Способ получения дипропионата бетулинола

Авторы патента:

Левданский Владимир Александрович (RU)

Левданский Александр Владимирович (RU)

C07J63/00 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома

Владельцы патента RU 2579519:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии и химической технологии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХХТ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к получению дипропионата бетулинола - биологически активного вещества, проявляющего противоопухолевую активность. Дипропионат бетулинола получают в одну стадию кипячением бетулинола с пропионовой кислотой в присутствии каталитических количеств ортофосфорной кислоты в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции, при этом концентрация пропионовой кислоты в реакционной смеси 13,3 мас. %, а ортофосфорной 2,7 мас. %. Технический результат - сокращение стадий, сокращение продолжительности процесса, снижение расхода пропионовой кислоты, повышение качества целевого продукта. 1 пр.

Изобретение относится к лесохимической промышленности и касается получения дипропионата бетулинола из бетулинола - продукта, получаемого из бересты (наружного слоя коры березы).

Дипропионат бетулинола - 3β,28-дипропиокси-луп-20(29)-ен является сложным эфиром пропионовой кислоты и бетулинола.

Дипропионат бетулинола (C₃₆H₅₈O₄) - биологически активное вещество, проявляющее противоопухолевую активность и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности [Adams S.S. The propionic acids: a personal perspective // Journal of Clinical Pharmacology. 1992. V. 32. №4. P. 317-323].

Известен способ получения дипропионата бетулинола ацилированием бересты, измельченной до фракции размером 10-20 мм, пропионовой кислотой при температуре 120-130°C в течение 4-12 часов отделением реакционного раствора от остатка бересты, упариванием раствора, разбавлением его водой и выделением целевого продукта [RU 2415148, опубл. 27.03.2011].

Недостатки данного способа - невысокий выход продукта, низкое качество (массовая доля дипропионата бетулинола в продукте составляет 90%), большая продолжительность процесса ацилирования до 12 часов, большой расход пропионовой кислоты - на ацилирование 5 г бересты расходуется 200 мл пропионовой кислоты.

Известен способ получения дипропионата бетулинола из измельченной бересты, предварительно активированной водяным паром при температуре 180°C, давлении 3,4 МПа в течение 60-240 с (взрывной автогидролиз), ацилированием пропионовой кислотой при температуре 120-130°C в течение 0,5-4,0 часов, отделением реакционного раствора фильтрованием от остатка бересты, испарением фильтрата до 1/3 первоначального объема, разбавлением остатка водой и выделением целевого продукта [RU 2469043, опубл. 07.12.2011].

Недостатки данного способа - сложность технологического исполнения предварительной активации бересты водяным паром в условиях «взрывного автогидролиза», низкое качество целевого продукта (массовая доля дипропионата бетулинола в продукте составляет менее 90%), большой расход пропионовой кислоты - на ацилирование 5 г бересты идет 100 мл кислоты.

Известно, что при нагревании бетулинола в кислой среде происходит его изомеризация в аллобетулинол (19β,28-эпоксиолеанан-3-ол) - пентациклический тритерпеноид С₃₀Н₅₀О₂ олеананового ряда. Так, кипячение бетулинола в 88%-ной муравьиной кислоте приводит к образованию формиата аллобетулинола (Chem. Ber., 1922. B.55.S2322), а при обработке бетулинола уксусной кислотой в присутствии серной образуется ацетат аллобетулинола (Barton D.H.R., Holness N.I. Triterpenoids. Part V. Some Relative Configuration in Rinrs CD and E. The Amirin and the Lupeol Group of Triterpenoids // J. Chem. Soc., 1952, p.78-92).

При нагревании бетулинола в присутствии ортофосфорной кислоты в бутаноле, изобутаноле, диоксане, ксилоле или октане также образуется аллобетулинол (RU 2174126 от 2001.09.27).

Нами неожиданно было обнаружено, что при малых концентрациях ортофосфорной кислоты и удалении воды из реакционной массы при кипячении бетулинола в толуоле с пропионовой кислотой образуется дипропионат бетулинола.

