.44-7.49 (2H, м).

Стадия 6: Синтез N-{4-[3-(3,5-дихлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}циклопропанкарбоксамида

N-{4-[3-(3,5-дихлор-2-фторфенил)-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}циклопропанкарбоксамид (0.18 г) растворили в N,N-диметилформамиде (5 мл), охладили с применением ледяной бани и затем перемешали. К раствору по каплям добавили 1 М водный раствор церия аммония нитрата (IV) (0.72 мл) и перемешивали на ледяной бане в течение 2 минут. После этого добавили трет-бутилметиловый простой эфир для разбавления, и органический слой промыли водой, водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным соляным раствором, в таком порядке. Органический слой высушили над сульфатом магния, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и полученный осадок очистили с помощью колоночной хроматографии с получением N-{4-[3-(3,5-дихлор-2-фторфенил)-2-гидрокси-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензил}циклопропанкарбоксамида (0.08 г).

1H-ЯМР: смотрите приведенную ниже таблицу.

O: Другой пример

1,3-дихлор-2,4-дифтор-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензол (Пример синтеза 6, стадия 2) может быть синтезирован через 1-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтанон из 1,3-дихлор-2,4-дифтор-5-иодбензола (Пример синтеза F, стадия 2), как показано ниже.

Стадия 1:

1,3-дихлор-2,4-дифтор-5-иодбензол (4.0 г) растворили в тетрагидрофуране и охладили -10 градусов. С помощью капельной воронки по каплям добавили 2.ОМ раствор изопропилмагния хлорида в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при такой же температуре. Раствор этилтрифторацетата (2.76 г) в тетрагидрофуране (6 мл) добавили по каплям, и реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили трет-бутилметиловым простым эфиром и промыли 1 H NaOH и затем соляным раствором. Объединенные экстракты высушили над сульфатом магния. После фильтрации фильтрат сконцентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили с помощью Kugel-Rohr с получением 1-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтанон (2.5 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7.90 (т)

Стадия 2:

Синтез 1,3-дихлор-2,4-дифтор-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензола

К суспензии метилтрифенилфосфония иодида (1.92 г) в тетрагидрофуране (12 мл) медленно добавили калия трет-бутоксид (0.53 g) в атмосфере аргона при температуре ниже 0°C на бане лед/вода. Реакционная смесь окрасилась в желтый цвет, и перемешивали в течение 0.5 часов. К смеси по каплям добавили раствор 1-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-2,2,2-трифторэтанона (1.15 г) в тетрагидрофуране (3 мл) на бане лед/вода. После добавления реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали всю ночь. Реакционную смесь разбавили пентаном и водой. Органическую фазу отделили и промыли водой, и высушили над MgSO4. Неочищенный осадок очистили с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан) с получением 1,3-дихлор-2,4-дифтор-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)бензола (0.80 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7.32 (1H, т), 6.26 (1H, с), 5.80 (1H, с)

Соединения согласно изобретению, которые были и могут быть получены согласно настоящему изобретению, а также их промежуточные соединения, приведены в следующих таблицах.

