Противоопухолевое терапевтическое средство

Авторы патента:

НАРИТА Юсуке (JP)

ФУНАХАСИ Ясухиро (JP)

МАЦУИ Дзундзи (JP)

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/47 - хинолины; изохинолины

A61K31/437 - гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин

Владельцы патента RU 2580609:

ЭЙСАЙ Ар ЭНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. (JP)

Группа изобретений относится к медицине. Описано противоопухолевое терапевтическое средство для комбинированного применения соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и соединения, представленного формулой (II):

где R¹ представляет собой C₃циклоалкил, R² представляет собой атом водорода и R³ представляет собой атом хлора. Средство проявляет исключительное противоопухолевое действие по сравнению с тем, когда данные соединения применяют по отдельности. 5 н.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к противоопухолевому терапевтическому средству для комбинированного применения соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении киназы, и соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении BRAF. Конкретнее, настоящее изобретение относится к противоопухолевому терапевтическому средству для совместного применения соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении мульти-тирозинкиназы, и N-(3-{[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]карбонил}-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида (PLX4032).

Предпосылки изобретения

[0002]

где R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_3-8циклоалкил, R² представляет собой атом водорода или C_1-6алкокси, и R³ представляет собой атом водорода или атом галогена.

[0003] Соединение, представленное формулой (I), обладает антиангиогенными действиями (патентная литература 1), ингибирующим действием (патентная литература 2-5) в отношении тирозинкиназ, которые, как сообщается, включаются в злокачественное перерождение опухолей (непатентная литература 1-5) и т.п.; и известно в качестве терапевтического средства против различных видов опухолей, таких как рак щитовидной железы, рак легкого, меланома, рак эндометрия, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак почки, глиома, рак печени и рак яичников.

[0004] При этом N-(3-{[5-(4-хлорфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]карбонил}-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамид представляет собой соединение, представленное формулой (II), которое известно в качестве сильного ингибитора активности BRAF-киназы (патентная литература 6). Данное соединение относится к PLX4032, который в настоящее время разрабатывают в качестве терапевтического средства против опухоли, такой как меланома.

[0005] В основном, противоопухолевые терапевтические средства часто неэффективны для всех пациентов при их применении по отдельности. Таким образом, в настоящее время предприняты попытки для повышения показателя эффективности лечения с помощью комбинации множества противоопухолевых средств (патентная литература 7-9).

Перечень ссылок

Патентная литература

[0006] Патентная литература 1: опубликованная заявка на патент США № 2004-053908.

Патентная литература 2: опубликованная заявка на патент США № 2004-253205.

Патентная литература 3: опубликованная заявка на патент США № 2010-105031.

Патентная литература 4: опубликованная заявка на патент США № 2009-209580.

Патентная литература 5: опубликованная заявка на патент США № 2009-264464.

Патентная литература 6: WO 2007/002325.

Патентная литература 7: WO 2009/140549.

Патентная литература 8: опубликованная заявка на патент США № 2004-259834.

Патентная литература 9: патент США № 6217866.

Непатентная литература

[0007] Непатентная литература 1: Lasota et al., “Mutations in Exons 9 and 13 of KIT Gene Are Rare Events in Gastrointestinal Stromal Tumors”, American Journal of Pathology, vol.157, p.1091-1095, 2000.

Непатентная литература 2: Berdel et al., “Recombinant Human Stem Cell Factor Stimulates Growth of a Human Glioblastoma Cell Line Expressing c-kit Protooncogen1”, Cancer Research, vol.52, p.3498-3502, 1992.

Непатентная литература 3: Lennartsson et al., “The stem cell factor receptor/c-Kit as a drug target in cancer", Current Cancer Drug Targets, vol.6, p.65-75, 2006.

Непатентная литература 4: Turner et al., “Fibroblast growth factor signaling: from development to cancer”, Nature Reviews Cancer, vol.10, p.116-129, 2010.

Непатентная литература 5: Wells et al, “Targeting the RET Pathway in Thyroid Cancer”, Clinical Cancer Research, vol.15, p.7119-7123, 2009.

