Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения



Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения
Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения
Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения
Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения
Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения
Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения
Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения
Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения
Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения
Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения
Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения
Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения
Средство для лечения повреждений наружных тканей организма (варианты) и способ его получения

 


Владельцы патента RU 2578969:

Закрытое акционерное общество "ВЕРТЕКС" (RU)

Группа изобретений относится к области медицины и фармакологии. Описано средство для лечения повреждений наружных тканей организма и к способу его получения. Средство выполнено в виде многослойной пленки, в которой один из слоев содержит комплекс хитозана с хотя бы одной карбоновой кислотой с длиной цепи C2-C7, а слой, прилегающий к ране, содержит гиалуроновую кислоту или ее производные, причем физиологически активные вещества содержатся в виде мицелл и размещаются исходно в слое, содержащем комплекс хитозана при травматических повреждениях либо в обоих слоях. Средство получают введением мицелл с включенными физиологически активными или вспомогательными веществами в раствор выбранного полисахарида, последовательным формированием каждого отдельного слоя из растворов полисахаридов, содержащих мицеллы и подсушиванием слоя до влажности 10-35% после чего пленки снимали с подложки. Средство обладает пролонгированным воздействием. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 11 табл., 36 пр.

 

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к композиционным пленочным материалам для лечения ран и иных повреждений наружных тканей организма на основе биодеградируемых полимеров, проявляющих противоопухолевые, ранозаживляющие, противовоспалительные и противомикробные свойства, и способу их получения. В частности, изобретение относится к пленочным композициям пролонгированного действия на основе биодеградируемых полисахаридов, обладающих адгезией к кожным покровам и слизистым оболочкам, а также содержащим в своем составе физиологически активные вещества.

Кожные покровы и слизистые оболочки являются барьером, предохраняющим организм от внешних воздействий и проникновения канцерогенов и патогенной микрофлоры внутрь организма. Нарушение анатомической целостности и/или функциональной активности эпителия в результате воздействия канцерогенов и развития рака кожи, травматических поражений, хронических заболеваний, инфекционных и воспалительных процессов и т.п. приводит к ослаблению защитной функции эпителия в пораженной области, способствует развитию заболеваний и его разрушению.

Физиологический процесс заживления раны направлен на восстановление эпителия, воссоздание поврежденного внеклеточного матрикса [Vowden K., Vowden Р. Wound Management Formulary and Educational Resourse Book. 2008, P. 1; Mallefet P., Dweck A.C. Biomedical Scientist. 2008, V.7, P.609-615], а при развитии рака кожи - также и на подавление злокачественных опухолевых процессов [LCA Skin Cancer Clinical Guidelines, July 2014].

Нарушение процесса заживления раны может привести к увеличению сроков и качеству заживления, вплоть до появления хронических незаживающих ран и развития необратимых патологических процессов. Поэтому препараты, применяемые в терапии заболеваний эпителия быть комплексными, то есть направленными как на уменьшение воспаления, так и на стимуляцию пролиферации и ускорение эпителизации. А при злокачественных новообразованиях комплексное лечение должно быть направлено как на подавление патологической пролиферации и роста клеток, восстановление эпителия, а также нормализации кожных покровов после лучевой и радиотерапии

Для лечения заболеваний кожных покровов и слизистых оболочек, в том числе злокачественных заболеваний, используются, как правило, лекарственные средства системного применения - таблетки, инъекционные растворы, а также наружные лекарственные средства в виде кремов, гелей, растворов. Наружное применение средств позволяет защитить пораженные участки от воздействия внешней среды, способствует быстрому достижению терапевтически эффективных доз физиологически активных веществ в пораженной области, избеганию осложнений и побочных эффектов, присущих системному применению лекарственных средств.

Учитывая разнообразие заболеваний эпителия, наружные лекарственные средства разрабатываются в форме раневых повязок, пленочных покрытий, гелей, пенок и пр.

Для защиты ран, в частности, применяются классические раневые повязки из текстильных материалов, например Sterilux® на основе нетканого полотна, например Medicomp®. Ограничение их применения связано с высокой адгезией к поверхности поврежденного участка, вызывающей травмирование раны при смене повязки, отсутствие биологической активности, способствующей ранозаживлению [Rippon M., White R., Davies P. Wounds UK. 2007. V.3. N4. P.76-86; Skórkowska-Telichowska K., Czemplik M., Kulma A., Szopa J. Journal of the American Academy of Dermatology, 2013. V.68, N4, Р.117-126].

Разрабатываются не адгезивные атравматичные повязки, такие как, гидроколлоидные и гидрогелевые повязки, повязки на основе альгината кальция или натрия, пенные повязки.

Гидроколлоидные композиции (повязки) имеют внутренний слой гелеобразующего материала на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, желатина или пектина, зафиксированный на полупроницаемой полиуретановой основе [Fletcher J. etc. Wound. International Online Journal, 2011, V.2, N4, Р.1-6]. Композиция может содержать антимикробные вещества, например серебро [Flores A. Wounds Essentials 2007, V.2, Р.182-185]. Повязки абсорбируют экссудат, сохраняют увлажненность раны, предотвращают проникновение бактерий, способствуют ангиогенезу, но эффективны, в основном, для лечения сухих ран, покрытых фибриновым сгустком и некротической тканью [Queen D. Wounds International Online Journal 2009, V.1, N1].

Недостатком гидроколлоидных композиций является невозможность использования для лечения слизистых оболочек, инфицированных и некротических ран [Skórkowska-Telichowska K., Czemplik M., Kulma A., Szopa J. Journal of the American Academy of Dermatology 2013, V.68, N4, P.117-126]. Кроме того, возможно размягчение тканей поврежденной области при неадекватном наложении повязки [Vowden K., Vowden P. Wound Management. Formulary and Educational Resourse Book 2008, P.33-36].

Композиции на основе кальциевых солей альгиновой кислоты [Sayag J., Meaume S., Bohbot S.J. of Wound Care 1996, V.7, N8, P. 357-362] используются для лечения кровоточащих ран и могут содержать серебро или цинк, что обеспечивает их антимикробные свойства [Clark M. Wounds International Online J. 2012, V.3, N7]. Недостатками композиций является отсутствие терморегуляции, невозможность применения для сухих ран и ран, пораженных анаэробными инфекциями, ограниченность использования для глубоких ран [Skórkowska-Telichowska K., Czemplik M., Kulma A., Szopa J.J. of American Academy of Dermatology 2013, V.68, N4, P.117-126] ввиду повышенной стимуляции фибробластов [Widgerow A.D. etc. Anesthetic Plastic Surgery 2000, V.24, N3, P.227-234].

Более эффективными являются многослойные композиционные повязки. В частности, известна трехслойная повязка на основе полиуретана, в которой слой, контактирующий с раневой поверхностью, выполнен из мягкого силикона, центральный слой поддерживает увлажненность и терморегуляцию раны, а верхний, полиуретановый, защищает рану от инфицирования [Dykes P.J., Heggie R., Hill S.A. Wounds International Online Journal 2001, V.10, N2, P.7-10]. Композиции не могут использоваться для ран с низким уровнем экссудата ввиду повышенной грануляции, а также для сухих ран с черной некротической тканью или коркой [Young Т. British J. of Nursing 1995, V.4, N3, P.169-170; Skórkowska-Telichowska K., Czemplik M., Kulma A., Szopa J.J. of American Academy of Dermatology 2013, V.68, N4, P.117-126].

Применяемые в настоящее время лекарственные средства для наружного применения в полной мере не могут обеспечить условия оптимального заживления ран, не учитывают длительность применения средств в силу высокой продолжительности большинства заболеваний эпителия и потенциальную токсичность длительного применения средств.

В этой связи разработка новых композицией для местного применения при лечении поражений кожи является актуальной.

В частности, перспективным представлялось использование в таких композициях гиалуроновой кислоты и ее производных, которые широко используются в восстановительной хирургии, импланталогии, а также в косметологии [Leach J.В., Schmidt С.Е. Encyclopedia of Biomaterials and Biomedical Engineering 2004, Marcel Dekker, New York, P.779-789; Dechert T.A. et. all. Wound Repair and Regeneration 2006, V.14, Р.252-258]. Так, известна повязка для восстановления кожных покровов и слизистых оболочек после хирургических операций, содержащая эфир гиалуроновой кислоты в комбинации с волокнами коллагена, или полисахаридов, полусинтетических и синтетических полимеров и т.п. [US 5520916, 1991]. В состав повязки, как правило, включают физиологически активное вещество (ФАВ) и антибиотик - ванкомицин. Эффективность контактирующего с кожей слоя, содержащего эфир гиалуроновой кислоты, может быть повышена [US 5658582, 1993] путем введения дополнительного слоя, действующего как усилитель абсорбции жидкости. Слои соединяют с помощью химического коагулирующего агента, адгезивного агента или путем механической сшивки. В состав внутреннего слоя может дополнительно входить ФАВ, антибиотик, антисептик, антимикотик, полипептид или белок.

Недостатком такой повязки является трудоемкость процесса изготовления, а также различия в абсорбирующей и терморегулирующей способности ингредиентов, что может оказать негативное влияние на процессы ранозаживления.

Одним из перспективных компонентов в композициях для лечения эпителия является хитозан, биологическая активность которого основана на способности к гидролизу в присутствии лизоцима, образованию хитоолигосахариды, имеющих антимикробную, иммуномодулирующую активность, способствующих ранозаживлению и восстановлению тканей [Aiba S. International J. Of Biological Macromolecules 1992, V.14, N4, P.225-228; Nwe N. et all, Materials 2009, V.2, P.374-398; Ravi Kumar M.N.V. et all, Chemical Reviews 2004, V.104, N12, P.6017-6084; Lim S.-H., Hudson S.M.J. of Macromolecules Science. Part C. 2003, V.43, N2, P.223-269; Sanford P.A. Chitosan: Commercial uses and potential applications. In: Skjak G. et all, Chitin and Chitosan sources, Chemistry, Biochemistry, Physical Properties and Applica-tions, Elsevier: London, UK. 1989. Р.51-69].

Известны раневые покрытия, содержащие смесь хитозана и гиалуроновой кислоты. Так, в патенте US 7524514 предложена композиция для регенерации тканей в виде жидкой массы, полученной путем смешивания сухих частиц гиалуроновой кислоты и хитозана с последующим гидратированием. Композиция состоит из нерастворившегося хитозана, вязкоэластичного геля гиалуроновой кислоты, волокон полиэлектролитного комплекса и физиологически активного вещества (цитостатиков, факторов роста, гормонов, антибиотиков и т.п.). Аналогичная композиция (US 2009/270346) также содержит смесь хитозана, окисленного полисахарида (крахмала, целлюлозы, хитина, декстрана, гликогена или гиалуроновой кислоты) и физиологически активных веществ. Композицию наносят на ткани назальных полостей и пазух, среднего или внутреннего уха, коленный и позвоночный хрящи. После стабилизации формируется защитный слой.

Недостатками композиций является невысокая эффективность, невозможность эффективного использования на поверхности тканей, контактирующих с жидкостью, а включение в композицию ФАВ существенно ограничено.

Получение предложенной композиции является многостадийным процессом. Это связано, в частности, с тем, что получение смешанных композиций на основе полианионного (гиалуроновая кислота) и поликатионного (хитозан) полисахаридов осложнено образованием полиэлектролитного комплекса. Показано, что для предотвращения получения полиэлектролитного комплекса на основе хитозана и гиалуроната натрия, полисахариды раздельно растворяют в 50% муравьиной кислоте, растворы смешивают, формуют пленки, сушат и отмывают пленку от муравьиной кислоты [Kim S.J. et all, J. of Applied Polymer Sci. 2004, V.91, N5, P.2908-2913; Kim S.J. et all, Solid State Ionics 2003, V.164, Р.199-204].

Наряду с монопленками, известны многослойные перевязочные композиции, в котором хитозан содержится в одном из слоев в виде комплекса. Так, известно применение для лечения ран комплексов на основе смеси желатина, хитозана и формальдегида (CN 1097980, 1995); желатина и формальдегида с добавками антибиотиков (RU 2033149, 1995); целлюлозы и хитозана (JP 0376029, 1990); коллагена и хитозана (WO 8504413, 1986), которые далее наносятся на повязку из полимерного материала.

