Способ получения монокристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина
Владельцы патента RU 2580326:
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) (RU)
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к производству монокристаллов биологически активных веществ, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза фармацевтических соединений, а именно к способу получения монокристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина. Способ получения монокристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина осуществляют путем растворения пара-ацетотолуидина в растворителе, содержащем этанол, с последующим испарением растворителя. При этом исходное вещество растворяют в смеси этанол - вода в соотношении 7:3 до насыщения с последующим испарением растворителя из слоя раствора, не превышающего 3 мм. Технический результат - получение монокристаллической формы п-ацетотолуидина ромбической формы. 2 табл., 2 пр.
Область техники
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности, к производству монокристаллов биологически активных веществ, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза фармацевтических соединений. Более конкретно, улучшенный способ получения монокристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина.
Уровень техники
п-Ацетотолуидин является прекурсором для множества веществ в органическом синтезе и активно применяется в производстве фармацевтических веществ и красителей. Кроме того, широкое применение п-ацетотолуидина находит в производстве илидов - целого класса органических веществ, которые активно применяются в химической промышленности. (Maghsoodlou М.Т. et al. An Efficient Synthesis of Stable Phosphorus Ylides Derived from Triphenylphosphine, Dialkyl Acetylenedicarboxylates, and an NH-Acid // Phosphorus. Sulfur. Silicon Relat. Elem. 2006. Vol. 181, №4. P. 865-877).
В литературе описаны следующие методы получения орторомбической формы п-ацетотолуидина: из ДМСО и из этанола медленным испарением растворителя (Haisa М. et al. The crystal and molecular structures of p-aminoacetanilide and p-methylacetanilide // Acta Crystallogr. Sect. В Struct. Crystallogr. Cryst. Chem. 1977. Vol. 33, №8. P. 2449-2454; Hathwar V.R. et al. Transferability of Multipole Charge Density Parameters for Supramolecular Synthons: A New Tool for Quantitative Crystal Engineering // Cryst. Growth Des. 2011. Vol. 11, №2. P. 616-623). В обоих случаях было отмечено получение смеси моноклинного и ромбического п-ацетотолуидина, что серьезно ограничивает возможность применение данных методик для получения монокристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина (Haisa М. et al. The crystal and molecular structures of p-aminoacetanilide and p-methylacetanilide // Acta Crystallogr. Sect. В Struct. Crystallogr. Cryst. Chem. 1977. Vol. 33, №8. P. 2449-2454; Hathwar V.R. et al. Transferability of Multipole Charge Density Parameters for Supramolecular Synthons: A New Tool for Quantitative Crystal Engineering // Cryst. Growth Des. 2011. Vol. 11, №2. P. 616-623).
Ромбическая форма является метастабильной формой п-ацетотолуидина. Учитывая множественные данные о более высокой реакционной способности метастабильных форм различных веществ, получение чистой фазы ромбической формы п-ацетотолуидина является важной задачей (Hilfiker R. Polymorphism // Polymorph. Pharm. Ind. / ed. Hilfiker R. Weinheim, FRG: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2006. P. 1-414; Llinas A., Goodman J.M. Polymorph control: past, present and future. // Drug Discov. Today. 2008. Vol. 13, №5-6. P. 198-210.).
Общим недостатком перечисленных методов получения ромбической формы п-ацетотолуидина является появление значительного количества кристаллов моноклинной формы ацетотолуидина, что доказано методом порошковой и монокристальной дифракции.
Раскрытие изобретения
Задача изобретения состоит в создании способа получения монокристаллов только ромбической формы п-ацетотолуидина, техническим результатом которого является получение монокристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина из раствора этанол - вода в соотношении 7:3 без примеси моноклинной формы п-ацетотолуидина.
Поставленная задача решена созданием способа, в котором: пара-ацетотолуидин растворяют в смеси этанол - вода (7:3) до насыщения с последующим испарением растворителя из слоя раствора, не превышающего 3 мм
Осуществление способа
Пример 1.