Краткое описание изобретения

Техническая задача

[0008] Однако терапевтические эффекты, о которых уже сообщалось, достигнутые с помощью комбинации множества противоопухолевых терапевтических средств, были недостаточными, и, следовательно, ожидалась разработка новой комбинированной терапии с применением противоопухолевых терапевтических средств.

Решение задачи

[0009] Принимая во внимание указанные обстоятельства, авторы настоящего изобретения при интенсивном изучении обнаружили, что при введении пациенту, страдающего опухолью, комбинации соединения, представленного формулой (I), и соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении киназы, неожиданно достигается исключительное противоопухолевое действие, таким образом, дополняя настоящее изобретение.

[0010] То есть настоящее изобретение обеспечивает пункты с [1] по [8] ниже.

[1] Противоопухолевое терапевтическое средство для комбинированного применения:

соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли:

где R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_3-8циклоалкил,

R² представляет собой атом водорода или C_1-6алкокси, и

R³ представляет собой атом водорода или атом галогена; и

соединения, представленного формулой (II):

[2] Противоопухолевое терапевтическое средство для совместного или раздельного введения соединения, представленного вышеприведенной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и соединения, представленного вышеприведенной формулой (II).

[3] Противоопухолевое терапевтическое средство, содержащее соединение, представленное вышеприведенной формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, представленное вышеприведенной формулой (II).

[4] Соединение, представленное вышеприведенной формулой (II), для терапии опухоли с помощью комбинированного применения с соединением, представленным вышеприведенной формулой (I), или его фармацевтически приемлемой солью.

[5] Соединение, представленное вышеприведенной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль для терапии опухоли с помощью комбинированного применения с соединением, представленным вышеприведенной формулой (II).

[6] Способ лечения опухоли, где в комбинации применяют соединение, представленное вышеприведенной формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, представленное вышеприведенной формулой (II).

[7] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное вышеприведенной формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, соединение, представленное вышеприведенной формулой (II), и наполнитель.

[8] Набор, включающий: фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное вышеприведенной формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль и наполнитель; и фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное вышеприведенной формулой (II), и наполнитель.

[0011] Соединение, представленное вышеприведенной формулой (I) представляет собой предпочтительно одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из

4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида:

4-[3-хлор-4-(метиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида:

4-[3-хлор-4-(этиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида:

N6-метокси-4-(3-хлор-4-{[(циклопропиламино)карбонил)амино]фенокси}-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида:

N6-метокси-4-(3-хлор-4-{[(этиламино)карбонил]амино}фенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида:

а также более предпочтительно

4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида:

(в дальнейшем в данном документе также иногда выражено как соединение A).

Полезные эффекты изобретения

[0012] Настоящее изобретение обеспечивает противоопухолевое терапевтическое средство для комбинированного применения соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении мульти-тирозинкиназы, и соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении активности BRAF-киназы. Такое противоопухолевое терапевтическое средство проявляет исключительное противоопухолевое действие по сравнению со случаями, когда такие соединения применяли по отдельности, и проявляет противоопухолевые действия в отношении различных форм рака.

Краткое описание фигур

[0013] Фигура 1 представляет собой график, показывающий комбинированное действие соединения A и PLX4032 на животной модели, в которую трансплантировали линию клеток меланомы человека (A375).

Фигура 2 представляет собой график, показывающий относительный объем опухоли в каждой группе на 23-й день после начала введения.

Описание вариантов осуществления

[0014] Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно получить с помощью способа, описанного в патентной литературе 1. Дополнительно, соединение, представленное формулой (II) (в дальнейшем в данном документе также упоминается просто как PLX4032), по настоящему изобретению можно получить с помощью способа, описанного в патентной литературе 6.