Основным недостатком данных покрытий (композиций) является невысокая ранозаживляющая активность, обусловленная их залипанием на ране.

Известно перевязочное средство (RU 2270646, 2006), которое содержит полимерную пленку с нанесенным на ее поверхность слоем гидрогеля, полученного смешением растворов хитозана с многоатомными спиртами и поливинилпирролидоном. Гидрогель наносится на водонерастворимую пленку с линейными сквозными порами, подсушивается до содержания влаги менее 30%. Перевязочное средство способствует ускоренной регенерации поврежденных тканей, способно абсорбировать до 8 г/г экссудата, препятствует инфицированию раны.

Недостатками предложенного решения является необходимость длительного времени для формирования твердого гидрогеля (более чем двое-трое суток), что препятствует промышленной применимости метода получения, возможность отекания гидрогеля с раны при обводнении (абсорбции экссудата).

Известна композиция, включающая губку, содержащую адсорбирующий материал, например, хитозан и гиалуроновую кислоту или ее производные, а также ФАВ, в частности, фактор свертываемости крови, поверхностно активные, антимикробные, антибактериальные, болеутоляющие ФАВ, витамины, белки, минералы, факторы роста, химиотерапевтические, ранозаживляющие вещества, аминокислоты, клетки, ферменты, контрастные и другие вещества [WO 2006/005340]. Хотя бы на одной из поверхностей губки, как правило, формируется дополнительный защитный слой (пластина). Композиция используется либо самостоятельно в качестве кровоостанавливающего средства, либо для доставки ФАВ в организм.

Способ изготовления композиции включает смешивание хитозана и гиалуроновой кислоты или ее производных с растворителем с последующей сушкой полученной смеси при повышенной температуре или путем пропитывания хитозансодержащей губки раствором гиалуроновой кислоты или ее производных и последующей сушки. Введение ФАВ осуществляется путем пропитывания губки их раствором.

Недостаток композиции заключается в отсутствии пролонгированного выделения ФАВ, что требует достаточно частой смены раневого покрытия.

Общим недостатком вышеприведенных композиций является отсутствие эффективности при лечении рака кожи и последствиях воздействия на кожу химо- и рентгенотерапии.

К раку кожи обычно относят следующие виды злокачественных опухолей кожи: базалиому, карциному, меланому. Рак кожи является одним из наиболее распространенных опухолей, заболеваемость которыми в последние годы возрастает. Стандартизированные показатели заболеваемости для рака кожи составляют среди мужчин 26, а среди женщин - 21 на 100 тысяч населения [http://www.lood.ru/skin-and-smooth/skincancer.html].

При раке кожи применяют лучевое, хирургическое, криогенное, лазерное и медикоментозное лечение, а также их комбинации. Выбор метода лечения зависит от локализации, формы роста, стадии и гистологического строения опухоли, а также от состояния окружающей кожи. Чаще всего применяется хирургическое вмешательство - иссечение опухоли, криодеструкция (удаление при воздействии низкой температуры) или электрокоагуляция (удаление при воздействии тока) опухоли. Опухоль иссекают на расстоянии 1-2 см от видимого края. Криогенное воздействие осуществляется с помощью жидкого азота. Вызываемый охлаждением некроз тканей приводит к разрушению новообразования с последующим заживлением без грубых рубцов. Метод может быть применен при неглубокой инфильтрации кожи.

Лечение лучами лазера также достаточно эффективно. Для некроза опухоли, как правило, достаточно одного сеанса. Заживление участка некроза происходит с образованием тонкого эластичного рубца. Лучевая терапия применяется главным образом при опухолях небольших размеров и в случаях, когда невозможно удалить опухоль хирургическим иссечением из-за ее расположения [RU 2189261, 2002]. Недостатками метода являются лучевые повреждения здоровых тканей (перихондриты, лучевые язвы), а также большая (более 1 месяца) продолжительность лечения [http://www.euroonco.ru/khirurgiya-kozhi/rak-kozhi].

Медикаментозное лечение используется, как правило, только как компонент комбинированного лечения., которое, кроме того, включает операцию и пред- или послеоперационную лучевую терапию. В качестве медикаментов использовались 0,5% колхаминовая мазь, 25% мазь с подофиллином, жидкость Гордеева N 2, жидкость Карчаули. В частности, для лечения базалиом, применяются 30% и 50% мазь проспидиновая, а для лечения рака кожи I и II стадии - 0,5%. мазь колхаминовая, которая кроме колхамина, содержит антисептические средства тимол и этиловый спирт; а также антибиотик - синтомицин. (Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., "Медицина", 1993 г.).

Недостатком этих композиций является недостаточная избирательность действия и высокая токсичность. Так, колхаминовая мазь оказывает кожно-резорбтивное действие, которое проявляется лейкопенией и другими побочными эффектами, при использовании проспидиновой мази возможны гиперемия, отечность, фибринозные налеты окружающей здоровой ткани.

Наиболее близкой по достигаемому эффекту для лечения рака кожи является мазь Глицифон, содержащая 5-50% диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты и вспомогательные вещества - ланолин, вазелин, эмульсионные воски [RU 2146927, 1998] Мазь наносится на пораженную зону и эффективна при воздействии на бластоматозные клетки. Она характеризуется антимикробной активностью и безвредностью для окружающих нормальных тканей, а также отсутствием побочного кожно-резорбтивного действия.

Недостатками мази является ограниченность применения (только бластоматозные клетки), а также недостаточная эффективность при воздействии на раковые клетки и иные повреждения кожи.

Наиболее близкой по технической сущности к заявляемому изобретению в отношении воздействия на повреждения кожного покрова является композиция в виде пены или пленки для доставки ФАВ в системный кровоток через поверхность эпителия слизистых оболочек [US 2004/0151774]. Композиция может содержать, в частности, хитозан и его производные, гиалуроновую или полиакриловую кислоты, полиолы и другие соединения, солюбилизаторы, консерванты, наполнители, пластификаторы или антиоксиданты, а также ФАВ-антиостеопоротические, нестероидные противовоспалительные вещества, антагонисты кальциевых и калиевых каналов, анестетики противогрибковые, противовирусные, антимикробные соединения, и другие вещества. Композиция может быть изготовлена в виде пены, или однослойной пленки с различной толщиной и размером.

Способ изготовления данной композиции в виде пленок заключается в растворении полимера в водном или неводном растворителе, например, в метаноле, этаноле, глицерине, или в очищенной воде, смешивании полученного раствора с раствором ФАВ в очищенной воде, распылении полученной смеси на стеклянную пластину с последующей сушкой при комнатной температуре, или лиофильной сушкой. Композиция может использоваться как самостоятельно, например, закладываться за щеку, в носовой ход или влагалище, накладываться на ткань мошонки, так и в качестве покрытия для пластины, канюли, тампона, подушечки, полоски, шарика, таблетки, кольца или гранулы для местной доставки физиологически активного вещества. Терапевтически эффективная доза ФАВ, доставляемого в системный кровоток, составляет от 0,01 до 2000 мг.

Недостатком композиции и способа ее получения является отсутствие пролонгированного действия, что особенно важно для лечения длительных ран, ран у больных с пониженным иммунитетом, невозможность применения для лечения эпителия ротовой полости без дополнительной защиты поверхности композиции пленкой из гидрофобного водонерастворимого полимера, в частности - из полиэтилентерефталата, полиэтилена, нейлона, невысокая эффективность при лечении повреждений кожных покровов, а также невысокая эффективность при лечении рака кожи и результатов воздействия на кожный покров химотерапии и рентгенотерапии.

Технической задачей, решаемой авторами, являлось расширение спектра композиций, нормализующих травмированного состояния наружных тканей организма с целью создания более эффективных средств, в частности, обладающих перспективных для лечения рака кожи и обладающих пролонгированным воздействием.

Указанная задача решалась при использовании одного из следующих вариантов.

По первому варианту раневое покрытие наиболее эффективное для лечения рака кожи и негативного воздействия на кожу радио- и химотерапии создается на основе хитозана и гиалуроновой кислоты (или их производных), а также содержащих ФАВ и вспомогательные вещества выполнено в виде многослойной пленки, в которой один из слоев содержит комплекс хитозана с хотя бы одной органической кислотой с длиной цепи C2-C7, а слой, прилегающий к ране, содержит гиалуроновую кислоту или ее производные, причем в качестве ФАВ, оно содержит цитостатики, которые находятся в виде мицелл

В качестве цитостатиков покрытие содержит блеомицин, фторурацин, метронидазол или иные препараты с аналогичным воздействием

По второму варианту, более эффективному для лечения травматического повреждения кожи технический результат достигался тем, что раневое покрытие для лечения поражений слизистых оболочек и кожных покровов, содержащее хитозан и гиалуроновую кислоту или их производные, а также ФАВ и вспомогательные вещества, выполнено в виде многослойной пленки, в которой один из слоев содержит комплекс хитозана с хотя бы одной органической кислотой с длиной цепи C2-C7, а слой, прилегающий к ране, содержитгиалуроновую кислоту или ее производные, причем ФАВ содержатся в виде мицелл и размещаются в слое, содержащем комплекс хитозана.

Раневое покрытие в качестве ФАВ содержит хотя бы одно вещество из групп, в которые входят цитостатики, антибиотики, антисептики, анальгетики, анестетики, витамины, фунгициды, иммуномодуляторы, противовоспалительные средства, аминокислоты, а в качестве вспомогательных веществ - декстран, альгиновую кислоту или альгинат натрия, пластификаторы, эмульгаторы, регуляторы вкуса, красители, консерванты, влагоудерживающие агенты.

Физиологически активные вещества в обоих вариантах содержатся в покрытии в форме мицелл, выполненных из карбоновых кислот с длиной цепи C8-C26 и/или их триглицеридов и/или фосфолипидов.

Как правило, покрытие выполняется из двух слоев, наружный из которых содержит комплекс хитозана, однако возможно дополнение пленочного покрытия адгезионно связанной с ним подложкой, выполненной из полимерной пленки, нетканого или углеродного полотна.

Особенность заявляемого покрытия по второму варианту состоит в том, что сетчатая структура, образующаяся при создании комплекса хитозана с органическими кислотами с длиной цепи C2-C7, удерживает мицеллы с ФАВ, регулируя скорость их миграции в рану из хитозанового слоя, в слой, содержащий гиалуроновую кислоту или ее соли, одновременно «откачивая» из него экссудат, поступающий из раны. При этом гиалуроновая кислота обеспечивает оптимальную адгезию покрытия к ране и оптимальное отделение экссудата. Для первого варианта пролонгированный эффект менее важен по сравнению с лечебным воздействием, поэтому ФАВ распределены по всем слоям.

Технический результат в отношении способа получения покрытия достигался введением мицелл с включенными физиологически активными или вспомогательными веществами в раствор выбранного полисахарида, последовательным формированием каждого отдельного слоя из растворов полисахаридов, содержащих мицеллы и подсушиванием слоя до влажности 10-35% после чего пленки снимали с подложки.

Мицеллы с включенными физиологически активными веществами и вспомогательные вещества можно вводить в растворитель до растворения полисахаридов или в полученный раствор полисахарида.

При влажности образцов 10÷35%, пленки эластичны и могут быть легко сняты с подложки. При более низкой влажности пленок, 5÷8%, они теряют эластичность, крошатся при попытке снятия с подложки, а при нанесении поверх таких пленок формовочных растворов, содержащих другой полисахарид, происходит дефект первого слоя. При более высокой влажности прочность слоя существенно уменьшается.

Если в состав раневого покрытия дополнительно входит адгезионно связанная с ним подложка, выполненная из полимерной пленки, нетканого или углеродного полотна, то ее наносят на хитозановый слой, после чего композицию высушивают до влажности 10-35%.

Раствор гиалуроновой кислоты или ее соли получали ее растворением в водном растворе, содержащем физиологически активные и вспомогательные вещества.

