Алкоксиметилзамещенные 1н-4-аминопиразолы



Алкоксиметилзамещенные 1н-4-аминопиразолы
Алкоксиметилзамещенные 1н-4-аминопиразолы
Алкоксиметилзамещенные 1н-4-аминопиразолы
Алкоксиметилзамещенные 1н-4-аминопиразолы
Алкоксиметилзамещенные 1н-4-аминопиразолы
Алкоксиметилзамещенные 1н-4-аминопиразолы

 


Владельцы патента RU 2579515:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым алкоксиметилзамещенным 1Н-4-аминопиразолам, имеющим приведенную ниже формулу, с фенильным (С6Н5), или нафтильным (С10Н7) заместителем, которые проявляют антибактериальную активность. Эти вещества обладают высокой бактерицидной и бактериостатической активностью. Выявленные свойства полученных веществ позволяют применять их в фармакологии для создания антибактериальных препаратов. 2 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, в частности к синтезу новых ароматических аминопиразолов, обладающих антибактериальными свойствами, которые могут быть использованы в фармакологии для создания новых лекарственных препаратов.

Известно, что аминопиразол - это соединение, представляющее большой практический интерес, так как его производные являются основой распространенных фармацевтических препаратов (анальгин, антипирин), применяемых как жаропонижающие средства и анальгетики / Данилов, Е.А. Введение в химию и технологию химико-фармацевтических препаратов [Текст] / Е.А. Данилов, М.К. Исляйкин / Иваново: под ред. Г.П. Шапошникова, 2002. - 284 с. /.

В то же время известно, что использование лекарственных веществ со спиртовой или карбоксильной группой в виде их сложных или простых эфиров изменяет полярность молекулы и улучшает проявление фармакологической активности / Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ [Текст] / А.Т. Солдатенков. - М.: Мир, 2003. - 191 с. /.

Известно получение аминопиразолов восстановлением нитрозопиразолов подходящими восстановителями / Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии [Текст] в 2 т Т. 2 / К. Вейганд. - М., - Издат. ин. лит, 1952. - С. 241 /; / Любяшкин, А.В. Синтез нафтилзамещенных аминопиразолов [Текст] / А.В. Любяшкин, М.С. Товбис. - Изв. ВУЗов. Химия и химическая технология, 2010. - Т. 4. - С. 3-5/.

К недостаткам известных аминопиразолов относится их плохая растворимость и затруднение выведения из организма продуктов их метаболизма, поэтому они токсичны для печени и почек, а также вызывают проявление агранулоцитоза / Зарецкий М.М. Агранулоцитоз: от диагностики к выбору лечебной тактики [Текст] / М.М. Зарецкий, Н.М. Черникова. - Therapia. - №1. - Т.54. - 2011. - С. 27-29/.

Аминопиразолы, одновременно содержащие алкоксиметильную и ароматические заместители, до настоящего времени не были известны.

Авторами впервые получены 1Н-5-этоксиметил-4-аминопиразолы с нафтильным и фенильным заместителями в 3-м положении, которые выделены и идентифицированы.

Ранее синтезированные 1Н-5-этоксиметил-4-нитрозопиразолы с нафтильным и фенильным заместителями в 3-м положении, полученные по реакции циклоконденсации /Любяшкин А.В. Синтез 1-(2-нафтил)-4-этоксибутандиона-1,3 и этоксиметинитрозопиразола на его основе [Текст] / А.В. Любяшкин [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. - №11. часть 7. - С. 1552-1554 /, были подвергнуты восстановлению гидразингидратом на палладиевом катализаторе с получением новых соединений.

Полученные в результате восстановления новые ранее не известные 4-аминопиразолы одновременно содержат этоксиметильную группу и ароматический заместитель

Полученные аминопиразолы показали высокую антибактериальную активность по отношению к Е. coli (Escherichia coli, штамм АТСС 25822 чувствительный к антибиотикам).

Изобретение решает задачу получения новых аминопиразолов, содержащих в пиразольном кольце алкоксиметильный и фенильный (нафтильный) заместители.

Технический результат заключается в получении новых аминопиразолов, содержащих в пиразольном кольце алкоксиметильный и фенильный (нафтильный) заместители, которые обладают антибактериальными свойствами.

Указанный технический результат достигается тем, что нитрозопиразолы с алкоксиметильным и ароматическими заместителями, полученные по реакции циклоконденсации изонитрозо-β-дикарбонильных соединений с гидразином, подвергают восстановлению гидразингидратом в спиртовом растворе на палладиевом катализаторе с получением этоксиметилзамещенных аминопиразолов с ароматическими заместителями.