Таблица A1
Соединения согласно изобретению
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-1 H Cl C-H Cl Н Cl H H CH3
A1-2 Н Cl C-H Cl Н Cl H H этил
A1-3 H Cl C-H Cl H Cl H H н-пропил
A1-4 H Cl C-H Cl H Cl H H изопропил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-5 H Cl C-H Cl H Cl H H циклопропил
A1-6 H Cl C-H Cl H Cl H H циклопропилметил
A1-7 H Cl C-H Cl H Cl H H 2,2,2-трифторэтил
A1-8 H Cl C-H Cl H Cl H H 2-метоксиэтил
A1-9 H Cl C-H Cl H Cl H H (метилсульфанил)метил
A1-10 H Cl C-H Cl H Cl H H (метилсульфинил)метил
A1-11 H Cl C-H Cl H Cl H H (метилсульфонил)метил
A1-12 H Cl C-Cl Cl H Cl H H CH3
A1-13 H Cl C-Cl Cl H Cl H H этил
A1-14 H Cl C-Cl Cl H Cl H H н-пропил
A1-15 H Cl C-Cl Cl H Cl H H изопропил
A1-16 H Cl C-Cl Cl H Cl H H циклопропил
A1-17 H Cl C-Cl Cl H Cl H H циклопропилметил
A1-18 H Cl C-Cl Cl H Cl H H 2,2,2-трифторэтил
A1-19 H Cl C-Cl Cl H Cl H H 2-метоксиэтил
A1-20 H Cl C-Cl Cl H Cl H H (метилсульфанил)метил
A1-21 H Cl C-Cl Cl H Cl H H (метилсульфинил)метил
A1-22 H Cl C-Cl Cl H Cl H H (метилсульфонил)метил
A1-23 H CF3 C-H CF3 H Cl H H CH3
A1-24 H CF3 C-H CF3 H Cl H H этил
A1-25 H CF3 C-H CF3 H Cl H H н-пропил
A1-26 H CF3 C-H CF3 H Cl H H изопропил
A1-27 H CF3 C-H CF3 H Cl H H циклопропил
A1-28 H CF3 C-H CF3 H Cl H H циклопропилметил
A1-29 H CF3 C-H CF3 H Cl H H 2,2,2-трифторэтил
A1-30 H CF3 C-H CF3 H Cl H H 2-метоксиэтил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-31 H CF3 С-H CF3 Н Cl Н Н (метилсульфанил)метил
А1-32 H CF3 С-H CF3 H Cl H H (метилсульфинил)метил
А1-33 H CF3 С-H CF3 H Cl H H (метилсульфонил)метил
А1-34 H Cl С-H Cl H CF3 H H CH3
А1-35 H Cl С-H Cl H CF3 H H этил
А1-36 H Cl С-H Cl H CF3 H H н-пропил
А1-37 H Cl С-H Cl H CF3 H H изопропил
А1-38 H Cl С-H Cl H CF3 H H циклопропил
А1-39 H Cl С-H Cl H CF3 H H циклопропилметил
А1-40 H Cl С-H Cl H CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
А1-41 H Cl С-H Cl H CF3 H H 2-метоксиэтил
А1-42 H Cl С-H Cl H CF3 H H (метилсульфанил)метил
А1-43 H Cl С-H Cl H CF3 H Н (метилсульфинил)метил
А1-44 H Cl C-H Cl Н CF3 H H (метилсульфонил)метил
А1-45 H Cl C-Cl Cl Н CF3 H H CH3
А1-46 H Cl C-Cl Cl Н CF3 H H этил
А1-47 H Cl C-Cl Cl Н CF3 H H н-пропил
А1-48 H Cl C-Cl Cl Н CF3 H Н изопропил
А1-49 H Cl C-Cl Cl Н CF3 H H циклопропил
А1-50 H Cl C-Cl Cl Н CF3 H H циклопропилметил
А1-51 H Cl C-Cl Cl Н CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
А1-52 H Cl C-Cl Cl Н CF3 H H 2-метоксиэтил
А1-53 H Cl C-Cl Cl Н CF3 H H (метилсульфанил)метил
А1-54 H Cl C-Cl Cl Н CF3 H H (метилсульфинил)метил
А1-55 H Cl C-Cl Cl Н CF3 H H (метилсульфонил)метил
А1-56 H CF3 C-H CF3 Н CF3 H H CH3
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-57 H CF3 C-H CF3 H CF3 H H этил
A1-58 H CF3 C-H CF3 H CF3 H H н-пропил
A1-59 H CF3 C-H CF3 H CF3 H H изопропил
A1-60 H CF3 C-H CF3 H CF3 H H циклопропил
A1-61 H CF3 C-H CF3 H CF3 H H циклопропилметил
A1-62 H CF3 C-H CF3 H CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A1-63 H CF3 C-H CF3 H CF3 H H 2-метоксиэтил
A1-64 H CF3 C-H CF3 H CF3 H H (метилсульфанил)метил
A1-65 H CF3 C-H CF3 H CF3 H H (метилсульфинил)метил
A1-66 H CF3 C-H CF3 H CF3 H H (метилсульфонил)метил
A1-67 H Cl C-H Cl H Cl H H трет-бутокси
A1-68 H Cl C-Cl Cl H Cl H H трет-бутокси
A1-69 H CF3 C-H CF3 H Cl H H трет-бутокси
A1-70 H Cl C-H Cl H CF3 H H трет-бутокси
A1-71 H Cl C-Cl Cl H CF3 H H трет-бутокси
A1-72 H CF3 C-H CF3 H CF3 H H трет-бутокси
A1-73 H Cl C-H Cl H CH3 H H CH3
A1-74 H Cl C-H Cl H CH3 H H Этил
A1-75 H Cl C-H Cl H CH3 H H н-пропил
A1-76 H Cl C-H Cl H CH3 H H Изопропил
A1-77 H Cl C-H Cl H CH3 H H Циклопропил 3.91
A1-78 H Cl C-H Cl H CH3 H H циклопропилметил
A1-79 H Cl C-H Cl H CH3 H H 2,2,2-трифторэтил 4.09
A1-80 H Cl C-H Cl H CH3 H H 2-метоксиэтил
A1-81 H Cl C-H Cl H CH3 H H (метилсульфанил)метил
A1-82 H Cl C-H Cl H CH3 H H (метилсульфинил)метил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-83 H Cl C-H Cl H CH3 Н Н (метилсульфонил)метил
А1-84 H Cl C-H Cl H этил Н Н CH3
A1-85 H Cl C-H Cl H этил Н Н Этил
A1-86 H Cl C-H Cl H этил Н Н н-пропил
A1-87 H Cl C-H Cl H этил Н Н Изопропил
A1-88 H Cl C-H Cl H этил Н Н Циклопропил
A1-89 H Cl C-H Cl H этил Н Н циклопропилметил
A1-90 H Cl C-H Cl H этил Н Н 2,2,2-трифторэтил
A1-91 H Cl C-H Cl H этил Н Н 2-метоксиэтил
A1-92 H Cl C-H Cl H этил Н Н (метилсульфанил)метил
A1-93 H Cl C-H Cl H этил Н Н (метилсульфинил)метил
A1-94 H Cl C-H Cl H этил Н Н (метилсульфонил)метил
A1-95 H Cl C-H Cl H F Н Н CH3
A1-96 H Cl C-H Cl H F Н Н Этил
A1-97 H Cl C-H Cl H F Н Н н-пропил
A1-98 H Cl C-H Cl H F Н Н Изопропил
A1-99 H Cl C-H Cl H F Н Н Циклопропил 3.47
A1-100 H Cl C-H Cl H F Н Н циклопропилметил
A1-101 H Cl C-H Cl H F Н Н 2,2,2-трифторэтил
A1-102 H Cl C-H Cl H F Н Н 2-метоксиэтил
A1-103 H Cl C-H Cl H F Н Н (метилсульфанил)метил
A1-104 H Cl C-H Cl H F Н Н (метилсульфинил)метил
A1-105 H Cl C-H Cl H F Н Н (метилсульфонил)метил
A1-106 H Cl C-H Cl H Br Н Н CH3
A1-107 H Cl C-H Cl H Br Н Н Этил
A1-108 H Cl C-H Cl H Br Н Н н-пропил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-109 H Cl C-H Cl H Br Н Н Изопропил
A1-110 H Cl C-H Cl H Br Н Н Циклопропил
A1-111 H Cl C-H Cl H Br Н Н циклопропилметил
A1-112 H Cl C-H Cl H Br Н Н 2,2,2-трифторэтил
A1-113 H Cl C-H Cl H Br Н Н 2-метоксиэтил
A1-114 H Cl C-H Cl H Br Н Н (метилсульфанил)метил
A1-115 H Cl C-H Cl H Br Н Н (метилсульфинил)метил
A1-116 H Cl C-H Cl H Br Н Н (метилсульфонил)метил
A1-117 H Cl C-H Cl H I Н Н CH3
A1-118 H Cl C-H Cl H I Н Н Этил
A1-119 H Cl C-H Cl H I Н Н н-пропил
A1-120 H Cl C-H Cl H I Н Н Изопропил
A1-121 H Cl C-H Cl H I Н Н Циклопропил
A1-122 H Cl C-H Cl H I Н Н циклопропилметил
A1-123 H Cl C-H Cl H I Н Н 2,2,2-трифторэтил
A1-124 H Cl C-H Cl H I Н Н 2-метоксиэтил
A1-125 H Cl C-H Cl H I Н Н (метилсульфанил)метил
A1-126 H Cl C-H Cl H I Н Н (метилсульфинил)метил
A1-127 H Cl C-H Cl H I Н Н (метилсульфонил)метил
A1-128 H Cl C-Cl Cl H CH3 Н Н CH3
A1-129 H Cl C-Cl Cl H CH3 Н Н Этил
A1-130 H Cl C-Cl Cl H CH3 Н Н н-пропил
A1-131 H Cl C-Cl Cl H CH3 Н Н Изопропил
A1-132 H Cl C-Cl Cl H CH3 Н Н Циклопропил
A1-133 H Cl C-Cl Cl H CH3 Н Н циклопропилметил
A1-134 H Cl C-Cl Cl H CH3 Н Н 2,2,2-трифторэтил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-135 H Cl C-Cl Cl H CH3 Н Н 2-метоксиэтил
A1-136 H Cl C-Cl Cl H CH3 Н Н (метилсульфанил)метил
A1-137 H Cl C-Cl Cl H CH3 Н Н (метилсульфинил)метил
A1-138 H Cl C-Cl Cl H CH3 Н Н (метилсульфонил)метил
A1-139 H Cl C-Cl Cl H этил Н Н CH3
A1-140 H Cl C-Cl Cl H этил Н Н Этил
A1-141 H Cl C-Cl Cl H этил Н Н н-пропил
A1-142 H Cl C-Cl Cl H этил Н Н Изопропил
A1-143 H Cl C-Cl Cl H этил Н Н Циклопропил
A1-144 H Cl C-Cl Cl H этил Н Н циклопропилметил
A1-145 H Cl C-Cl Cl H этил Н Н 2,2,2-трифторэтил
