Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ



Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ
Водосовместимые полимерные композиции для доставки биологически активных веществ

 


Владельцы патента RU 2580649:

Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственный центр "Амфион" (RU)

Изобретение относится к медицине и заключается в наноразмерном носителе для доставки биологически активных веществ, который представляет собой мицеллы, состоящие из амфифильных полимеров с формулой Н-(--М--)-S-R и молекулярной массой 1-30 кДа, где (--М--) является гидрофильной частью, состоящей из мономеров, выбранных из группы: N-винилпирролидон, N-изопропилакриламид, N-(2-гидроксипропил)метакриламид, этиленамин, 2-аллилоксибензальдегид, акриламид, N-диалкилакриламид, акриловая и метакриловая кислота и их эфиры. R является гидрофобной частью со структурой -(С8-19 алкил)-СН2-Х, где X выбирается из Н, ОН, NH2 или NH3Cl. Изобретение касается также наноразмерной формы для доставки активных веществ. Технический результат заключается в высокой емкости включения активных веществ в носитель и комплексообразовании. Изобретение способствует стабилизации активных веществ при хранении, позволяет преодолевать физиологические барьеры и обеспечивает продолжительное высвобождение в организме. Также достигается контроль распределения и высвобождения активных веществ. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 12 табл., 3 ил., 8 пр.

 

Область техники

Изобретение относится к фармакологии и медицине, а именно к способам получения композиций на основе биологически активных веществ (растительные экстракты, витамины, гиалуроновая кислота, лубрицин, салициловая кислота и др.) в виде наноразмерной надмолекулярной формы на основе амфифильных полимеров.

Предшествующий уровень техники

Известны способы получения липосом, включающих диэфирфосфатидилхолин/холестирин (Deshmukh, D.S. et al. Can intact liposomes be absorbed in the gut? // Life Sciences, 1981, 28 (3), p. 239-242). Известная система доставки обеспечивает защиту инкапсулированных биологически активных веществ от взаимодействия с агрессивными средами организма, но не обеспечивает стабилизацию термо- и светочувствительных растворимых, плохорастворимых и нерастворимых биологически активных веществ, а также их прохождение через различные физиологические барьеры (кишечный, эндотелиальный и пр.). Это объясняется слишком большим размером липосом, неустойчивостью структуры и сложностью проникновения активного вещества сквозь липосомальную среду.

Другим актуальным направлением является получение наночастиц, состоящих, в частности, из внутреннего ядра, образованного структурированными полисахаридами с привитыми на их наружной части жирными кислотами и покрытыми слоем из фосфолипидов (De Miguel I. еу al. Synthesis and characterization of supramolecular biovector (SMBV) specifically designed for the entrapment of ionic molecules // Biochim BiophysActa, 1995, 1237 (1), p. 49-58.).

Одним из наиболее перспективных направлений в разработке систем доставки биологически активных веществ является получение мицелл или лиофилизированных нанодисперсий гидрофобных лекарственных средств, заключенных в амфифильный сополимер, имеющий гидрофильный и гидрофобный полимерные блоки. Такие частицы, включающие биологически активное вещество, имеют размер менее 1 мкм. Примерами таких систем доставки могут служить следующие технические решения: US 8609142 (В2) - в патенте описывается способ получения наночастиц, загруженных различными липофильными лекарственными средствами; US 8568815 (В2) - в патенте описывается метод получения водорастворимого комплекса с куркумином.

Как известно, первостепенное влияние на свойства будущей композиции с биологически активным веществом оказывает выбор полимера. От этого зависят многие физико-химические свойства: размер частиц, степень включения биологически активных веществ в полимерную матрицу, стабильность при хранении, защита от воздействия различных факторов внутри организма (особенно ферментов и др.) и т.д. Но особенно важно, что от вида полимера зависят лекарственные свойства будущего препарата: токсичность, пролонгированность действия, эффективность и многие другие.

Ближайшим аналогом (прототипом) настоящего изобретения, по мнению заявителей, является техническое решение, известное из RU 2325151 (С2). В патенте раскрывается способ получения мицелл или лиофилизированных нанодисперсий гидрофобных лекарственных средств, заключенных в амфифильный сополимер, имеющий гидрофильный и гидрофобный полимерные блоки, представляющие собо, соответственно фрагмент водорастворимого карбоцепного полимера и алифатический радикал. В качестве недостатка известной формы следует отметить тот факт, что для получения частиц используются полимеры, полученные многостадийным методом синтеза, что влечет за собой невозможность достижения высокой степени их очистки. Кроме того, полученные наночастицы обладают недостаточно высокой степенью включения биологически активных веществ, что ограничивает их применение в качестве систем доставки.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка системы доставки (наноразмерного носителя для доставки биологически активных и лекарственных веществ на основе полимерных наночастиц), способствующей повышению эффективности биологически активных веществ при их применении и их стабильности при хранении, не обладающей вышеуказанными недостатками.

Поставленная задача решается при достижении технического результата изобретения - создании биосовместимого, биоразлагаемого наноразмерного носителя для доставки биологически активных и лекарственных веществ на основе полимерных наночастиц, который может быть использован для доставки одного или нескольких различных биологически активных веществ к органам и тканям, как водорастворимых, так и плохо и водонерастворимых, имеет высокую емкость включения биологически активных веществ в наночастицы и комплексообразования, способствует стабилизации биологически активных веществ при хранении, позволяет преодолевать физиологические барьеры и обеспечивать продолжительное высвобождение биологически активных веществ в организме с возможностью контроля распределения и высвобождения биологически активных веществ.

Указанный технический результат достигается путем создания наноразмерного носителя для доставки одного или нескольких различных биологически активных веществ (БАВ), представляющего собой мицеллы, состоящие из амфифильных полимеров общей формулы

в которой

[---М---] - гидрофильная часть, состоящая из одинаковых или нескольких различных нерегулярно упорядоченных мономеров М, выбранных из группы:

где R1 независимо представляет собой Н, С1-4алкил, NH4+ или ион щелочного металла, R - гидрофобная часть общего строения

где X представляет собой Н, ОН, NH2 или NH3Cl,

при этом среднечисловая молекулярная масса (Mn) амфифильного полимера составляет от 1 до 30 кДа.