Авторами впервые получены 4-аминопиразолы, одновременно содержащие этоксиметильную группу и ароматический заместитель, общей формулы

1Н-3-фенил-4-амино-5-этоксиметилпиразол

Белое кристаллическое вещество с Тпл.=89°С, растворимое в органических растворителях, слабо растворимое в воде. В ЯМР 1Н спектре (ДМСО-d6) наблюдаются сигналы протонов бензольного кольца с хим. сдвигом 7.26-7.8 м.д., сигналы протонов группы СН3 этильного заместителя с хим. сдвигом 1.13 м.д., сигнал протонов группы СН2 этильного заместителя с хим. сдвигом 3.48 м.д., сигнал протонов метиленовой группы в области 3.91 м.д., в области 4.43 м.д. присутствует сигнал протонов аминогруппы, сигнал протона пиразольного кольца в области 12.38 м.д.

1Н-3-(2-нафтил)-4-амино-5-этоксиметилпиразол

Белое кристаллическое вещество с Тпл.=124°С, растворимое в органических растворителях, слабо растворимое в воде. В ЯМР 1H спектре (ДМСО-d6) наблюдаются сигналы протонов нафталинового заместителя в области 7.6-8.8 м.д., сигналы протонов группы СН3 этильного заместителя с хим. сдвигом 1.19 м.д., сигнал протонов группы СН2 этильного заместителя с хим. сдвигом 3.59 м.д., сигнал протонов метиленовой группы в области 4.4 м.д., в области 4.7 м.д. присутствует сигнал протонов аминогруппы, сигнал протона пиразольного кольца в области 13.38 м.д.

Получение 4-аминопиразолов с этоксиметильным и ароматическими заместителями осуществляют следующим способом.

В этиловом спирте растворяют 4-нитрозопиразол с этоксиметильным и ароматическим заместителем. Затем добавляют катализатор - палладий на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям гидразингидрат (5-кратный мольный избыток относительно нитрозопиразола). Начало реакции можно заметить, если начали выделяться газы. После того как весь гидразин гидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозопиразола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 30-60%.

где R=C6H5, С10Н7

Пример 1

Способ получения 1Н-3-фенил-4-амино-5-этоксиметилпиразола

В дихлорметане растворяют 0.96 г (0.0041 моль) 1Н-3-фенил-4-нитрозо-5-этоксиметилпиразола. Затем добавляют 0.03 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 1.03 г (0.02 моль) гидразингидрата. После того как весь гидразин гидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозопиразола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 0.508 г 56%.

Пример 2

Способ получения 1Н-3-(2-нафтил)-4-амино-5-этоксиметилпиразола.

Аналогично примеру 1. В дихлорметане растворяют 0.36 г (0.0013 моль) 1Н-3-(2-нафтил)-4-нитрозо-5-этоксиметилпиразола, добавляют 0.17 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 0.325 г (0.065 моль) гидразингидрата. После того как весь гидразин гидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозопиразола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 64%.

Строение впервые полученных 4-аминопиразолов было доказано методом ЯМР- спектроскопии.

Для выявления антибактериальной активности проведены исследования указанных веществ в лаборатории микробиологии им. доц. Б.М. Зельмановича («Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»). Определение антибактериальной активности проводили методом серийных разведений на тест- культуре: Е. coli (Escherichia coli, штамм АТСС 25822, чувствительный к антибиотикам). Двукратное разведение соединений в объеме 1 мл готовили на дистиллированной воде. В каждую пробирку с растворенным 4-аминопиразолом вносили по 0.1 мл взвеси испытуемых тест-культур, приготовленных из 18-часовых агаровых культур по стандарту мутности 0,5 макфарланда. Пробирки инкубировали при 37 градусах Цельсия. Высев производили через 24 часа на сектора штрихом в чашки с мясопептонным агаром. Учет результатов производили по наличию и характеру роста культур на питательной среде. Концентрация изучаемых 4-аминопиразолов составляла 5∗10-2 моль/л. В результате проведенных испытаний было установлено, что впервые синтезированные 1Н-3-фенил-4-амино-5-этоксиметилпиразол и 1Н-3-(2-нафтил)-4-амино-5-этоксиметилпиразол обладают бактерицидным действием, полностью подавляя рост бактериальных культур.

Алкоксиметилзамещенные 1Н-4-аминопиразолы формулы

где R=C6H5, C10H7



 

Похожие патенты:

Объектом изобретения являются соединения Формулы 1 и их соли, где Q1 представляет собой фенильное или пиридильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместителями, указанные в формуле изобретения; Q2 представляет собой фенильное, пиридильное или пиримидильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместители, указанные в формуле изобретения; X представляет собой O, NR4, CR15R16 или C(=O); а R1, R1a, R2, R4, R15 и R16 имеют обозначения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к химии адамантилзамещенных пиразолов, а именно к способу получения 5-аминозамещенных 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1H-пиразолов, представленных общей формулой (1), где R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C6 алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, адамантилметильную группу, бензильную группу, которая может иметь в фенольном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена или C1-C6 алкила, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8 членный гетероцикл, который может дополнительно содержать еще один гетероатом, выбранный из N и О, этот гетероцикл дополнительно может быть замещен С1-С6 алкильной, С1-С6 алкоксикарбонильной и фенилкарбонильной группами.

