Фармацевтическая композиция для лечения рака



Фармацевтическая композиция для лечения рака
Фармацевтическая композиция для лечения рака
Фармацевтическая композиция для лечения рака
Фармацевтическая композиция для лечения рака
Фармацевтическая композиция для лечения рака
Фармацевтическая композиция для лечения рака
Фармацевтическая композиция для лечения рака

 


Владельцы патента RU 2580888:

КАДИЛА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЛИМИТЕД (IN)

Настоящее изобретение относится к применению Mycobacterium w для лечения экспрессирующего десмоколлин-3 рака. Mycobacterium w вводят млекопитающим, страдающим экспрессирующими десмоколлин-3 типами рака. Технический результат: введение Mycobacterium w приводит к регулированию опухоли и к статистически достоверному повышению выживаемости, к длительной, более 15 месяцев ремиссии. Mycobacterium w можно также применять по необходимости вместе с другим терапевтическим агентом (терапевтическими агентами) и/или способами воздействия. 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл., 6 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к улучшению результата современных способов терапии немелкоклеточного рака легких, в особенности терапии карциномы сквамозных клеток легких. Далее настоящее изобретение относится к предоставлению нового способа терапии опухолей, экспрессирующих десмоколлин-3.

Предшествующий уровень техники

Рак легких во всем мире является лидирующей причиной связанных с раком смертей с ежегодным диагностированием 1,2 миллиона новых случаев заболевания. В 2001 году во всем мире был зарегистрирован 1 миллион смертельных исходов. Рак легких разделяют на две основные группы: мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких. Приблизительно у 75%-85% таких пациентов имеется немелкоклеточный рак легких, а у остальных имеется мелкоклеточный рак легких. Немелкоклеточный рак легких (non small cell lung cancer, NSCLC) на основании гистологии далее подразделяют на несколько различных типов, включающих в первую очередь аденокарциному, карциному сквамозных клеток и карциному крупных клеток. Аденокарциному часто находят во внешней области легких. Карциномы сквамозных клеток обычно обнаруживают в центре легкого, поблизости от воздушной трубки (бронха). Карциномы крупных клеток могут располагаться в любой части легкого. Они имеют тенденцию расти и распространяться быстрее, чем другие два типа.

Иммуногистохимия (ИГХ) относится к процессу обнаружения молекул в клетках среза ткани на основе принципа специфического связывания антител с молекулами в биологических тканях. Иммунологическое окрашивание широко используют для диагностики аномальных клеток - таких, какие обнаруживаются в раковых опухолях.

ИГХ также широко используют в фундаментальных исследованиях для определения распределения и локализации биомаркеров и различным образом экспрессируемых белков в различных частях биологической ткани.

Десмоколлин-3 (DSC-3) экспрессируется в разнообразных сквамозных типах NSCLC, и его присутствие, выявляемое, например, с помощью ИГХ, обычно используют, чтобы отличить карциному сквамозных клеток от аденокарциномы. Тироидный транскрипционный фактор 1 (TTF-1) экспрессируется в аденокарциноме легких, и его присутствие, выявляемое, например, с помощью ИГХ, обычно используют, чтобы отличить аденокарциному от карциномы сквамозных клеток. Основой иммуногистохимии является обнаружение наличия экспрессии конкретного биомаркера. Такими биомаркерами являются десмоколлин-3 и TTF-1, которые специфичны соответственно для карциномы сквамозных клеток и аденокарциномы легких. TTF-1 - это белок, регулирующий транскрипцию генов. Десмоколлин-3 входит в кадгериновую группу молекул клеточной адгезии. Десмоколлины - это кальцийзависимые молекулы адгезии. Десмоколлины 1, 2 и 3 являются компонентами десмосомы, которые обычно бнаруживают в псевдостратифицированном и стратифицированном эпителии. Десмоколлин-3 экспрессируется в большинстве базальных слоев стратифицированного эпителия, и его экспрессия постепенно снижается в супрабазальных слоях. Экспрессия специфичной для гена десмоколлина РНК связана с экспрессией десмоколлинов. Было установлено, что клетки, содержащие специфический подтип десмоколлина, стремятся собираться вместе вплоть до исключения других типов.