Достижение указанного технического результата возможно также путем создания наноразмерной формы для доставки БАВ, содержащей, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и наноразмерный носитель, описанный выше.

В некоторых наиболее предпочтительных вариантах ионы щелочных металлов согласно изобретению представляют собой ионы Li, Na или К.

В некоторых вариантах изобретения наноразмерная форма для доставки БАВ содержит, по меньшей мере, одно биологически активное вещество плохо или нерастворимое в воде.

В некоторых других вариантах изобретения наноразмерная форма для доставки БАВ содержит, по меньшей мере, одно биологически активное вещество, хорошо растворимое в воде.

Еще в одних вариантах изобретения наноразмерная форма для доставки БАВ содержит, по меньшей мере, одно биологически активное вещество плохо или нерастворимое в воде и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество, хорошо растворимое в воде.

Описание рисунков

Рис. 1 - пространственная модель наноразмерной формы для доставки биологически активных веществ на основе амфифильных биосовместимых полимеров согласно изобретению.

Рис. 2 - диаграмма кинетики проникновения модельного БАВ через эпителиальный барьер на примере куркумина: «АмфПВП-Куркумин» - полимерная композиция по изобретению на основе амфифильного поли-1М-винилпирролидона и куркумина; «Куркумин» - свободный (не в составе полимерной формы) куркумин.

Рис. 3 - диаграмма кинетики проникновения модельного БАВ через мукозальный барьер на примере рифабутина: «АмфПВП-Риф» - полимерная композиция по изобретению на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона и антибиотика рифабутина; «Риф» - свободный (не в составе полимерной формы) антибиотик рифабутин.

Подробное описание изобретения

Согласно изобретению наноразмерный носитель для доставки биологически активных и лекарственных веществ представляет собой полимерные наночастицы (мицеллы) на основе водорастворимых амфифильных полимеров среднечисловой молекулярной массы от 1 до 30 кДа, образуемые путем самопроизвольной сборки в водной среде.

В основе изобретения лежит использование в качестве амфифильных полимеров водорастворимых линейных карбоцепных полимеров, содержащих один концевой гидрофобный фрагмент R, связанный с основной цепью сульфидной группой.

Общая формула амфифильных полимеров согласно изобретению представляет собой

где

[---М---] - гидрофильная часть - линейный водорастворимый карбоцепной полимер, как это более подробно раскрыто далее в описании и в формуле изобретения;

R - гидрофобная часть, представляющая собой линейный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода в углеродной цепи 9-20, как это более подробно раскрыто далее в описании и в формуле изобретения.

Гидрофильная и гидрофобная части амфифильных полимеров согласно изобретению связаны между собой сульфидной группой S.

Такая структура полимеров обеспечивает свойства образуемых амфифильными полимерами наночастиц:

- благодаря небольшому размеру образуемые наночастицы очень компактны - средний размер частиц для разных образцов полимеров составляет от 50 до 1500 нм - это позволяет лекарственным формам на основе таких наночастиц легко преодолевать физиологические барьеры, в том числе мукозальный, эпителиальный, гистогематический, гематоэнцефалический, что, в свою очередь, позволяет эффективно использовать такие лекарственные формы при трансдермальном, внутривенном, пероральном, сублингвальном, интраназальном, внутриглазном, ингаляционном и других способах введения для доставки биологически активных веществ к органам-мишеням;

- структура амфифильных полимеров по изобретению - с коротким спейсерным фрагментом между гидрофильной и гидрофобной частями - обеспечивает высокую степень включения биологически активных веществ в образуемые наночастицы; кроме того, структура частиц позволяет использовать их для доставки как плохо и нерастворимых в воде биологически активных веществ (путем их включения в ядро образуемых мицелл), так и хорошо растворимых в воде биологически активных веществ (путем комплексного связывания биологически активного вещества с поверхностью мицелл), а также одновременно плохо растворимых, нерастворимых и хорошо растворимых в воде веществ; при этом и включением в ядро, и комплексным связыванием может быть доставлено как одно, так и несколько различных биологически активных веществ (не взаимодействующих друг с другом); это позволяет одновременно доставлять несколько биологически активных веществ в одной лекарственной форме; такая доставка способствует проявлению синергетического действия доставляемых биологически активных веществ и, как следствие, повышению эффективности лечения; Такой синергетический эффект можно достичь при одновременной доставке противоопухолевых лекарственных средств, например доксорубицин + паклитаксел, доксорубицин + навельбин, циспластин + циклофосфамид, или, например, при доставке комбинаций различных анальгетических лекарственных средств, антибиотиков, противогрибковых, противовоспалительных лекарственных средств и др.

- амфифильные полимеры по изобретению являются биосовместимыми и биоразлагаемыми; структура амфифильных полимеров по изобретению позволяет синтезировать их одностадийным способом без дополнительной модификации, что позволяет, во-первых, регулировать среднечисловую молекулярную массу непосредственно в процессе синтеза, в результате чего образуемые мицеллы имеют узкий диапазон размеров, что важно для контроля их распределения и высвобождения биологически активных веществ, а во-вторых, получать готовый продукт с высоким выходом и высокой степенью чистоты (низким количеством примесей), что сводит к минимуму (практически исключает) возможность их токсического воздействия на живой организм; кроме того, возможность использования одностадийного способа синтеза позволяет значительно интенсифицировать процесс получения конечного продукта: снизить временные и энергетические затраты, упростить аппаратное оформление всего процесса, что значительно снижает его стоимость.