Раствор комплекса хитозана готовили обработкой хитозана раствором одно- или многоосновной органической кислоты, или смесью кислот, после чего проводили дополнительную фильтрацию раствора для удаления нерастворимых частиц и образовавшихся коллоидных микрочастиц.

Лучшие результаты достигались, если хитозан растворяли в водном растворе органической кислоты, содержащей в количестве на 1 г хитозана: янтарной - 0,56 г, глутаминовой - 0,59 г, аспарагиновой - 0,52 г, молочной - 0,50 г, аскорбиновой - 0,78 г, фумаровой - 0,65 г, малеиновой - 0,51 г, салициловой - 0,69 г.

Формирование слоев проводят, как правило, на уравновешенной гладкой стеклянной, металлической или полимерной подложке методами полива или экструзией через фильеру.

В последнем случае готовят растворы полисахаридов с вязкостью 1000-100000 сП. При более низкой вязкости формовочного раствора (менее ~1000 сП) происходит его самопроизвольное вытекание через фильеру или растекание по поверхности подложки в процессе сушки, при высоких значениях вязкости (более ~1000000 сП) растворы не могут быть обработаны, т.к. не обладают текучестью.

Толщина каждого слоя пленочных лекарственных композиций варьируется, как правило, в пределах 20-100 мкм и определяется необходимой толщиной как многослойной пленки в целом, так и отдельных составляющих слоев на основе хитозана и на основе гиалуроновой кислоты.

Исследования полученных композиций проводили следующим образом.

Определение гидродинамического радиуса частиц в растворе (Rh) проводили методом динамического рассеяния света на длине волны 632.8 нм при температуре 20°C на установке PhotoCor. Перед измерением эмульсии разбавляли водой в 20-50 раз для получения растворов с содержанием мицеллообразователя (эмульгатора) 0,05 вес.%.

Определение содержания воды в пленках проводилось по методу Карла Фишера на автоматическом титраторе Mettler Tolledo V30 с использованием реагентов HYDRANAL®-Solvent и HYDRANAL®-Titrant 5. Измерения проводились в соответствии с протоколом V20 (предварительная экстракция), согласно которому определялось содержание влаги в метанольном экстракте из пленок и в метаноле (холостой опыт). Расчеты производились в предположении 100% экстракции воды из пленок.

Исследования трансдермальной диффузии физиологически активных веществ проводилось на установке для растворения USP Apparatus#2 производства компании Varian с использованием сэндвича для мембран и пленок, расположенного на дне термостатируемого стакана в соответствии со спецификацией USP Apparatus #5. В качестве рабочей среды (искусственная слюна) использовался фосфатный буфер pH=6.8 в количестве 300 мл. Температура буфера составляла 37±0.5°C. Перемешивание осуществлялось со скоростью 50 об/мин.

Сэндвич для трансдермальной диффузии готовили следующим образом. На глянцевую поверхность мембраны Strat-M (Merck-Millipore) Ø47 мм наносили 3÷4 капли фосфатного буферного раствора для обеспечения адгезии полимерных композиций (пленок). Полимерную композиции прикладывали к капле буферного раствора слоем на основе гиауроната, обеспечивающим адгезию, и разглаживали к краям мембраны, выдавливая раствор, после высушивали 1 час. Мембрану с нанесенной пленкой плотно фиксировали между подложкой и крышкой диализной ячейки Quix Sep 5000 µl Ø44 мм. Сэндвича помещали на дно стакана с буферным раствором, через определенные промежутки времени производили отбор проб для определения количества ФАВ, перешедшего в буферный раствор. Определение метронидазола проводили методом УФ спектроскопии на длине волны 320 нм с использованием спектрофотометра Varian Cary 50 и кювет с длиной оптического пути 10 мм. Определение преднизолона натрия фосфата проводили методом ВЭЖХ на приборе Alliance (Waters) по методике, приведенной в USP 31 изд.

Динамическую вязкость растворов полисахаридов определяли на ротационном вискозиметр eBrookfield RVDV-II с использованием дисковых шпинделей №1÷7 при скорости вращения от 0.01 до 200 об/мин и по скорости падающего заранее откалиброванного шарика на вискозиметре Гепплера.

Исследование набухания пленочных лекарственных композиций при 98% влажности проводили следующим образом. Для обеспечения влажной атмосферы насыщенный раствор медного купороса помещали в эксикатор и выдерживали в течение 3 ч при комнатной температуре. Точные навески пленочных лекарственных композиций с помощью крючков подвешивали в эксикаторе, через определенные промежутки времени вынимали, взвешивали и вновь помещали в эксикатор. Рассчитывали прирост массы пленочной композиции, в % по отношению к начальной массе.

Изучение проницаемости паров влаги через пленочные композиции проводили по модифицированной методике Bhuvaneshwari S. et all [International J. of Engineering Research and Application. 2011 V 1, N 2, Р. 292-299]. Для поддержания относительной влажности 90±5% насыщенный раствор хлорида натрия выливали на чашку Петри, чашку помещали на дно эксикатора. В стеклянные флаконы (Schuette Biotec) диаметром 27 мм и высотой 50 мм помещали 0,73 г безводного кальция хлорида. Пленку (площадь контактной поверхности - 3.1 см2) закрепляли на горлышках флаконов с помощью завинчивающихся крышек с отверстием и уплотняющим силиконовым кольцом. Для оценки пропускания паров воды каждым из слоев двухслойной пленки, пленка закреплялось указанным слоем в направлении паров воды. Далее флаконы помещали в эксикатор с насыщенным раствором хлорида натрия. Проницаемость паров влаги через пленку оценивали по приросту массы флакона и количественно выражали как количество воды, проникающей через единицу площади (Кп, мг/мм2).

Сущность и преимущества настоящего изобретения иллюстрируются следующими примерами.

Пример 1 (вариант 1). Пленочная лекарственная композиция, содержащая цитостатик-блеомицин в мицеллах фосфолипида

Раствор блеомицина. 20 мг блеомицина сульфата растворяют в 50 мл 0,03% эмульсии соевого лецитина в воде при перемешивании в течение 0,5 ч. Значение Rh мицелл в растворе составляет 110-150 нм.

Раствор консервантов. 20 мг нипагина и 10 мг нипазола растворяли в 2 мл пропиленгликоля, раствор смешивают с 0,03% эмульсии соевого лецитина в воде.

К 3,0 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) и 0,6 г глицерина (влагоудерживающее вещество) добавляют к 125 мл 0,03% эмульсии соевого лецитина в воде, перемешивают 1 ч для набухания хитозана, прибавляют 5 мл раствора консервантов, раствор смеси 0,9 г янтарной кислоты и 0,9 г глютаминовой кислоты в 50 мл воды, перемешивают на механической мешалке 7 ч до растворения компонентов, прибавляют 20 мл раствора блеомицина, перемешивают в течение 1 ч. Раствор фильтруют в пресс-фильтре под давлением.

На обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 1,4 мм наносят раствор хитозана. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 10 ч до влажности 15%. Толщина пленки 45 мкм.

0,6 г гиалуроната натрия (ММ=1.9 МДа, Ennagram, Франция) и 0,1 г декстрана (ММ=110 кДа, Pharmacia Fine Chemicals АВ Uppsala, Швеция) и 0,15 г альгината натрия (ISP, Германия) растворяют в 50 мл 0,03% эмульсии соевого лецитина в воде при перемешивании в течение 5 ч, прибавляют 5 мл раствора консервантов, 10 мл раствора блеомицина, перемешивают еще 2 ч.

На поверхность пленки на основе хитозана наносят раствор гиалуроновой кислоты, содержащий мицеллы ФАВ, через фильеру с зазором 2,0 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Получают пленку с влажностью 35%. На пленку накладывают медицинскую пленку из политетрафторэтилена (Экофлон, Россия). Композицию герметично упаковывают в комбинированный пакет для предотвращения высыхания.

Пример 2 (вариант 1). Пленочная лекарственная композиция, содержащая цитостатик-фторурацил в мицеллах фосфолипида

Раствор фторурацила. 85 мг фторурацила, 20 мг нипагина и 10 мг нипазола растворяют в 5 мл глицерина, раствор смешивают с 20 мл 0,05% эмульсии соевого лецитина в воде, перемешивают в течение 1 час. Значение Rh, мицелл в растворе составляет 130-190 нм.

К 4,0 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция), 0,1 г аргинина гидрохлорида, 0,2 г лизина гидрохлорида добавляют 190 мл 0,8% раствора янтарной кислоты в 0,05% эмульсии соевого лецитина в воде, перемешивают на механической мешалке 5 час до растворения хитозана, прибавляют 10 мл раствора фторурацила, перемешивают 2 ч. Раствор фильтруют в пресс-фильтре под давлением для удаления не растворившихся частиц хитозана.

На обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 1,2 мм наносят раствор хитозана. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 10 ч до влажности 15%. Толщина пленки 40 мкм.

0,6 г гиалуроната натрия (ММ=1,9 МДа, Ennagram, Франция), 0,2 г декстрана (ММ=110 кДа, PharmaciaFineChemicals АВ Uppsala, Швеция) и 0,05 г альгината натрия (ISP, Германия) растворяют в 45 мл 0,05% эмульсии соевого лецитина в воде при перемешивании в течение 2 ч, прибавляют 10 мл раствора фторурацила, перемешивают еще 2 ч.

На поверхность пленки на основе хитозана наносят раствор гиалуроновой кислоты, содержащий мицеллы ФАВ, через фильеру с зазором 2,0 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 3 ч. Получают пленку с влажностью 32%. На пленку накладывают медицинскую пленку из политетрафторэтилена (Экофлон, Россия). Композицию герметично упаковывают в комбинированный пакет для предотвращения высыхания.

Пример 3 (вариант 1). Пленочная лекарственная композиция, содержащая метронидазол в мицеллах фосфатидилхолина

Раствор метронидазола. 1 г метронидазола и растворяют в 25 мл 0,05% эмульсии фосфатидилхолинав воде, перемешивают в течение 1 ч. Значение Rh мицелл в растворе составляет 140-205 нм.

Раствор консервантов. 20 мг нипагина и 10 мг нипазола растворяли в 2 мл пропиленгликоля, раствор смешивают с 20 мл 0,05% эмульсиифосфатидилхолина в воде.

К 4,0 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) добавляют 190 мл 0,8% раствора янтарной кислоты в 0,05% эмульсии фосфатидилхолина в воде, перемешивают 6 ч до растворения хитозана, прибавляют 10 мл раствора метронидазола, перемешивают на механической мешалке 2 ч. Раствор фильтруют в пресс-фильтре под давлением.

На обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 1,2 мм наносят раствор хитозана. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 8 ч до влажности 15%. Толщина пленки 45 мкм.

0,6 г гиалуроната натрия (ММ=1.9 МДа, Ennagram, Франция), 0,01 г лизина гидрохлорида 0,2 г декстрана (ММ=110 кДа, PharmaciaFineChemicals АВ Uppsala, Швеция) и 0,15 г альгината натрия (ISP, Германия) растворяют в 50 мл 0,05% эмульсии фосфатидилхолинав водепри перемешивании в течение 4 ч, прибавляют 10 мл раствора метронидазола, 1 мл глицерина, 10 мл раствора консервантов, перемешивают еще 2 ч.

На поверхность пленки на основе хитозана наносят раствор гиалуроновой кислоты, содержащий мицеллы ФАВ, через фильеру с зазором 2,2 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 3 ч. Получают пленку с влажностью 28%. На пленку накладывают медицинскую пленку из политетрафторэтилена (Экофлон, Россия). Композицию герметично упаковывают в комбинированный пакет для предотвращения высыхания.

Пример 4 (вариант 2). Получение пленочной лекарственной композиции, содержащей антибиотик ципрофлоксацин в мицеллах лецитина

Раствор 3,5 г гиалуроната натрия (ММ=1.6 МДа, CPN, Чехия) в 150 мл воды наносят на обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 1,8 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Толщина пленки 35 мкм. Влажность 18%.