Исторически лечением первой линии для пациентов с развитым NSCLC была основанная на применении платины дуплексная химиотерапия в комбинации с цитотоксическим средством третьего поколения - таким, как гемцитабин (Gemzar; Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN), паклитаксель (Taxol; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ) или доцетаксель (Taxotere; Sanofi-Aventis, Bridgewater, NJ). Клинические испытания основанной на платине терапии в комбинации с любым из этих средств продемонстрировали сопоставимую эффективность, а мета-анализы показали, что эти прописи обеспечивают повышенные выживаемость и облегчение симптомов по сравнению с наилучшим поддерживающим воздействием. Проведенные Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) исследования более чем на 1100 пациентах со сравнением четырех основанных на платине прописей с химиотерапией двумя лекарствами не выявили существенных различий между группами по предельной выживаемости.

Терапию первой линии назначают независимо от гистологии опухоли. Предпринимаются попытки для улучшения результата терапии первой линии, которые не увенчались успехом.

Недавно в качестве терапевтической добавки к терапии первой линии для случаев рака несквамозных клеток легких был апробирован бевацизумаб. Было установлено, что бевацизумаб в комбинации с терапией первой линии в лечении развитого несквамозного NSCLC улучшает результаты по сравнению с результатами одной только терапии первой линии. На основании двух широких рандомизированных клинических испытаний в III фазе, приведших к получению этих подходящих результатов, в качестве терапии первой линии был назначен бувацизумаб с двумя комбинациями: карбоплатин плюс паклитаксель и цисплатин плюс гемцитабин.

Подобным же образом было установлено, что пеметрексед полезен при несквамозной карциноме легких. При предоставлении несквамозным пациентам терапии на основе пеметрекседа продолжительность доживания была выше, чем в группе сравнения (отношение HR соответственно 0,78 и 0,84), тогда как у сквамозных пациентов срок доживания был меньше (HR соответственно 1,56 и 1,23). Было рекомендовано не применять его при карциноме сквамозных клеток легких, так как он ухудшает прогноз.

Таким образом, гистология опухоли играет существенную роль в улучшении состояния при терапии первой линии с применением нового лекарства. ИГХ помогает в определении характеристик клеточных типов и также в принятии решения относительно гистологического подтипа опухоли, поскольку это помогает выбрать соответствующую терапию.

При несквамозном раке легких недавно было получено существенное улучшение результата лечения, однако у пациентов, страдающих карциномой сквамозных клеток, дополнительного улучшения не наблюдается.

Иммунный контроль организма отвечает за удаление раковых клеток до того, как они проявятся в виде опухоли. Рост опухоли связан с выходом из-под иммунного контроля вследствие иммуносупрессии, вызванной опухолью или другими причинами. Известно, что иммуносупрессия пропорциональна размеру опухоли. Иммунотерапия позволяет восстановить иммунитет.

Иммунотерапия может привести в надежному восстановлению иммунитета, который способен преодолеть имеющуюся иммуносупрессию. При таких обстоятельствах опухоль уничтожается. Сначала это проявляется как регрессия опухоли. Обычно это наблюдается, когда опухолевая нагрузка мала. В том случае, когда созданная иммунная реакция недостаточна для преодоления иммуносупрессии, но достигает равновесия с иммуносупрессией, опухоль не увеличивается в размере и остается стационарной. При этом продолжительность жизни увеличивается при отсутствии реакции опухоли.

Иммунотерапию можно применять в отдельности или в комбинации с другими видами противоракового лечения.

Детальное описание рисунков

Фиг.1 показывает выживаемость всех пациентов с немелкоклеточным раком легких.