A1-146 H Cl C-Cl Cl H этил Н Н 2-метоксиэтил
A1-147 H Cl C-Cl Cl H этил Н Н (метилсульфанил)метил
A1-148 H Cl C-Cl Cl H этил Н Н (метилсульфинил)метил
A1-149 H Cl C-Cl Cl H этил Н Н (метилсульфонил)метил
A1-150 H Cl C-Cl Cl H F Н Н CH3
A1-151 H Cl C-Cl Cl H F Н Н Этил
A1-152 H Cl C-Cl Cl H F Н Н н-пропил
A1-153 H Cl C-Cl Cl H F Н Н Изопропил
A1-154 H Cl C-Cl Cl H F Н Н Циклопропил
A1-155 H Cl C-Cl Cl H F Н Н циклопропилметил
A1-156 H Cl C-Cl Cl H F Н Н 2,2,2-трифторэтил
A1-157 H Cl C-Cl Cl H F Н Н 2-метоксиэтил
A1-158 H Cl C-Cl Cl H F Н Н (метилсульфанил)метил
A1-159 H Cl C-Cl Cl H F Н Н (метилсульфинил)метил
A1-160 H Cl C-Cl Cl H F Н Н (метилсульфонил)метил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-161 H Cl C-Cl Cl H Br Н Н CH3
A1-162 H Cl C-Cl Cl H Br Н Н Этил
A1-163 H Cl C-Cl Cl H Br Н Н н-пропил
A1-164 H Cl C-Cl Cl H Br Н Н Изопропил
A1-165 H Cl C-Cl Cl H Br Н Н Циклопропил
A1-166 H Cl C-Cl Cl H Br Н Н циклопропилметил
A1-167 H Cl C-Cl Cl H Br Н Н 2,2,2-трифторэтил
A1-168 H Cl C-Cl Cl H Br Н Н 2-метоксиэтил
A1-169 H Cl C-Cl Cl H Br Н Н (метилсульфанил)метил
A1-170 H Cl C-Cl Cl H Br Н Н (метилсульфинил)метил
A1-171 H Cl C-Cl Cl H Br Н Н (метилсульфонил)метил
A1-172 H Cl C-Cl Cl H I Н Н CH3
A1-173 H Cl C-Cl Cl H I Н Н Этил
A1-174 H Cl C-Cl Cl H I Н Н н-пропил
A1-175 H Cl C-Cl Cl H I Н Н Изопропил
A1-176 H Cl C-Cl Cl H I Н Н Циклопропил
A1-177 H Cl C-Cl Cl H I Н Н циклопропилметил
A1-178 H Cl C-Cl Cl H I Н Н 2,2,2-трифторэтил
A1-179 H Cl C-Cl Cl H I Н Н 2-метоксиэтил
A1-180 H Cl C-Cl Cl H I Н Н (метилсульфанил)метил
A1-181 H Cl C-Cl Cl H I Н Н (метилсульфинил)метил
A1-182 H Cl C-Cl Cl H I Н Н (метилсульфонил)метил
A1-183 H CF3 C-H CF3 H CH3 Н Н CH3
A1-184 H CF3 C-H CF3 H CH3 Н Н Этил
A1-185 H CF3 C-H CF3 H CH3 Н Н н-пропил
A1-186 H CF3 C-H CF3 H CH3 Н Н Изопропил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-187 H CF3 C-H CF3 H CH3 Н Н Циклопропил
A1-188 H CF3 C-H CF3 H CH3 Н Н циклопропилметил
A1-189 H CF3 C-H CF3 H CH3 Н Н 2,2,2-трифторэтил
A1-190 H CF3 C-H CF3 H CH3 Н Н 2-метоксиэтил
A1-191 H CF3 C-H CF3 H CH3 Н Н (метилсульфанил)метил
A1-192 H CF3 C-H CF3 H CH3 Н Н (метилсульфинил)метил
A1-193 H CF3 C-H CF3 H CH3 Н Н (метилсульфонил)метил
A1-194 H CF3 C-H CF3 H этил Н Н CH3
A1-195 H CF3 C-H CF3 H этил Н Н Этил
A1-196 H CF3 C-H CF3 H этил Н Н н-пропил
A1-197 H CF3 C-H CF3 H этил Н Н Изопропил
A1-198 H CF3 C-H CF3 H этил Н Н Циклопропил
A1-199 H CF3 C-H CF3 H этил Н Н циклопропилметил
A1-200 H CF3 C-H CF3 H этил Н Н 2,2,2-трифторэтил
A1-201 H CF3 C-H CF3 H этил Н Н 2-метоксиэтил
A1-202 H CF3 C-H CF3 H этил Н Н (метилсульфанил)метил
A1-203 H CF3 C-H CF3 H этил Н Н (метилсульфинил)метил
A1-204 H CF3 C-H CF3 H этил Н Н (метилсульфонил)метил
A1-205 H CF3 C-H CF3 H F Н Н CH3
A1-206 H CF3 C-H CF3 H F Н Н Этил
A1-207 H CF3 C-H CF3 H F Н Н н-пропил
A1-208 H CF3 C-H CF3 H F Н Н Изопропил
A1-209 H CF3 C-H CF3 H F Н Н Циклопропил
A1-210 H CF3 C-H CF3 H F Н Н циклопропилметил
A1-211 H CF3 C-H CF3 H F Н Н 2,2,2-трифторэтил
A1-212 H CF3 C-H CF3 H F Н Н 2-метоксиэтил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-213 H CF3 C-H CF3 H F H H (метилсульфанил)метил
A1-214 H CF3 C-H CF3 H F H H (метилсульфинил)метил
A1-215 H CF3 C-H CF3 H F H H (метилсульфонил)метил
A1-216 H CF3 C-H CF3 H Br H H CH3
A1-217 H CF3 C-H CF3 H Br H H Этил
A1-218 H CF3 C-H CF3 H Br H H н-пропил
A1-219 H CF3 C-H CF3 H Br H H Изопропил
A1-220 H CF3 C-H CF3 H Br H H Циклопропил
A1-221 H CF3 C-H CF3 H Br H H циклопропилметил
A1-222 H CF3 C-H CF3 H Br H H 2,2,2-трифторэтил
A1-223 H CF3 C-H CF3 H Br H H 2-метоксиэтил
A1-224 H CF3 C-H CF3 H Br H H (метилсульфанил)метил
A1-225 H CF3 C-H CF3 H Br H H (метилсульфинил)метил
A1-226 H CF3 C-H CF3 H Br H H (метилсульфонил)метил
A1-227 H CF3 C-H CF3 H I H H CH3
A1-228 H CF3 C-H CF3 H I H H Этил
A1-229 H CF3 C-H CF3 H I H H н-пропил
A1-230 H CF3 C-H CF3 H I H H Изопропил
A1-231 H CF3 C-H CF3 H I H H Циклопропил
A1-232 H CF3 C-H CF3 H I H H циклопропилметил
A1-233 H CF3 C-H CF3 H I H H 2,2,2-трифторэтил
A1-234 H CF3 C-H CF3 H I H H 2-метоксиэтил
A1-235 H CF3 C-H CF3 H I H H (метилсульфанил)метил
A1-236 H CF3 C-H CF3 H I H H (метилсульфинил)метил
A1-237 H CF3 C-H CF3 H I H H (метилсульфонил)метил
A1-238 H F C-H Cl H CF3 H H CH3
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-239 Н F C-H Cl Н CF3 Н Н Этил
А1-240 Н F C-H Cl Н CF3 Н Н н-пропил
A1-241 Н F C-H Cl Н CF3 Н Н Изопропил
А1-242 Н F C-H Cl Н CF3 Н Н Циклопропил
А1-243 Н F C-H Cl Н CF3 Н Н циклопропилметил
А1-244 Н F C-H Cl Н CF3 Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-245 Н F C-H Cl Н CF3 Н Н 2-метоксиэтил
А1-246 Н F C-H Cl Н CF3 Н Н (метилсульфанил)метил
А1-247 Н F C-H Cl Н CF3 Н Н (метилсульфинил)метил
А1-248 Н F C-H Cl Н CF3 Н Н (метилсульфонил)метил
А1-249 Н Br C-H Br Н CF3 Н Н CH3
А1-250 Н Br C-H Br Н CF3 Н Н Этил
А1-251 Н Br C-H Br Н CF3 Н Н н-пропил
А1-252 Н Br C-H Br Н CF3 Н Н Изопропил
А1-253 Н Br C-H Br Н CF3 Н Н Циклопропил
А1-254 Н Br C-H Br Н CF3 Н Н циклопропилметил
А1-255 Н Br C-H Br Н CF3 Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-256 Н Br C-H Br Н CF3 Н Н 2-метоксиэтил
А1-257 Н Br C-H Br Н CF3 Н Н (метилсульфанил)метил
А1-258 Н Br C-H Br Н CF3 Н Н (метилсульфинил)метил
А1-259 Н Br C-H Br Н CF3 Н Н (метилсульфонил)метил
А1-260 Н F C-F F Н CF3 Н Н CH3
А1-261 Н F C-F F Н CF3 Н Н Этил
А1-262 Н F C-F F Н CF3 Н Н н-пропил
А1-263 Н F C-F F Н CF3 Н Н Изопропил
А1-264 Н F C-F F Н CF3 Н Н Циклопропил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-265 Н F C-F F Н CF3 Н Н циклопропилметил
А1-266 Н F C-F F Н CF3 Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-267 Н F C-F F Н CF3 Н Н 2-метоксиэтил
А1-268 Н F C-F F Н CF3 Н Н (метилсульфанил)метил
А1-269 Н F C-F F Н CF3 Н Н (метилсульфинил)метил
А1-270 Н F C-F F Н CF3 Н Н (метилсульфонил)метил
А1-271 Н Cl C-F Cl Н CF3 Н Н CH3
А1-272 Н Cl C-F Cl Н CF3 Н Н Этил
А1-273 Н Cl C-F Cl Н CF3 Н Н н-пропил
А1-274 Н Cl C-F Cl Н CF3 Н Н Изопропил
А1-275 Н Cl C-F Cl Н CF3 Н Н Циклопропил
А1-276 Н Cl C-F Cl Н CF3 Н Н циклопропилметил
А1-277 Н Cl C-F Cl Н CF3 Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-278 Н Cl C-F Cl Н CF3 Н Н 2-метоксиэтил
А1-279 Н Cl C-F Cl Н CF3 Н Н (метилсульфанил)метил
А1-280 Н Cl C-F Cl Н CF3 Н Н (метилсульфинил)метил
А1-281 Н Cl C-F Cl Н CF3 Н Н (метилсульфонил)метил
А1-282 F Cl C-F Cl Н CF3 Н Н CH3
А1-283 F Cl C-F Cl Н CF3 Н Н Этил
А1-284 F Cl C-F Cl Н CF3 Н Н н-пропил
А1-285 F Cl C-F Cl Н CF3 Н Н Изопропил
А1-286 F Cl C-F Cl Н CF3 Н Н Циклопропил
А1-287 F Cl C-F Cl Н CF3 Н Н циклопропилметил
А1-288 F Cl C-F Cl Н CF3 Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-289 F Cl C-F Cl Н CF3 Н Н 2-метоксиэтил