- комплексное связывание и включение биологически активных веществ в гидрофобное ядро наночастиц согласно изобретению повышает их стабильность, что позволяет продлить срок годности лекарственных препаратов, упростить режим их хранения; наноразмерные носители согласно изобретению также обеспечивают защиту биологически активных веществ от расщепления и нежелательных взаимодействий в живом организме, в том числе от гидролитического и ферментативного расщепления, например, при внутривенном или пероральном введении, что увеличивает их биодоступность.

Термины и определения

Следующие термины и определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо.

Термин «алкил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода (то есть С1-4 подразумевает от одного до четырех атомов углерода). Примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, но не ограничиваются ими.

Под «биологически активным веществом» (БАВ) подразумевают вещество, обладающее физиологической активностью, т.е. способностью влиять на процессы жизнедеятельности организма человека или животных, вырабатываемое организмом или сходное с ним. Физиологическая активность веществ может рассматриваться как с точки зрения возможности их медицинского применения, так и с точки зрения поддержания нормальной жизнедеятельности организма человека или животных, а также с точки зрения профилактики (предотвращения) возникновения каких-либо нарушений.

Под «лекарственным веществом» подразумевают биологически активное вещество, обладающее лечебными или профилактическими свойствами и предназначенное для изготовления лекарственных средств.

Структура амфифильных полимеров согласно изобретению

Как указывалось выше, общая формула амфифильных полимеров согласно изобретению представляет собой

где

[---М---] - гидрофильная часть - линейный водорастворимый карбоцепной полимер. Количество мономеров в цепи карбоцепного полимера выбирается так, чтобы среднечисловая молекулярная масса (Mn) амфифильного полимера составляла от 1 до 30 кДа. В некоторых но не ограничивающих, вариантах изобретения при этом количество мономеров в цепи может варьировать от 6 до 125.

В качестве линейного водорастворимого карбоцепного полимера наночастицы могут содержать, например, поли-N-винилпирролидон, поли-N-изопропилакриламид, поли-N-(2-гидроксипропил)метакриламид, полиэтиленамин, поли-2-аллилоксибензальдегид, полиакриламид, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поли-N-диалкилакриламид, а также различные их сополимеры.

Амфифильные полимеры согласно изобретению могут представлять собой как гомополимеры, так и сополимеры. В некоторых, но не ограничивающих вариантах изобретения мицеллы состоят из одинаковых амфифильных полимеров.

В данном изобретении термин «амфифильный гомополимер» означает, что полимер состоит из водорастворимого полимерного или неполимерного алифатического гидрофобного фрагментов, причем водорастворимый полимерный фрагмент включает одинаковые по составу и строению повторяющиеся структурные единицы. Амфифильные гомополимеры по изобретению более подробно раскрыты в заявке RU 2014137555, материалы которой полностью являются частью настоящего изобретения.

В данном изобретении термин «амфифильный сополимер» означает, что полимер является статистическим и состоит из водорастворимого полимерного ил неполимерного алифатического гидрофобного фрагментов, причем водорастворимый полимерный фрагмент включает два и более различных структурных звена, которые располагаются в цепи хаотически, поскольку присоединение того или другого мономера к радикалу роста носит случайный характер, случайным является и распределение звеньев по длине макромолекулы статистичекого сополимера. Амфифильные сополимеры по изобретению более подробно раскрыты в заявке RU 2014141950, материалы которой полностью являются частью настоящего изобретения.

Общие формулы некоторых вариантов предлагаемых амфифильных полимеров могут быть представлены следующим образом:

1. Амфифильные производные поли-N-винилпирролидона:

2. Амфифильные производные поли-N-изопропилакриламида:

3. Амфифильные производные поли-N-(2-гидроксипропил) метакриламида:

4. Амфифильные производные полиэтиленамина:

5. Амфифильные производные полиакриламида:

6. Амфифильные производные полиакриловой кислоты и ее эфиров:

7. Амфифильные сополимеры:

Здесь и далее в настоящей заявке R1 независимо представляет собой Н, C1-4алкил, NH4+ или ион щелочного металла. В наиболее предпочтительных вариантах изобретения ион щелочного металла представляет собой ион Li, Na или К.

R - гидрофобная часть амфифильного полимера, представляющая собой линейный или разветвленный алкильный радикал общего строения

где X представляет собой Н, ОН, NH2 или NH3Cl.

Наноразмерная форма доставки биологически активных веществ на основе полимерных наночастиц

Наноразмерные формы (фармацевтические композиции, системы доставки) для доставки плохорастворимых и водонерастворимых биологически активных и лекарственных веществ согласно изобретению получают путем солюбилизации биологически активных веществ водорастворимыми амфифильными полимерами по изобретению методом самоассоциации дифильных веществ в водных средах при критической концентрации их мицелообразования (ККМ) или критической концентрации агрегации (ККА) в водных средах с образованием частиц в виде сферических частиц, имеющих размер от 50 до 1500 нм. При этом векторы гидрофобных фрагментов амфифильных молекул полимера обращены внутрь частиц, образуя внутреннее ядро, которое содержит плохорастворимые или водонерастворимые биологически активные вещества.

Наноразмерные лекарственные формы (фармацевтические композиции, системы доставки) водорастворимых биологически активных веществ образуются путем их комплексного связывания с поверхностью мицелл, образованных водорастворимыми амфифильными полимерами по изобретению. При этом векторы гидрофобных фрагментов амфифильных молекул полимера обращены внутрь частиц (мицелл), образуя внутреннее ядро, а гидрофильные полимерные цепи образуют водорастворимую оболочку данных частиц, комплексно связанную с водорастворимыми БАВ.

Согласно изобретению возможно также создание композиций, содержащих одновременно несколько различных гидрофобных и/или гидрофильных БАВ. При этом векторы гидрофобных фрагментов дифильных молекул полимера обращены внутрь частиц, образуя внутреннее ядро, которое содержит плохорастворимые или водонерастворимые БАВ, а гидрофильные полимерные цепи образуют водорастворимую оболочку частиц, комплексно связанную с водорастворимыми БАВ.