Фиг.2 показывает выживаемость всех пациентов с аденокарциномой.

Фиг.3 показывает выживаемость всех пациентов с карциномой сквамозных клеток легких.

На всех рисунках у опытной общности выживаемость была лучше по сравнению с контрольной общностью. В опытной общности к концу периода исследования показатель выживаемости был выше по сравнению с контрольной общностью.

Сущность изобретения

Цель настоящего изобретения - предоставить терапию для типов рака, экспрессирующих десмоколлин-3.

Другая цель настоящего изобретения - предоставить терапию для сквамозного типа немелкоклеточного рака легких, который представляет собой рак, экспрессирующий десмоколлин-3.

Другая цель настоящего изобретения - предоставить терапию для немелкоклеточного рака легких, в особенности сквамозного типа.

Еще одна цель настоящего изобретения - повысить выживаемость пациентов, страдающих экспрессирующими десмоколлин-3 типами рака.

Еще одна цель настоящего изобретения - предоставить для пациентов, страдающих экспрессирующими десмоколлин-3 типами рака, терапию с использованием Mycobacterium w.

Еще одна цель настоящего изобретения - предоставить для пациентов, страдающих экспрессирующими десмоколлин-3 типами рака, терапию с использованием Mycobacterium w вместе с другими способами терапии рака.

Еще одна цель настоящего изобретения - повысить выживаемость пациентов, страдающих экспрессирующими десмоколлин-3 типами рака, путем применения Mycobacterium w вместе с традиционными способами терапии.

Непредсказуемо обнаруживается, что иммунные клетки, возникающие после введения млекопитающему Mycobacterium w (Mw), экспрессируют десмоколлин-3 (см. Пример 2). Таким образом, оказывается, что Mw вызывает появление экспрессирующих десмоколлин-3 иммунных клеток, что может происходить либо вследствие появления новых иммунных клеток, либо вследствие побуждения существующих иммунных клеток экспрессировать десмоколлин-3. Иммунные клетки - это одноядерные клетки периферической крови (ОКПК). Десмоколлин-3 отвечает за заякоривание активированных иммунных клеток на клетках/тканях/опухолях.

Непредсказуемо обнаруживается, что терапия с использованием фармацевтических композиций, содержащих Mycobacterium w, при введении пациентам, страдающим экспрессирующим десмоколлин-3 раком, приводит к существенному успеху в контролировании опухолей и выживаемости. Терапия с использованием фармацевтических композиций, содержащих Mycobacterium w, при введении пациентам, страдающим немелкоклеточной карциномой, была особенно эффективна; у пациентов, страдающих карциномой сквамозных клеток, про которые известно, что они экспрессируют десмоколлин-3, наблюдается клинически и статистически достоверное улучшение.

Настоящее изобретение предоставляет Mycobacterium w для применения в лечении экспрессирующих десмоколлин-3 типов рака, предпочтительно карциномы сквамозных клеток, которая является гистологическим вариантом немелкоклеточного рака легких. В частности, изобретение относится к повышению выживаемости пациентов с экспрессирующей десмоколлин-3 карциномой.

В другом варианте осуществления изобретение предоставляет Mycobacterium w для применения в лечении NSCLC, предпочтительно карциномы сквамозных клеток.

В ходе обширных исследований заявители обнаружили, что введение Mycobacterium w повышает среднее время доживания, а также общее время доживания таких пациентов. Среднее общее время доживания предпочтительно увеличивается по меньшей мере на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 110 дней, например на приблизительно 70-110 или 90-110 дней. Среднее общее время доживания предпочтительно увеличивается по меньшей мере в 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 или 1,5 раза, предпочтительно приблизительно в 1,5 раза.

Среднее общее время доживания составляет приблизительно по меньшей мере 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350 или 360 дней, например, 290-365 или 300-360 дней от начала лечения.

У пациента может быть любой вид опухоли, экспрессирующей десмоколлин-3. Опухоль может быть на любой стадии. Опухоль может быть поддающейся или не поддающейся хирургическому удалению.