А1-290 F Cl C-F Cl Н CF3 Н Н (метилсульфанил)метил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-291 F Cl C-F Cl Н CF3 Н Н (метилсульфинил)метил
А1-292 F Cl C-F Cl Н CF3 Н Н (метилсульфонил)метил
А1-293 Н CF3 C-H Н Н CF3 Н Н CH3
А1-294 Н CF3 C-H Н Н CF3 Н Н Этил
А1-295 Н CF3 C-H Н Н CF3 Н Н н-пропил
А1-296 Н CF3 C-H Н Н CF3 Н Н Изопропил
А1-297 Н CF3 C-H Н Н CF3 Н Н Циклопропил
А1-298 Н CF3 C-H Н Н CF3 Н Н циклопропилметил
А1-299 Н CF3 C-H Н Н CF3 Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-300 Н CF3 C-H Н Н CF3 Н Н 2-метоксиэтил
А1-301 Н CF3 C-H Н Н CF3 Н Н (метилсульфанил)метил
А1-302 Н CF3 C-H Н Н CF3 Н Н (метилсульфинил)метил
А1-303 Н CF3 C-H Н Н CF3 Н Н (метилсульфонил)метил
А1-304 Н CF3 C-F Н Н CF3 Н Н CH3
А1-305 Н CF3 C-F Н Н CF3 Н Н Этил
А1-306 Н CF3 C-F Н Н CF3 Н Н н-пропил
А1-307 Н CF3 C-F Н Н CF3 Н Н Изопропил
А1-308 Н CF3 C-F Н Н CF3 Н Н Циклопропил
А1-309 Н CF3 C-F Н Н CF3 Н Н циклопропилметил
А1-310 Н CF3 C-F Н Н CF3 Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-311 Н CF3 C-F Н Н CF3 Н Н 2-метоксиэтил
А1-312 Н CF3 C-F Н Н CF3 Н Н (метилсульфанил)метил
А1-313 Н CF3 C-F Н Н CF3 Н Н (метилсульфинил)метил
А1-314 Н CF3 C-F Н Н CF3 Н Н (метилсульфонил)метил
А1-315 Н CF3 C-H F Н CF3 Н Н CH3
А1-316 Н CF3 C-H F Н CF3 Н Н Этил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-317 H CF3 C-H F H CF3 H H н-пропил
A1-318 H CF3 C-H F H CF3 H H Изопропил
A1-319 H CF3 C-H F H CF3 H H Циклопропил
A1-320 H CF3 C-H F H CF3 H H циклопропилметил
A1-321 H CF3 C-H F H CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A1-322 H CF3 C-H F H CF3 H H 2-метоксиэтил
A1-323 H CF3 C-H F H CF3 H H (метилсульфанил)метил
A1-324 H CF3 C-H F H CF3 H H (метилсульфинил)метил
A1-325 H CF3 C-H F H CF3 H H (метилсульфонил)метил
A1-326 H CF3 C-Cl H H CF3 H H CH3
A1-327 H CF3 C-Cl H H CF3 H H Этил
A1-328 H CF3 C-Cl H H CF3 H H н-пропил
A1-329 H CF3 C-Cl H H CF3 H H Изопропил
A1-330 H CF3 C-Cl H H CF3 H H Циклопропил
A1-331 H CF3 C-Cl H H CF3 H H циклопропилметил
A1-332 H CF3 C-Cl H H CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A1-333 H CF3 C-Cl H H CF3 H H 2-метоксиэтил
A1-334 H CF3 C-Cl H H CF3 H H (метилсульфанил)метил
A1-335 H CF3 C-Cl H H CF3 H H (метилсульфинил)метил
A1-336 H CF3 C-Cl H H CF3 H H (метилсульфонил)метил
A1-337 H CF3 C-H Cl H CF3 H H CH3
A1-338 H CF3 C-H Cl H CF3 H H Этил
A1-339 H CF3 C-H Cl H CF3 H H н-пропил
A1-340 H CF3 C-H Cl H CF3 H H Изопропил
A1-341 H CF3 C-H Cl H CF3 H H Циклопропил
A1-342 H CF3 C-H Cl H CF3 H H циклопропилметил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-343 Н CF3 C-H Cl Н CF3 Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-344 Н CF3 C-H Cl Н CF3 Н Н 2-метоксиэтил
А1-345 Н CF3 C-H Cl Н CF3 Н Н (метилсульфанил)метил
А1-346 Н CF3 C-H Cl Н CF3 Н Н (метилсульфинил)метил
А1-347 Н CF3 C-H Cl Н CF3 Н Н (метилсульфонил)метил
А1-348 Н CF3 C-Cl Cl Н CF3 Н Н CH3
А1-349 Н CF3 C-Cl Cl Н CF3 Н Н Этил
А1-350 Н CF3 C-Cl Cl Н CF3 Н Н н-пропил
А1-351 Н CF3 C-Cl Cl Н CF3 Н Н Изопропил
А1-352 Н CF3 C-Cl Cl Н CF3 Н Н Циклопропил
А1-353 Н CF3 C-Cl Cl Н CF3 Н Н циклопропилметил
А1-354 Н CF3 C-Cl Cl Н CF3 Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-355 Н CF3 C-Cl Cl Н CF3 Н Н 2-метоксиэтил
А1-356 Н CF3 C-Cl Cl Н CF3 Н Н (метилсульфанил)метил
А1-357 Н CF3 C-Cl Cl Н CF3 Н Н (метилсульфинил)метил
А1-358 Н CF3 C-Cl Cl Н CF3 Н Н (метилсульфонил)метил
А1-359 Н Cl C-H Cl Н CF3 Н Н н-бутил
А1-360 Н Cl C-H Cl Н CF3 Н Н изо-бутил
А1-361 Н Cl C-H Cl Н CF3 Н Н цикло-бутил
А1-362 Н Cl C-H Cl Н CF3 Н Н 2-хлорэтил
А1-363 Н Cl C-H Cl Н CF3 Н Н тиетан-3-ил
А1-364 Н Cl C-H Cl Н CF3 Н Н 1-оксидотиетан-3-ил
А1-365 Н Cl C-H Cl Н CF3 Н Н 1,1-диоксидотиетан-3-ил
А1-366 Н Cl C-H Cl Н CF3 Н Н 2,4,6-трифторфенил
А1-367 Н Cl C-H Cl Н CF3 Н Н метиламино
А1-368 Н Cl C-H Cl Н CF3 Н Н диметиламино 3.81
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-369 H Cl C-H Cl H CF3 H H этиламино 3.73
A1-370 H Cl C-H Cl H CF3 H H циклопропиламино
A1-371 H Cl C-H Cl H CF3 H H проп-2-ин-1-иламиНо
A1-372 H Cl C-H Cl H H H H CH3
A1-373 H Cl C-H Cl H H H H этил
A1-374 H Cl C-H Cl H H H H н-пропил
A1-375 H Cl C-H Cl H H H H изопропил
A1-376 H Cl C-H Cl H H H H циклопропил
A1-377 H Cl C-H Cl H H H H циклопропилметил
A1-378 H Cl C-H Cl H H H H 2,2,2-трифторэтил
A1-379 H Cl C-H Cl H H H H 2-метоксиэтил
A1-380 H Cl C-H Cl H H H H (метилсульфанил)метил
A1-381 H Cl C-H Cl H H H H (метилсульфинил)метил
A1-382 H Cl C-H Cl H H H H (метилсульфонил)метил
A1-383 H Cl C-Cl Cl H H H H CH3
A1-384 H Cl C-Cl Cl H H H H этил
A1-385 H Cl C-Cl Cl H H H H н-пропил
A1-386 H Cl C-Cl Cl H H H H изопропил
A1-387 H Cl C-Cl Cl H H H H циклопропил
A1-388 H Cl C-Cl Cl H H H H циклопропилметил
A1-389 H Cl C-Cl Cl H H H H 2,2,2-трифторэтил
A1-390 H Cl C-Cl Cl H H H H 2-метоксиэтил
A1-391 H Cl C-Cl Cl H H H H (метилсульфанил)метил
A1-392 H Cl C-Cl Cl H H H H (метилсульфинил)метил
A1-393 H Cl C-Cl Cl H H H H (метилсульфонил)метил
A1-394 H CF3 C-H CF3 H H H H CH3
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-395 H CF3 C-H CF3 H H H H этил
A1-396 H CF3 C-H CF3 H H H H н-пропил
A1-397 H CF3 C-H CF3 H H H H изопропил
A1-398 H CF3 C-H CF3 H H H H циклопропил
A1-399 H CF3 C-H CF3 H H H H циклопропилметил
A1-400 H CF3 C-H CF3 H H H H 2,2,2-трифторэтил
A1-401 H CF3 C-H CF3 H H H H 2-метоксиэтил
A1-402 H CF3 C-H CF3 H H H H (метилсульфанил)метил
A1-403 H CF3 C-H CF3 H H H H (метилсульфинил)метил
A1-404 H CF3 C-H CF3 H H H H (метилсульфонил)метил
A1-405 F Cl C-H Cl H CF3 H H CH3
A1-406 F Cl C-H Cl H CF3 H H этил
A1-407 F Cl C-H Cl H CF3 H H н-пропил
A1-408 F Cl C-H Cl H CF3 H H изопропил
A1-409 F Cl C-H Cl H CF3 H H циклопропил
A1-410 F Cl C-H Cl H CF3 H H циклопропилметил
A1-411 F Cl C-H Cl H CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A1-412 F Cl C-H Cl H CF3 H H 2-метоксиэтил
A1-413 F Cl C-H Cl H CF3 H H (метилсульфанил)метил
A1-414 F Cl C-H Cl H CF3 H H (метилсульфинил)метил
A1-415 F Cl C-H Cl H CF3 H H (метилсульфонил)метил
A1-416 F Cl C-H Cl H CF3 H H трет-бутокси
A1-417 F Cl C-F Cl H Cl H H CH3
A1-418 F Cl C-F Cl H Cl H H этил
A1-419 F Cl C-F Cl H Cl H H н-пропил
A1-420 F Cl C-F Cl H Cl H H изопропил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-421 F Cl C-F Cl Н Cl Н Н циклопропил
А1-422 F Cl C-F Cl Н Cl Н Н циклопропилметил
А1-423 F Cl C-F Cl Н Cl Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-424 F Cl C-F Cl Н Cl Н Н 2-метоксиэтил
А1-425 F Cl C-F Cl Н Cl Н Н (метилсульфанил)метил
А1-426 F Cl C-F Cl Н Cl Н Н (метилсульфинил)метил
А1-427 F Cl C-F Cl Н Cl Н Н (метилсульфонил)метил
А1-428 F Cl C-F Cl Н Cl Н Н трет-бутокси
А1-429 F Cl C-F Cl Н Br Н Н CH3
А1-430 F Cl C-F Cl Н Br Н Н этил
А1-431 F Cl C-F Cl Н Br Н Н н-пропил