[0015] Также соединение, как известно, обладающее ингибирующим действием в отношении BRAF, можно применять в качестве противоопухолевого терапевтического средства по настоящему изобретению вместо PLX4032. Примеры такого соединения включают 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]фенокси}-N-метилпиридин-2-карбоксамид 4-метилбензолсульфонат (сорафениб),

1-метил-5-({2-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]пиридин-4-ил}окси)-N-[4-(трифторметил)фенил]-1H-бензимидазол-2-амин (RAF-265),

5-(2-{4-[2-(диметиламино)этокси]фенил}-4-пиридин-4-ил-1H-имидазол-5-ил)индан-1-он оксим (SB-590885),

1-N-(4-хлорфенил)-6-метил-5-N-[3-(9H-пурин-6-ил)пиридин-2-ил]изохинолин-1,5-диамин (в дальнейшем в данном документе сокращают как аминоизохинолин),

и [3-(3-гидрокси-5-метилфенил)-4-(2-{[(2S)-2-гидроксипропил]амино}пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил]ацетонитрил (PF-0419789),

Сорафениб, RAF-265, SB-590885, аминоизохинолин и PF-0419789 каждый можно получить с помощью способов, описанных в WO2000/041698, опубликованной заявке на патент США № 2007-0049622, WO 2002/024680, WO 2008/153947 и WO 2007/105058, соответственно.

[0016] Примеры фармацевтически приемлемой соли включают соли на основе неорганических кислот, соли на основе органических кислот, соли на основе неорганических оснований, соли на основе органических оснований и соли на основе кислых или основных аминокислот.

[0017] Предпочтительные примеры солей на основе неорганических кислот включают соли на основе хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Предпочтительные примеры солей на основе органических кислот включают соли на основе уксусной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.

[0018] Предпочтительные примеры солей на основе неорганических оснований включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; соль алюминия и аммонийную соль. Предпочтительные примеры солей на основе органических оснований включают соли на основе диэтиламина, диэтаноламина, меглумина, N,N-дибензилэтилендиамина и т.п.

[0019] Предпочтительные примеры солей на основе кислых аминокислот включают соли на основе аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п. Предпочтительные примеры солей на основе основных аминокислот включают соли на основе аргинина, лизина, орнитина и т.п.

[0020] Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли на основе органических кислот.

[0021] Противоопухолевое терапевтическое средство по настоящему изобретению можно вводить перорально в форме твердого состава, такого как таблетка, гранула, мелкая гранула, порошок или капсула, или в форме жидкости, геля, сиропа или т.п.

[0022] Дополнительно, противоопухолевое терапевтическое средство по настоящему изобретению можно вводить парентерально в форме инъекции, суппозитория, мази, горячего компресса или т.п.

[0023] Доза соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли может быть соответствующим образом выбрана в зависимости от степени симптомов, возраста, пола и массы тела пациента, разницы в чувствительности, пути, времени и интервала введения, типа фармацевтического состава и/или т.п. Как правило, в случаях перорального введения взрослому (масса тела 60 кг) доза составляет от 1 до 600 мг, предпочтительно от 5 до 400 мг в день, более предпочтительно от 5 до 200 мг. Возможно введение за один раз, или разделив на 2 или 3 раза в день.

[0024] Доза PLX4032 может быть соответствующим образом выбрана как в случае, описанном выше. Как правило, в случаях перорального введения взрослому (масса тела 60 кг) доза составляет от 1 до 2000 мг, предпочтительно от 100 до 1500 мг, более предпочтительно от 240 до 1200 мг в день. Возможно введение за один раз, или разделив на 2 или 3 раза в день.

[0025] В случаях когда получают пероральный твердый состав, наполнитель и, при необходимости, связующее, разрыхлитель, смазочное средство, красящее вещество, ароматизирующее средство и/или подобное могут быть добавлены к основному компоненту, то есть к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и PLX4032 с получением, соответственно, таблетки, гранулы, мелкой гранулы, порошка, капсулы или т.п. в соответствии с общепринятым способом.