Раствор ципрофлоксацина. 0,1 г соевого лецитина растворяют при интенсивном перемешивании в 100 мл дистиллированной воды в течение 30 мин. 2,5 г ципрофлоксацина гидрохлорида прибавляют к полученному раствору, ФАВ растворяют при перемешивании в течение 20 мин. Образуется устойчивая эмульсия, содержащая ципрофлоксацин в мицеллах. Значение Rh мицелл в растворе составляет 130-210 нм.

3,5 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) и 2.08 г глутаминовой кислоты растворяют в 100 мл воды при интенсивном перемешивании. Раствор смешивают 50 мл раствора ципрофлоксацина гидрохлорида. Полученный раствор наносят на слой, содержащий гиалуроновую кислоту, через фильеру с зазором 1,5 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Толщина двухслойной пленки 120 мкм, влажность 16%. Длительность воздействия покрытия составила 15 ч.

Пример 5 (вариант 2). Получение пленочной лекарственной композиции, содержащей антибиотик ципрофлоксацин в мицеллах олеиновой кислоты.

Раствор 3,5 г гиалуроновой кислоты (ММ=1.6 МДа) и 0,075 г гидроксида калия в 150 г воды наносят на обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 3,3 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Толщина пленки 60 мкм. Влажность 10,0%.

Раствор ципрофлоксацина. К 400 мкл олеиновой кислоты при интенсивном перемешивании прикапывают 200 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в ультразвуковую баню и выдерживают в течение 30 мин. Образуется устойчивая эмульсия. В 75 г эмульсии растворяют 2,25 г ципрофлоксацина гидрохлорида, получают устойчивую эмульсию, содержащую ФАВ в мицеллах. Значение Rh мицелл в растворе составляет 110-220 нм.

К смеси 3,5 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) и 2,08 г глутаминовой кислоты добавляют 94 мл воды, перемешивают на 5 ч до полного растворения хитозана. Раствор нагревают на водяной бане до 35°C, прибавляют 75 мл раствора ципрофлоксацина, тщательно перемешивают.

Полученный раствор хитозана, содержащий мицеллы ФАВ, наносят на слой, содержащий гиалуроновую кислоту, через фильеру с зазором 1,0 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре 15 ч. Толщина двухслойной пленки 85 мкм, влажность 17%.

Пример 6 (вариант 2). Получение пленочной лекарственной композиции, содержащей нестероидное противовоспалительное средство ацеклофенак в мицеллах фосфатидилсерина

4,0 г гиалуроната натрия (ММ=1,6 МДа, CPN, Чехия) растворяют в 200 мл воды при перемешивании в течение 4 ч. Раствор наносят на обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 1,4 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч, повторно наносят раствор гиалуроната через фильеру с зазором 1,4 мм, высушивают при комнатной температуре 15 ч. Толщина пленки 60 мкм.

Раствор ацеклофенака. 60 мг ацеклофенака растворяют в 2 мл этанола. При интенсивном перемешивании прикапывают 800 мкл полученного раствора к 200 мл 0,25% раствора фосфатидилсерина в воде, эмульсию перемешивают 1 ч. Значение Rh мицелл в растворе составляет 160-220 нм.

К 4,0 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) прибавляют 200 мл раствора ацеклофенака, перемешивают в течение 1 ч, после чего прибавляют 2,4 г глутаминовой кислоты, перемешивают 7 ч до полного растворения хитозана. Полученный раствор наносят на слой, содержащий гиалуроновую кислоту, через фильеру с зазором 1,0 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Толщина двухслойной пленки 120 мкм, влажность 18%.

Пример 7 (вариант 2). Получение пленочной лекарственной композиции, содержащей диклофенак в мицеллах ПЭГ-модифицированного масла.

3,4 г гиалуроната натрия (ММ=1.6 МДа, CPN, Чехия), растворяют в 200 мл воды при перемешивании в течение 4 ч. Полученный раствор наносят на обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 2,4 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем повторно наносят раствор гиалуроновой кислоты, через фильеру с зазором 2,4 мм, высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Толщина пленки 60 мкм.

Раствор диклофенака. 48,6 мг диклофенака растворяют в смеси 0,4 мл моноэтилового эфира диэтиленгликоля (Transcutol Р, Gattefosse, Франция) и 0,80 мл ПЭГ-8 оливы масла (Res Pharma, Италия). При интенсивном перемешивании медленно прикапывают 0,6 мл полученного раствора к 200 мл воды. Значение Rh мицелл в растворе составляет 140-270 нм.

К 4,0 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) прибавляют 200 мл раствора диклофенака, интенсивно перемешивают в течение 1 ч, прибавляют 2,4 г глутаминовой кислоты и перемешивают 3 ч до полного растворения хитозана.

Полученный раствор наносят на слой, содержащий гиалуронат, через фильеру с зазором 1,5 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Толщина двухслойной пленки 110 мкм, влажность 20%.

Пример 8 (вариант 2). Получение пленочной лекарственной композиции, содержащей стероидное противовоспалительное средство преднизолон в мицеллах олеиновой кислоты

0,25 г лецитина при интенсивном перемешивании растворяют в 200 мл воды. 4,0 г гиалуроната натрия (ММ=1,6 МДа, CPN, Чехия) растворяют в полученном растворе лецитина. Раствор наносят на обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 2,4 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч до влажности 18%, затем повторно наносят тот же раствор через фильеру с зазором 2,4 мм, высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Толщина пленки 80 мкм.

Раствор преднизолона. 60 мг преднизолона растворяют в 2 мл 2%-ного раствора олеиновой кислоты в этаноле.

0,7 мл раствора преднизолона в олеиновой кислоте при интенсивном перемешивании эмульгируют в 200 мл воды, прибавляют 4,0 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция), перемешивают на механической мешалке в течение 1 ч. Прибавляют 2,4 г глутаминовой кислоты, и перемешивают 7 ч до полного растворения хитозана. Полученный раствор наносят через фильеру с зазором 1,0 мм на слой, содержащий гиалуронат. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Толщина двухслойной пленки 140 мкм.

Пример 9 (вариант 2). Получение пленочной лекарственной композиции, содержащей преднизолона натрия фосфат в мицеллах фосфатидилхолина

2,0 г гиалуроната натрия (ММ=1,6 МДа, CPN, Чехия) растворяют в 100 мл воды, перемешивают в течение 4 ч. Полученный раствор наносят на обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 2,0 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч до влажности 17%, затем повторно наносят раствор, содержащий физиологически активное вещество и гиалуроновую кислоту, через фильеру с зазором 2,4 мм, высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Толщина пленки 70 мкм.

Раствор преднизолона натрия фосфата. 25 мг преднизолона натрия фосфата и 1 г фосфатидилхолина растворяют при интенсивном перемешивании в смеси 0,4 мл Транскутола (Transcutol Р, Gattefosse, Франция) и 200 мл воды. Значение Rh мицелл в растворе составляет 140-270 нм.

К 4,0 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) прибавляют 200 мл раствора преднизолона натрия фосфата, перемешивают в течение 1 ч, прибавляют 2,4 г глутаминовой кислоты и перемешивают 3 ч до полного растворения хитозана. Получают раствор с мицеллами СПВС в хитозане.

Полученный раствор наносят на слой, содержащий гиалуроновую кислоту, через фильеру с зазором 2,0 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Толщина двухслойной пленки 150 мкм, влажность - 17%.

Пример 10 (вариант 2). Получение пленочной лекарственной композиции, содержащей преднизолон в мицеллах ПЭГ-модифицированного масла

3.40 г гиалуроната натрия (ММ=1,6 МДа, CPN, Чехия), растворяют в 200 мл воды при перемешивании в течение 4 ч. Раствор наносят на обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 2,4 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч до влажности 12%. Толщина пленки 40 мкм.

Раствор преднизолона. 80 мг преднизолона растворяют в смеси 0,8 мл моноэтилового эфира диэтиленгликоля (Transcutol Р, Gattefosse, Франция), 1,6 мл ПЭГ-8 авокадо масла (Res Pharma, Италия) и 1.6 мл спирта. При интенсивном перемешивании прикапывают 2 мл полученного раствора к 400 мл воды. Значение Rh мицелл в растворе составляет 150-270 нм.

К 4,0 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) прибавляют 200 мл раствора преднизолона, перемешивают в течение 1 ч, после чего прибавляют 2,4 г глутаминовой кислоты и перемешивают 5 ч до полного растворения хитозана.

Полученный раствор, содержащий мицеллы СПВС, наносят на слой, содержащий гиалуроновую кислоту, через фильеру с зазором 1,9 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Толщина двухслойной пленки 110 мкм, влажность 15%.

Пример 11 (вариант 2). Получение пленочной лекарственной композиции, содержащей преднизолон в мицеллах ПЭГ-модифицированного масла

0,68 г поливинилпирролидона (Kollidon90F, BASF, Германия) и 2.72 г гиалуроната натрия (М=1.6 МДа, CPN, Чехия) растворяют в 200 мл 0,05% раствора хлоргексидина биглюконата при перемешивании в течение 4 ч. Полученный раствор наносят на обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 2,4 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч до влажности 17%, затем повторно наносят раствор, содержащий мицеллы с ФАВ и гиалуроновую кислоту, через фильеру с зазором 2,4 мм, высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Толщина пленки 65 мкм, влажность 19%.

Раствор дексаметазона. 80 мг дексаметазона растворяют в смеси 0,8 мл моноэтилового эфира диэтиленгликоля (Transcutol Р, Gattefosse, Франция), 1,6 мл ПЭГ-8 авокадо масла (ResPharma, Италия) и 1,8 мл спирта. При интенсивном перемешивании медленно прикапывают 2 мл полученного раствора к 400 мл воды. Значение Rh мицелл в растворе составляет 180-240 нм.

К 4,0 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) прибавляют 200 мл раствора дексаметазона, перемешивают в течение 1 ч, после чего прибавляют 2,4 г глутаминовой кислоты и перемешивают 7 ч до полного растворения хитозана, получают раствор с мицеллами ФАВ.

Хитозановый раствор с ФАВ наносят на слой, содержащий хлоргексидина биглюконат или алуронат, через фильеру с зазором 1,3 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Толщина двухслойной пленки 110 мкм, влажность 22%.

Пример 12 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, содержащая салициловую кислоту и антибиотик азитромицин в мицеллах олеиновой кислоты

К 1,0 г гиалуроната натрия (ММ=1.9 МДа, Ennagram, Франция) прибавляют 50 мл воды, 1 мл 20%-ного раствора хлоргексидина биглюконата, перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч до полного растворения полисахарида.

На обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 1,3 мм наносят раствор гиалуроновой кислоты. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 10 ч до влажности 12%. Толщина пленки 35 мкм.

Раствор азитромицина. К 5 г олеиновой кислоты прибавляют 750 мг азитромицинадигидрата и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч до полного растворения антибиотика. 0,5 г полученного раствора прибавляют при интенсивном перемешивании к 250 г воды. Значение Rh мицелл в растворе составляет 130-190 нм.

3,0 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) и 0.6 г глицерина добавляют к 200 мл раствора азитромицина, интенсивно перемешивают на механической мешалке 1 ч для набухания хитозана. К смеси прибавляют 2,07 г салициловой кислоты, интенсивно перемешивают 5 ч до растворения хитозана. Раствор фильтруют в пресс-фильтре под давлением.

На поверхность пленки на основе гиалуроновой кислоты наносят раствор хитозана через фильеру с зазором 1,0 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Толщина пленки 85 мкм.

Пример 13 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, содержащая антибиотик клиндамицин и аминокислоту в мицеллах олеиновой кислоты

1.0 г гиалуроната натрия (ММ=1,6 МДа, CPN, Чехия) и 0.05 г лейцина гидрохлорида растворяют в 50 мл воды, перемешивают в течение 4 ч. Полученный раствор наносят на обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 1,4 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч до влажности 16%, повторно наносят тот же раствор через фильеру с зазором 1,4 мм, высушивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Получают пленку толщиной 55 мкм.