А1-432 F Cl C-F Cl Н Br Н Н изопропил
А1-433 F Cl C-F Cl Н Br Н Н циклопропил
А1-434 F Cl C-F Cl Н Br Н Н циклопропилметил
А1-435 F Cl C-F Cl Н Br Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-436 F Cl C-F Cl Н Br Н Н 2-метоксиэтил
А1-437 F Cl C-F Cl Н Br Н Н (метилсульфанил)метил
А1-438 F Cl C-F Cl Н Br Н Н (метилсульфинил)метил
А1-439 F Cl C-F Cl Н Br Н Н (метилсульфонил)метил
А1-440 F Cl C-F Cl Н Br Н Н трет-бутокси
А1-441 Н Cl C-Cl Cl F F Н Н CH3
А1-442 Н Cl C-Cl Cl F F Н Н этил
А1-443 Н Cl C-Cl Cl F F Н Н н-пропил
А1-444 Н Cl C-Cl Cl F F Н Н изопропил
А1-445 Н Cl C-Cl Cl F F Н Н циклопропил
А1-446 Н Cl C-Cl Cl F F Н Н циклопропилметил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
А1-447 Н Cl C-Cl Cl F F Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-448 Н Cl C-Cl Cl F F Н Н 2-метоксиэтил
А1-449 Н Cl C-Cl Cl F F Н Н (метилсульфанил)метил
А1-450 Н Cl C-Cl Cl F F Н Н (метилсульфинил)метил
А1-451 Н Cl C-Cl Cl F F Н Н (метилсульфонил)метил
А1-452 Н Cl C-Cl Cl F F Н Н трет-бутокси
А1-453 Н Cl C-Cl Cl Н F F Н CH3
А1-454 Н Cl C-Cl Cl Н F F Н этил
А1-455 Н Cl C-Cl Cl Н F F Н н-пропил
А1-456 Н Cl C-Cl Cl Н F F Н изопропил
А1-457 Н Cl C-Cl Cl Н F F Н циклопропил
А1-458 Н Cl C-Cl Cl Н F F Н циклопропилметил
А1-459 Н Cl C-Cl Cl Н F F Н 2,2,2-трифторэтил
А1-460 Н Cl C-Cl Cl Н F F Н 2-метоксиэтил
А1-461 Н Cl C-Cl Cl Н F F Н (метилсульфанил)метил
А1-462 Н Cl C-Cl Cl Н F F Н (метилсульфинил)метил
А1-463 Н Cl C-Cl Cl Н F F Н (метилсульфонил)метил
А1-464 Н Cl C-Cl Cl Н F F Н трет-бутокси
А1-465 Н Cl C-Cl Cl F Cl Н Н CH3
А1-466 Н Cl C-Cl Cl F Cl Н Н этил
А1-467 Н Cl C-Cl Cl F Cl Н Н н-пропил
А1-468 Н Cl C-Cl Cl F Cl Н Н изопропил
А1-469 Н Cl C-Cl Cl F Cl Н Н циклопропил
А1-470 Н Cl C-Cl Cl F Cl Н Н циклопропилметил
А1-471 Н Cl C-Cl Cl F Cl Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-472 Н Cl C-Cl Cl F Cl Н Н 2-метоксиэтил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
А1-473 Н Cl C-Cl Cl F Cl Н Н (метилсульфанил)метил
А1-474 Н Cl C-Cl Cl F Cl Н Н (метилсульфинил)метил
А1-475 Н Cl C-Cl Cl F Cl Н Н (метилсульфонил)метил
А1-476 Н Cl C-Cl Cl F Cl Н Н трет-бутокси
А1-477 Н Cl C-Cl Cl Н Cl F Н CH3
А1-478 Н Cl C-Cl Cl Н Cl F Н этил
А1-479 Н Cl C-Cl Cl Н Cl F Н н-пропил
А1-480 Н Cl C-Cl Cl Н Cl F Н изопропил
А1-481 Н Cl C-Cl Cl Н Cl F Н циклопропил
А1-482 Н Cl C-Cl Cl Н Cl F Н циклопропилметил
А1-483 Н Cl C-Cl Cl Н Cl F Н 2,2,2-трифторэтил
А1-484 Н Cl C-Cl Cl Н Cl F Н 2-метоксиэтил
А1-485 Н Cl C-Cl Cl Н Cl F Н (метилсульфанил)метил
А1-486 Н Cl C-Cl Cl Н Cl F Н (метилсульфинил)метил
А1-487 Н Cl C-Cl Cl Н Cl F Н (метилсульфонил)метил
А1-488 Н Cl C-Cl Cl Н Cl F Н трет-бутокси
А1-489 Н Cl C-Cl Cl F CH3 Н Н CH3
А1-490 Н Cl C-Cl Cl F CH3 Н Н этил
А1-491 Н Cl C-Cl Cl F CH3 Н Н н-пропил
А1-492 Н Cl C-Cl Cl F CH3 Н Н изопропил
А1-493 Н Cl C-Cl Cl F CH3 Н Н циклопропил
А1-494 Н Cl C-Cl Cl F CH3 Н Н циклопропилметил
А1-495 Н Cl C-Cl Cl F CH3 Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-496 Н Cl C-Cl Cl F CH3 Н Н 2-метоксиэтил
А1-497 Н Cl C-Cl Cl F CH3 Н Н (метилсульфанил)метил
А1-498 Н Cl C-Cl Cl F CH3 Н Н (метилсульфинил)метил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
А1-499 Н Cl C-Cl Cl F CH3 Н Н (метилсульфонил)метил
А1-500 Н Cl C-Cl Cl F CH3 Н Н трет-бутокси
А1-501 Н Cl C-Cl Cl Н CH3 F Н CH3
А1-502 Н Cl C-Cl Cl Н CH3 F Н этил
А1-503 Н Cl C-Cl Cl Н CH3 F Н н-пропил
А1-504 Н Cl C-Cl Cl Н CH3 F Н изопропил
А1-505 Н Cl C-Cl Cl Н CH3 F Н циклопропил
А1-506 Н Cl C-Cl Cl Н CH3 F Н циклопропилметил
А1-507 Н Cl C-Cl Cl Н CH3 F Н 2,2,2-трифторэтил
А1-508 Н Cl C-Cl Cl Н CH3 F Н 2-метоксиэтил
А1-509 Н Cl C-Cl Cl Н CH3 F Н (метилсульфанил)метил
А1-510 Н Cl C-Cl Cl Н CH3 F Н (метилсульфинил)метил
А1-511 Н Cl C-Cl Cl Н CH3 F Н (метилсульфонил)метил
А1-512 Н Cl C-Cl Cl Н CH3 F Н трет-бутокси
А1-513 Н Cl C-Cl Cl F CF3 Н Н CH3
А1-514 Н Cl C-Cl Cl F CF3 Н Н этил
А1-515 Н Cl C-Cl Cl F CF3 Н Н н-пропил
А1-516 Н Cl C-Cl Cl F CF3 Н Н изопропил
А1-517 Н Cl C-Cl Cl F CF3 Н Н циклопропил
А1-518 Н Cl C-Cl Cl F CF3 Н Н циклопропилметил
А1-519 Н Cl C-Cl Cl F CF3 Н Н 2,2,2-трифторэтил
А1-520 Н Cl C-Cl Cl F CF3 Н Н 2-метоксиэтил
А1-521 Н Cl C-Cl Cl F CF3 Н Н (метилсульфанил)метил
А1-522 Н Cl C-Cl Cl F CF3 Н Н (метилсульфинил)метил
А1-523 Н Cl C-Cl Cl F CF3 Н Н (метилсульфонил)метил
А1-524 Н Cl C-Cl Cl F CF3 Н Н трет-бутокси
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-525 H Cl C-Cl Cl H Br H H цианометил
А1-526 H Cl C-Cl Cl H CF3 H H цианометил
A1-527 H CF3 C-H CF3 H Br H H цианометил
A1-528 H CF3 C-H CF3 H CF3 H H цианометил
A1-529 H Cl C-Cl Cl H OCF2H H H CH3
A1-530 H Cl C-Cl Cl H OCF2H H H этил
A1-531 H Cl C-Cl Cl H OCF2H H H н-пропил
A1-532 H Cl C-Cl Cl H OCF2H H H изопропил
A1-533 H Cl C-Cl Cl H OCF2H H H циклопропил
A1-534 H Cl C-Cl Cl H OCF2H H H циклопропилметил
A1-535 H Cl C-Cl Cl H OCF2H H H 2,2,2-трифторэтил
A1-536 H Cl C-Cl Cl H OCF2H H H 2-метоксиэтил
A1-537 H Cl C-Cl Cl H OCF2H H H (метилсульфанил)метил
A1-538 H Cl C-Cl Cl H OCF2H H H (метилсульфинил)метил
A1-539 H Cl C-Cl Cl H OCF2H H H (метилсульфонил)метил
A1-540 H Cl C-Cl Cl H OCF2H H H трет-бутокси
A1-541 H Cl C-Cl Cl H CF3 H H CH3
A1-542 H Cl C-Cl Cl H CF3 H H этил
A1-543 H Cl C-Cl Cl H CF3 H H н-пропил
A1-544 H Cl C-Cl Cl H CF3 H H изопропил
A1-545 H Cl C-Cl Cl H CF3 H H циклопропил
A1-546 H Cl C-Cl Cl H CF3 H H циклопропилметил
A1-547 H Cl C-Cl Cl H CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A1-548 H Cl C-Cl Cl H CF3 H H 2-метоксиэтил
A1-549 H Cl C-Cl Cl H CF3 H H (метилсульфанил)метил
A1-550 H Cl C-Cl Cl H CF3 H H (метилсульфинил)метил
№ Примера X1 X2 A X4 Y1 Y2 Y4 R3 R7 log P
A1-551 H Cl C-Cl Cl H CF3 H H (метилсульфонил)метил
A1-552 H Cl C-Cl Cl H CF3 H H трет-бутокси
A1-553 F Cl C-F Cl H H H H CH3
A1-554 F Cl C-F Cl H H H H этил
A1-555 F Cl C-F Cl H H H H н-пропил
A1-556 F Cl C-F Cl H H H H изопропил
A1-557 F Cl C-F Cl H H H H циклопропил
A1-558 F Cl C-F Cl H H H H циклопропилметил
A1-559 F Cl C-F Cl H H H H 2,2,2-трифторэтил
A1-560 F Cl C-F Cl H H H H 2-метоксиэтил
A1-561 F Cl C-F Cl H H H H (метилсульфанил)метил
A1-562 F Cl C-F Cl H H H H (метилсульфинил)метил
A1-563 F Cl C-F Cl H H H H (метилсульфонил)метил
A1-564 F Cl C-H Cl H H H H CH3
A1-565 F Cl C-H Cl H H H H этил
A1-566 F Cl C-H Cl H H H H н-пропил
A1-567 F Cl C-H Cl H H H H изопропил
A1-568 F Cl C-H Cl H H H H циклопропил
A1-569 F Cl C-H Cl H H H H циклопропилметил
A1-570 F Cl C-H Cl H H H H 2,2,2-трифторэтил
A1-571 F Cl C-H Cl H H H H 2-метоксиэтил
A1-572 F Cl C-H Cl H H H H (метилсульфанил)метил
A1-573 F Cl C-H Cl H H H H (метилсульфинил)метил
A1-574 F Cl C-H Cl H H H H (метилсульфонил)метил
A1-575 H Cl C-Cl Cl H H H H трет-бутокси