[0026] Примеры наполнителя включают лактозу, кукурузный крахмал, белый мягкий сахар, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния. Примеры связующего включают поливиниловый спирт, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Примеры смазочного средства включают стеарат магния, тальк и кремнезем. Примеры красящего вещества включают оксид титана, полуторный оксид железа, желтый полуторный оксид железа, кошениль, кармин и рибофлавин. Примеры ароматизирующего средства включают какао-порошок, аскорбиновую кислоту, винную кислоту, масло перечной мяты, борнеол и порошок корицы. Такие таблетки и гранулы при необходимости могут быть покрыты.

[0027] В случаях когда получают инъекцию, регулятор pH, буферирующее средство, суспендирующее средство, солюбилизатор, стабилизатор, изотонирующее средство, консервант и/или подобное при необходимости можно добавлять к основному компоненту с получением внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции или внутривенной капельной инфузии. При необходимости таковые могут быть получены в виде лиофилизированных продуктов с помощью общепринятых способов.

[0028] Примеры суспендирующего средства включают метилцеллюлозу, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, гуммиарабик, порошкообразный трагакант, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и полиоксиэтиленсорбитана монолаурат.

[0029] Примеры солюбилизатора включают полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло, полисорбат 80, никотинамид, полиоксиэтиленсорбитана монолаурат, полиэтиленгликолевый и глицериновый сложный эфир жирной кислоты.

[0030] Примеры стабилизатора включают сульфит натрия и метабисульфит натрия. Примеры консерванта включают метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол и хлорокрезол.

[0031] Противоопухолевое терапевтическое средство по настоящему изобретению может быть получено путем раздельного составления соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и PLX4032, при этом оба могут быть введены либо одновременно, либо по отдельности. Дополнительно, два состава можно помещать в одну упаковку, чтобы обеспечить так называемый набор составов. Дополнительно, оба соединения могут содержаться в одном составе.

[0032] Тип опухоли, которую нужно вылечить посредством противоопухолевого терапевтического средства по настоящему изобретению, не ограничен, и его примеры включают формы рака, такие как фиброма, липома, миксома, хондрома, остеома, ангиома, гемангиоэндотелиома, лимфома, миелома, миелоидная опухоль, злокачественная гистиоцитарная лимфома, ретикулосаркома, меланома, миома, неврома, глиома, невринома, саркома, остеосаркома, миома, фибросаркома, папиллома, аденома, цистома, опухоль головного мозга, цервикальный рак, рак языка, фарингеальный рак, ларингеальный рак, рак щитовидной железы, рак пищевода, рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак тонкого кишечника в двенадцатиперстной кишке, тощей кишке, подвздошной кишке и т.п., рак толстого кишечника в толстой кишке, слепой кишке, прямой кишке и т.п., рак мочевого пузыря, рак почки, рак печени, рак желчного пузыря, рак предстательной железы, рак матки, рак шейки матки и рак яичника, их смешанные опухоли и опухолевые метастазы.

Промышленная применимость

Примеры

[0033] Настоящее изобретение описывается более подробно с помощью примеров ниже.

[0034] Пример 1. Ингибирующее действие комбинированного применения соединения A и PLX4032 в отношении пролиферации опухоли в линии клеток меланомы человека (A375)

Используя пять бестимусных мышей в одной группе (CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj, самка, Charles River Laboratories Japan, Inc.), оценивали противоопухолевое действие при введении соединения A, PLX4032 или обоих данных соединений. Линию клеток меланомы A375 (ATCC), полученную от человека, суспендировали в PBS (Wako Pure Chemical Industries, Ltd) при плотности 5×10⁶ клеток/мл с последующим тщательным перемешиванием. Полученную смесь трансплантировали подкожно в правый бок каждой мыши в количестве 0,1 мл. Через четырнадцать дней после трансплантации измеряли большую ось и малую ось опухоли с помощью цифрового штангенциркуля (штангенциркуль Digimatic(TM), Mitsutoyo Corporation). Мышей группировали так, чтобы среднее значение объема опухоли было приблизительно равным между группами. Также объем опухоли рассчитывали по формуле ниже.