Таким образом, биологически активные и лекарственные вещества могут содержаться как во внутреннем ядре, образованном гидрофобными фрагментами амфифильных полимеров, так и быть комплексно связаны в водорастворимой внешней оболочке частиц. Помимо прочего возможно создание композиций, содержащих одновременно несколько гидрофобных и/или гидрофильных БАВ.

Получаемая таким образом наноразмерная форма для доставки биологически активных и лекарственных веществ представляет собой водосовместимую полимерную композицию - наноразмерную надмолекулярную форму на основе амфифильных полимеров и БАВ в виде сферических наночастиц или более крупных конгломератов частиц, содержащих ядро, в которое может быть включено плохо или водонерастворимое биологически активное вещество, окруженное гидрофобными фрагментами дифильных молекул амфифильных полимеров, обращенных внутрь к ядру, а гидрофильные полимерные цепи амфифильных полимеров образуют водорастворимую оболочку, с которой могут быть комплексно связанны водорастворимые БАВ.

Таким образом, наноразмерные носители БАВ по изобретению обеспечивают повышение водосовместимости плохорастворимых и нерастворимых в воде биологически активных веществ. Под «водосовместимостью» в терминах настоящего изобретения подразумевается способность композиции растворяться в водных средах, включающую в себя образование не только истинных растворов, но и различных коллоидных систем (растворов).

Пространственная модель наноразмерной формы для доставки биологически активных веществ на основе амфифильных биосовместимых полимеров согласно изобретению представлена на рис. 1.

В качестве биологически активных и лекарственных веществ в рамках настоящего изобретения могут быть использованы следующие лекарственные средства:

- растительные экстракты, в том числе экстракт граната (pomegranate pomeflavone), экстракт гибискуса (hibiscus extract), куркумин (curcumin), кетон малины (raspberry ketone) и др.;

- снотворные и успокаивающие лекарственные вещества, например, нитразепам, флунитрозипам, барбитал, бромизовал;

- противосудорожные лекарственные вещества, например бензоал, гексамидин, дифенин, клоназепам;

- транквилизаторы и антидепрессанты, например ибазон, феназипам, пиразидол, флуоксетин;

- лекарственные вещества для лечения паркинсонизма, например циклодол, леводон, глудантан;

- анальгезирующие лекарственные вещества, например амидопирин, фенацетин, парацетамол, ибупрофен;

- противовоспалительные лекарственные вещества, например диклофенак, индометацин, кортизон;

- сердечно-сосудистые лекарственные вещества, например дигитоксин, кавинтон, теофиллин, форидон;

- гормональные лекарственные вещества, например тиреоидин, эстрон, метилтестостерон, силаболин;

- ферментные лекарственные вещества, например лизоамидаза, панкреатин, солизим;

- лекарственные вещества, стимулирующие или регулирующие метаболические процессы, например фепромарон, дипиридамол, ловастатин;

- противомикробные вещества, в том числе антибиотики, противовирусные и противопаразитарные лекарственные вещества, например ампициллин, тетрациклин, рифампицин, левомицетин, стрептоцида, бонафтон, метисазон;

- диагностические лекарственные вещества, например йодамид, билигност, пентагастрин;

- противогрибковые лекарственные вещества, например нистатин, амфотерицин В, гризеофульвин;

- биологически активные пептиды и белки, например инсулин, тимоптин, грамицидин;

- противоопухолевые лекарственные вещества, например доксорубицин, метотрексат, цисплатин, эпирубицин, реумицин, хлодитан;

- витамины и родственные вещества, например бенфотиамин, рибофлавин, рутин, витамин А (ретинол), витамин Е (токоферол), витамин D (кальциферол), витамин К (филлохинон).

- БАВ из других групп, например гидрохинон, салициловая кислота, гиалуроновая кислота, лурбицин и др.

Необходимо понимать, что приведенный перечень не является ограничивающим и приведен здесь лишь с целью иллюстрации возможных вариантов воплощения изобретения.

Получение амфифильных полимеров согласно изобретению

Амфифильные гополимеры и сополимеры по изобретению получают одностадийным способом путем соответственно радикальной гомо- или сополимеризации мономеров в органическом растворителе в присутствии инициатора радикальной полимеризации. При этом в процессе радикальной полимеризации применяют регулятор роста длины цепи в виде длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного, позволяющего в процессе радикальной полимеризации получить биосовместимый амфифильный полимер в одну стадию синтеза, т.е. без дополнительной модификации. Это существенно упрощает аппаратурное оформление, сокращает время получения готового амфифильного полимера, а также позволяет регулировать среднечисловую молекулярную массу амфифильного полимера непосредственно в процессе синтеза и получать готовый продукт с высоким выходом.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения органический растворитель выбирают из группы, включающей спирт, метиленхлорид, диоксан, тетрагидрофуран, акрилонитрил, N-метилпирролидон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, бутилацетат, амилацетат, циклогексан.

Предпочтительно в качестве спирта применяют спирт, выбранный из группы, включающей этанол, изопропанол, пропанол-1, бутанол-1, амиловый спирт, бутанол-2, третбутанол.

Также предпочтительно инициатор выбирают из группы, включающей бензоилпероксид, дитретбутилпероксид, гидропероксид кумола, азобисизобутиронитрил, персульфат калия, персульфат аммония, персульфат натрия, дициклогексилпероксидикарбонат, дицетилпероксидикарбонат, димиристилпероксидикарбонат, ди(2-этилгексил)пероксидикарбонат, ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат, 3-хлорпербензойную кислоту.

Результаты проведенных авторами экспериментов, направленных на определение влияния длины гидрофобного фрагмента на амфифильность и выход гомо- и сополимеров, свидетельствуют о целесообразности использования длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного с числом атомов углерода в углеродной цепи от 9 до 20.