Для получения насыщенного раствора в заранее приготовленном растворителе объемом 1,2 мл - смеси этанола с водой (960±2 мкл 96% этанола + 240±2 мкл воды (7:3) этанол : вода) растворяли 35 мг п-ацетотолуидина в течение 15 мин при комнатной температуре 23±3°С.
Были исследованы растворители этанол: вода с объемными долями 1:0, 9:1, 8:2, 7:3, 6:4. После полного растворения п-ацетотолуидина часть раствора в виде капли разных объемов: 50-200 мкл помещали на поверхность стекла, поверхность которого модифицирована пленкой "Parafilm". Модификация заключается в обтягивании стекла тонким слоем пленки "Parafilm" для предотвращения растекания капли по стеклу и образования необходимой толщины слоя исследуемого раствора (1-10 мм в зависимости от растворителя). Каплю раствора оставляли при комнатной температуре испаряться при атмосферном давлении. Через 15±3 мин в капле наблюдалось появление первых кристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина. После полного испарения растворителя (еще 15±3 мин) на поверхности стекла (пленки "Parafilm") наблюдались отдельные кристаллы ромбической формы п-ацетотолуидина правильной формы.
Результаты использования разных соотношений спирт - вода для приготовления растворителя приведены в таблице 1.
Таблица 1
Кристаллические продукты исследовали методами рентгенофазового анализа (дифрактометр Bruker D8 Discover с излучением CuKα, графитовым монохроматором и двухкоординатным газоионизационным детектором) и методами рентгеноструктурного анализа (Oxford Diffraction Gemini R Ultra diffractometer, Mo Kα излучение). Расшифровка и анализ полученных данных проводилась с использованием структурных данных из Кембриджского банка данных (CSD) и программ: CrysAlis PRO; SHELXS97, SHELXL97, Olех2 v1.2, Mercury 3.0, Platon и CrystalExplorer.
Пример 2.
В заранее приготовленном растворителе объемом 12 мл - смеси этанола с водой (9,6±0.2 мл 96% этанола + 2,4±0.2 мл воды (7:3 этанол : вода)) растворяли 350 мг п-ацетотолуидина в течение 15 мин при комнатной температуре 23±3°С.
Был использован растворитель этанол: вода с объемными долями 7:3. После полного растворения п-ацетотолуидина часть раствора помещалась в чашку Петри ровным слоем в 3 мм, что соответствует объему 6±1 мл. Раствор оставляли при комнатной температуре испаряться при атмосферном давлении. После полного испарения растворителя (30 мин) на поверхности стекла чашки Петри наблюдались отдельные кристаллы ромбической формы п-ацетотолуидина правильной формы. В работе было проверено использование разной толщины слоя: 1, 2, 3, 5, 10 мм.
Результаты исследования кристаллизации из растворов с разной толщиной слоя приведены в таблице 2
Кристаллические продукты исследовали методами рентгенофазового анализа (дифрактометр Bruker D8 Discover с излучением CuKα, графитовым монохроматором и двухкоординатным газоионизационным детектором) и методами рентгеноструктурного анализа (Oxford Diffraction Gemini R Ultra diffractometer, Mo Kα излучение). Расшифровка и анализ полученных данных проводилась с использованием структурных данных из Кембриджского банка данных (CSD) и программ: CrysAlis PRO; SHELXS97, SHELXL97, Olех2 v1.2, Mercury 3.0, Platon и CrystalExplorer.
Способ получения монокристаллов ромбической формы п-ацетотолуидина, включающий растворение пара-ацетотолуидина в растворителе, содержащем этанол, с последующим испарением растворителя, отличающийся тем, что исходное вещество растворяют в смеси этанол - вода в соотношении 7:3 до насыщения с последующим испарением растворителя из слоя раствора, не превышающего 3 мм.