Объем опухоли (мм³) = большая ось (мм) × малая ось (мм) × малая ось (мм)/2

[0035] Соединение A растворяли в очищенной воде при концентрации 1 мг/мл. Также растворяли PLX4032 в ДМСО при концентрации 200 мг/мл. Дополнительно, полученный раствор разбавляли в 20 раз 1% водным раствором метилцеллюлозы с получением суспензии PLX4032 10 мг/мл.

[0036] Формировали контрольную группу, группу соединения A, группу PLX4032 и группу комбинации соединения A и PLX4032 (в дальнейшем в данном документе выражается как группа комбинации). Водный раствор соединения A или суспензии PLX4032 вводили мышам перорально в группе соединения A или группе PLX4032, соответственно, один раз в день при 10 мл/кг. Мышам из группы комбинации перорально вводили каждый из растворов вышеуказанных лекарственных средств один раз в день при 10 мл/кг. Период введения составлял 23 дня. При этом введение мышам контрольной группы не проводилось.

[0037] Объем опухоли измеряли в первый день введения и на 2-й, 5-й, 7-й, 9-й, 12-й, 14-й, 16-й, 19-й, 21-й и 23-й дни после начала введения. Каждый день измерения рассчитывали соотношение объема опухоли относительно объема опухоли в первый день введения в виде относительного объема опухоли (в дальнейшем в данном документе выражается как RTV). Кроме того, рассчитывали среднее значение RTV мышей в каждой группе. Изменения среднего значения RTV с течением времени показано в таблице 1 и на фигуре 1, а также значение для каждой группы на день 23 показано на фигуре 2.

[0038]

Таблица 1
	День 2	День 5	День 7	День 9	День 12
Контрольная группа	1,80	3,47	5,29	6,52	8,77
Группа соединения A	1,77	2,62	3,40	3,85	5,12
Группа PLX4032	0,98	0,94	1,00	1,13	1,46
Группа комбинации	0,90	0,84	0,77	0,75	0,78
	День 14	День 16	День 19	День 21	День 23
Контрольная группа	10,66	11,95	15,49	17,29	19,31
Группа соединения A	5,40	6,30	7,89	9,16	10,17
Группа PLX4032	1,38	1,52	1,63	1,80	1,93
Группа комбинации	0,69	0,63	0,55	0,56	0,48

1. Противоопухолевое терапевтическое средство для комбинированного применения:
4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли:
, и
соединения, представленного формулой (II):

2. Противоопухолевое терапевтическое средство для совместного или раздельного введения:
4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли:
, и
соединения, представленного формулой (II):

3. Противоопухолевое терапевтическое средство, содержащее:
4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль:
, и
соединение, представленное формулой (II):

4. Противоопухолевая фармацевтическая композиция, содержащая:
4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль:
, и
соединение, представленное формулой (II):
, и носитель.

5. Метод лечения опухоли, в котором
4-[3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси]-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль:
, и
соединение, представленное формулой (II):
, вводят в комбинации.

Похожие патенты:

Производное аминопиразола // 2580543

Изобретение относится к соединению, которое имеет изображенную ниже формулу (I), или к его фармакологически приемлемой соли. Данное соединение может ингибировать киназы семейства рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) в раковых тканях.

Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора // 2580320

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y означает 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота; R2 выбирают из OR14 и NR6R7; каждый из R6 и R7 независимо выбирают из H, C1-C12 алкила, C3-C12 циклоалкила, 6-членного гетероцикла, содержащего 1 атом азота, или бензила, где указанные алкил, циклоалкил или бензил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -F, -OR8, -NR12SO2R13, -C(=O)NR12R13, или R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют 5-6 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота, и указанное 5-6 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -ОН; R8 выбирают из водорода и C1-C12 алкила, и каждый из R12, R13 и R14 независимо выбирают из H и C1-C12 алкила, где указанный алкил необязательно замещен -OH; или их таутомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям.