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к 1-(1-адамантил)-4-нитрозопиразолам. .

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения диабета, ожирения или метаболического синдрома, которая включает терапевтически эффективное количество (5-гидроксиадамантан-2-ил)амида транс-2'-трет-бутил-2'H-[1,3']бипиразолил-4'-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемых солей, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к новым соединениям формулы II, которые имеют значения радикалов и символов, определенные в формуле изобретения. .

Изобретение относится к соединению формулы (II) или к его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой 2; R1 представляет собой водород или C1-6алкил; R2 представляет собой -SR5, галоген, галогенированный С1-6 алкил или т.п., R3 представляет собой группу, представленную формулой: -СН=CH-С(RaRb)-Rc-R d, или группу, представленную формулой: -(CRe Rf)m-С(RaRb)-R c-Rd, в которых радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения, R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR 9CONR7R8, -(CR10R 11)pOH, -(CR10R11) pOCONR7R8, -NR9COR 12, -(CR10R11)pNR 9COR12, -С(=О)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, галоген или NR9(С=O)OR12; R5 представляет собой С1-6алкил; R6 представляет собой водород или -CONR7R8; каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или т.п., R10 и R11 независимо представляет собой водород; R12 представляет собой C1-6алкил; каждый из m и р независимо представляет собой целое число от 1 до 3.

Изобретение относится к комбинации дополнительного (вспомогательного) средства и соединения формулы (IV), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения, или солей, или таутомеров, или N-оксидов, или сольватов этого соединения; где указанное дополнительное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента, указанных в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым производным азитромицина и способу их получения, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности и медицине. Предложены соединения, соответствующие формуле 2 , где n=1-10, a R - остаток ванкомицина, эремомицина или агликона тейкопланина.

Изобретение относится к области медицины, в частности к суппозиториям для лечения и профилактики гинекологических заболеваний. С целью повышения антибактериального действия суппозитория в качестве антибактериальных агентов используют соединение гуанидина или синергетическую смесь соединения гуанидина с четвертичным аммониевым соединением.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их получению и применению при предотвращении или лечении бактериальной инфекционной болезни. в которой R1 представляет собой (a) водород, (b) (CO)n-R3, (c) COOR4 или (d) COCH2COR3, n равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой (a) SO3M, (b) SO2NH2, (c) СН2СООМ или (d) CF2COOM; М представляет собой водород или катион; R3 представляет собой (a) водород, (b) С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, CONR6R7, NR6R7, гетероциклила, гетероарила или арила, (c) NR6R7, (d) CONR6R7, (e) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OR5, NR6R7, галогена, CONR6R7, SO2-алкила, или NHC(NH)NR6R7, (f) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из NR6R7, или CONR6R7, или (g) OR8; R4 представляет собой (a) водород или (b) C1-C6-алкил; R5 и R8, каждый независимо друг от друга, представляют собой (a) водород или (b) C1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из NR6R7 или гетероциклила; R6 и R7, каждый независимо друг от друга, представляют собой (a) водород или (b) R6 и R7 соединяются друг с другом с образованием от четырех - до семичленного кольца.

Изобретение относится к новым биологически активным водорастворимым целлюлозным композициям и способам их получения, предназначенным для фармацевтической промышленности.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой противохеликобактерное бактерицидное средство, представляющее собой раствор ПАВ-антисептика, включающий в качестве действующего вещества межмолекулярносвязанную композицию (МСК), синтезируемую в результате ионного взаимодействия в растворах молекул бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида и молекул полигексаметиленгуанидина.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии и к аспектам, относящимся к лечению или профилактике заболеваний верхних дыхательных путей, и описывает пригодный для вдыхания сухой порошок, включающий сухие частицы, содержащие соль магния, а также способы лечения респираторного заболевания, лечения обострения респираторного заболевания, лечения или профилактики инфекционного заболевания дыхательных путей, причем указанные способы включают введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества пригодного для вдыхания сухого порошка.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному бибензоимидазола общей формулы (I), где R1 является пиридилом; R2 представляет собой ароматическую 9-членную бициклическую кольцевую систему, в которой один или два атома углерода могут быть замещены N, О, или S; или к его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к псевдополиморфным формам «А» и «Е», полиморфным формам «В» и «D» натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.
Изобретение относится к координационным соединениям металлов, а именно имидазолмалату меди(II) общей формулы Cu(C3H4N2)C4H4O5 · 2H2O, проявляющему антибактериальную активность в широком диапазоне концентраций.

Описаны два варианта способа получения комбинированной таблетированной формы, содержащей парацетамол в количестве 35-45 мас.% от общей массы таблетированной формы, пропифеназон в количестве 25-37 мас.%, кодеин фосфат в количестве 1,1-1,9 мас.% и кофеин в количестве 5-9 мас.% и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Наверх