Таблица A2 - Соединения согласно изобретению

Так как соединения, приведенные в этой таблице A2, представляют собой диастереоизомеры, ряд примеров, приведенных в этой таблице (Например, A2-3), представляет собой (R)-изомер и (S)-изомер соответствующего соединения (Например, А2-1 представляет собой соединения A2-1-a ((R)-изомер) и А2-1-b ((R)-изомер)). Данные ЯМР для соответствующих соединений, приведенных в Настоящей заявке, однако, различаются для (R)-изомера и (S)-изомера (Например, данные ЯМР (S)-стереомера приводятся для соединения A2-3 под Номером примера A2-3-b).

№ примера X1 X2 A X4 R3 R5 R7
A2-1 H Cl C-H Cl Н CH3 CH3
A2-2 Н Cl C-H Cl Н CH3 этил
A2-3 Н Cl C-H Cl Н CH3 н-пропил
A2-4 Н Cl C-H Cl Н CH3 изопропил
A2-5 Н Cl C-H Cl Н CH3 циклопропил
A2-6 Н Cl C-H Cl Н CH3 циклопропилметил
A2-7 Н Cl C-H Cl Н CH3 2,2,2-трифторэтил
A2-8 Н Cl C-H Cl Н CH3 2-метоксиэтил
A2-9 Н Cl C-H Cl Н CH3 (метилсульфанил)метил
A2-10 Н Cl C-H Cl Н CH3 (метилсульфинил)метил
A2-11 Н Cl C-H Cl Н CH3 (метилсульфонил)метил
A2-12 Н Cl C-Cl Cl Н CH3 CH3
№ примера X1 X2 A X4 R3 R5 R7
А2-13 H Cl C-Cl Cl H CH3 этил
А2-14 H Cl C-Cl Cl H CH3 н-пропил
А2-15 H Cl C-Cl Cl H CH3 изопропил
А2-16 H Cl C-Cl Cl H CH3 циклопропил
А2-17 H Cl C-Cl Cl H CH3 циклопропилметил
А2-18 H Cl C-Cl Cl H CH3 2,2,2-трифторэтил
А2-19 H Cl C-Cl Cl H CH3 2-метоксиэтил
А2-20 H Cl C-Cl Cl H CH3 (метилсульфанил)метил
А2-21 H Cl C-Cl Cl H CH3 (метилсульфинил)метил
А2-22 H Cl C-Cl Cl H CH3 (метилсульфонил)метил
А2-23 H CF3 С-H CF3 H CH3 CH3
А2-24 H CF3 С-H CF3 H CH3 этил
А2-25 H CF3 С-H CF3 H CH3 н-пропил
А2-26 H CF3 С-H CF3 H CH3 изопропил
А2-27 H CF3 С-H CF3 H CH3 циклопропил
А2-28 H CF3 С-H CF3 H CH3 циклопропилметил
А2-29 H CF3 С-H CF3 H CH3 2,2,2-трифторэтил
А2-30 H CF3 С-H CF3 H CH3 2-метоксиэтил
А2-31 H CF3 С-H CF3 H CH3 (метилсульфанил)метил
А2-32 H CF3 С-H CF3 H CH3 (метилсульфинил)метил
А2-33 H CF3 С-H CF3 H CH3 (метилсульфонил)метил
А2-34 H CF3 N CF3 H CH3 CH3
А2-35 H CF3 N CF3 H CH3 этил
А2-36 H CF3 N CF3 H CH3 н-пропил
А2-37 H CF3 N CF3 H CH3 изопропил
А2-38 H CF3 N CF3 H CH3 циклопропил
А2-39 H CF3 N CF3 H CH3 циклопропилметил
№ примера X1 X2 A X4 R3 R5 R7
А2-40 H CF3 N CF3 H CH3 2,2,2-трифторэтил
А2-41 H CF3 N CF3 H CH3 2-метоксиэтил
А2-42 H CF3 N CF3 H CH3 (метилсульфанил)метил
А2-43 H CF3 N CF3 H CH3 (метилсульфинил)метил
А2-44 H CF3 N CF3 H CH3 (метилсульфонил)метил
А2-45 F Cl C-F Cl H CH3 CH3
А2-46 F Cl C-F Cl H CH3 этил
А2-47 F Cl C-F Cl H CH3 н-пропил
А2-48 F Cl C-F Cl H CH3 изопропил
А2-49 F Cl C-F Cl H CH3 циклопропил
А2-50 F Cl C-F Cl H CH3 циклопропилметил
А2-51 F Cl C-F Cl H CH3 2,2,2-трифторэтил
А2-52 F Cl C-F Cl H CH3 2-метоксиэтил
А2-53 F Cl C-F Cl H CH3 (метилсульфанил)метил
А2-54 F Cl C-F Cl H CH3 (метилсульфинил)метил
А2-55 F Cl C-F Cl H CH3 (метилсульфонил)метил
А2-56 F Cl С-H Cl H CH3 CH3
А2-57 F Cl С-H Cl H CH3 этил
А2-58 F Cl С-H Cl H CH3 н-пропил
А2-59 F Cl С-H Cl H CH3 изопропил
А2-60 F Cl С-H Cl H CH3 циклопропил
А2-61 F Cl С-H Cl H CH3 циклопропилметил
А2-62 F Cl С-H Cl H CH3 2,2,2-трифторэтил
А2-63 F Cl С-H Cl H CH3 2-метоксиэтил
А2-64 F Cl С-H Cl H CH3 (метилсульфанил)метил
А2-65 F Cl С-H Cl H CH3 (метилсульфинил)метил
А2-66 F Cl С-H Cl H CH3 (метилсульфонил)метил
Таблица A3
Соединения согласно изобретению
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-1 H Cl C-H Cl CF3 H H CH3
A3-2 H Cl C-H Cl CF3 H H этил
A3-3 H Cl C-H Cl CF3 H H н-пропил
A3-4 H Cl C-H Cl CF3 H H изопропил
A3-5 H Cl C-H Cl CF3 H H циклопропил
A3-6 H Cl C-H Cl CF3 H H циклопропилметил
A3-7 H Cl C-H Cl CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-8 H Cl C-H Cl CF3 H H 2-метоксиэтил
A3-9 H Cl C-H Cl CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-10 H Cl C-H Cl CF3 H H (метилсульфинил)метил
A3-11 H Cl C-H Cl CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-12 H Cl C-Cl Cl CF3 H H CH3
A3-13 H Cl C-Cl Cl CF3 H H этил
A3-14 H Cl C-Cl Cl CF3 H H н-пропил
A3-15 H Cl C-Cl Cl CF3 H H изопропил
A3-16 H Cl C-Cl Cl CF3 H H циклопропил
A3-17 H Cl C-Cl Cl CF3 H H циклопропилметил
A3-18 H Cl C-Cl Cl CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-19 H Cl C-Cl Cl CF3 H H 2-метоксиэтил
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-20 H Cl C-Cl Cl CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-21 H Cl C-Cl Cl CF3 H H (метилсульфинил)метил
A3-22 H Cl C-Cl Cl CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-23 H CF3 C-H CF3 CF3 H H CH3
A3-24 H CF3 C-H CF3 CF3 H H этил
A3-25 H CF3 C-H CF3 CF3 H H н-пропил
A3-26 H CF3 C-H CF3 CF3 H H изопропил
A3-27 H CF3 C-H CF3 CF3 H H циклопропил
A3-28 H CF3 C-H CF3 CF3 H H циклопропилметил
A3-29 H CF3 C-H CF3 CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-30 H CF3 C-H CF3 CF3 H H 2-метоксиэтил
A3-31 H CF3 C-H CF3 CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-32 H CF3 C-H CF3 CF3 H H (метилсульфинил)метил
A3-33 H CF3 C-H CF3 CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-34 H Cl C-H Cl CH3 H H CH3
A3-35 H Cl C-H Cl CH3 H H этил
A3-36 H Cl C-H Cl CH3 H H н-пропил
A3-37 H Cl C-H Cl CH3 H H изопропил
A3-38 H Cl C-H Cl CH3 H H циклопропил
A3-39 H Cl C-H Cl CH3 H H циклопропилметил
A3-40 H Cl C-H Cl CH3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-41 H Cl C-H Cl CH3 H H 2-метоксиэтил
A3-42 H Cl C-H Cl CH3 H H (метилсульфанил)метил
A3-43 H Cl C-H Cl CH3 H H (метилсульфинил)метил
A3-44 H Cl C-H Cl CH3 H H (метилсульфонил)метил
A3-45 H Cl C-H Cl этил H H CH3
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-46 H Cl C-H Cl этил H H этил
A3-47 H Cl C-H Cl этил H H н-пропил
A3-48 H Cl C-H Cl этил H H изопропил
A3-49 H Cl C-H Cl этил H H циклопропил
A3-50 H Cl C-H Cl этил H H циклопропилметил
A3-51 H Cl C-H Cl этил H H 2,2,2-трифторэтил
A3-52 H Cl C-H Cl этил H H 2-метоксиэтил
A3-53 H Cl C-H Cl этил H H (метилсульфанил)метил
A3-54 H Cl C-H Cl этил H H (метилсульфинил)метил
A3-55 H Cl C-H Cl этил H H (метилсульфонил)метил
A3-56 H Cl C-H Cl Cl H H CH3
A3-57 H Cl C-H Cl Cl H H этил
A3-58 H Cl C-H Cl Cl H H н-пропил
A3-59 H Cl C-H Cl Cl H H изопропил
A3-60 H Cl C-H Cl Cl H H циклопропил
A3-61 H Cl C-H Cl Cl H H циклопропилметил
A3-62 H Cl C-H Cl Cl H H 2,2,2-трифторэтил
A3-63 H Cl C-H Cl Cl H H 2-метоксиэтил
A3-64 H Cl C-H Cl Cl H H (метилсульфанил)метил
A3-65 H Cl C-H Cl Cl H H (метилсульфинил)метил
A3-66 H Cl C-H Cl Cl H H (метилсульфонил)метил
A3-67 H Cl C-H Cl Br H H CH3
A3-68 H Cl C-H Cl Br H H этил
A3-69 H Cl C-H Cl Br H H н-пропил
A3-70 H Cl C-H Cl Br H H изопропил
A3-71 H Cl C-H Cl Br H H циклопропил
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-72 H Cl C-H Cl Br H H циклопропилметил
A3-73 H Cl C-H Cl Br H H 2,2,2-трифторэтил
A3-74 H Cl C-H Cl Br H H 2-метоксиэтил
A3-75 H Cl C-H Cl Br H H (метилсульфанил)метил
A3-76 H Cl C-H Cl Br H H (метилсульфинил)метил
A3-77 H Cl C-H Cl Br H H (метилсульфонил)метил
A3-78 H Cl C-Cl Cl CH3 H H CH3
A3-79 H Cl C-Cl Cl CH3 H H этил
A3-80 H Cl C-Cl Cl CH3 H H н-пропил
A3-81 H Cl C-Cl Cl CH3 H H изопропил
A3-82 H Cl C-Cl Cl CH3 H H циклопропил
A3-83 H Cl C-Cl Cl CH3 H H циклопропилметил
A3-84 H Cl C-Cl Cl CH3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-85 H Cl C-Cl Cl CH3 H H 2-метоксиэтил
A3-86 H Cl C-Cl Cl CH3 H H (метилсульфанил)метил
A3-87 H Cl C-Cl Cl CH3 H H (метилсульфинил)метил
A3-88 H Cl C-Cl Cl CH3 H H (метилсульфонил)метил
A3-89 H Cl C-Cl Cl этил H H CH3
A3-90 H Cl C-Cl Cl этил H H этил
A3-91 H Cl C-Cl Cl этил H H н-пропил
A3-92 H Cl C-Cl Cl этил H H изопропил
A3-93 H Cl C-Cl Cl этил H H циклопропил
A3-94 H Cl C-Cl Cl этил H H циклопропилметил
A3-95 H Cl C-Cl Cl этил H H 2,2,2-трифторэтил
A3-96 H Cl C-Cl Cl этил H H 2-метоксиэтил
A3-97 H Cl C-Cl Cl этил H H (метилсульфанил)метил
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-98 H Cl C-Cl Cl этил H H (метилсульфинил)метил
A3-99 H Cl C-Cl Cl этил H H (метилсульфонил)метил
A3-100 H Cl C-Cl Cl Cl H H CH3
A3-101 H Cl C-Cl Cl Cl H H этил
A3-102 H Cl C-Cl Cl Cl H H н-пропил
A3-103 H Cl C-Cl Cl Cl H H изопропил
A3-104 H Cl C-Cl Cl Cl H H циклопропил
A3-105 H Cl C-Cl Cl Cl H H циклопропилметил
A3-106 H Cl C-Cl Cl Cl H H 2,2,2-трифторэтил
A3-107 H Cl C-Cl Cl Cl H H 2-метоксиэтил
A3-108 H Cl C-Cl Cl Cl H H (метилсульфанил)метил
A3-109 H Cl C-Cl Cl Cl H H (метилсульфинил)метил
A3-110 H Cl C-Cl Cl Cl H H (метилсульфонил)метил
A3-111 H Cl C-Cl Cl Br H H CH3
A3-112 H Cl C-Cl Cl Br H H этил
A3-113 H Cl C-Cl Cl Br H H н-пропил
A3-114 H Cl C-Cl Cl Br H H изопропил
A3-115 H Cl C-Cl Cl Br H H циклопропил
A3-116 H Cl C-Cl Cl Br H H циклопропилметил