Проведенные эксперименты также свидетельствуют о том, что при использовании короткоцепочечных (<С9) либо длинноцепочечных (>С20) меркаптанов или их производных теряются амфифильные свойства, а также существенно снижается выход алифатического полимера по изобретению.

Результаты проведенных экспериментов, направленных на определение влияния количества регулятора роста длины цепи на состав и выход амфифильных гомо- и сополимеров, показывают, что при получении гомополимеров целесообразным является использование длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного в количестве от 0,1 до 8 мол. %; при получении сополимеров целесообразным является использование длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного в количестве от 0,1 до 5 мол. %.

Предпочтительно в качестве производного длинноцепочечного алифатического меркаптана используют меркаптоспирты, меркаптоамины, солянокислый меркаптоамин.

С технической и экономической точки зрения оптимальным временем проведения синтеза является такое время, при котором выход продукта максимален, а затраты энергоносителей минимальны. Данные проведенных авторами исследований, направленных на изучение влияния времени синтеза на выход амфифильных гомополимеров и сополимеров, показывают, что максимальный выход амфифильных полимеров по изобретению различается для различных мономеров. Так, например, максимальный выход амфифильного гомополимера на основе акриламида наблюдается при проведении синтеза в течение 3-х часов, а на основе акриловой кислоты - в течение 1-го часа. Максимальный выход амфифильного сополимера на основе акриламида и N-винилпирролидона наблюдается при проведении синтеза в течение 3-х часов, а амфифильного сополимера на основе акриловой кислоты и N-винилпирролидона - в течение 2-х часов. Результаты проведенных авторами исследований показывают, что оптимальное время синтеза для каждого мономера при синтезе гомополимеров и сополимеров различн, и для заявляемых мономеров лежит в интервале от 1 до 8 часов.

Исследование влияния температуры синтеза на выход амфифильных гомо- и сополимеров показывает, что радикальную гомополимеризацию предпочтительно проводить при температуре от 70 до 80°C, а радикальную сополимеризацию - при температуре от 60 до 75°C.

Ниже представлены примеры получения некоторых амфифильных гомо- и сополимеров по изобретению.

Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.

Пример 1

Амфифильный гомополимер, мономером которого является акриловая кислота, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество акриловой кислоты, требуемое количество меркаптана, инициатора (бензоилпероксил) и растворитель (бутанол-1). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 70°C с точностью ±0,2°C. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 81%.

Пример 2

Амфифильный гомополимер, мономером которого является N-изопропилакриламид, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество N-изопропилакриламида, требуемое количество меркаптана, инициатора (гидропероксид кумола) и растворитель (N-метилпирролидон). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 75°C с точностью ±0,2°C. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 79%.

Пример 3

Амфифильный сополимер N-винилпирролидона и акриламида получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (N-винилпирролидон и акриламид), требуемое количество меркаптана, инициатора (азобисизобутиронитрил) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 70°C с точностью ±0,2°C. По истечении 3 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера составляет 83%.

Пример 4

Афифильный сополимер N-изопропилакриламида, акриламида и N-винилпирролидона получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (N-изопропилакриламид, акриламид и N-винилпирролидон), требуемое количество меркаптана, инициатора (азобисизобутиронитрил) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 75°C с точностью ±0,2°C. По истечении 5 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера - 79%.

Важным преимуществом получения гомо- и сополимеров по изобретению является возможность регулировать среднечисловую молекулярную массу амфифильного полимера в процессе синтеза.

Данные о зависимости среднечисловой молекулярной массы полимера от количества и типа регулятора роста длины в цепи для гомо- и сополимеров представлены соответственно в таблицах 1 и 2.

Ниже представлены примеры получаемых амфифильных гомо- и сополимеров

1. Амфифильные гомополимеры полиакриламида:

2. Амфифильные гомополимеры поли-N-изопропиламида:

3. Амфифильные гомополимеры поли-N-винилпирролидона:

4. Амфифильные гомополимеры 2-аллилоксибензальдегида

5. Сополимер N-винилпирролидона и N-изопропилакриламида:

6. Сополимер N-винилпирролидона и 2-аллилоксибензальдегида:

7. Сополимер акриловой кислоты и N-изопропилакриламида:

8. Сополимер N-дипропилакриламида и N-изопропилакриламида:

9. Сополимер N-метилэтилакриламида и пропилового эфира акриловой кислоты:

10. Сополимер метилового эфира акриловой кислоты, N-(2-гидроксипропил)метакриламида и акриламида:

11. Сополимер N-винилпирролидона, N-изопропилакриламида и этиленамина:

В результате проведенных исследований установлен диапазон рабочих условий для осуществления синтеза, определена область применимости способа и подтверждена возможность получения амфифильных гомо- и сополимеров по изобретению в одну стадию.

Таким образом, были получены новые биосовместимые амфифильные гомополимеры и статистические сополимеры, пригодные для создания форм лекарственных препаратов биологически активных веществ, комплексному связыванию с водорастворимыми БАВ и солюбилизации плохорастворимых веществ, а также разработан одностадийный способ получения амфифильных полимеров.

Как уже указывалось выше, использование одностадийного способа получения амфифильных полимеров позволяет значительно интенсифицировать процесс получения конечного продукта: снизить временные и энергетические затраты, упростить аппаратное оформление всего процесса, снизить количество примесей и увеличить выход конечного продукта (этому способствует сведение химических процессов к минимуму). Сравнение значений выходов полимеров, полученных двухстадийным (по прототипу, RU 2325151) и одностадийным методами, представлены в таблице 3.

Благодаря минимизации количества стадий получения полимера достигается более высокая степень его чистоты. Вследствие этого санитарно-химические и токсикологические интегральные показатели значительно превосходят аналогичные для полимеров, получаемых методом, описанным в прототипе. Сравнение показателей представлено в таблице 4.

Получение фармацевтических композиций для доставки БАВ на основе полимерных наночастиц

Полимерные наночастицы могут быть получены из амфифильных полимеров методом прямого растворения (диспергирования) с последующим диализом и эмульсионным методом (нанопреципитация). Для всех методов амфифильный полимер берут в таких количествах, чтобы в конечном растворе его концентрация была больше критической концентрации агрегации.