У пациента может быть любая стадия немелкоклеточного рака легких, предпочтительно типа сквамозной карциномы, но предпочтительно пациент имеет развитую стадию рака - такую, как стадия IIIB или IV. Предпочтительно пациент имеет функциональный статус 0 или 1 в соответствии с ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Пациент предпочтительно является человеком.

Заявители установили, что клетки человеческой карциномы легких эмбриона, человеческой злокачественной меланомы кожи, карциномы печени и некоторые типы клеток человеческой панкреатической аденокарциномы являются позитивными по десмоколлину-3. Терапия по настоящему изобретению нацелена предпочтительно на один или более из этих типов рака. Заявители установили также, что у некоторых пациентов с раком мочевого пузыря есть раковые клетки мочевого пузыря, позитивные по десмоколлину-3. Поэтому пациенты, у которых есть раковые клеткимочевого пузыря, позитивные по десмоколлину-3, могут получать улучшение от лечения Mw в соответствии с настоящим изобретением.

Таким образом, изобретение предоставляет новый подход к лечению рака. Опухоли или пробы из них можно подвергнуть скринингу in vivo или in vitro для определения экспрессии десмоколлина-3, например, с помощью иммуногистохимии, анализа РНК или подобных методов. Результаты анализа можно использовать для определения того, какое лечение должен получить пациент. В частности, на основе определения экспрессии десмоколлина-3 можно определить, следует ли лечить пациента Mw. Таким образом, предоставляется способ определения того, какое лечение должен получить раковый пациент, причем указанный способ включает: (а) тестирование того, экспрессирует ли рак у указанного пациента десмоколлин-3, и (b) если указанный рак экспрессирует десмоколлин-3, определение того, что указанного пациента следует лечить Mw. Альтернативно предоставляется способ диагностирования того, что указанный пациент нуждается в лечении Mw, причем указанный способ включает: (а) тестирование того, экспрессирует ли рак у указанного пациента десмоколлин-3, и (b) если указанный рак экспрессирует десмоколлин-3, определение того, что указанного пациента следует лечить Mw. Любой из указанных способов может также включать этап (с) лечение указанного пациента Mw.

Таким образом, Mw предпочтительно используется для лечения пациента, для которого было установлено, что его рак экспрессирует десмоколлин-3. Поэтому раковые клетки указанного пациента были предпочтительно анализированы для определения того, что они экспрессируют десмоколлин-3.

В терапии согласно настоящему изобретению Mycobacterium w можно применять в отдельности или в комбинации с одним или более из активных средств - таких, как химиотерапевтические средства. Химиотерапевтическое средство, используемое в комбинации с Mycobacterium w, выбирается опытным специалистом в данной области по необходимости на основании типа рака, стадии заболевания раком и т.д. Предпочтительно химиотерапевтическое средство выбрано из паклитакселя и/или цисплатина.

В соответствии с настоящим изобретением предоставляется также фармацевтическая композиция, содержащая Mycobacterium w и фармацевтически приемлемый наполнитель или разбавитель. Фармацевтическая композиция может также содержать химиотерапевтическое средство, предпочтительно выбранное из паклитакселя и/или цисплатина.

Mycobacterium w предпочтительно используют в убитой форме, например убитые нагреванием. Фармацевтическую композицию предпочтительно составляют таким образом, чтобы обеспечить дозу более 106 клеток Mycobacterium w в дозе. Mycobacterium w предпочтительно вводят в дозировке по меньшей мере 0,5×106, по меньшей мере 0,5×107 или 0,5×108, установленной в диапазоне от 0,5×106 до 0,5×1011, более предпочтительно от 0,5×108 до 0,5×1010, наиболее предпочтительно приблизительно 0,5×109. Mycobacterium w можно вводить любым удобным известным путем, например внутривенно (в/в) или внутрикожно (в/к). Пропись дозировок может, например, включать введение дважды или один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз в месяц или дважды в течение 21-дневного цикла. При использовании в комбинации с другими средствами время введения Mycobacterium w по отношению к другим терапевтическим средствам/способам воздействия определяется опытным в данной области лицом. Mycobacterium w предпочтительно вводят по меньшей мере за 1 неделю до первого цикла и каждую 2-ю или 3-ю неделю каждого цикла при использовании паклитакселя и/или цисплатина.