A3-117 H Cl C-Cl Cl Br H H 2,2,2-трифторэтил
A3-118 H Cl C-Cl Cl Br H H 2-метоксиэтил
A3-119 H Cl C-Cl Cl Br H H (метилсульфанил)метил
A3-120 H Cl C-Cl Cl Br H H (метилсульфинил)метил
A3-121 H Cl C-Cl Cl Br H H (метилсульфонил)метил
A3-122 H CF3 C-H CF3 CH3 H H CH3
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-123 H CF3 C-H CF3 CH3 H H этил
A3-124 H CF3 C-H CF3 CH3 H H н-пропил
A3-125 H CF3 C-H CF3 CH3 H H изопропил
A3-126 H CF3 C-H CF3 CH3 H H циклопропил
A3-127 H CF3 C-H CF3 CH3 H H циклопропилметил
A3-128 H CF3 C-H CF3 CH3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-129 H CF3 C-H CF3 CH3 H H 2-метоксиэтил
A3-130 H CF3 C-H CF3 CH3 H H (метилсульфанил)метил
A3-131 H CF3 C-H CF3 CH3 H H (метилсульфинил)метил
A3-132 H CF3 C-H CF3 CH3 H H (метилсульфонил)метил
A3-133 H CF3 C-H CF3 этил H H CH3
A3-134 H CF3 C-H CF3 этил H H этил
A3-135 H CF3 C-H CF3 этил H H н-пропил
A3-136 H CF3 C-H CF3 этил H H изопропил
A3-137 H CF3 C-H CF3 этил H H циклопропил
A3-138 H CF3 C-H CF3 этил H H циклопропилметил
A3-139 H CF3 C-H CF3 этил H H 2,2,2-трифторэтил
A3-140 H CF3 C-H CF3 этил H H 2-метоксиэтил
A3-141 H CF3 C-H CF3 этил H H (метилсульфанил)метил
A3-142 H CF3 C-H CF3 этил H H (метилсульфинил)метил
A3-143 H CF3 C-H CF3 этил H H (метилсульфонил)метил
A3-144 H CF3 C-H CF3 Cl H H CH3
A3-145 H CF3 C-H CF3 Cl H H этил
A3-146 H CF3 C-H CF3 Cl H H н-пропил
A3-147 H CF3 C-H CF3 Cl H H изопропил
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-148 H CF3 C-H CF3 Cl H H циклопропил 3.96
A3-149 H CF3 C-H CF3 Cl H H циклопропилметил
A3-150 H CF3 C-H CF3 Cl H H 2,2,2-трифторэтил
A3-151 H CF3 C-H CF3 Cl H H 2-метоксиэтил
A3-152 H CF3 C-H CF3 Cl H H (метилсульфанил)метил
A3-153 H CF3 C-H CF3 Cl H H (метилсульфинил)метил
A3-154 H CF3 C-H CF3 Cl H H (метилсульфонил)метил
A3-155 H CF3 C-H CF3 Br H H CH3
A3-156 H CF3 C-H CF3 Br H H этил
A3-157 H CF3 C-H CF3 Br H H н-пропил
A3-158 H CF3 C-H CF3 Br H H изопропил
A3-159 H CF3 C-H CF3 Br H H циклопропил
A3-160 H CF3 C-H CF3 Br H H циклопропилметил
A3-161 H CF3 C-H CF3 Br H H 2,2,2-трифторэтил
A3-162 H CF3 C-H CF3 Br H H 2-метоксиэтил 3.71
A3-163 H CF3 C-H CF3 Br H H (метилсульфанил)метил
A3-164 H CF3 C-H CF3 Br H H (метилсульфинил)метил
A3-165 H CF3 C-H CF3 Br H H (метилсульфонил)метил
A3-166 H F C-H Cl CF3 H H CH3
A3-167 H F C-H Cl CF3 H H этил
A3-168 H F C-H Cl CF3 H H н-пропил
A3-169 H F C-H Cl CF3 H H изопропил
A3-170 H F C-H Cl CF3 H H циклопропил
A3-171 H F C-H Cl CF3 H H циклопропилметил
A3-172 H F C-H Cl CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-173 H F C-H Cl CF3 H H 2-метоксиэтил
A3-174 H F C-H Cl CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-175 H F C-H Cl CF3 H H (метилсульфинил)метил
A3-176 H F C-H Cl CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-177 H Br C-H Br CF3 H H CH3
A3-178 H Br C-H Br CF3 H H этил
A3-179 H Br C-H Br CF3 H H н-пропил
A3-180 H Br C-H Br CF3 H H изопропил
A3-181 H Br C-H Br CF3 H H циклопропил
A3-182 H Br C-H Br CF3 H H циклопропилметил
A3-183 H Br C-H Br CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-184 H Br C-H Br CF3 H H 2-метоксиэтил
A3-185 H Br C-H Br CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-186 H Br C-H Br CF3 H H (метилсульфинил)метил
A3-187 H Br C-H Br CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-188 H F C-F F CF3 H H CH3
A3-189 H F C-F F CF3 H H этил
A3-190 H F C-F F CF3 H H н-пропил
A3-191 H F C-F F CF3 H H изопропил
A3-192 H F C-F F CF3 H H циклопропил
A3-193 H F C-F F CF3 H H циклопропилметил
A3-194 H F C-F F CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-195 H F C-F F CF3 H H 2-метоксиэтил
A3-196 H F C-F F CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-197 H F C-F F CF3 H H (метилсульфинил)метил
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-198 H F C-F F CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-199 H Cl C-F Cl CF3 H H CH3
A3-200 H Cl C-F Cl CF3 H H этил
A3-201 H Cl C-F Cl CF3 H H н-пропил
A3-202 H Cl C-F Cl CF3 H H изопропил
A3-203 H Cl C-F Cl CF3 H H циклопропил
A3-204 H Cl C-F Cl CF3 H H циклопропилметил
A3-205 H Cl C-F Cl CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-206 H Cl C-F Cl CF3 H H 2-метоксиэтил
A3-207 H Cl C-F Cl CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-208 H Cl C-F Cl CF3 H H (метилсульфинил)метил
A3-209 H Cl C-F Cl CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-210 F Cl C-F Cl CF3 H H CH3
A3-211 F Cl C-F Cl CF3 H H этил
A3-212 F Cl C-F Cl CF3 H H н-пропил
A3-213 F Cl C-F Cl CF3 H H изопропил
A3-214 F Cl C-F Cl CF3 H H циклопропил
A3-215 F Cl C-F Cl CF3 H H циклопропилметил
A3-216 F Cl C-F Cl CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-217 F Cl C-F Cl CF3 H H 2-метоксиэтил
A3-218 F Cl C-F Cl CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-219 F Cl C-F Cl CF3 H H (метилсульфинил)метил
A3-220 F Cl C-F Cl CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-221 H CF3 C-H H CF3 H H CH3
A3-222 H CF3 C-H H CF3 H H этил
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-223 H CF3 C-H H CF3 H H н-пропил
A3-224 H CF3 C-H H CF3 H H изопропил
A3-225 H CF3 C-H H CF3 H H циклопропил
A3-226 H CF3 C-H H CF3 H H циклопропилметил
A3-227 H CF3 C-H H CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-228 H CF3 C-H H CF3 H H 2-метоксиэтил
A3-229 H CF3 C-H H CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-230 H CF3 C-H H CF3 H H (метилсульфинил)метил
A3-231 H CF3 C-H H CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-232 H CF3 C-F H CF3 H H CH3
A3-233 H CF3 C-F H CF3 H H этил
A3-234 H CF3 C-F H CF3 H H н-пропил
A3-235 H CF3 C-F H CF3 H H изопропил
A3-236 H CF3 C-F H CF3 H H циклопропил
A3-237 H CF3 C-F H CF3 H H циклопропилметил
A3-238 H CF3 C-F H CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-239 H CF3 C-F H CF3 H H 2-метоксиэтил
A3-240 H CF3 C-F H CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-241 H CF3 C-F H CF3 H H (метилсульфинил)метил
A3-242 H CF3 C-F H CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-243 H CF3 C-H F CF3 H H CH3
A3-244 H CF3 C-H F CF3 H H этил
A3-245 H CF3 C-H F CF3 H H н-пропил
A3-246 H CF3 C-H F CF3 H H изопропил
A3-247 H CF3 C-H F CF3 H H циклопропил
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-248 H CF3 C-H F CF3 H H циклопропилметил
A3-249 H CF3 C-H F CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-250 H CF3 C-H F CF3 H H 2-метоксиэтил
A3-251 H CF3 C-H F CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-252 H CF3 C-H F CF3 H H (метилсульфинил)метил
A3-253 H CF3 C-H F CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-254 H CF3 C-Cl H CF3 H H CH3
A3-255 H CF3 C-Cl H CF3 H H этил
A3-256 H CF3 C-Cl H CF3 H H н-пропил
A3-257 H CF3 C-Cl H CF3 H H изопропил
A3-258 H CF3 C-Cl H CF3 H H циклопропил
A3-259 H CF3 C-Cl H CF3 H H циклопропилметил
A3-260 H CF3 C-Cl H CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-261 H CF3 C-Cl H CF3 H H 2-метоксиэтил
A3-262 H CF3 C-Cl H CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-263 H CF3 C-Cl H CF3 H H (метилсульфинил)метил
A3-264 H CF3 C-Cl H CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-265 H CF3 C-H Cl CF3 H H CH3
A3-266 H CF3 C-H Cl CF3 H H этил
A3-267 H CF3 C-H Cl CF3 H H н-пропил
A3-268 H CF3 C-H Cl CF3 H H изопропил
A3-269 H CF3 C-H Cl CF3 H H циклопропил
A3-270 H CF3 C-H Cl CF3 H H циклопропилметил
A3-271 H CF3 C-H Cl CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-272 H CF3 C-H Cl CF3 H H 2-метоксиэтил
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-273 H CF3 C-H Cl CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-274 H CF3 C-H Cl CF3 H H (метилсульфинил)метил
A3-275 H CF3 C-H Cl CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-276 H CF3 C-Cl Cl CF3 H H CH3
A3-277 H CF3 C-Cl Cl CF3 H H этил
A3-278 H CF3 C-Cl Cl CF3 H H н-пропил
A3-279 H CF3 C-Cl Cl CF3 H H изопропил
A3-280 H CF3 C-Cl Cl CF3 H H циклопропил
A3-281 H CF3 C-Cl Cl CF3 H H циклопропилметил
A3-282 H CF3 C-Cl Cl CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-283 H CF3 C-Cl Cl CF3 H H 2-метоксиэтил
A3-284 H CF3 C-Cl Cl CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-285 H CF3 C-Cl Cl CF3 H H (метилсульфинил)метил
A3-286 H CF3 C-Cl Cl CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-287 H Cl C-Cl Cl CF3 H H н-бутил
A3-288 H Cl C-Cl Cl CF3 H H изо-бутил
A3-289 H Cl C-Cl Cl CF3 H H цикло-бутил
A3-290 H Cl C-Cl Cl CF3 H H 2-хлорэтил
A3-291 H Cl C-Cl Cl CF3 H H тиетан-3-ил
A3-292 H Cl C-Cl Cl CF3 H H 1-оксидотиетан-3-ил