Формирование фармацевтических композиций для доставки БАВ на основе полимерных наночастиц происходит при добавлении в процессе получения наночастиц необходимого количества БАВ. Количество включаемого биологически активного вещества согласно изобретению варьировалось от 0.1 до 50 масс. %.

Метод прямого растворения (получение полимерных композиций с водорастворимыми биологически активными и лекарственными веществами)

Расчетное количество амфифильного полимера растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде. После этого к полученному раствору добавляют необходимое количество сухого водорастворимого БАВ. Раствор перемешивают на качалке (KS 500 "Labortechnik" (Германия)) при 100 об/мин в течение 1 часа. В случае наличия осадка невключенного лекарственного вещества растворы фильтруют на 0,4 или 0,2 мкм фильтрах (Миллипор).

По окончании перемешивания полученный раствор диализируют против воды для удаления несвязанного водорастворимого БАВ. Затем полученный диализат концентрируют на роторном испарителе и лиофильно сушат.

Эмульсионный метод (получение полимерных композиций с плохо и водонерастворимыми биологически активными и лекарственными веществами)

Расчетное количество амфифильного полимера растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде, а биологически активное вещество растворяют в органическом растворителе (например, хлороформе, метиленхлориде или этиацетате) при перемешивании без нагревания. Затем полученный раствор БАВ в органическом растворителе добавляют при интенсивном перемешивании по каплям к раствору амфифильного полимера в бидистиллированной воде. Полученную эмульсию интенсивно перемешивают 10-20 минут, а затем подвергали воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек через 1 сек) (на приборе "VibraCell", США). Органический растворитель отгоняют на роторном испарителе и лиофильно сушат.

Метод получения полимерных композиций с двумя или более БАВ

Расчетное количество амфифильного полимера растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде, а водонерастворимые биологически активные вещества (не взаимодействующие между собой) растворяют в органическом растворителе (например, хлороформе, метиленхлориде или этиацетате) при перемешивании без нагревания. Затем полученный раствор БАВ в органическом растворителе добавляют при интенсивном перемешивании по каплям к раствору амфифильного полимера в бидистиллированной воде. Полученную эмульсию интенсивно перемешивают 10-20 минут, а затем подвергают воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек через 1 сек) (на приборе "VibraCell", США). Органический растворитель отгоняют на роторном испарителе.

Далее к полученной полимерной композиции водонерастворимых БАВ добавляют необходимое количество сухого водорастворимого БАВ. Раствор перемешивают на качалке KS 500 "Labortechnik" (Германия) при 100 об/мин в течение 1 часа. В случае наличия осадка невключенного лекарственного вещества растворы фильтруют на 0.4 или 0.2 мкм фильтрах (Миллипор).

По окончании перемешивания полученный раствор диализуют против воды для удаления несвязанного водорастворимого БАВ. Затем полученный диализат концентрируют на роторном испарителе и лиофильно сушат.

Полученные полимерные композиции представляют собой агрегаты или их конгломераты, имеющие устойчивую форму и средний размер частиц для разных образцов полимеров от 50 до 1500 нм.

Полученные полимерные частицы сушат с использованием лиофильной сушки или сушки в кипящем слое для возможности получения водорастворимых форм биологически активных веществ в виде порошков. Также возможно получение таблетированной формы.

Таким образом были получены водорастворимые полимерные композиции со следующими биологически активными веществами: рифабутин, индометацин, диклофенак, амфотерицин В, силибин, ангиостатин, аденин, экстракт граната, витамин А, витамин Е, экстракт гибискуса, кетон малины, куркумин, витамин D, витамин К, гиалуроновая кислота, гидрохинон и др.

Пример 5. Получение композиции на основе экстракта гибискуса

Расчетное количество амфифильного полимера по изобретению растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде. После этого к полученному раствору добавляют избыток (по отношению к полимеру) сухого экстракта гибискуса. Раствор перемешивают на качалке (KS 500 "Labortechnik" (Германия)) при 100 об/мин в течение 1 часа. По окончании перемешивания раствор фильтруют на 0.4 или 0.2 мкм фильтрах (Миллипор).

Далее полученный раствор диализируют против воды для удаления несвязанного водорастворимого БАВ. Затем полученный диализат концентрируют на роторном испарителе и лиофильно сушат.

Степень включения экстракта гибискуса - 14,2 масс. %.

Пример 6. Получение композиции на основе витамина Е

Расчетное количество амфифильного полимера по изобретению растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде. Затем к полученному раствору при интенсивном перемешивании по каплям добавляют витамин Е (в жидкой форме). Полученную эмульсию интенсивно перемешивают 10-20 минут, а затем подвергают воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек через 1 сек) (на приборе "VibraCell", США). По окончании озвучивания эмульсию центрифугируют и отделяют невключенный витамин Е, затем эмульсию лиофильно сушат.

Степень включения витамина Е - 10,1 масс. %.

Пример 7. Получение композиции на основе куркумина и экстракта граната

Расчетное количество амфифильного полимера по изобретению растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде, а необходимое количество куркумина и экстракта граната растворяют в хлороформе при перемешивании без нагревания. Затем полученный раствор двух БАВ в хлороформе добавляют при интенсивном перемешивании по каплям к раствору амфифильного полимера в бидистиллированной воде. Полученную эмульсию интенсивно перемешивают 10-20 минут, а затем подвергали воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек через 1 сек) (на приборе "VibraCell", США). Органический растворитель отгоняют на роторном испарителе, при наличии осадка, раствор фильтруют на 0.4 или 0.2 мкм фильтрах (Миллипор) и лиофильно сушат.

Степень включения куркумина - 5,6 масс. %.

Степень включения экстракта граната - 29,4 масс. %.