Наиболее близким по существу к заявляемому изобретению является способ получения дипропионата бетулинола обработкой бетулинола пропионовой кислотой в автоклаве [JP 2001288222, опубл. 16.10.2001]. В данном способе дипропионат бетулинола получают в две стадии. На первой стадии к бетулину (0,2 г) добавляют пропионовую кислоту (100 мл), смесь помещают в автоклав и выдерживают при температуре 250°C в атмосфере азота 1,5 часа. Полученный промежуточный продукт охлаждают, растворяют в хлороформе, промывают водой, отделяют органический слой, сушат, фильтруют, растворитель отгоняют и получают прозрачный жидкий продукт монопропионата бетулинола. На второй стадии к полученному моноэфиру (0,2 г) добавляют пропионовую кислоту (100 мл), смесь помещают в автоклав и выдерживают в атмосфере азота при температуре 170°C 3,5 часа. Дипропионат бетулинола выделяют из смеси вышеописанным методом.

Известный способ имеет следующие недостатки. Способ сложен технологически, длителен и многостадиен. Сложность способа заключается в получении дипропионата бетулинола в две стадии с выделением промежуточного моноэфира бетулинола. Кроме того, требуется наличие специального оборудования, т.к. способ осуществляют в автоклаве в атмосфере азота. Недостатком также является большой расход пропионовой кислоты, на 0,2 г бетулинола расходуется 200 мл пропионовой кислоты.

Задача изобретения - упрощение технологии, интенсификация процесса, повышение качества и снижение затрат на получение целевого продукта.

Поставленная задача решается тем, что дипропионат бетулинола получают ацилированием бетулинола пропионовой кислотой в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты кипячением в среде толуола с постоянным удалением воды, образующейся в ходе реакции.

Технический результат изобретения:

- упрощен и интенсифицирован процесс ацилирования бетулинола пропионовой кислотой за счет сокращения стадий процесса,

- повышена экономическая эффективность процесса за счет сокращения продолжительности и снижения расхода пропионовой кислоты,

- повышено качество целевого продукта.

Сопоставительный анализ изобретения с прототипом показывает, что отличительными от прототипа признаками являются:

- дипропионат бетулинола получают в одну стадию кипячением бетулинола с пропионовой кислотой в среде толуола,

- ацилирование проводят с постоянным удалением воды, образующейся в процессе реакции;

- процесс осуществляют в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты.

Благодаря данным отличительным признакам ацилирование бетулинола пропионовой кислотой проходит в одну стадию, что существенно сокращает продолжительность процесса. Более чем в 600 раз сокращен расход пропионовой кислоты. Используемый в процессе реакции растворитель - толуол легко регенерируется и может использоваться многократно.

Способ осуществляют следующим образом.

В круглодонную колбу, снабженную прибором для удаления воды, образующейся в ходе реакции, помещают бетулинол, заливают толуол, пропионовую кислоту и добавляют каталитическое количество ортофосфорной кислоты. Полученную смесь кипятят до тех пор, пока не выделится рассчитанное по уравнению реакции количество воды. Затем реакционную массу концентрируют под вакуумом - отгоняют толуол, остаток разбавляют водой, отфильтровывают и высушивают. Перекристаллизовывают из этанола.

Структурная формула и состав полученного дипропионата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: тонкослойной хроматографии, элементного анализа, ИК-спектроскопии, ЯМР-спектроскопии.

Способ подтверждается конкретным примером.

Пример. В круглодонную колбу объемом 0,5 л, снабженную прибором для удаления воды, образующейся в ходе реакции (насадка Дина-Старка), помещают 13,26 г (0,03 моль) бетулинола, заливают 130 мл толуола, 20 мл пропионовой кислоты (концентрация в реакционной смеси 13,3%) и 2 мл ортофосфорной кислоты (концентрация в реакционной смеси 2,7%). Полученную смесь кипятят до тех пор, пока не выделится рассчитанное по уравнению реакции количество воды (продолжительность реакции 2-3 часа; выделяется 1,1 мл Н₂О). Затем реакционную массу концентрируют под вакуумом - отгоняют толуол, остаток разбавляют 150-200 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Выход дипропионата бетулинола составил 15,3 г (97%).

Способ получения дипропионата бетулинола формулы:

ацилированием бетулинола пропионовой кислотой, отличающийся тем, что ацилирование проводят в одну стадию в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты при кипячении в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции, при этом концентрация пропионовой кислоты в реакционной смеси 13,3 мас. %, а ортофосфорной 2,7 мас. %.

Изобретение относится к применению трифенилфосфониевых солей лупановых и урсановых тритерпеноидов формулы 1-11 в качестве средств с шистосомицидной активностью, новым соединениям 8-11, а также способу их получения.