A3-293 H Cl C-Cl Cl CF3 H H 1,1-диоксидотиетан-3-ил
A3-294 H Cl C-Cl Cl CF3 H H 2,4,6-трифторфенил
A3-295 H Cl C-Cl Cl CF3 H H метиламино
A3-296 H Cl C-Cl Cl CF3 H H диметиламино
A3-297 H Cl C-Cl Cl CF3 H H этиламино
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-298 H Cl C-Cl Cl CF3 H H циклопропиламино
A3-299 H Cl C-Cl Cl CF3 H H проп-2-ин-1-иламино
A3-300 H CF3 C-H CF3 CF3 H H н-бутил
A3-301 H CF3 C-H CF3 CF3 H H изо-бутил
A3-302 H CF3 C-H CF3 CF3 H H цикло-бутил
A3-303 H CF3 C-H CF3 CF3 H H 2-Хлорэтил
A3-304 H CF3 C-H CF3 CF3 H H тиетан-3-ил
A3-305 H CF3 C-H CF3 CF3 H H 1-оксидотиетан-3-ил
A3-306 H CF3 C-H CF3 CF3 H H 1,1-диоксидотиетан-3-ил
A3-307 H CF3 C-H CF3 CF3 H H 2,4,6-трифторфенил
A3-308 H CF3 C-H CF3 CF3 H H метиламино
A3-309 H CF3 C-H CF3 CF3 H H диметиламино
A3-310 H CF3 C-H CF3 CF3 H H этиламино
A3-311 H CF3 C-H CF3 CF3 H H циклопропиламино
A3-312 H CF3 C-H CF3 CF3 H H проп-2-ин-1-иламино
A3-313 H Cl C-H Cl CF3 H H трет-бутокси
A3-314 H Cl C-Cl Cl CF3 H H трет-бутокси
A3-315 H CF3 C-H CF3 CF3 H H трет-бутокси
A3-316 H Cl C-H Cl Cl H H трет-бутокси
A3-317 H Cl C-Cl Cl Cl H H трет-бутокси
A3-318 H CF3 C-H CF3 Cl H H трет-бутокси
A3-319 H Cl C-H Cl Br H H трет-бутокси
A3-320 H Cl C-Cl Cl Br H H трет-бутокси
A3-321 H CF3 C-H CF3 Br H H трет-бутокси
A3-322 F Cl C-F Cl Br H H CH3
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-323 F Cl C-F Cl Br H H этил
A3-324 F Cl C-F Cl Br H H н-пропил
A3-325 F Cl C-F Cl Br H H изопропил
A3-326 F Cl C-F Cl Br H H циклопропил
A3-327 F Cl C-F Cl Br H H циклопропилметил
A3-328 F Cl C-F Cl Br H H 2,2,2-трифторэтил
A3-329 F Cl C-F Cl Br H H 2-метоксиэтил
A3-330 F Cl C-F Cl Br H H (метилсульфанил)метил
A3-331 F Cl C-F Cl Br H H (метилсульфинил)метил
A3-332 F Cl C-F Cl Br H H (метилсульфонил)метил
A3-333 F Cl C-H Cl Br H H CH3
A3-334 F Cl C-H Cl Br H H этил
A3-335 F Cl C-H Cl Br H H н-пропил
A3-336 F Cl C-H Cl Br H H изопропил
A3-337 F Cl C-H Cl Br H H циклопропил
A3-338 F Cl C-H Cl Br H H циклопропилметил
A3-339 F Cl C-H Cl Br H H 2,2,2-трифторэтил
A3-340 F Cl C-H Cl Br H H 2-метоксиэтил
A3-341 F Cl C-H Cl Br H H (метилсульфанил)метил
A3-342 F Cl C-H Cl Br H H (метилсульфинил)метил
A3-343 F Cl C-H Cl Br H H (метилсульфонил)метил
A3-344 F Cl C-H Cl CF3 H H CH3
A3-345 F Cl C-H Cl CF3 H H этил
A3-346 F Cl C-H Cl CF3 H H н-пропил
A3-347 F Cl C-H Cl CF3 H H изопропил
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-348 F Cl C-H Cl CF3 H H циклопропил
A3-349 F Cl C-H Cl CF3 H H циклопропилметил
A3-350 F Cl C-H Cl CF3 H H 2,2,2-трифторэтил
A3-351 F Cl C-H Cl CF3 H H 2-метоксиэтил
A3-352 F Cl C-H Cl CF3 H H (метилсульфанил)метил
A3-353 F Cl C-H Cl CF3 H H (метилсульфинил)метил
A3-354 F Cl C-H Cl CF3 H H (метилсульфонил)метил
A3-355 H Cl C-H Cl Cl F H CH3
A3-356 H Cl C-H Cl Cl F H этил 3.86
A3-357 H Cl C-H Cl Cl F H н-пропил
A3-358 H Cl C-H Cl Cl F H изопропил
A3-359 H Cl C-H Cl Cl F H циклопропил
A3-360 H Cl C-H Cl Cl F H циклопропилметил
A3-361 H Cl C-H Cl Cl F H 2,2,2-трифторэтил
A3-362 H Cl C-H Cl Cl F H 2-метоксиэтил
A3-363 H Cl C-H Cl Cl F H (метилсульфанил)метил
A3-364 H Cl C-H Cl Cl F H (метилсульфинил)метил
A3-365 H Cl C-H Cl Cl F H (метилсульфонил)метил
A3-366 H Cl C-Cl Cl Cl F H CH3
A3-367 H Cl C-Cl Cl Cl F H этил
A3-368 H Cl C-Cl Cl Cl F H н-пропил
A3-369 H Cl C-Cl Cl Cl F H изопропил
A3-370 H Cl C-Cl Cl Cl F H циклопропил
A3-371 H Cl C-Cl Cl Cl F H циклопропилметил
A3-372 H Cl C-Cl Cl Cl F H 2,2,2-трифторэтил
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-373 H Cl C-Cl Cl Cl F H 2-метоксиэтил
A3-374 H Cl C-Cl Cl Cl F H (метилсульфанил)метил
A3-375 H Cl C-Cl Cl Cl F H (метилсульфинил)метил
A3-376 H Cl C-Cl Cl Cl F H (метилсульфонил)метил
A3-377 H CF3 C-H CF3 Cl F H CH3
A3-378 H CF3 C-H CF3 Cl F H этил
A3-379 H CF3 C-H CF3 Cl F H н-пропил
A3-380 H CF3 C-H CF3 Cl F H изопропил
A3-381 H CF3 C-H CF3 Cl F H циклопропил
A3-382 H CF3 C-H CF3 Cl F H циклопропилметил
A3-383 H CF3 C-H CF3 Cl F H 2,2,2-трифторэтил
A3-384 H CF3 C-H CF3 Cl F H 2-метоксиэтил
A3-385 H CF3 C-H CF3 Cl F H (метилсульфанил)метил
A3-386 H CF3 C-H CF3 Cl F H (метилсульфинил)метил
A3-387 H CF3 C-H CF3 Cl F H (метилсульфонил)метил
A3-388 H Cl C-Cl Cl метокси H H CH3
A3-389 H Cl C-Cl Cl метокси H H этил
A3-390 H Cl C-Cl Cl метокси H H н-пропил
A3-391 H Cl C-Cl Cl метокси H H изопропил
A3-392 H Cl C-Cl Cl метокси H H циклопропил
A3-393 H Cl C-Cl Cl метокси H H циклопропилметил
A3-394 H Cl C-Cl Cl метокси H H 2,2,2-трифторэтил
A3-395 H Cl C-Cl Cl метокси H H 2-метоксиэтил
A3-396 H Cl C-Cl Cl метокси H H (метилсульфанил)метил
A3-397 H Cl C-Cl Cl метокси H H (метилсульфинил)метил
№ Примера X1 X2 A X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-398 H Cl C-Cl Cl метокси H H (метилсульфонил)метил
A3-399 H Cl C-Cl Cl дифторметокси H H CH3
A3-400 H Cl C-Cl Cl дифторметокси H H этил
A3-401 H Cl C-Cl Cl дифторметокси H H н-пропил
A3-402 H Cl C-Cl Cl дифторметокси H H изопропил
A3-403 H Cl C-Cl Cl дифторметокси H H циклопропил
A3-404 H Cl C-Cl Cl дифторметокси H H циклопропилметил
A3-405 H Cl C-Cl Cl дифторметокси H H 2,2,2-трифторэтил
A3-406 H Cl C-Cl Cl дифторметокси H H 2-метоксиэтил
A3-407 H Cl C-Cl Cl дифторметокси H H (метилсульфанил)метил
A3-408 H Cl C-Cl Cl дифторметокси H H (метилсульфинил)метил
A3-409 H Cl C-Cl Cl дифторметокси H H (метилсульфонил)метил
A3-410 H Cl C-Cl Cl трифторметокси H H CH3
A3-411 H Cl C-Cl Cl трифторметокси H H этил
A3-412 H Cl C-Cl Cl трифторметокси H H н-пропил
A3-413 H Cl C-Cl Cl трифторметокси H H изопропил
A3-414 H Cl C-Cl Cl трифторметокси H H циклопропил
A3-415 H Cl C-Cl Cl трифторметокси H H циклопропилметил
A3-416 H Cl C-Cl Cl трифторметокси H H 2,2,2-трифторэтил
A3-417 H Cl C-Cl Cl трифторметокси H H 2-метоксиэтил
A3-418 H Cl C-Cl Cl трифторметокси H H (метилсульфанил)метил
A3-419 H Cl C-Cl Cl трифторметокси H H (метилсульфинил)метил
A3-420 H Cl C-Cl Cl трифторметокси H H (метилсульфонил)метил
A3-421 H Cl C-Cl Cl CF3 H H цианометил
A3-422 F Cl C-F Cl CF3 H H цианометил
№ Примера X1 X2 А X4 Y2 Y4 R3 R7 log P
A3-423 H Cl C-Cl Cl CF3 H метил циклопропил
A3-424 H Cl C-Cl Cl CF3 H проп-1-ен-2-ил циклопропил
Таблица A4
Соединения согласно изобретению
№ примера X1 X2 A X4 Y2 R3 R7
A4-1 H Cl C-H Cl CF3 H CH3
A4-2 H Cl C-H Cl CF3 H этил
A4-3 H Cl C-H Cl CF3 H н-пропил
A4-4 H Cl C-H Cl CF3 H изопропил
A4-5 H Cl C-H Cl CF3 H циклопропил
A4-6 H Cl C-H Cl CF3 H циклопропилметил
A4-7 H Cl C-H Cl CF3 H 2,2,2-трифторэтил
A4-8 H Cl C-H Cl CF3 H 2-метоксиэтил
A4-9 H Cl C-H Cl CF3 H (метилсульфанил)метил
A4-10 H Cl C-H Cl CF3 H (метилсульфинил)метил
A4-11 H Cl C-H Cl CF3 H (метилсульфонил)метил
A4-12 H Cl C-Cl Cl CF3 H CH3
A4-13 H Cl C-Cl Cl CF3 H этил
A4-14 H Cl C-Cl Cl CF3 H н-пропил
№ примера X1 X2 A X4 Y2 R3 R7
A4-15 H Cl C-Cl Cl CF3 H изопропил
A4-16 H Cl C-Cl Cl CF3 H циклопропил
A4-17 H Cl C-Cl Cl CF3 H циклопропилметил
A4-18 H Cl C-Cl Cl CF3 H 2,2,2-трифторэтил
A4-19 H Cl C-Cl Cl CF3 H 2-метоксиэтил
A4-20 H Cl C-Cl Cl CF3 H (метилсульфанил)метил
A4-21 H Cl C-Cl Cl CF3 H (метилсульфинил)метил
A4-22 H Cl C-Cl Cl CF3 H (метилсульфонил)метил
A4-23 H CF3 C-H CF3 CF3 H CH3
A4-24 H CF3 C-H CF3 CF3 H этил
A4-25 H CF3 C-H CF3 CF3 H н-пропил
A4-26 H CF3 C-H CF3 CF3 H изопропил
A4-27 H CF3 C-H CF3 CF3 H циклопропил
A4-28 H CF3 C-H CF3 CF3 H циклопропилметил
A4-29 H CF3 C-H CF3 CF3 H 2,2,2-трифторэтил
A4-30 H CF3 C-H CF3 CF3 H 2-метоксиэтил
A4-31 H CF3 C-H CF3 CF3 H (метилсульфанил)метил
A4-32 H CF3 C-H CF3 CF3 H (метилсульфинил)метил
A4-33 H CF3 C-H CF3 CF3 H (метилсульфонил)метил
A4-34 H Cl C-H Cl CH3 H CH3
A4-35 H Cl C-H Cl CH3 H этил
A4-36 H Cl C-H Cl CH3 H н-пропил
A4-37 H Cl C-H Cl CH3 H изопропил
A4-38 H Cl C-H Cl CH3 H циклопропил
A4-39 H Cl C-H Cl CH3 H циклопропилметил
A4-40 H Cl C-H Cl CH3 H 2,2,2-трифторэтил
A4-41 H Cl C-H Cl CH3 H 2-метоксиэтил
<
№ примера X1 X2 A X4 Y2 R3 R7
A4-42 H Cl C-H Cl CH3 Н (метилсульфанил)метил
A4-43 H Cl C-H Cl CH3 Н (метилсульфинил)метил
A4-44 H Cl C-H Cl CH3 Н (метилсульфонил)метил
A4-45 H Cl C-Cl Cl CH3 Н CH3
A4-46 H Cl C-Cl Cl CH3 Н этил
A4-47 H Cl C-Cl Cl CH3 Н н-пропил
A4-48 H Cl C-Cl Cl CH3 Н изопропил
A4-49 H Cl C-Cl Cl CH3 Н циклопропил
A4-50 H Cl C-Cl Cl CH3 Н циклопропилметил
A4-51 H Cl C-Cl Cl CH3 Н 2,2,2-трифторэтил
A4-52 H Cl C-Cl Cl CH3 Н 2-метоксиэтил
A4-53 H Cl C-Cl Cl CH3 Н (метилсульфанил)метил
A4-54 H Cl C-Cl Cl CH3 Н (метилсульфинил)метил
A4-55 H Cl C-Cl Cl CH3 Н (метилсульфонил)метил
A4-56 H CF3 C-H CF3 CH3 Н CH3
A4-57 H CF3 C-H CF3 CH3 Н этил
A4-58 H CF3 C-H CF3 CH3 Н н-пропил