Рекомбинантная плазмида рсрg-сytda/upp для экспресси гибридного белка цитозиндезаминаза-урацилфосфорибозил трансфераза, рекомбинантная плазмида рсрg-сytda/upp/vp22 для экспрессии гибридного белка цитозиндезаминаза-урацилфосфорибозил трансфереза-vp22, лечебная композиция для терапии онкологических заболеваний и способ ее применения // 2580220

Группа изобретений относится к области биотехнологии. Представлена рекомбинантная плазмида pCpG-CytDA/upp с нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 1, обеспечивающая экспрессию гибридного белка цитозиндезаминаза E.coli-урацилфосфорибозил трансфераза.

Модифицированные пептиды melk и содержащие их вакцины // 2580035

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммуногенным эпитопам MELK, и может быть использовано в медицине для лечения пациента, страдающего раком или эндометриозом.

Антитела против notch2 и способы их применения // 2580029

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителам, которые связывают Notch2. Заявлены моноклональные антитела, которые специфически связываются с доменом Lin12/Notch Repeat (LNR)-А и доменом гетеродимеризации (HD)-С отрицательной регуляторной области (NRR) Notch2 и ингибируют передачу сигнала Notch2.

Агенты, связывающие рецептор "frizzled", и их применение // 2579897

Изобретение относится к области биотехнологии и иммунологии. Предложены новые противораковые антитела, которые связываются с рецептором “frizzled” человека.

Способ производства лактоферрина, фракция, содержащая лактоферрин, и ее применения // 2579661

Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложены способ производства лактоферрина, фракция, содержащая лактоферрин, и ее применения.

Ингибиторы активности акт // 2579513

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый R1 и R2 независимо выбирают из водорода, C1-С10алкила, необязательно замещенного ОН и OR3, где R3 представляет собой С1-С10алкил, или R1 и R2 вместе представляют собой оксо или необязательно C1-С10алкила О-замещенный оксим; W представляет собой О, NR′ или CRaRb, где R′ представляет собой либо водород, либо C1-С10алкил; X либо отсутствует, либо представляет собой CR4R5, где каждый Ra, Rb, R4 и R5 независимо выбирают из заместителей, указанных для R1 и R2; Y и Z независимо представляют собой замещенный или незамещенный азот или углерод (заместители для которых указаны в п.1 формулы изобретения), или Y и Z вместе образуют необязательно замещенный пиразолил, имидазолил, пиримидинил, 1,2,4-триазолил (заместители для которых указаны в п.1 формулы изобретения); R7a и R7b представляют собой Н; R6a и R6b представляют собой Н или R6a и R6b могут быть объединены с образованием С3-С6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6алкила и ОН; Су выбирают из C1-6алкил(С3-С8)циклоалкила, фенила, пиридинила и тиенила; m равен 0 или 1; R8 представляет собой F.

Композиция и способ лечения болезненных состояний кожи // 2578979

Изобретение относится к композиции для лечения болезненного состояния, выбранного из бородавок, molluscum contagiosum, келоида и рака кожи, которая содержит имиквимод в конечной концентрации от 8% до 0,1% (масс.) и тазаротен в конечной концентрации от 0,1% до 0,001% (масс.).

Способ лечения рака легкого // 2578963

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении больных с мелкоклеточным раком легкого или низкодифференцированной формой немелкоклеточного рака легкого.

Производное аминопиразола // 2580543

Ингибиторы активности акт // 2579513

1-гидроксиимино-3-фенил-пропаны // 2579114

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям.

Композиция и способ лечения болезненных состояний кожи // 2578979

Замещенные производные азола, фармацевтическая композиция, содержащая эти производные, и способы лечения болезни паркинсона с применением этих производных // 2578596