Пример 8. Получение композиции на основе экстракта гибискуса и кетона малины

Расчетное количество амфифильного полимера по изобретению растворяют в бидистиллированной обеспыленной воде, а необходимое количество кетона малины растворяют в хлороформе при перемешивании без нагревания. Затем полученный раствор БАВ в хлороформе добавляют при интенсивном перемешивании по каплям к раствору амфифильного полимера в бидистиллированной воде. Полученную эмульсию интенсивно перемешивают 10-20 минут, а затем подвергали воздействию ультразвукового излучения 12-24 минуты при мощности 60 Вт и импульсном режиме (1 сек через 1 сек) (на приборе "VibraCell", США). Далее органический растворитель отгоняют на роторном испарителе.

Далее к полученной полимерной композиции на основе raspberry ketone добавляют необходимое количество сухого экстракта гибискуса. Раствор перемешивают на качалке KS 500 "Labortechnik" (Германия) при 100 об/мин в течение 1 часа. Раствор фильтруют на 0.4 или 0.2 мкм фильтрах (Миллипор).

По окончании перемешивания полученный раствор диализуют против воды для удаления несвязанного экстракта гибискуса. Затем полученный диализат концентрируют на роторном испарителе и лиофильно сушат.

Степень включения экстракта гибискуса - 10,4 масс. %.

Степень включения кетона малины - 9,3 масс. %.

Влияние структуры амфифильного полимера на степень включения БАВ

Как уже указывалось, короткий спейсерный фрагмент между гидрофильным и гидрофобным остовом в молекулах амфифильных полимеров по изобретению обеспечивает высокую степень включения биологически активных веществ в образуемые наночастицы. В Таблицах 5-8 приведены сравнительные данные степени включения БАВ в наночастицы на основе амфифильных с разными спейсерными фрагментами.

Повышение стабильности БАВ

Как известно, большинство растительных экстрактов, витаминов и синтетических и полусинтетических высокоэффективных препаратов (рифабутин, тиоктовая кислота, хондроитина сульфат, нитрофурал и др.) обладают высокой чувствительностью (подвергаются деструкции, теряют фармакологические свойства) к повышенной температуре, воздействию излучения (солнечный свет, УФ излучение), а также к воздействию кислорода воздуха.

Комплексное связывание и заключение в липофильную оболочку наноразмерных агрегатов повышает стабильность таких лекарственных средств и экстрактов и увеличивает их биодоступность, что позволяет продлить срок годности лекарственных препаратов, упростить режим их хранения и преодолевать физиологические барьеры организма. В таблицах 9-12 приведены данные по изучению стабильности полимерных композиций на основе БАВ в различных условиях.

Преодоление физиологических барьеров

Основным препятствием для проникновения плохорастворимых и нерастворимых в воде лекарственных препаратов является гидрофобная природа клеточной мембраны. Солюбилизация (повышение растворимости в воде) таких лекарственных препаратов помогает увеличить их биодоступность и, как следствие, фармакологическую эффективность. Также в организме человека существуют особые защитные барьеры, которые помогают сохранить постоянство внутренней среды и защитить нас от токсинов. К таким барьерам относятся: гематоэнцефалический, эпителиальный, мукозальный, гистогематический и другие. В ряде случаев для эффективного лечения заболевания требуется преодоление этих барьеров. Например, при лечении различных дерматитов и кожного лейшманиоза лекарственному препарату требуется преодолеть эндотелиальный барьер; при лечении синдрома Каудена, афтозного стоматита, тифлита и других заболеваний слизистых оболочек лекарственному препарату требуется преодолеть мукозальный барьер; при лечении различных заболеваний головного мозга - преодолеть гематоэнцефалический барьер.

В многочисленных работах было показано, что инкапсуляция лекарственного препарата в полимерные наноразмерные частицы позволяет преодолевать защитные барьеры организма. Для подтверждения этого факта in vitro были разработаны стандартные методики: модель мукозального и гематоэнцефалического барьеров.

Авторами были проведены исследования, подтверждающие увеличение проникновения модельных лекарственных препаратов (куркумина и рифабутина) через эпителиальный и мукозальный барьеры in vitro. Полученные данные приведены на Рис. 2 и 3.

На Рис. 2 приведены кривые зависимости кумулятивного накопления куркумина (свободного и в составе полимерной наноразмерной композиции по изобретению на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона) от времени в in vitro модели эпителиального барьера, отражающие кинетику проникновения куркумина через эпителиальный барьер.

На Рис. 3 приведены кривые зависимости кумулятивного накопления рифабутина (свободного и в составе полимерной наноразмерной композиции по изобретению на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона) от времени в in vitro модели мукозального барьера, отражающие кинетику проникновения рифабутина через мукозальный барьер..

Из представленных данных видно, что полимерная наноразмерная форма по изобретению на основе амфифильного поли-N-винилпирролидона и БАВ способствует лучшему проникновению БАВ (по сравнению со свободным) через физиологические барьеры.

Таким образом, наноразмерные носители для доставки биологически активных и лекарственных веществ на основе полимерных наночастиц по изобретению обладают высокой емкостью включения биологически активных веществ в наночастицы и комплексообразования, способствуют стабилизации биологически активных веществ при хранении, позволяют преодолевать физиологические барьеры и обеспечивать продолжительное высвобождение биологически активных веществ в организме, а также возможность контроля распределения и высвобождения биологически активных веществ.

1. Наноразмерный носитель для доставки одного или нескольких различных биологически активных веществ, представляющий собой мицеллы, состоящие из амфифильных полимеров общей формулы
, в которой
- гидрофильная часть, состоящая из одинаковых или нескольких различных нерегулярно упорядоченных мономеров М, выбранных из группы:

и
где R1 независимо представляет собой Н, С1-4алкил, NH4+ или ион щелочного металла,
R - гидрофобная часть общего строения

где X представляет собой Н, ОН, NH2 или NH3Cl,
при этом среднечисловая молекулярная масса амфифильного полимера составляет от 1 до 30 кДа.