Раствор клиндамицина фосфата. 50 мг клиндамицина фосфата растворяют в 1 мл 2% раствора олеиновой кислоты в этаноле. При интенсивном смешивают 0,5 мл полученного раствора и 250 мл воды.

К 4,0 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) прибавляют 200 мл раствора клиндамицина фосфата, перемешивают в течение 1 ч, после чего прибавляют 2,4 г глутаминовой кислоты и перемешивают 7 ч до полного растворения хитозана и получения устойчивой эмульсии.

Полученный раствор наносят на слой, содержащий гиалуронат, через фильеру с зазором 1,0 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Толщина двухслойной пленки 125 мкм, влажность 10%.

Пример 14 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, содержащая метронидазол и хлоргексидин в мицеллах линоленовой кислоты

1,1 г гиалуроната натрия (ММ=2,6 МДа, Ennagram, Франция) и 1 мл 20%-ного раствора хлоргексидина биглюконата растворяют в 50 мл воды при перемешивании в течение 5 ч. Раствор дегазируют под вакуумом.

На обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 1,2 мм наносят раствор гиалуроната, содержащий хлоргексидин, высушивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Влажность 12%. Толщина пленки 20 мкм.

Раствор метронидазола и хлоргексидина. В 195 мл воды при интенсивном перемешивании вводят 0,2 г линоленовой кислоты и 0,07 г Транскутола. В полученной эмульсии растворяют 200 мг метронидазола,5 мл 20%-ного раствора хлоргексидина биглюконата до получения устойчивой эмульсии.

3,0 г хитозана (ММ=192 кДа, Ennagram, Франция) смешивают с 200 мл раствора метронидазола и хлоргексидина, перемешивают на механической мешалке 1 ч для набухания хитозана, прибавляют 1,7 г 90%-ной молочной кислоты, перемешивают 3 ч до полного растворения хитозана. Раствор фильтруют в пресс-фильтре.

На поверхность пленки на основе гиалуроновой кислоты наносят раствор хитозана через фильеру с зазором 0,65 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Получают пленку с толщиной 45 мкм и влажностью 9%.

Пример 15 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, содержащая метронидазол в мицеллах эфира сорбитола

К 50 г воды прибавляют 1,1 г гиалуроната натрия (ММ=2,6 МДа, Ennagram, Франция), перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч до полного растворения полисахарида.

На обезжиренную спиртом металлическую подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 2,1 мм наносят раствор гиалуроната. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 10 ч до влажности 15,3%. Толщина пленки 55 мкм.

Раствор метронидазола 80 мг метронидазола, 0,8 г сорбитола монолаурата и 200 мл воды интенсивно перемешивают на магнитной мешалке в течение 2 ч. Значение Rh мицелл в растворе составляет 140-210 нм. Раствор дегазируют под вакуумом.

К 3,0 г хитозана (ММ=192 кДа, Ennagram, Франция) добавляют к 200 мл раствора метронидазола, перемешивают на механической мешалке 1 ч для набухания хитозана, прибавляют 1,7 г 90%-ной молочной кислоты, перемешивают до растворения хитозана. Раствор фильтруют в пресс-фильтре под давлением.

На поверхность пленки на основе гиалуроновой кислоты наносят раствор хитозана через фильеру с зазором 0,65 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 10 ч. Получают пленку толщиной 85 мкм.

Пример 16 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, содержащая антимикробное средство тинидазол, эмульгатор и мицеллообразователь каприловую кислоту

1,0 г гиалуроната натрия (ММ=2.6 МДа, Ennagram, Франция) растворяют в 50 мл воды. Раствор дегазируют под вакуумом.

На обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 1,5 мм наносят раствор гиалуроната. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 10 ч до влажности 15%. Толщина пленки 40 мкм.

Раствор тинидазола. 85 мг ФАВ тинидазола, 250 мл воды, 0,150 мг моноэтилового эфира диэтиленгликоля (Transcutol Р, Gattefosse, Франция) и 0,25 г каприловой кислоты перемешивают до получения эмульсии.

К 3,0 г хитозана (ММ=192 кДа, Ennagram, Франция) добавляют 200 мл раствора тинидазола, перемешивают 1 ч для набухания хитозана. К смеси прибавляют 1,7 г 90%-ной молочной кислоты, перемешивают 3 ч до растворения хитозана. Раствор фильтруют в пресс-фильтре.

На поверхность пленки на основе гиалуроновой кислоты наносят раствор хитозана, содержащий ФАВ, через фильеру с зазором 0,85 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 10 ч. Получают пленку с толщиной 70 мкм.

Пример 17 (вариант 2).. Пленочная лекарственная композиция, содержащая метронидазол и урсоловую кислоту в мицеллах лецитина

К 4 г гиалуроната натрия (ММ=2,6 МДа, Ennagram, Франция) прибавляют 196 г воды, перемешивают при помощи механической мешалки в течение 5 ч до полного растворения гиалуроната натрия. Получают 2% раствор гиалуроната натрия с вязкостью 63600 сП (вискозиметр Brookfield RVDV-II+, шпиндель №5, 2 об/мин, 25°C) и pH=7.0.

На стеклянную подложку с установленным ограничительным кольцом площадью S=201 см2, расположенную на горизонтальной поверхности, наносят 40 г раствора гиалуроната, равномерно распределяют по поверхности подложки. Пленку высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 8 ч до влажности 17%. Получают пленку с толщиной 45 мкм.

Раствор смеси ФАВ. К 100 мл воды добавляют 20 мг метронидазола и 110 мг лецитина, 5 мг красителя бриллиантового синего, раствор 25 мг натриевой соли урсоловой кислоты в 20 мл воды, 2 мл 20% раствора хлоргексидина биглюконата, интенсивно перемешивают 1 ч. Значение Rh мицелл в растворе составляет 170-230 нм.

2,2 г хитозана (ММ=192 кДа, Ennagram) суспендируют в течение 1 ч с 100 мл раствора смеси ФАВ, прибавляют 4 мл уксусной кислоты, перемешивают при помощи механической мешалки в течение 5 ч. Раствор фильтруют в пресс-фильтре под давлением для удаления. Получают раствор с вязкостью 217 сП (вискозиметр Гепплера, 20°C).

Поверх высушенного слоя гиалуроната натрия на стеклянной подложке с ограничительным кольцом наносят 22 г раствора хитозана и равномерно распределяют по поверхности. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Толщин пленки 130 мкм, влажность 18%.

Пример 18 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, содержащая орнидазол, тетрациклин, прилокаин в мицеллах линоленовой кислоты

2,0 г гиалуроната натрия (ММ=2,6 МДа, Франция) прибавляют 100 мл дистиллированной воды, перемешивают при помощи механической мешалки в течение 5 ч до полного растворения гиалуроната натрия. Получают 2% раствор гиалуроната натрия с вязкостью 63600 сП (вискозиметр Brookfield RVDV-II+, шпиндель №5, 2 об/мин, 25°C) и pH=7,0.

На стеклянную подложку с установленным ограничительным кольцом площадью S=201 см2, расположенную на горизонтальной поверхности, наносят 45 г раствора гиалуроната, равномерно распределяют по поверхности подложки. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 8 ч до влажности 19%. Получают пленку с толщиной 45 мкм.

Раствор ФАВ. 0,25 г орнидазола растворяют в 1,7 г линоленовой кислоты, при интенсивном перемешивании прибавляют 200 мл воды, 0,4 г тетрациклина гидрохлорида, 0,05 г прилокаинагидрохлорида, интенсивно перемешивают в течение 1 ч, получают устойчивую эмульсию. Значение Rh мицелл в растворе составляет 190-270 нм.

К 2.2 г хитозана (ММ=192 кДа, Ennagram, Франция) прибавляют 50 мл 4% водного раствора уксусной кислоты, 20 мл раствора ФАВ, перемешивают при помощи механической мешалки в течение 5 ч. Получают раствора хитозана, с вязкостью 217 сП (вискозиметр Гепплера, 20°C), содержащий мицеллы ФАВ.

Поверх высушенного слоя гиалуроната натрия на стеклянной подложке с ограничительным кольцом наносят 20 г раствора хитозана и равномерно распределяют по поверхности. Пленку высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 4 ч. Получают пленку с толщиной 85 мкм.

Пример 19 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, содержащая орнидазол, хлоргексидин и витамин В6 в мицеллах линоленовой кислоты

К 2,6 г гиалуроната натрия (ММ=2.6 МДа, Ennagram, Франция) и 1 г глицерина прибавляют 195 мл дистиллированной воды, перемешивают при в течение 5 ч до полного растворения гиалуроната. Получают 1,3% раствор гиалуроната натрия с вязкостью 34550 сП (вискозиметр Гепплера, 20°C).

На стеклянную подложку с установленным ограничительным кольцом площадью S=201 см2, расположенную на горизонтальной поверхности, наносят 65 г раствора гиалуроната, равномерно распределяют по поверхности подложки. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 8 ч до влажности 17%. Получают пленку с толщиной 45 мкм.

Раствор оргидазола. 12 мг орнидазола растворяют в смеси 80 мг линоленовой кислоты и 10 мг Транскутола, при интенсивном перемешивании прибавляют 20 мл воды. Значение Rh мицеллярных частиц в растворе составляет 140-255 нм.

К 2,2 г хитозана (ММ=192 кДа, Ennagram, Франция) прибавляют 90 мл 2%-ного водного раствора уксусной кислоты, 10 мл раствора орнидазола, 1 мл 5%-ного раствора пиридоксина гидрохлорида, перемешивают в течение 5 ч. Получают 2% раствор хитозана, содержащий мицеллы ФАВ, с вязкостью 217 сП (вискозиметр Гепплера, 20°C).

Поверх высушенного слоя гиалуроната натрия на стеклянной подложке с ограничительным кольцом площадью 201 см2 наносят 25 г раствора хитозана с ФАВ и равномерно распределяют по поверхности. Пленку высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 10 ч. Получают пленку с толщиной 105 мкм, влажностью 14%.

Пример 20 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, содержащая метронидазол, бензалкония хлорид и аминокислоты в мицеллах олеиновой кислоты

К 1,3 г гиалуроната натрия (ММ=2.6 МДа, Ennagram, Франция) прибавляют 95 мл дистиллированной воды, перемешивают при помощи механической мешалки в течение 5 ч до полного растворения гиалуроната натрия. Получают 1,3% раствор гиалуроната натрия с вязкостью 11480 сП (вискозиметр Гепплера, 20°C).

На полимерную подложку с установленным ограничительным кольцом площадью S=201 см2, расположенную на горизонтальной поверхности, наносят 65 г раствора гиалуроната, равномерно распределяют по поверхности подложки. Пленку высушивают при комнатной температуре и в течение 8 ч до влажности 18%. Получают пленку с толщиной 45 мкм.

Раствор ФАВ. 300 мг метронидазола и 60 мг Транскутола растворяют в 400 мг олеиновой кислоты, при интенсивном перемешивании прибавляют 100 мл воды, содержащей 20 мг бензалкония хлорида, 20 мг глицина, 20 мг аргинина гидрохлорида и 20 мг лизина гидрохлорида. Получают устойчивую эмульсию ФАВ. Значение Rh частиц в растворе составляет 130-250 нм.

К 2,2 г хитозана (ММ=192 кДа, Ennagram, Франция) прибавляют 50 мл 5%-ного водного раствора уксусной кислоты, 50 мл раствора ФАВ и 1 мг красителя бриллиантового синего, перемешивают в течение 5 ч. Получают 2% раствора хитозана, смицеллами ФАВ, с вязкостью 217 сП (вискозиметр Гепплера, 20°C).

Поверх высушенного слоя гиалуроната натрия на стеклянной подложке с ограничительным кольцом наносят 20 г раствора хитозана и равномерно распределяют по поверхности. Пленку высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 10 ч. Получают пленку с толщиной 110 мкм, влажностью 14%.