Изобретение относится к замещенному производному азола, представленному следующей формулой (I), 3-(4-бензилокси-3,5-диметил-фенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты, 3-(4-проп-2-инил-оксифенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты или 2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропионамиду или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из группы, состоящей из С4-С15 арилакила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторалкокси, -NO2, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н, -ОН и -C=N-OH; С4-С15 гетероарилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси; линейного, разветвленного или циклического C1-С10 алкила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С3-алкилокси, C1-С3 алкилтио, карбамата, трет-бутил-ОС(=O)NH-, -NH3 +, -NH2, -ОН, -С(=O)ОСН2СН3, -NHC(=O)NH2, трифторметилсульфанила, трифторметила и -CN; где когда R представляет собой С4-C15-гетероарилалкил, гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из имидазола, хлортиофена, бензотиазола, пиридина, хинолина, бензотриазола, изоксазола, фурана, N-оксопиридина, N-метилпиридина и бензо[1,3]диоксола, и когда R обозначает С4-С15 арилалкил, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, фенилокси, бензилокси и нафталинила, Y выбран из группы, состоящей из О и N - R1, R1 обозначает заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; R2 выбран из группы, состоящей из Н и галогена; А выбран из группы, состоящей из О и S; В представляет собой С; Z выбран из группы, состоящей из имидазола, пирролидина и тетразола, незамещенных или замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, карбамата, линейного или разветвленного C1-С4 алкила, галогена, NO2, CF3, CN и фенила; -OC(=O)NR3R4; NC(=NH)NH2 и -NC(=O)NH2; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н; C1-С5 алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH2 и NR7R8; пиперидина, пиперазина и диазепана, незамещенных или замещенных C1-С3 алкилом, или R3 и R4 вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, пирролидин, триазол, тетразол, диазепан или морфолин, незамещенные или замещенные C1-С3 алкилом; каждый из R7 и R8 обозначает по меньшей мере один заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; каждый m и n независимо обозначает 0 или 1.

N-гидрокси-бензамиды для лечения рака // 2577861

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет собой -СН2-, атом кислорода или -NR4; R1 представляет собой атом водорода или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-С6-алкил при условии, что X представляет собой -СН2- или атом кислорода; R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза атомом галогена, нитро, циано; пиридин-2-ил, незамещенный или замещенный один раз нитро; пиримидин-2-ил, незамещенный или замещенный один или два раза C1-С6-алкилом, трифторметилом, С1-С6-алкокси, фенокси, пиридинилом, C1-С6-алкилпиридинилом, C1-С6-алкоксипиридинилом, галогенопиридинилом, морфолинилпиридинилом, нафтилом, хинолинилом, фенилом или замещенным фенилом, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-C6-алкилом, атомом галогена, C1-C6-диалкиламино, С1-С6-алкокси, трифторметилом или фенокси; хиназолин-2-ил, замещенный один раз атомом галогена; фенилкарбонил, замещенный один или два раза атомом галогена, трифторметилом, C1-С6-алкокси или фенилом; пиридинилалкенилкарбонил, где алкенил содержит от 1 до 6 атомов углерода; пиридинилалкоксикарбонил, где алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода; алкилсульфонил, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода; фенилсульфонил, где фенил замещен один или два раза атомом галогена, трифторметилом, трифторметокси, C1-С6-алкокси; или пиридинилсульфонил; R4 представляет собой атом водорода или С1-С6-алкил; или их фармацевтически приемлемым солям.

Антиангиогенная терапия для лечения ранее подвергавшегося лечению рака молочной железы // 2576027

Изобретение относится к области медицины и предназначено для лечения больного с диагнозом ранее подвергавшегося лечению тройного негативного метастатического рака молочной железы.

Соединения, пригодные для лечения спида // 2575845

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, где означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, Т и U представляют собой N или С, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, для изготовления лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

Липосома, имеющая внутреннюю водную фазу, содержащую соль сульфобутилового эфира циклодекстрина // 2575793

Изобретение относится к медицине и заключается в липосоме, содержащей бислойную мембрану и внутреннюю водную фазу. Внутренняя водная фаза содержит соль сульфобутилового эфира циклодекстрина, образованную сульфобутиловым эфиром циклодекстрина с одним или более из гидроксида аммония, триэтиламина и триэтаноламина, и активное вещество, выбранное из винорелбина, винкристина, топотекана и иринотекана.

Липосома, имеющая внутреннюю водную фазу, содержащую соль сульфобутилового эфира циклодекстрина // 2575793

Ингибиторы активности акт // 2579513