2. Наноразмерный носитель для доставки биологически активных веществ по п. 1, в котором ион щелочного металла представляет собой ион Li, Na или К.

3. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ, содержащая, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и наноразмерный носитель по п. 1.

4. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по п. 3, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество является плохо или нерастворимым в воде.

5. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по п. 3, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество является хорошо растворимым в воде.

6. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по п. 3, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество является плохо или нерастворимым в воде и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество является хорошо растворимым в воде.

7. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по любому из пп. 3-6, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество представляет собой растительный экстракт.

8. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по п. 7, в которой растительный экстракт выбран из куркумина, экстракта гибискуса, экстракта граната и кетона малины.

9. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по любому из пп. 3-6, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество представляет собой антибиотик, противовирусное вещество или противопаразитарное вещество.

10. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по любому из пп. 3-6, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество представляет собой противосудорожное лекарственное вещество, альгезирующее (болеутоляющее) лекарственное вещество, противовоспалительное лекарственное вещество, ферментное лекарственное вещество.

11. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по любому из пп. 3-6, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество представляет собой витамин.

12. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по п. 11, в которой витамин выбран из витамина А, витамина Е, витамина D и витамина К.

13. Наноразмерная форма для доставки биологически активных веществ по любому из пп. 3-6, в которой, по меньшей мере, одно биологически активное вещество представляет собой салициловую кислоту, гиалуроновую кислоту или лурбицин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гидрофильному полимерному соединению, включающему полимерное соединение, которое ингибирует адгезию тромбоцитов, и соединение, которое ингибирует реакцию свертывания крови, ковалентно связанное с указанным полимерным соединением, где указанное полимерное соединение, которое ингибирует адгезию тромбоцитов, представляет собой сополимер мономеров, выбранных из группы, которую составляют винилацетат, винилпирролидон и силоксан, при этом указанный сополимер имеет аминогруппу для образования ковалентной связи с соединением, которое ингибирует свертывание крови; и где соединение, которое ингибирует реакцию свертывания крови, представляет собой соединение, выраженное общей формулой (I), где R1 представляет собой (2R,4R)-4-алкил-2-карбоксипиперидино группу, R2 представляет собой 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, замещенный низшей алкильной группой.

Изобретение относится к технологии получения медицинских клеев для склеивания биологических тканей. Препарат предназначен для местного применения на коже при проведении операций в хирургии и комбустиологии.
Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, в частности к способу получения поливинилпирролидона. .
Изобретение относится к химии полимеров, точнее к водорастворимым комплексам поли-N-виниламидов с фуллереном С70, а также к способу получения таких комплексов. .
Изобретение относится к высокомолекулярным соединениям и к способу получения акриловых и метакриловых полимеров. Пры применяются при получении композиционных материалов, покрытий, лакокрасочных изделий.
Изобретение относится к высокомолекулярным соединениям и касается способа получения акриловых и метакриловых полимеров, которые применяются при получении композиционных материалов, покрытий, лакокрасочных изделий.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения бутилакрилата, включающему: реакцию акриловой кислоты и бутанола в присутствии воды и катализатора в реакторе; где исходным сырьем является водный раствор акриловой кислоты, представляющий собой по меньшей мере одного представителя, выбранного из: (1) конденсированной воды, полученной из паров, используемых в кинетическом вакуумном насосе, осуществляющем транспортирование газа в результате захватывания рабочей текучей средой - паром, продуваемым с высокой скоростью, (2) воды для гидравлического затвора в жидкостном кольцевом насосе, осуществляющем изолирование жидкости - воды, в результате выпуска воздуха в корпус, (3) воды, использованной для сбора акриловой кислоты в устройстве, которое собирает акриловую кислоту из газа, содержащего акриловую кислоту, и акриловая кислота, не присутствующая в водном растворе акриловой кислоты, где в качестве устройства, которое собирает акриловую кислоту, используют одно или более устройств, выбранных из группы, включающей насадочную колонну, тарельчатую колонну, орошаемую колонну и скруббер.
Изобретение относится к области пропитки и герметизации пористых изделий термоотверждаемыми композициями на основе (мет)акриловых мономеров. .

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим элемент группы III, связанный с моно- или дианионным тридентатным лигандом, способу их получения и их использованию в частности в качестве катализатора (со)полимеризации.

Настоящее изобретение относится к влагопаропроницаемой пленке, изделию с покрытием, включающему подложку и вышеуказанную пленку, эластичной мембране и композиции для покрытия или отливки пленки.

Изобретение относится к многослойному, укрывному тентовому материалу. .

Изобретение относится к химии высокомолекулярных полимеров в составе добавок, используемых в сфере трубопроводного транспорта нефти и нефтепродуктов. Способ получения противотурбулентной присадки суспензионного типа в одну стадию на основе сверхвысокомолекулярных полиальфа-олефинов.

Изобретение относится к области полимеризации олефина с использованием смешанной каталитической композиции. Описан способ получения мультимодальной полиолефиновой композиции.

Настоящее изобретение относится к твердому компоненту катализатора для полимеризации олефина, содержащему Mg, Ti, галоген и соединение-донор электрона (ID), принадлежащее к простым циклическим эфирам, имеющим 3-6 атомов углерода, характеризующийся молярным отношением Mg/Ti от 7 до 50, молярным отношением Mg/ID ниже, чем 3 и спектром дифракции рентгеновского излучения, в котором в диапазоне углов дифракции 2Θ между 5,0° и 20,0° присутствуют, по меньшей мере, три главных пика дифракции при углах дифракции 2Θ, равных 7,2±0,2°, 11,5±0,2° и 14,5±0,2°, причем указанный пик при 2Θ, равном 7,2±0,2°, является наиболее интенсивным, а пик при 11,5+0,2° имеет интенсивность, составляющую менее чем 0,9 от интенсивности самого интенсивного пика.
Наверх