Цикл для других химиотерапевтических средств/способов воздействия, его длительность, частота, интервал между двумя химиотерапевтическими средствами/способами воздействия определяется опытным в данной области лицом на основании потребности. Для большинства химиотерапевтических средств, включая паклитаксель и/или цисплатин, цикл предпочтительно состоит из 21 дня. Общее число циклов химиотерапии равно 4 или более. Число циклов определяется опытным в данной области лицом на основании реакции на терапию, побочных эффектов и терпимости к терапии и т.д. Для химиотерапии с использованием паклитакселя и/или цисплатина в качестве терапии первой линии при немелкоклеточном раке легких предпочтительно применяют всего около 4 циклов.

Нижеследующие примеры демонстрируют настоящее изобретение без ограничения охвата изобретения.

Пример 1

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению

Каждая доза объемом 0,1 мл содержит:

Mycobacterium w (убитые теплом) 0,50×109
Хлорид натрия (для в/б введения) 0,90% (вес к объему)
Тиомерозаль (для в/б введения) 0,01% (вес к объему) (как консервант)
Вода для инъекций (для в/б введения) quantum satis до 0,1 мл

Пример 2

Здоровые люди были рандомизированы (распределены случайным образом по группам) для получения внутрикожно 0,1 мл Mycobacterium w и PBS (фосфатно-солевой буферный раствор) (контроль). Через 7 дней забирали кровь и выделяли одноядерные клетки периферической крови (ОКПК). Из изолята экстрагировали суммарную РНК. Суммарную РНК использовали для создания микрочиповых данных в сопоставлении с общими (Global Human) микрочиповыми данными. Данные выражали в кратности изменения по сравнению с контролем. Данные показывают, что ген десмоколлина-3 сверхэкспрессирован 4-кратно. Действие на другие десмоколлины не отмечено. Не обнаружено также действие на ген TTF-1.

Пример 3

Раковые клетки, экспрессирующие десмоколлин-3

Ниже следует список клеточных линий, проверенных на десмоколлин-3 (таблица 1).

Пример 4

Экспрессия десмоколлина-3 по данным иммунстистохимии

Срезы опухолей, удаленные при хирургической операции, окрашивали для определения наличия или отсутствие десмоколлина-3. Тонкие парафиновые срезы опухолей окрашивали, применяя стандартную пропись для иммуногистохимии с использованием специфических для DSC-3 антител. Короткая процедура окрашивания включает промывку PBS, после чего следует окрашивание в течение ночи разбавленными 1:1000 первичными антителами (козьи поликлональные антитела к DSC-3) и окрашивание в течение 30 мин вторичными антителами (козьи антитела к мышиному IgG с FITC).

Результаты представлены в таблице 2. Видно, что ни в одном из образцов рака молочной железы, рака головы и шеи, рака толстой кишки нет экспрессии десмоколлина-3, тогда как она есть в одном из трех образцов рецидивирующего рака мочевого пузыря.

Пример 5

Эффективность фармацевтической композиции при раке свамозных клеток легких

В клинических рандомизированных испытаниях во многих центрах без шифровки, при сравнении с контролем была оценена эффективность Mycobacterium w в комбинации с паклитакселем и цисплатином по увеличению общего времени доживания у пациентов с развитым немелкоклеточным раком 15 легких.

Исследование было проведено в общем на 221 пациенте.