Способ сульфатирования 3-пропионата бетулина // 2571101

Изобретение относится к способу получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина формулы (I). Сульфатирование 3-пропионата бетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 2,0-3,0 часов, а выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Способ сульфатирования 3-ацетата бетулина // 2569370

Изобретение относится к способу получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина формулы I, который заключается в сульфатировании 3-ацетата бетулина в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 2,0-2,5 часов, выделении продукта путем охлаждения реакционной массы, разбавления ее водой, экстракции бутиловым или изоамиловым спиртом, промывки водой, обработки спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Способ получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина // 2568643

Изобретение относится к способу получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина формулы I, заключающийся в сульфатировании 3-пропионата бетулина в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 3,0-3,5 часов, выделении продукта охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Способ получения бетулиновой кислоты // 2565773

Изобретение относится к способу получения бетулиновой кислоты. Способ заключается в том, что на первой стадии синтеза бетулиновой кислоты (1) из бетулина для защиты первичного С28-гидроксила используют винильную группу, вводимую селективным С28-O-винилированием бетулина ацетиленом в суперосновной среде ДМСО-КОН.

Тритерпеновые производные лупеольного типа как противовирусные препараты // 2561604

Изобретение относится к новым тритерпеновым производным формулы (I) и формулы (2A), активным в отношении ВИЧ, фармацевтическим композициям на их основе, способу лечения ВИЧ, а также заболеваний, обусловленных ВИЧ, а также к промежуточному соединению формулы (3).

Способ получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина // 2560710

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина. Способ получения заключается в том, что проводят сульфатирование 3-ацетата бетулина смесью сульфаминовой кислоты и мочевины в 1,4-диоксане при определенных условиях.

Способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина // 2539297

Изобретение относится к способу получения производных 3,28-дисульфата бетулина. Сульфатирование бетулина проводят в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 70-75°С в течение 3,0-3,5 часов, выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Способ получения олеаноловой кислоты // 2538213

Изобретение относится к способу получения олеаноловой кислоты из травы тимьяна Палласа. Способ заключается в экстракции сырья петролейным эфиром под вакуумом на водяной бане для удаления липофильных веществ при соотношении сырье:экстрагент 1:5 в течение 1 часа, затем сырье дважды экстрагируют спиртом этиловым 70% в соотношении сырье:экстрагент 1:6 на водяной бане с обратным холодильником при 60°С в течение 2 часов.

Средство, представляющее собой бисизоникотиноат бетулина, проявляющее противоязвенную, противовоспалительную и гепатопротекторную активность // 2538212

Изобретение относится к средству, представляющему собой бисизоникотиноат бетулина, обладающему низкой токсичностью, выраженной противоязвенной, противовоспалительной и гепатопротекторной активностью.

Способ получения бетулоновой кислоты // 2580106

Изобретение относится к способу получения бетулоновой кислоты из наружного слоя коры березы (бересты), которая является промежуточным продуктом для получения бетулиновой кислоты и других биологически активных веществ. Способ заключается в том, что измельченную бересту окисляют при интенсивном перемешивании в ацетоне свежеприготовленным реактивом Джонса при 20-22°C в течение 3 часов с последующим выделением целевого продукта. 1 пр.

Способ получения сульфобетаинов на основе бетулиновой кислоты // 2588138

Изобретение относится к способу получения новых потенциально биологически активных производных бетулиновой кислоты - сульфобетаинов с фрагментом 3-(диметиламмоний)пропан-1-сульфоната в положении С-3 и с фрагментом 4-(диметиламмоний)бутан-1-сульфоната в положениях С-3 или С-28 общей формулы (1, 2а, б, 3). Способ заключается в том, что третичные пентациклические тритерпеновые амины - метиловый эфир 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)бетулиновой кислоты или 3β-(2-(диметиламино)ацетокси)бетулиновая кислота или 2-(диметиламино)этиловый эфир бетулиновой кислоты взаимодействует с 1,3-пропансультоном (мольное соотношение амин:сультон 1:2, растворитель 1,2-дихлорэтан) или 1,4-бутансультоном (мольное соотношение амин:сультон 1:9-10, растворитель ацетонитрил) при кипячении в течение 30 ч, приводя к целевым сульфобетаинам (1, 2а, б, 3) с выходом 27-79%. 2 н.п. ф-лы, 12 пр.

Способ получения диацетата бетулинола // 2599990

Изобретение относится к способу получения диацетата бетулинола, проявляющего противоопухолевую активность. Диацетат бетулинола получают ацетилированием бетулинола уксусной кислотой в присутствии каталитических количеств ортофосфорной кислоты в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции. Далее полученную реакционную массу концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют водой, отфильтровывают, высушивают, перекристаллизовывают из этанола. Технический результат изобретения - сокращение расхода уксусной и ортофосфорной кислот и возможности многократного использования толуола, отгоняемого в процессе выделения диацетата бетулинола. 1 пр.

