Применение 2-метилен-1,3-динитроксипропана в качестве противоишемического средства

Изобретение относится к области медицины, а именно к применению 2-метилен-1,3-динитроксипропана в качестве противоишемического средства. 1 ил., 5 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к использованию в качестве лечебного кардиопротекторного средства 2-метилен-1,3-динитроксипропана.

2-Метилен-1,3-динитроксипропан (динитрат изобутендиола) был получен в Институте химической физики АН СССР и описан в 1972 г. в работе [А.М. Королев, Л.Т. Еременко, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1972, с. 663]. Авторы синтезировали это вещество с целью дополнить известный ранее ряд изомерных нитратов непредельных гликолей и сопоставить его физические свойства со свойствами известных изомеров. Сведения о возможных полезных свойствах вещества не приводятся.

Между тем позднее нами была обнаружена по первичным тестам высокая кардиологическая активность 2-метилен-1,3-динитроксипропана, подтвержденная в последние годы в результате проведения углубленных исследований.

Кардиологическая активность 2-метилен-1,3-динитроксипропана изучалась нами в сравнении с известным эффективным антиангинальным препаратом -N-(2-нитроксиэтил)никотинамидом (никорандилом) [Преображенский Д.В., Юркина М.Ю., Якутик В.В. Кардиология. 1994. №8. С. 81-84; О.И. Писаренко, Л.И. Серебрякова, О.В. Цкитишвили, Д.А. Нестеренко, Л.Т. Еременко, В.П. Косилко, В.А. Гаранин. Кардиология. 2008. №5. С. 36-40; Л.Ю. Бадриддинов, Н.В. Юргель, Л.И. Павлова, В.Г. Кукес. Фарматека. 2009. №8. С 65-68].

Действие никорандила реализуется за счет двух основных компонентов: 1) открытия К+-АТФ-чувствительных каналов с индуцировнной гиперполяризацией клеточной мембраны; 2) нитратоподобного эффекта препарата и связанного с ним увеличения внутриклеточного содержания цГМФ.

2-Метилен-1,3-динитроксипропан представляет собой новое противоишемическое средство для терапии ишемических повреждений миокарда, в механизме действия которого важную роль играет коронародилятация в результате активации К+-АТФ-каналов и блокады медленных Ca2+-каналов. При этом 2-метилен-1,3-динитроксипропан заметно или существенно превосходит никорандил по ряду эффектов.

1. Влияние исследуемых соединений на К+-АТФ-чувствительные каналы и медленные кальциевые каналы (МКК).

Определение характера влияния изучаемых веществ на К+-АТФ-каналы проводилось по результатам аналитических экспериментов на изолированных препаратах аорты крыс с регистрацией релаксации аорты после контрактуры норадреналином [Katsuo K., Noriyuki М., Yutaka K. Eur. Journal of Pharm. 1989. Vol. 166. P. 319-323].

Изучение влияние исследуемых нитросоединений на активность медленных кальциевых каналов осуществляли путем регистрации контрактуры изолированной аорты крыс, инкубируемой в безкальциевой среде, при добавлении в термостатируемую аэрируемую карбогеном кювету тестируемого раствора, содержащего хлорид кальция.

Результаты тестирования заявляемого соединения (ДНИ) и никорандила (НИК) приведены в табл.1 и 2.

В результате оценки релаксирующей активности веществ на аорту после контрактуры норадреналином было выявлено, что 2-метилен-1,3-динитроксипропан обладает выраженным активирующим действием на К+-АТФ-чувствительные каналы, по эффективности в 14 раз превышающей никорандил.

Активность 2-метилен-1,3-динитроксипропана превышает таковую никорандила в отношении медленных кальциевых каналов (МКК) в 3 раза.

2. Активность веществ на модели ишемии миокарда у крыс.

Полезный эффект активаторов К+-АТФ-чувствительных каналов при стенокардии зависит от их способности улучшать кровоснабжение в ишемизированной области сердечной мышцы. Определение способности ограничения размеров зоны некроза и ишемии у крыс определяли через 4 часа после окклюзии коронарной артерии при помощи дифференциального индикаторного метода [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Бюл. эксперим. биол. и мед. 1989. №5. С. 534-535].

Согласно приведенным результатам 2-метилен-1,3-динитроксипропан в дозе 0,38 мг/кг уменьшает отношение зоны некроза к общей массе миокарда крысы статистически значимо (p<0,05) с 22,2±2,0 до 8,0±2,0%. Отношение зоны некроза к зоне ишемии 2-метилен-1,3-динитроксипропан уменьшает до 30,5±7,3% (р<0,05), по сравнению с контрольными данными - 68,0±4,3%.