Пример 21 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция пролонгированного действия, содержащая антисептик хлоргексидин биглюконат в мицеллах фосфатидилхолина

К 2 г гиалуроната натрия (ММ=2,6 МДа, Ennagram, Франция) и 400 мг фосфатидилхолина (LipoidE 80S) прибавляют 196 мл дистиллированной воды, перемешивают при помощи механической мешалки в течение 5 ч до полного растворения гиалуроната натрия. Получают 2% раствор гиалуроната натрия с вязкостью 53400 сП (вискозиметр Brookfield RVDV-II+, шпиндель №5, 2 об/мин, 25°C) и pH=7.0.

На стеклянную подложку с установленным ограничительным кольцом площадью 143 см2, расположенную на горизонтальной поверхности, наносят 20 г раствора гиалуроната, равномерно распределяют по поверхности подложки. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 6 ч до влажности 18%. Получают пленку с толщиной 25 мкм.

К 2,2 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) прибавляют 105 мл 2%-ного водного раствора уксусной кислоты, 0,25 г фосфатидилхолина и 5 мл 20%-ного раствора хлоргексидина биглюконата, интенсивно перемешивают в течение 5 ч, фильтруют через два слоя синтетического фильтра под давлением азота. Получают 2%-ный раствор хитозана, содержащий мицеллы ФАВ.

На слой гиалуроната на стеклянной подложке с ограничительным кольцом площадью 143 см2 наносят 24 г раствора хитозана, содержащего мицеллы ФАВ. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Получают пленку с толщиной 70 мкм.

Пример 22 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, содержащая гентамицина сульфат, декспантенол ианастетики в мицеллах фосфатидилхолина

К 1 г гиалуроната натрия (ММ=2.6 МДа, Ennagram, Франция) и 0,5 г глицерина прибавляют 100 мл дистиллированной воды, перемешивают при помощи механической мешалки в течение 5 ч до полного растворения гиалуроната натрия. Получают 1% раствор гиалуроната натрия с вязкостью 53400 сП (вискозиметр Brookfield RVDV-II+, шпиндель №5, 2 об/мин, 25°C) и pH=7.0.

На стеклянную подложку с установленным ограничительным кольцом площадью S=143 см2, расположенную на горизонтальной поверхности, наносят 36 г раствора гиалуроната. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 6 ч до влажности 18%. Толщина пленки 35 мкм.

Раствор ФАВ. 0,5 г фосфатидилхолина, 0,5 г декспантенола, 5 мл 4% раствора гентамицина сульфата, 1 г лидокаина, 0,1 г прилокаина растворяют в 95 мл воды, интенсивно перемешивают в течение 3 ч, получают раствор, содержащий мицеллы ФАВ.

К 2,2 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) прибавляют 106 мл 2% раствора уксусной кислоты, перемешивают при помощи в течение 5 ч. Раствор фильтруют через два слоя синтетического фильтра под давлением азота. К 50 г раствора прибавляют 50 мл раствора ФАВ, перемешивают 5 ч. Получают 1% раствор хитозана, содержащий мицеллы ФАВ.

Поверх высушенного слоя гиалуроната натрия на стеклянной подложке с ограничительным кольцом наносят 24 г раствора хитозана, содержащего мицеллы ФАВ, распределяют по поверхности. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Толщина 65 мкм, влажность 11%.

Пример 23 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, содержащая аминокислоты, витамин В6, метронидазол и хлоргексидина биглюконат в мицеллах эфира сорбитола

Раствор ФАВ. 0,4 г сорбитола монолауреата, 0,25 г метронидазола, 1,5 мл 0,5% водного раствора аргинина гидрохлорида, 3,5 мл 5%-ного водного раствора пиридоксина гидрохлорида, 1 мл 20%-ного водного раствора хлоргексидина растворяют в 190 мл воды при интенсивном перемешивании. Получают устойчивую эмульсию ФАВ.

К 4,0 г хитозана (ММ=192 кДа, Ennagram, Франция) и 0,4 г сорбитола монолауреата, прибавляют 196 мл 0,75% водного раствора янтарной кислоты, перемешивают при помощи магнитной мешалки в течение 5 ч, центрифугируют в течение 5 мин при 5500 об/мин для е растворившихся частиц хитозана. pH=5 и динамическая вязкость 7500 мПа с (вискозиметр Гепплера, 20°C). 30 г полученного раствора смешивают с 20 мл раствора ФАВ при интенсивном перемешивании. Раствор наносят на очищенную, обезжиренную спиртом стеклянную подложку методом шликерного литья, используя фильеру шириной 110 мм, зазор 1,5 мм. Оставляют до полного высыхания слоя. Получают пленку толщиной 55 мкм.

К 1 г гиалуроната натрия (ММ=2.6 МДа, Ennagram, Франция) и 0,4 г сорбитола монолауреата прибавляют 100 мл 0,0006%-ного раствора янтарной кислоты в воде, перемешивают в течение 5 ч до полного растворения гиалуроната. Получают 1% раствор гиалуроната натрия с вязкостью 29 800 сП (вискозиметр Brookfield RVDV-II+, шпиндель №5, 2 об/мин) и pH=6.5.

Раствор гиалуроната натрия наносят методом шликерного литья поверх высушенного слоя на основе хитозана и ФАВ, используя фильеру (предварительно обезжиренную медицинским спиртом) шириной 110 мм, зазор 0,95 мм, пленку высушивают в течение 10 ч. Толщина двухслойной пленки 85 мкм, влажность 18%.

Пример 24 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, содержащая метронидазол, витамин В6, лидокаин, аминокислоты в мицеллах лецитина и линоленовой кислоты

Смесь 3,9 г гиалуроната натрия с ММ=330 кДа (WIRUD) и 11,5 г гиалуроната натрия с ММ=2,6 МДа (Ennagram) с 3,71 г поливинилпирролидона (Kollidon 90F), 90 мг масла мяты перечной и 600 мл воды перемешивают до полного растворения компонентов, после чего дегазируют под вакуумом.

На обезжиренную спиртом металлическую подложку с полимерным покрытием, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 2,5 мм наносят раствор гиалуроната. Пленку высушивают при комнатной температуре 10 ч до влажности 16%, повторно наносят тот же раствор, используя фильеру с зазором 2,5 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 10 ч до влажности 18%. Толщина пленки 130 мкм.

Раствор ФАВ. К 200 мг метронидазола, 20 мг пиридоксина гидрохлорида, 15 мг лидокаина гидрохлорида, 25 мг аланина, 25 мг глицина гидрохлорида, 30 мг пролина, 20 мг валина, 15 мг аргинина гидрохлорида, 0,7 г соевого лецитина, 0,6 г глицерина и 15 мг масла мяты перечной прибавляют 100 мл воды, перемешивают 1 ч, получают эмульсию ФАВ.

3,5 г хитозана (ММ=192 кДа, Ennagram, Франция) суспендируют в 100 мл раствора ФАВ, прибавляют раствор 2,37 г янтарной кислоты в 30 г воды, перемешивают 7 ч до растворения хитозана. Раствор фильтруют под давлением.

На поверхность пленки на основе гиалуроната наносят раствор хитозана, содержащий мицеллы ФАВ. Фильера шириной 110 мм с зазором 1,5 мм Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Толщина 145 мкм, пленки 14%.

Пример 25 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, содержащая метронидазол, клиндамицин, лидокаин и аминокислоты в мицеллах лецитина

1 г гиалуроната натрия (ММ=2.6 МДа, Ennagram, Франция) и 0,2 мг глицерина растворяют в 100 мл воды, перемешивая в течение 5 ч до полного растворения гиалуроната. Получают 1% раствор гиалуроната натрия с вязкостью 29900 сП (вискозиметр Brookfield RVDV-II+, шпиндель №5, 2 об/мин) и pH=6,5.

На обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 1,35 мм наносят раствор гиалуроната. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 10 ч. После высыхания слоя повторно наносят тот же раствор, используя фильеру с зазором 1,0 мм. Пленку высушивают при комнатной температуре 10 ч до влажности 14%. Толщина 85 мкм.

К смеси 3,52 г хитозана (ММ=192 кДа, Ennagram, Франция), 2,2 г янтарной кислоты, 36 мг пиридоксина гидрохлорида, 125 мг аланина, 310 мг глицина гидрохлорида, 120 мг пролина, 30 мг валина, 180 мг аргинина гидрохлорида, 55 мг аспартама, 1,25 г соевого лецитина, 1,0 г глицерина и 115 мг масла мяты перечной прибавляют 130 мл воды, интенсивно перемешивают 5 ч до растворения хитозана и получения устойчивой эмульсии. Раствор фильтруют в фильтр-прессе под давлением.

На поверхность пленки на основе гиалуроновой кислоты наносят раствор хитозана, содержащий мицеллы ФАВ. Пленку высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 10 ч. Получают пленку с толщиной 140 мкм и влажностью 14%.

Пример 26 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, содержащая СПВС преднизолон в мицеллах лецитина и каприловой кислоты, нанесенная на нетканое полотно

К 4,5 г гиалуроната натрия (ММ=1.6 МДа, CPN, Чехия) прибавляют 300 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч до полного растворения полисахарида.

На обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 2,0 мм наносят раствор гиалуроната. Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 10 ч до влажности 20%. Толщина пленки 55 мкм.

Раствор ФАВ. 62,5 мг преднизолона, 100 мг соевого лецитина, 500 мг триглицерида каприловой кислоты (Mygliolcaprylic) интенсивно перемешивают с 50 мл воды по получения устойчивой эмульсии.

К 4,5 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) и 2,34 г аспарагиновой кислоты добавляют к 250 мл воды, перемешивают на механической мешалке 6 ч до полного растворения хитозана, прибавляют 50 мл раствора ФАВ, перемешивают 40 мин. Раствор фильтруют под давлением.

На поверхность пленки на основе гиалуроната наносят раствор хитозана с мицеллами ФАВ через фильеру с зазором 2,1 мм, слой не высушивают, на него накладывают нетканое полотно (100% вискоза, плотность 50 г/м2), прижимают. Композицию высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 10 ч до влажности 14%.

Пример 27 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, нанесенная на нетканое полотно, содержащая иммуномодулятор имиквимод и, аминокислоту в мицеллах олеиновой кислоты

На обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 2,5 мм наносят раствор 1,3% раствор гиалуроната натрия в воде. Пленку высушивают при комнатной температуре 10 ч до влажности 20%. Толщина пленки 45 мкм.

Раствор имиквимода. К 2 г олеиновой кислоты прибавляют 300 мг имиквимода и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч до полного растворения ФАВ. К 300 мл воды при интенсивном перемешивании прибавляют 200 мг раствора имиквимода в олеиновой кислоте. Значение Rh частиц в растворе составляет 130-240 нм.

К 5,5 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) и 2,9 г аспарагиновой кислоты добавляют к 200 мл воды, интенсивно перемешивают до растворения хитозана. Раствор фильтруют в пресс-фильтре под давлением для удаления не растворившихся частиц. 50 г полученного раствора при интенсивном перемешивании смешивают с 40 мл раствора имиквимода.

На поверхность пленки на основе гиалуроната наносят раствор хитозана через фильеру с зазором 2,1 мм, слой не высушивают, накладывают смоченное водой нетканое полотно (30% вискозы, 70% полиэфира, плотность 50 г/м2), прижимают и разглаживают. Композицию высушивают при комнатной температуре в течение 10 ч до влажности 17%, помещают в герметичный пакет из композиционного материала.

Пример 28 (вариант 2). Пленочная лекарственная композиция, содержащая СПВС преднизолон в мицеллах лецитина икаприловой кислоты, нанесенная на ткань из активированного угля

К 300 мл воды при интенсивном перемешивании прибавляют 4,5 г гиалуроната натрия (ММ=1,6 МДа, CPN, Чехия), перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч до полного растворения полисахарида. На обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 2,5 мм наносят раствор гиалуроната. Пленку высушивают при комнатной температуре 10 ч до влажности 18%. Толщина пленки 45 мкм.