График дозировок

В испытательном блоке пациенты получали паклитаксель+цисплатин внутривенным вливанием в первый день 21-дневного цикла всего за 4 цикла. В добавление к этому Mycobacterium w вводили внутрикожно по меньшей мере за 1 неделю до первого цикла химиотерапии и затем каждую вторую и третью неделю всех циклов химиотерапии.

В контрольном блоке пациенты получали только химиотерапию (паклитаксель+цисплатин) внутривенным вливанием в 21-дневных циклах в 4 циклах.

Включенные в исследования пациенты отвечали следующим критериям:

- Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легких, стадия 1MB или IV

- Возраст: 18 лет или более

- Статус ECOG в диапазоне 0-1

- Абсолютное число нейтрофилов ≥1500/мм3, число тромбоцитов ≥1000000/мм3

- Гемоглобин ≥9,0 г/дл

- AST (аспартатаминотрансфераза) и ALT (аланинтрансаминаза) ≤2,5-кратного превышения верхнего предела нормы (ВПН) (5-кратного ВПН при метастазах в печени)

- Билирубин не более чем к 1,5 раза выше ВПН (в 3 раза, если затронута печень)

- Креатинин меньше или равен ВПН

- Отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста перед включением в исследования

- Способность понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Следующие пациенты исключались из исследования:

- Пациент, получавший цитотоксическую химиотерапию или радиотерапию перед включением в исследование

- Пациент с систематическими метастазами в мозгу

- История аллергической реакции, приписанной пакситацелю, цисплатину или Mycobacterium w или любому из их ингредиентов

- Беременная или кормящая женщина

- Неконтролируемое случайное заболевание, которое может ограничить соблюдение требований для включение в исследования

- ВИЧ-позитивные пациенты

- Предшествующая спленэктомия.

Анализ эффективности

Все описанные анализы проведены в соответствии с протоколом. Время доживания было определено как время от рандомизации до смерти по любой из причин, а время доживания без прогрессирования - как время от рандомизации до документированного прогрессирования заболевания или смерти.

Результаты

Всего в исследования был включен 221 пациент, из которых 109 были определены для испытания, а 112 для контроля. Обе группы были сравнимы по всем исходным характеристикам (таблица 4).

Применение Mycobacterium w связано с существенным улучшением общего времени доживания (фиг.1) в опытной общности по сравнению с контрольной общностью. Среднее общее время доживания составило соответственно 233 дня в контрольной общности и повысилось на 66 дней до 299 дней в опытной общности у индивидуумов, которые завершили все 4 цикла химиотерапии, как было запланировано (отношение HR=0,64; 95% доверительный интервал (CI): 0,41-0,98; р=0,0438). Что касается анализа показаний к лечению (intent to treat analysis), то оно составляло 196 дней в контрольной общности и улучшалось на 12 дней до 208 дней в опытной общности (HR=0,86; 95% CI: 0,63-1,19; р=0.380). Это было клинически не релевантно и статистически не достоверно.

Увеличение времени доживания более значительно у пациентов с карциномой сквамозных клеток (фиг.2) по сравнению с аденокарциномой (фиг.3) со средним временем доживания соответственно 364 дня и 288 дней для пациентов с завершенными 4 циклами химиотерапии. Разница в среднем времени доживания по отношению к контрольной группе составила соответственно 110 дней и 61 день. Разница во времени доживания пациентов с завершенными 4 циклами химиотерапии была статистически достоверна для карциномы сквамозных клеток (HR=0,40; 95% CI: 0,17-0,96; р=0,0414), но не была статистически достоверной для аденокарциномы (HR=0,68; 95% CI: 0,36-1,29; р=0,2467).

Подобные результаты видны в анализе показаний к лечению (intent to treat, ITT). Оказывается, что улучшение выживаемости больше у пациентов с карциномой сквамозных клеток, чем у пациентов с аденокарциномой, со средним временем доживания соответственно 229 дней и 213 дней. Разница в среднем времени доживания по отношению к контрольной группе составила соответственно 57 дней и 14 дней. Разница в длительности доживания для пациентов с карциномой сквамозных клеток была статистически достоверна (HR=0,54; 95% CI: 0,31-0,94; р=0,0312), но не была статистически достоверна для аденокарциномы (HR=0,95; 95% CI: 0,57-1,57; р=0,8567).