2-Метилен-1,3-динитроксипропан в дозе 0,38 мг/кг по противоишемическому эффекту практически эквивалентен препарату сравнения никорандилу, но взятому в 6 раз большей дозе - 2,38 мг/кг. Дальнейшее повышение вводимой дозировки 2-метилен-1,3-динитроксипропана приводит к усилению антиишемической активности, что свидетельствует о прямом дозозависимом эффекте.

3. Антиаритмическая активность веществ

Для регистрации сердечной деятельности, появления аритмий и вариабельности сердечного ритма пользовались электрокардиографическим программным комплексом «КАД-03» производства фирмы «ДНК и К0» (г. Тверь).

2-метилен-1,3-динитроксипропан в дозе 18,75 мг/кг не купирует появление фибрилляции сердца крысы. Фибрилляция возникает на 32±5 секунде эксперимента на фоне введенного вещества, что сопоставимо с контролем (20,3±0,6 с) и результатами с никорандилом (29±1,6 с), взятым в дозе 23,75 мг/кг (p<0,05). Летальность среди животных в экспериментах с 2-метилен-1,3-динитроксипропаном ниже и составляет 50% против 66,7% в группе никорандила. Повышение дозы 2-метилен-1,3-динитроксипропана до 37,5 мг/кг не приводит к изменению времени до появления фибрилляции сердца крысы, а летальность увеличивалась до 66,7%.

В дозе 18,75 мг/кг 2-метилен-1,3-динитроксипропан не купирует возникновение блокады АВ-узла сердца крысы и экстрасистолии при введении адреналина гидрохлорида. Аритмии возникают практически сразу же после введения адреналина (через 69±20 с).

Так же, как и никорандил в дозе 5% от ЛД50 2-метилен-1,3-динитроксипропан не проявляет антиаритмической активности и в экспериментах со строфантином. В дозе 18,75 мг/кг 2-метилен-1,3-динитроксипропан не изменяет время до появления аритмий, а также не влияет на сердечный ритм. В дозе 18,75 и 37,5 мг/кг не купирует появление аконитиновых аритмий, однако на фоне его действия не отмечалось появления трепетаний желудочков и появления аритмии по типу пируэта в отличие от никорандила.

Таким образом, 2-метилен-1,3-динитроксипропан не проявляет антиаритмических свойств, однако благоприятно влияет на течение и последствия фатальных аритмий.

4. Коронародилятаторные свойства соединений.

А. Влияние 2-метилен-1,3-динитроксипропана и никорандила на скорость оттока перфузата из изолированного по Лангендорфу сердца крыс.

Для определения коронародилятаторной активности изучаемых соединений использована стандартная методика изолированного перфузируемого сердца по Лангендорфу-Фаллену [Fallen Е.Т., Elliott W.G., Gorlin R.J. appl. physiol. 1967. Vol. 22. №4. Р. 836-839].

На фиг. 1 представлена скорость оттока перфузата от изолированного сердца в первый 15-минутный период при действии 2-метилен-1,3-динитроксипропана (вещество 1) и никорандила.

2-Метилен-1,3-динитроксипропан имеет выраженное коронародилатирующее действие.

Препарат сравнения никорандил также увеличивает отток перфузата, однако менее выражен и не влияет на «выживаемость» изолированных гипоксических сердец крыс.

Б. Влияние исследуемых соединений на функциональные показатели изолированного гипоксического перфузируемого по Лангендорфу сердца крыс.

Согласно приведенным данным, 2-метилен-1,3-динитроксипропан имеет выраженное коронародилатирующее действие на сосуды перфузируемого гипоксического сердца крысы, и достаточно длительное время поддерживает его сократительную функцию, причем эти эффекты проявляются сильнее, чем у никорандила.

Острая токсичность 2-метилен-1,3-динитроксипропана и никорандила

Острую токсичность исследуемых соединений определяли на белых мышах массой 18-20 г при внутрибрюшинном введении. Каждую дозу испытуемых веществ вводили группе из 4 животных в растворе, объем которого не превышал 0,5 мл. LD50 определяли табличным методом Личфилда-Уилкоксона (1980). Вещества растворяли в 0,9% растворе натрия хлорида и вводили животным однократно. Наблюдение за внешним видом, поведенческими реакциями и выживаемостью животных проводили в течение одной недели.

Как видно из данных табл.5, 2-метилен-1,3-динитроксипропан несколько токсичнее никорандила, что ни в какой степени не умаляет его достоинств. Согласно ГОСТу 12.1.007-76 оба соединения относятся к классу токсичности «3» - умеренно токсичные.

1. Применение 2-метилен-1,3-динитроксипропана в качестве противоишемического средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области фармацевтики, фармакологии и может быть использовано в клинической медицине для терапии атеросклероза. Капли Плетнева №22, капли, обладающие ангиопротекторным действием, представляют собой настойку цветков липы сердцелистной, плодов тмина обыкновенного, корней одуванчика лекарственного на 95%-ном этиловом спирте, при содержании 250-450 мкг субстанции в 1 мл настойки.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов фермента миелопероксидазы (МПО) и являются особенно полезными в лечении или профилактике нейровоспалительных, сердечно-сосудистых и респираторных расстройств.