Раствор преднизолона. 62,5 мг преднизолона, 100 мг лецитина, 500 мг триглицерида каприловой кислоты (MygliolCaprylic) интенсивно перемешивают в течение 60 мин до получения устойчивой эмульсии. Значение Rh мицелл в растворе 180-290 нм

К 4,5 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция) и 2,34 г аспарагиновой кислоты добавляют к 250 мл воды, перемешивают на 6 ч до полного растворения хитозана, прибавляют 50 мл раствора преднизолона, интенсивно перемешивают 40 мин. Раствор фильтруют под давлением.

На поверхность пленки на основе гиалуроната наносят раствор хитозана с мицеллами ФАВ через фильеру с зазором 2,5 мм, слой не высушивают, на него накладывают ткань из активированного угля (Zorflex FM30K), прижимают и разглаживают. Композицию высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 10 ч, помещают в герметичный пакет из композиционного материала.

Пример 29 (вариант 2). Пленочная композиция, содержащая иммуномодулятор имиквимод в мицеллах олеиновой кислоты, нанесенная на ткань из активированного угля

На обезжиренную спиртом стеклянную подложку, расположенную на горизонтальной поверхности, через фильеру шириной 110 мм с зазором 1,4 мм наносят 1,5% раствор гиалуроната (ММ=1,6 МДа, CPN, Чехия). Пленку высушивают при комнатной температуре в течение 10 ч до влажности 19%. Толщина пленки 25 мкм.

Раствор имиквимода. К 2 г олеиновой кислоты прибавляют 300 мг имиквимода и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч до полного растворения ФАВ.

4,5 г хитозана (ММ=240 кДа, Ennagram, Франция), 2,34 г аспарагиновой кислоты добавляют к 300 г воды, перемешивают на механической мешалке 3 ч до полного растворения хитозана, при интенсивном перемешивании прибавляют 0,5 г мг раствора имиквимода в олеиновой кислоте. Раствор фильтруют в пресс-фильтре под давлением.

На поверхность пленки на основе гиалуроната наносят раствор хитозана с ФАВ через фильеру с зазором 1,75 мм, затем прикладывают ткань из активированного угля (Zorflex FM10), прижимают и разравнивают. Композицию высушивают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 10 ч до влажности 19%, помещают в герметичный пакет из композиционного материала.

Пример 30. Исследование растворимости комплекса хитозана в водных растворах органических кислот.

Исследование растворимости комплекса хитозана в водных растворах органических кислот проводили в диапазоне концентраций полисахарида от 0,02 до 5,0 вес %. Навеску хитозана добавляют к воде, перемешивают в течение 2 ч последовательно порциями прибавляют органическую кислоту или ее раствор, перемешивают в течение 1 ч для образования комплекса хитозана с кислотами, и, если хитозан полностью не растворился, добавляют следующую порцию кислоты. Определение растворимости комплекса проводят на основании визуальной оценки прозрачности раствора. Степень деацетилирования хитозана в пределах 80÷95%, молекулярная масса в пределах 150÷300 кДне влияют на количественные характеристики растворимости комплекса. Результаты представлены в Таблице 1.

Пример 31 (вариант 1). Экспериментальное исследование противоопухолевой активности пленочных лекарственных композиций пролонгированного действия in vivo».

Исследована эффективность пленочных лекарственных композиций пролонгированного действия, полученных по Примерам 1, 2 и 3, на течение индуцированного рака кожи.

В опытах использованы белые беспородные мыши-самки SHR в возрасте 3 мес, массой тела 20-22 г. Животные содержались в стандартных условиях (20±2°С, режим освещения 12 ч свет: 12 ч темнота) и получали питьевую воду и лабораторный корм для грызунов adlibitum.

Модель: двухстадийный канцерогенез кожи, вызванный инициатором канцерогенеза диметилбензантрацена (ДМБА), который приводит к мутации онкогена Ras, и опухолевым промотором форболововым эфиром (ТФА) для селективного роста эпидермальных клеток с мутацией Ras.

Животным производили депиляцию волос на участке спины в области лопаток размером 1×1 см, через 48 ч рандомизировали на 5 групп. Количество животных с опухолями в каждой группе равнялось 20-ти.

Дважды в неделю на участок депилированной кожи спины наносили ДМБА (100 нмоль/100 мкл ацетона) в течение 2 недель, затем дважды в неделю апплицировали ТФА (17 нмоль/100 мкл ацетона) в течение последующих 17 недель. В контроле 1 наносится ацетон, дважды в неделю в течение 20 недель, в контроле 2 - ДМБА/ТФА и физраствор.

Композиции использовали после развития опухолей у 70% грызунов, которых использовали в эксперименте.

Перед нанесением композиций, вырезали участок пленки, площадью, позволявшей закрыть исследуемый участок спины. Фиксация пленок: медицинский гипоаллергенный цинкооксидный лейкопластырь на тканевой основе (СФМ Госпиталь Продактс ГМБХ, Германия). Пластырь наклеивали поверх композиций и вокруг туловища мыши. Композицию выдерживали на мыши в течение 2 суток, далее заменяли на аналогичную. Для предотвращения высушивания, на 2 сутки композиции смачивали 0,3 мл воды.

В контроле аналогично наносили физраствор.

Курс лечения проводился с 82 по 103 сутки эксперимента, продолжительность - 22 дня, из них длительность лечения - 14 сут/7 нанесений.

Параметры оценки эффективности: еженедельный осмотр, взвешивание, выявление опухоли, времени появления опухоли, фотографирование спины мышей (Canon Power Shot А540, режим макросъемки), фиксирование локализации и размеров опухолей.

Регистрация времени и причина гибели животного, гистологическое исследование опухолей.

Продолжительность эксперимента - 5 мес, после чего мыши подвергались эвтаназии. Патоморфологическое исследование органов и кожи.

Статистическая обработка: программы MS Excel 2007, Statistica v.8.0. Для средних величин применяли критерий Стьюдента, для анализа частотных величин - метод Фишера. Отличия считали значимыми при p<0,05.

Результаты ежедневного наблюдения:

У контрольных животных (контроль 1) аппликация растворителя индукторов канцерогенеза, ацетона, не приводила к видимым изменениям кожи, животных с опухолями не выявлено.

У подопытных животных и контроля 2: облысение, утолщение, образование роговых масс и эрозирование, изъязвление отдельных участков, новообразования в виде мелких бугорков или узловатых утолщений кожи, в ряде случаев - сосочковых новообразований на ножке. Часть образований увеличивались в размерах, распространяясь в глубину кожи. Часть образований подвергалась спонтанному обратному развитию. До окончания эксперимента возникали новые опухоли.

Таким образом, 22-х сут лечение композициями рака кожи у животных приводит к уменьшению количества опухолей и снижению их площади.

Пример 32 (вариант 2). Исследование пролонгированного высвобождения физиологически активного вещества из пленочных лекарственных композиций

Пролонгированное высвобождение физиологически активного вещества из пленочных лекарственных композиций исследовалось на установке USP Apparatus #5 (Varian, США) с использованием трансдермального сэндвича, содержащего имитирующую кожу синтетическую мембрану Strat-M (Merck-Millipore, Германия) и образцы пленочных композиций по Примерам 14, 15 и 20, содержащие метронидазол. Сэндвич помещали на дно термостатируемого стакана (Т=37,0±0.5°C), рабочая среда - 0,05 М фосфатный буфер с pH=6,8. Оценку высвобождения метронидазола из пленок проводили методом УФ спектроскопии на длине волны 320 нм с использованием спектрофотометра Varian Сагу 50 (Varian, США).

Как следует из анализа данных Таблицы 4, пленочные лекарственные композиции обладают пролонгированным высвобождением физиологически активного вещества.

Пример 33. Исследование набухания пленочных лекарственных композиций в воде и проницаемости паров влаги через пленочные композиции

а) Исследование набухания

Для исследования использовали пленочные лекарственные композиции по Примерам 4-10, 12, 24, 25. Композиции показывают высокое набухание в воде.

а) Исследование проницаемость паров влаги

Для исследования использовали пленочную лекарственную композицию по Примерам 12 и 15. Эксперимент проводили при 20°C в течение 24 ч. Площадь контактной поверхности пленки - 3 см2. Масса пленки на начало испытаний 43,0±4,2 мг.

В одном эксперименте определяли проницаемость пленки при экспонировании гиалуронатного слоя к воздуху, насыщенного парами воды, в другом - хитозанового слоя. Рассчитывали Кп, мг/см2, коэффициент, характеризующий количество воды, проникшей через единицу поверхности пленочной композиции (Таблица 6).

Данные подтверждают высокую проницаемость паров влаги через композиции.

Пример 34. Исследование эффективности пленочных лекарственных композиций пролонгированного действия для лечения поражений кожи, вызванных лазерным облучением.

Исследовали влияние композиций по Примерам 15 и 25, на процесс заживления лазерных ожоговых ран кожи спины самок крыс.

Использованы крысы-самки Вистар массой 200÷250 г (питомник лабораторных животных «Рапполово» РАМН). Животные содержались на неограниченном потреблении корма (рацион для крыс К-120, «Информ-корм», Россия) и воды adlibidum.

Животные распределены на 3 группы путем рандомизации. Каждая группа включала 12 крыс.

Производили депиляцию участка кожи спины грудного отдела, размер участка около 4 см2, участок обрабатывали раствором Люголя.

Лазерные ожоги круглой формы без нарушения целостности кожных покровов, с образованием коагуляционного некроза в центре раны, вызывали с помощью лазерного аппарата Лахта-Милон (Милон, Россия). Передача излучения до объекта проводилась с помощью оптического световолокна, подключенного к расфокусирующей насадке. Длина волны излучения 970 нм, мощность - 7 Вт, непрерывный режим генерации, экспозиция 10 с. Плотность мощности 223 Вт/см2.

Пленочные композиции наносили на раневую поверхность кожи после ее смачивания физраствором, затем животное возвращали в клетку. Лечение проводили в течение 21 дня, начиная со дня повреждения. Смену пленки проводили ежедневно. В контрольной группе на раны наносили физраствор.

CCD-видеокамерой производили фотографирование ран спины на IBM совместимый персональный компьютер, данные обрабатывали программным пакетом Video-Test Динамика 4.0 (ISTA Ltd., Россия).

Площадь раневой поверхности определяли как площадь вторичного струпа, формирующегося на месте первичного повреждения и зоны отека.

Фиксировали появление осложнений раневого процесса, время полного очищения раневой поверхности от корок (время эпителизации).

Для гистологического анализа забирали кусочки кожи, фиксировали в 10% нейтральном формалине, обезвоживали, заливали в парафин, готовили срезы толщиной 5 мкм. Окраску проводили гематоксилином-эозином.

На 7-й день определяли содержания воды в тканях титрованием по К. Фишеру.

Статистический анализ результатов проводили с помощью программного пакета Stat Soft Statistica v6.0 и пакета MS Excel 2003.

Значимость различий оценивалась not-критерию Стьюдента, методу Фишера (ТМФ). p<0,05 рассматривались как значимые.

Лечение композициями по Примерам 15 и 25 с ранних сроков значительно ускоряет заживление лазерных ожоговых ран у крыс-самок с развитием оформленного рубца, покрытого многослойным плоским эпителием к 21 сут, способствует увлажнению раневой поверхности и снижению ее инфицированности (Таблицы 7-9).

Время полной эпителизации раневой поверхности достоверно сократилось на 18-35%. В контрольной группе к 21 сут сохранялась воспалительная инфильтрация образованной на месте некроза соединительной ткани.

Пример 35. Исследование эффективности лекарственных композиций пролонгированного действия для лечения линейной кожной раны.

Эксперименты выполнены на аутбредных крысах-самцах линии Sprague-Dawley с массой тела 190÷210 г (питомник РАН «Рапполово»). Каждая группа включала 10 животных.

Животным, под хлороформенным наркозом, на спине наносили линейную рану длиной 5 см в продольном направлении до собственной фасции. Рану увлажняли физраствором, края сближали, накладывали три шва нитями на равном расстоянии друг от друга.

Препараты (композиции по примерам 18, 19, 21, 22) наносили во время зашивания на поверхность раны и ежедневно меняли на протяжении 7 дней.

Контрольная группа животных лечения не получала (n=10).