Таким образом, клинически релевантное и статистически достоверное улучшение выживаемости обнаружено при карциноме сквамозных клеток, но не при аденокарциноме по анализу показаний к лечению, а также при анализе для пациентов, завершивших 4 цикла химиотерапии, как было запланировано.

Пример 6

Эффективность Mw в экспрессирующей десмоколлин-3 опухоли

У 11 пациентов с устойчивым к BCG раком мочевого пузыря была произведена трансуретральная резекция (ТУР). После этого вводили 0,1 мл Mw внутрикожно - 6 введений каждые 2 недели, 6 введений каждые 4 недели и 3 введения каждые 8 недель. Если у пациентов были позитивные по десмоколлину-3 опухоли, у них возникала ремиссия, длившаяся более 15 месяцев. У других пациентов, у которых опухоль рецидивировала менее чем через 3 месяца, опухоли были негативны по десмоколлину-3.

1. Применение Mycobacterium w для лечения экспрессирующего десмоколлин-3 рака.

2. Применение по п.1, где указанный рак - это немелкоклеточный сквамозного типа рак легких.

3. Применение по п.1, где в результате применения выживаемость пациента, страдающего экспрессирующим десмоколлин-3 раком, повышается.

4. Применение по п.1, где количество Mycobacterium w составляет более 106 клеток на дозу.

5. Применение по п.1, где указанная Mycobacterium w находится в комбинации по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом или способом воздействия.

6. Применение по п.5, где указанный другой терапевтический агент представляет собой химиотерапевтическое средство.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине. Описано противоопухолевое терапевтическое средство для комбинированного применения соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и соединения, представленного формулой (II): , где R1 представляет собой C3циклоалкил, R2 представляет собой атом водорода и R3 представляет собой атом хлора.

Изобретение относится к соединению, которое имеет изображенную ниже формулу (I), или к его фармакологически приемлемой соли. Данное соединение может ингибировать киназы семейства рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) в раковых тканях.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y означает 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота; R2 выбирают из OR14 и NR6R7; каждый из R6 и R7 независимо выбирают из H, C1-C12 алкила, C3-C12 циклоалкила, 6-членного гетероцикла, содержащего 1 атом азота, или бензила, где указанные алкил, циклоалкил или бензил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -F, -OR8, -NR12SO2R13, -C(=O)NR12R13, или R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют 5-6 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота, и указанное 5-6 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -ОН; R8 выбирают из водорода и C1-C12 алкила, и каждый из R12, R13 и R14 независимо выбирают из H и C1-C12 алкила, где указанный алкил необязательно замещен -OH; или их таутомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям.

Группа изобретений относится к области биотехнологии. Представлена рекомбинантная плазмида pCpG-CytDA/upp с нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 1, обеспечивающая экспрессию гибридного белка цитозиндезаминаза E.coli-урацилфосфорибозил трансфераза.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммуногенным эпитопам MELK, и может быть использовано в медицине для лечения пациента, страдающего раком или эндометриозом.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителам, которые связывают Notch2. Заявлены моноклональные антитела, которые специфически связываются с доменом Lin12/Notch Repeat (LNR)-А и доменом гетеродимеризации (HD)-С отрицательной регуляторной области (NRR) Notch2 и ингибируют передачу сигнала Notch2.

Изобретение относится к области биотехнологии и иммунологии. Предложены новые противораковые антитела, которые связываются с рецептором “frizzled” человека.

Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложены способ производства лактоферрина, фракция, содержащая лактоферрин, и ее применения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый R1 и R2 независимо выбирают из водорода, C1-С10алкила, необязательно замещенного ОН и OR3, где R3 представляет собой С1-С10алкил, или R1 и R2 вместе представляют собой оксо или необязательно C1-С10алкила О-замещенный оксим; W представляет собой О, NR′ или CRaRb, где R′ представляет собой либо водород, либо C1-С10алкил; X либо отсутствует, либо представляет собой CR4R5, где каждый Ra, Rb, R4 и R5 независимо выбирают из заместителей, указанных для R1 и R2; Y и Z независимо представляют собой замещенный или незамещенный азот или углерод (заместители для которых указаны в п.1 формулы изобретения), или Y и Z вместе образуют необязательно замещенный пиразолил, имидазолил, пиримидинил, 1,2,4-триазолил (заместители для которых указаны в п.1 формулы изобретения); R7a и R7b представляют собой Н; R6a и R6b представляют собой Н или R6a и R6b могут быть объединены с образованием С3-С6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6алкила и ОН; Су выбирают из C1-6алкил(С3-С8)циклоалкила, фенила, пиридинила и тиенила; m равен 0 или 1; R8 представляет собой F.

Изобретение относится к композиции для лечения болезненного состояния, выбранного из бородавок, molluscum contagiosum, келоида и рака кожи, которая содержит имиквимод в конечной концентрации от 8% до 0,1% (масс.) и тазаротен в конечной концентрации от 0,1% до 0,001% (масс.).

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антигенной композиции, способной стимулировать специфичный иммунный ответ против микобактерий, содержащей: первый микобактериальный антигенный полипептид и второй микобактериальный антигенный полипептид, а также к способу ее получения.
Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для специфической профилактики туберкулеза у крупного рогатого скота. Для этого проводят иммунизацию крупного рогатого скота с 10-20 суточного возраста специфическим иммуномодулятором КИМ-М2 подкожно в дозе 20 мкг белка на 1 кг массы животного.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и онкохирургии, и может быть использовано для комплексного эндоуретрального лечения и профилактики рецидивов мышечно-неинвазивных форм рака мочевого пузыря.
Настоящее изобретение относится к применению иммунотерапевтического средства, включающего фрагменты клеточной стенки вирулентного штамма Mycobacterium tuberculosis для получения лекарственного средства, предназначенного для первичной профилактики туберкулеза у индивидуумов, подвергшихся воздействию возбудителя инфекции, и у которых не выявлена положительная кожная проба на туберкулин (ТКП).

Изобретение относится к области генетической инженерии, молекулярной биологии и вакцинологии. Предложена полиэпитопная противотуберкулезная вакцинная конструкция для формирования иммунного ответа, обеспечивающая индукцию иммунного ответа CD8+ Т-лимфоцитов, состоящая из универсального полиэпитопного иммуногена, содержащего ЦТЛ-эпитопы, выбранные из иммунодоминантных антигенов М.
Изобретение относится к области ветеринарной микробиологии и биологической промышленности, в частности к способам получения аллергенов для дифференциальной диагностики парааллергических реакций у крупного рогатого скота на ППД туберкулин для млекопитающих.
Группа изобретений относится к биохимии, в частности к получению аллергена туберкулопротеина - полуфабриката аллергена туберкулезного очищенного в стандартном разведении.
Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для получения лекарственного средства для профилактического лечения туберкулеза.

Изобретение относится к области аллергологии и иммунологии и предназначено для оценки влияния иммунобиологических препаратов на кожную реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).
Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к способу определения антител к Mycobacterium leprae. Способ включает выявление в сыворотках крови антител к Mycobacterium leprae с помощью иммуноферментного метода.
Изобретение относится к биотехнологии. Штамм Lactobacillus helveticus М-16, обладающий высокой антагонистической активностью, депонирован во Всероссийской Коллекции Промышленных Микроорганизмов под регистрационным номером ВКПМ В-11176 и может быть использован при производстве кисломолочных продуктов и пробиотических препаратов.
Наверх