Способ получения монокристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к производству монокристаллов биологически активных веществ, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза фармацевтических соединений, а именно к способу получения монокристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина. Способ получения монокристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина осуществляют путем растворения пара-ацетотолуидина в растворителе, содержащем этанол, с последующим испарением растворителя. При этом исходное вещество растворяют в смеси этанол - вода в соотношении 7:3 до насыщения с последующим испарением растворителя из слоя раствора, не превышающего 3 мм. Технический результат - получение монокристаллической формы п-ацетотолуидина ромбической формы. 2 табл., 2 пр.

 

Область техники

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности, к производству монокристаллов биологически активных веществ, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза фармацевтических соединений. Более конкретно, улучшенный способ получения монокристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина.

Уровень техники

п-Ацетотолуидин является прекурсором для множества веществ в органическом синтезе и активно применяется в производстве фармацевтических веществ и красителей. Кроме того, широкое применение п-ацетотолуидина находит в производстве илидов - целого класса органических веществ, которые активно применяются в химической промышленности. (Maghsoodlou М.Т. et al. An Efficient Synthesis of Stable Phosphorus Ylides Derived from Triphenylphosphine, Dialkyl Acetylenedicarboxylates, and an NH-Acid // Phosphorus. Sulfur. Silicon Relat. Elem. 2006. Vol. 181, №4. P. 865-877).

В литературе описаны следующие методы получения орторомбической формы п-ацетотолуидина: из ДМСО и из этанола медленным испарением растворителя (Haisa М. et al. The crystal and molecular structures of p-aminoacetanilide and p-methylacetanilide // Acta Crystallogr. Sect. В Struct. Crystallogr. Cryst. Chem. 1977. Vol. 33, №8. P. 2449-2454; Hathwar V.R. et al. Transferability of Multipole Charge Density Parameters for Supramolecular Synthons: A New Tool for Quantitative Crystal Engineering // Cryst. Growth Des. 2011. Vol. 11, №2. P. 616-623). В обоих случаях было отмечено получение смеси моноклинного и ромбического п-ацетотолуидина, что серьезно ограничивает возможность применение данных методик для получения монокристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина (Haisa М. et al. The crystal and molecular structures of p-aminoacetanilide and p-methylacetanilide // Acta Crystallogr. Sect. В Struct. Crystallogr. Cryst. Chem. 1977. Vol. 33, №8. P. 2449-2454; Hathwar V.R. et al. Transferability of Multipole Charge Density Parameters for Supramolecular Synthons: A New Tool for Quantitative Crystal Engineering // Cryst. Growth Des. 2011. Vol. 11, №2. P. 616-623).

Ромбическая форма является метастабильной формой п-ацетотолуидина. Учитывая множественные данные о более высокой реакционной способности метастабильных форм различных веществ, получение чистой фазы ромбической формы п-ацетотолуидина является важной задачей (Hilfiker R. Polymorphism // Polymorph. Pharm. Ind. / ed. Hilfiker R. Weinheim, FRG: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2006. P. 1-414; Llinas A., Goodman J.M. Polymorph control: past, present and future. // Drug Discov. Today. 2008. Vol. 13, №5-6. P. 198-210.).

Общим недостатком перечисленных методов получения ромбической формы п-ацетотолуидина является появление значительного количества кристаллов моноклинной формы ацетотолуидина, что доказано методом порошковой и монокристальной дифракции.

Раскрытие изобретения

Задача изобретения состоит в создании способа получения монокристаллов только ромбической формы п-ацетотолуидина, техническим результатом которого является получение монокристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина из раствора этанол - вода в соотношении 7:3 без примеси моноклинной формы п-ацетотолуидина.

Поставленная задача решена созданием способа, в котором: пара-ацетотолуидин растворяют в смеси этанол - вода (7:3) до насыщения с последующим испарением растворителя из слоя раствора, не превышающего 3 мм

Осуществление способа

Пример 1.

Для получения насыщенного раствора в заранее приготовленном растворителе объемом 1,2 мл - смеси этанола с водой (960±2 мкл 96% этанола + 240±2 мкл воды (7:3) этанол : вода) растворяли 35 мг п-ацетотолуидина в течение 15 мин при комнатной температуре 23±3°С.

Были исследованы растворители этанол: вода с объемными долями 1:0, 9:1, 8:2, 7:3, 6:4. После полного растворения п-ацетотолуидина часть раствора в виде капли разных объемов: 50-200 мкл помещали на поверхность стекла, поверхность которого модифицирована пленкой "Parafilm". Модификация заключается в обтягивании стекла тонким слоем пленки "Parafilm" для предотвращения растекания капли по стеклу и образования необходимой толщины слоя исследуемого раствора (1-10 мм в зависимости от растворителя). Каплю раствора оставляли при комнатной температуре испаряться при атмосферном давлении. Через 15±3 мин в капле наблюдалось появление первых кристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина. После полного испарения растворителя (еще 15±3 мин) на поверхности стекла (пленки "Parafilm") наблюдались отдельные кристаллы ромбической формы п-ацетотолуидина правильной формы.

Результаты использования разных соотношений спирт - вода для приготовления растворителя приведены в таблице 1.