В течение 7 сут лечения оценивали динамику угасания признаков воспалительного процесса. На 8 день после индуцирования раны, сшивающие нити удаляли, животных подвергали эвтаназии. Проводили тензометрию ран, измеряя массу груза, необходимого для разрыва ткани, что свидетельствовало о прочности сформированного рубца.

Статистическую обработку выполняли с помощью программ Stat Soft Statistica и Microsoft Excel. Отличия между выборками оценивали по t-критерию Стьюдента. p<0,05 рассматривалось как значимые отличия.

Лечение ран композициями способствовало уменьшению числа крыс с наличием раневого отделяемого (Таблица 10-11).

Пленочные композиции хорошо удерживались на раневой поверхности, образуя защитный слой, способствующий регенерации и ускорению эпителизации и рубцевания.

Использование композиций способствовало двукратному увеличению прочности рубца, его созреванию.

Исследуемые композиции оказывают противовоспалительное действие и способствуют формированию зрелого соединительнотканного рубца в более ранние сроки по сравнению с контрольной группой животных.

Пример 36. Исследование эффективности пленочных лекарственных композиций для лечения гингивита и пародонтитау пациентов

В исследовании приняли участие 45 пациентов в возрасте от 18 до 25 лет, разделенные на 3 группы в соответствии с диагнозом:

1 группа (гингивит). Для лечения применялась пленочная композиция пролонгированного действия по Примеру 24.

2 группа (пародонтит). Для лечения применялась пленочная композиция пролонгированного действия по Примеру 25.

3 группа (контроль) - отсутствие клинически видимого воспаления слизистой оболочки рта и пародонта.

Пациенты не имели хронических соматических заболеваний, аллергических реакций в анамнезе, клинических признаков острых респираторных заболеваний во время эксперимента.

Курс лечения составлял 7 дней. В 1, 3, 7-й день производили забор слюны, крови, ротовой жидкости зубодесневой борозды, определяли гигиенический индекс OHI-S (J.C. Green, J.R. Vermillion, 1969), папилло-маргинально-альвеолярный индекс РМА (Massler, Schour 1949, в модификации Parma, 1960), пародонтальный индекс PI (Russel, 1956).

Биохимическую идентификацию микроорганизмов проводили с помощью тест-системы АНАЭРОтест и СТРЕПТОтест (Lachema, Чехия). В ротовой жидкости определяли содержание секреторного иммуноглобулина A (IglA), лактоферрина (LF), лизоцима (LZ), C-реактивного белка (СРБ), секреторной фосфолипазы А2 (sPLA2), иммуноглобулинов IgA, IgG, IgM.

Статистическая обработка данных проводилась по стандартному пакету программ Statistica 6.0. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы p<0,05.

Показана (Таблица 12-14) клиническая эффективность пленочных композиций в 100% случаев наблюдения, положительная динамика клинических индексов в процессе лечения. Активность композиций была от средней до высокой (24 ч÷30 (S)), их применение курсом до 7 дней значительно снижало общее число микроорганизмов в мазках слизистой оболочки рта, но не вызывало нарушения естественного микробиоценоза в полости рта.

Противовоспалительное действие подтверждено клиническими, биохимическими и микрофизиологическими показателями, снижением напряжения местного иммунитета. Максимальный положительный сдвиг наблюдался уже после трехдневного курса лечения.

Таким образом, показано, что пленочные лекарственные композиции пролонгированного действия по примерам 24 и 25 обладают противовоспалительным и противомикробным действием и могут быть использованы в комплексном лечении стоматологических пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта и слизистой рта.

1. Средство для лечения повреждений наружных тканей организма, содержащее физиологически активное вещество и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно выполнено в виде многослойной пленки, в которой имеется слой, содержащий гиалуроновую кислоту или ее производные, слой, содержащий производное хитозана компонент, причем в качестве последнего слой содержит комплекс хитозана с хотя бы одной карбоновой кислотой с длиной цепи С27, гиалуроновая кислота или ее производные содержатся в слое, примыкающем к ране, а слой, содержащий хитозан, - во внешнем слое, а в качестве физиологически активных веществ оно содержит цитостатики в виде мицелл.

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве цитостатика оно содержит блеомицин.

3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве цитостатика оно содержит фторурацил.

4. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве цитостатика оно содержит метронидазол.

5. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве физиологически активных веществ используют хотя бы одно вещество из группы, в которую входят цитостатики, антибиотики, антисептики, противовоспалительные средства, анальгетики, анестетики, иммуномодуляторы, витамины, аминокислоты фунгициды, витамины и аминокислоты.

6. Средство по п. 1, отличающееся тем, что мицеллы содержат карбоновые кислоты с длиной цепи С826 или их триглицериды.

7. Средство по п. 1, отличающееся тем, что мицеллы содержат фосфолипиды.

8. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ оно содержит пластификаторы, регуляторы вкуса, красители, консерванты или влагоудерживающие агенты.

9. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит подложку.

10. Средство по п. 9, отличающееся тем, что оно содержит подложку, выполненную из полимерной пленки.

11. Средство по п. 9, отличающееся тем, что оно содержит подложку, выполненную из нетканого полотна.

12. Средство по п. 9, отличающееся тем, что оно содержит подложку, выполненную из углеродного полотна.

13. Способ получения средства по п. 1, включающий в себя получение растворов гиалуроновой кислоты или ее производных и хитозансодержащего компонента, содержащих физиологически активные и вспомогательные вещества, нанесении их на пластину и высушивание при комнатной температуре, отличающийся тем, что раствор хитозансодержащего компонента готовят растворением хитозана в растворе карбоновых кислот с длиной цепи С27, физиологически активные вещества в растворы вводят в виде мицелл, слои наносят на пластину поочередно, предварительно высушив первый слой до влажности 10-20%.

14. Способ получения средства по п. 13, отличающийся тем, что хитозан растворяют в растворе карбоновых кислот, содержащем в количестве на 1 г хитозана следующих кислот: янтарной - 0,56 г, глутаминовой - 0,59 г, аспарагиновой - 0,52 г, молочной - 0,50 г, аскорбиновой - 0,78 г; фумаровой - 0,65 г, малейновой - 0,51 г, салициловой - 0,69 г.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, косметологии, касается клеточных технологий и может быть использовано для омолаживающих процедур, устранения дефектов кожи, таких как рубцовые изменения, раны, ожоги.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую композицию, предназначенную для нанесения на кожу с целью обеспечения защиты от незначительных ожогов, поверхностных ран и шрамов, содержащую нитроцеллюлозу в качестве производного целлюлозы, касторовое масло в качестве растительного масла и смесь этанола и этилацетата в качестве летучего растворителя для указанного производного целлюлозы, характеризующуюся тем, что содержание производного целлюлозы составляет 6-13 мас.% в пересчете на сухой остаток от общей массы композиции, содержание растительного масла составляет 5-15 мас.% от общей массы композиции, а массовое отношение масло/целлюлоза в пересчете на сухой остаток составляет 0,8-1,5.

Настоящее изобретение описывает способ профилактики и/или лечения раневой инфекции с помощью введения в рану прозрачной депо-формы, содержащей по меньшей мере два гидрофильных водорастворимых фармацевтически активных агента, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей ванкомицина, гентамицина и их смеси, воду, фосфолипид, масло, агент для контроля pH и агент, модифицирующий вязкость.
Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены способы лечения, предотвращения или профилактического лечения келоидного рубца посредством местного применения эффективного количества дипептида, включающего по меньшей мере один остаток глутамина, в области образования келоидного рубца или потенциального образования келоидного рубца.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения больных с трофическими язвами. Для этого поверхность язвы обрабатывают тампоном, смоченным физиологическим раствором.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к применению птеростильбена (PTER), или птеростильбена в сочетании с кверцетином (QUER), или любой их приемлемой соли для профилактики рака кожи или для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, выбранных из псориаза, атопического дерматита и аллергического дерматоза, путем местного введения.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии. После хирургической обработки ожоговых ран в течение 10-12 дней через день выполняют перевязки с порошком дигидрокверцетина, который наносят на раневую поверхность при микробной обсемененности не более 103-4 м.т.

Изобретение относится к медицине, в частности к соединению, представляющему собой бис(5-амино-1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-2-ил)цинк формулы (I) Также предложены применение соединения формулы (I) (варианты), способ его получения, фармацевтическая композиция на его основе, способы лечения кожных заболеваний и гастрита.
Изобретение относится к медицине, а именно к медицине катастроф, и может быть использовано для оказания первой помощи при ранении. Способ включает наложение стерильной гемостатической губки на рану.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу стимулирования продуцирования тромбоцитарного фактора роста ВВ (PDGF-BB) в коже с использованием средства.
Изобретение относится к медицине, а именно к многослойным многофункциональным комбинированным повязкам, а именно, к лейкопластырям или раневым покрытиям. Описана многослойная комбинированная повязка, включающая, по крайней мере, один из следующих слоев: А) слой абсорбционного нетканого материала с биологически активными веществами; Б) слой из биодеградируемого материала на основе полисахарида хитозана с иммобилизованным, по крайней мере, одним лекарственным веществом, В) слой абсорбционного нетканого материала с иммобилизованным сорбентом, обладающим сорбцией по отношению к радионуклидам и тяжелым металлам, Г) наружный слой, обратный по отношению к слою, обращенному к ране, на основе текстильного или полимерного пленочного кислородо- и паропроницаемого, влагонепроницаемого материала.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии. Проводят последовательную визуализацию и выделение отдельных участков раневой поверхности по площади, равной 1 см2.
Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, в частности к способам получения сетчатых гидрофильных полимеров, относящихся к суперабсорбентам, обладающим способностью поглощать большое количество воды.

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений и предназначено для использования в медицине в качестве раневых покрытий, гемостатических материалов, тампонирующих материалов, объемозамещающих медицинских материалов, матриц для клеточных технологий и тканевой инженерии.
Изобретение относится к биотехнологии. Способ предусматривает культивирование штамма бактерий Gluconacetobacter sucrofermentans ВКПМ В-11267 в статических условиях на послеспиртовой зерновой барде с последующим получением гель-пленки бактериальной целлюлозы.

Группа изобретений относится к медицине. Описано абсорбирующее изделие, содержащее верхний лист, нижний лист, абсорбирующую сердцевину, расположенную между верхним листом и нижним листом, и циклодекстриновый комплекс, содержащий циклодекстрин и по меньшей мере три компонента, связанные в комплекс с циклодекстрином.

Настоящее изобретение относится к впитывающему изделию, содержащему лиофилизированный композитный материал. Лиофилизированный композитный материал содержит целлюлозную массу и впитывающий материал, в котором указанный впитывающий материал содержит микроволокнистую целлюлозу в виде впитывающего пористого пеноматериала.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии. Описано сетчатое биоактивное раневое покрытие, содержащее в своей основе дезинтегрированную бактериальную целлюлозу, включающую антимикробный и антиоксидантный компоненты: модифицированный серебром монтмориллонит и фуллеренол, направленные на оптимизацию течения раневого процесса, профилактику развития и подавление раневой инфекции.
Изобретение относится к области биотехнологии и медицины, а именно к способу получению пленочных и композитных материалов на основе хитозана и полилактида, обладающих биоразлагаемостью, биосовместимостью, гипоаллергенностью.
Изобретение относится к медицине. Описан способ получения лечебной салфетки, включающий приготовление полимерной основы, содержащей соли альгиновой кислоты, введение активного вещества в терапевтически эффективном количестве, перемешивание смеси в тихоходной мешалке, нанесение полученной композиции на текстильный материал, содержащий не менее 50% целлюлозных волокон, а композицию полимера с активным веществом наносят на текстильный материал через сетчатый шаблон с размером ячейки от 200 до 450 мкм до создания на лицевой поверхности текстильного материала сплошного полимерного слоя без проникновения на изнаночную сторону.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии и фармакологии, и предназначено для лечения глаукомы. Фармацевтическая композиция для лечения глаукомы содержит тимолол, консервант, гиалуроновую кислоту и/или карбомер и воду.
Наверх