Пропеноатные производные бетулина // 2613554

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру: Изобретение также относится к другим индивидуальным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, структурные формулы которых указаны в формуле изобретения, к фармацевтической композиции для ингибирования репликации ВИЧ и к способу лечения ВИЧ-инфекции. Технический результат: получены новые пропеноатные производные бетулина, ингибирующие репликацию ВИЧ. 20 н.п. ф-лы, 2 табл., 35 пр.

Способ получения дифталата бетулинола // 2614149

Изобретение относится к способу получения дифталата бетулинола формулы ацилированием бетулинола, в котором в качестве ацилируюшего агента используют фталевую кислоту, и ацилирование проводят сплавлением бетулинола с фталевой кислотой при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут при мольном соотношении бетулинола и фталевой кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола. Технический результат: упрощение процесса получения дифталата бетулинола, повышение его экономической эффективности за счет сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов. 2 пр.

Способ получения гликопептидов глицирризиновой кислоты // 2615764

Изобретение относится к способу получения гликопептидов тритерпенового гликозида - глицирризиновой кислоты общей формулы (lIa-g) В предложенном способе продукт получают из глицирризиновой кислоты (ГК) без предварительной защиты гидроксильных групп углеводной части молекулы, превращая ее в активированный трис-оксибензотриазольный эфир с помощью N-гидрооксибензотриазола (HOBu) и N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) или трис-оксисукцинимидный эфир с помощью N-гидроксисукцинимида (HOSu) и DCC в среде тетрагидрофурана или диоксана при 0-+5°C 1 ч, 20-22°C - 24 ч, затем образующийся активированный эфир вводят в реакцию с аминокислотой (АК) (L-фенилаланин, L-тирозин, L-лейцин, L-изолейцин, L-метионин, L-валин, S-бензил-L-цистеин) в растворе 1N водного раствора гидроокиси натрия и N,N'-диметилформамида при мольном соотношении реагентов ГК/HOBt/DCC/AK, равном 1/3.0-3.5/3.0-3.5/4-5, или ГК/HOSu/DCC/AK=1/4-5/3.0-3.5/4-5. Предложен новый эффективный способ, позволяющий получить ценные вещества с высокими выходами. 3 з.п. ф-лы, 7 пр.

Лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью // 2617123

Изобретение относится к лекарственному средству, обладающему противовоспалительной активностью, содержащему в качестве активного ингредиента N-(2-гидроксиэтил)-3β-гидроксиурс-12-ен-28-амид формулы .Технический результат: получено новое эффективное лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью. 2 ил., 1 табл., 4 пр.

Способ комплексной переработки внешней березовой коры с получением бетулина и субериновых кислот // 2620814

Изобретение относится к способу переработки внешней берёзовой коры, включающему выделение бетулина и субериновых кислот, заключающемуся в экстракции бетулина регенерируемой смесью EtOAc-вода (~3.5% Н2О), с последующей обработкой коры горячей водой, содержащей EtOAc для гидродистилляции органического растворителя, а затем водным раствором неорганического основания с извлечением солей субериновых кислот. Технический результат: предложен эффективный способ комплексной переработки внешней берёзовой коры, при котором получают, с высоким выходом, бетулин и субериновые кислоты. 2 з.п. ф-лы, 3 пр.

Способ получения бетулина // 2623220

Изобретение относится к способу получения бетулина из березовой коры, включающему измельчение коры, экстракцию спиртом, отделение раствора с последующим удалением из него растворителя, в котором измельченную бересту добавляют в нагретый до 75°C изопропиловый спирт в соотношении спирт : береста 5:1, при этом смесь дополнительно обрабатывают ультразвуком при температуре 75-82°C в течение 1-1,5 часов. Технический результат: разработан новый способ получения бетулина из берёзовой коры с содержанием бетулина в экстракте берёзовой коры от 70 до 95 %. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

Рацемический 2,17аβ-дисульфамоилокси-3-метокси-d-гомо-8α-эстра-1,3,5(10)-триен в качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток mcf-7 // 2629186

Изобретение относится к рацемическому 2,17аβ-дисульфамоилокси-3-метокси-D-гомо-8α-эстра-1,3,5(10)-триену формулы в качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток МСF-7. Технический результат: получено новое соединение, обладающее свойствами ингибитора роста клеток рака молочной MCF-7.