Таблица 1

Кристаллические продукты исследовали методами рентгенофазового анализа (дифрактометр Bruker D8 Discover с излучением CuKα, графитовым монохроматором и двухкоординатным газоионизационным детектором) и методами рентгеноструктурного анализа (Oxford Diffraction Gemini R Ultra diffractometer, Mo Kα излучение). Расшифровка и анализ полученных данных проводилась с использованием структурных данных из Кембриджского банка данных (CSD) и программ: CrysAlis PRO; SHELXS97, SHELXL97, Olех2 v1.2, Mercury 3.0, Platon и CrystalExplorer.

Пример 2.

В заранее приготовленном растворителе объемом 12 мл - смеси этанола с водой (9,6±0.2 мл 96% этанола + 2,4±0.2 мл воды (7:3 этанол : вода)) растворяли 350 мг п-ацетотолуидина в течение 15 мин при комнатной температуре 23±3°С.

Был использован растворитель этанол: вода с объемными долями 7:3. После полного растворения п-ацетотолуидина часть раствора помещалась в чашку Петри ровным слоем в 3 мм, что соответствует объему 6±1 мл. Раствор оставляли при комнатной температуре испаряться при атмосферном давлении. После полного испарения растворителя (30 мин) на поверхности стекла чашки Петри наблюдались отдельные кристаллы ромбической формы п-ацетотолуидина правильной формы. В работе было проверено использование разной толщины слоя: 1, 2, 3, 5, 10 мм.

Результаты исследования кристаллизации из растворов с разной толщиной слоя приведены в таблице 2

Кристаллические продукты исследовали методами рентгенофазового анализа (дифрактометр Bruker D8 Discover с излучением CuKα, графитовым монохроматором и двухкоординатным газоионизационным детектором) и методами рентгеноструктурного анализа (Oxford Diffraction Gemini R Ultra diffractometer, Mo Kα излучение). Расшифровка и анализ полученных данных проводилась с использованием структурных данных из Кембриджского банка данных (CSD) и программ: CrysAlis PRO; SHELXS97, SHELXL97, Olех2 v1.2, Mercury 3.0, Platon и CrystalExplorer.

Способ получения монокристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина, включающий растворение пара-ацетотолуидина в растворителе, содержащем этанол, с последующим испарением растворителя, отличающийся тем, что исходное вещество растворяют в смеси этанол - вода в соотношении 7:3 до насыщения с последующим испарением растворителя из слоя раствора, не превышающего 3 мм.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения вторичных амидов. Способ осуществляют путем карбонилирования соответствующих третичных аминов с помощью монооксида углерода в присутствии катализатора, содержащего менее чем 750 частей на миллион (ppm) палладия, и промотора, содержащего галоген.

Изобретение относится к области синтеза N-замещенных амидов карбоновых кислот, которые могут быть использованы в химической промышленности, а именно к новому способу ацилирования аминов.

Изобретение относится к устойчивым и стабильным при хранении новым солевым кластерам соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот общей формулы (I), которые могут найти применение для обезболивания при воспалении нервных волокон.

Изобретение относится к амидным производным формулы (I), где В представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, Х - связь или алкиленовую группу, R - водород, галоген, алкил, аминогруппу, арилалкильную группу или галоген(арил)алкильную группу.

Изобретение относится к новым производным 2- (иминометил) аминобензола общей формулы (I), где А означает: либо радикал, представленный в формуле изобретения, в котором R1 и R2 означают, независимо, атом водорода, группу ОН, линейный или разветвленный алкил или алкоксил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, R3 означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или радикал -COR4, R4 означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, либо радикалы, представленные в формуле изобретения, R5 означает атом водорода, группу ОН или линейный или разветвленный алкил или алкоксил с 1-6 атомами углерода, В означает тиенил, Х означает -Z1-, -Z1-CO-, -Z1-NR3-CO, -СН=СН-СО- или простую связь, Y означает радикал, выбираемый из радикалов -Z2-Q, пиперазинил, гомопиперазинил, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-O-Z2-, -O-Z2-Q-, в которых Q означает простую связь, -O-Z3 и -N(R3)-Z3-, Z1, Z2 и Z3 означают независимо простую связь или линейный или разветвленный алкилен с 1-6 атомами углерода, предпочтительно Z1, Z2 и Z3 означают -(СН2)m-, причем m - это целое число, равное от 0 до 6, R6 означает атом водорода или группу ОН, или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к области получения антиоксидантов для каучуков эмульсионной полимеризации. .

Изобретение относится к N-монозамещенным неоалканамидам в которых заместитель на азоте является циклическим таким, как арил или циклоалкил, которые представляют собой новые химические соединения, обладающие существенными свойствами против насекомых.
Изобретение относится к области получения композиций, которые входят в состав битумов, используемых при строительстве дорог любых категорий, для обустройства дорожных покрытий, для выполнения ямочного ремонта, получения холодного асфальта и для других видов дорожно-ремонтных и строительных работ.

Изобретение относится к компонентам для асфальтобетонных покрытий, а именно - к аминосодержащим битумным эмульгаторам. .

Изобретение относится к адгезионным присадкам, которые используются в асфальтобетонных смесях. .
Наверх