Изобретение относится к N,N′-замещенным пиперазинам формулы I и способу получения соединений формулы II. Указанные соединения влияют на систему гемостаза и проявляют антиагрегантные, антикоагулянтные и вазодилаторные свойства.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использована для повышения реперфузии у пациента, имеющего заболевание периферических сосудов.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложена система доставки для замедленного высвобождения агента, блокирующего кальциевые каналы, содержащая твердый дисперсный продукт агента, блокирующего кальциевые каналы, в смеси с поли(лактид-ко-гликолидами), где массовое соотношение первого поли(лактид-ко-гликолида) и второго поли(лактид-ко-гликолида) составляет от 10:1 до 1:1,5.

Изобретение относится к медицине, конкретно к ангиологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе кровообращения. Предложено применение цинкатрана (комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом) цинка в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к препарату для защиты от химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, ускорения выведения этанола in vivo и повышения способности к восстановлению и выживаемости в условиях отсутствия кислорода.

Изобретение относится к медицине. Описан содержащий кремний биологически разлагаемый материал для профилактики и/или лечения заболеваний, которые сопровождаются пониженным и/или нарушенным ангиогенезом, и/или заболеваний, для которых для процесса выздоровления необходимо повышение ангиогенеза.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и фармакологии, и может быть использована для повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой пленкообразующую композицию для лечения герпеса, в частности губного герпеса, содержащую в фармацевтически пригодной среде от 5 до 30 масс.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую композицию, предназначенную для нанесения на кожу с целью обеспечения защиты от незначительных ожогов, поверхностных ран и шрамов, содержащую нитроцеллюлозу в качестве производного целлюлозы, касторовое масло в качестве растительного масла и смесь этанола и этилацетата в качестве летучего растворителя для указанного производного целлюлозы, характеризующуюся тем, что содержание производного целлюлозы составляет 6-13 мас.% в пересчете на сухой остаток от общей массы композиции, содержание растительного масла составляет 5-15 мас.% от общей массы композиции, а массовое отношение масло/целлюлоза в пересчете на сухой остаток составляет 0,8-1,5.

Группа изобретений относится к реутерин-вырабатывающему штамму Lactobacillus brevis и его использованию. Предложен способный накапливать реутерин штамм Lactobacillus brevis CNCM I-4431.

Композиция носителя настоящего изобретения включает смесь моно-(токоферил)фосфата с ди-(токоферил)фосфатом и (1-С4) ациклический спирт в качестве агента переноса электронов и относительно высокую концентрацию полярного протонного растворителя.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для снижения нежелательных побочных эффектов препарата Б-190. Для этого до, одновременно или после введения препарата Б-190 животному вводят моно- или динитраты сорбитола.

Изобретение относится к области медицины, в частности к суппозиториям для лечения и профилактики гинекологических заболеваний. Суппозитории включают хлорид поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) или синергетическую смесь хлорида поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) с диметилбензилдодециламмоний бромидом в соотношении 1:(0,01-0,02), твердый жир, масло какао, поливинилпирролидон, глицерин и витепсол.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, подходящую для местного нанесения на ногти, которая содержит от примерно 1 масс.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиохирургии, и может быть использовано для защиты сердца от ишемии при проведении кровяной кардиоплегии в условиях нормотермии, а также в условиях гипотермии.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу стимулирования продуцирования тромбоцитарного фактора роста ВВ (PDGF-BB) в коже с использованием средства.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и онкохирургии. Проводят в течение всей операции непрерывную инфузию смеси 0,3% р-ра ропивакаина с фентатилом 4 мкг/мл и адреналином 2 мкг/мл, с насыщающей скоростью 8-12 мл/ч и с последующим снижением до 4-6 мл/ч.
Изобретение относится к медицине, к дерматовенерологии и может быть использовано для местного лечения папуло-пустулезной формы розацеа. Способ включает проведение дезинтоксикационной терапии, включающей антигистаминные и седативные препараты в сочетании с местной фармакотерапией. Местную терапию проводят по следующей схеме: на чистое лицо на пораженные участки наносят 5%-ную серную мазь 2 раза в день утром и вечером в течение 3 дней, затем 10%-ную серную мазь 2 раза в день утром и вечером в течение 3 дней, после чего 20%-ную серную мазь 10 дней по 2 раза в день утром и вечером, затем наносят гель Азелик 15%-ный 2 раза в день на сухое чистое лицо утром и вечером в течение 3-4 месяцев, далее продолжают по 1 разу в день утром в течение 3-4 месяцев, на протяжении всего курса для умывания утром и вечером используют пенку для умывания Сетафил® Dermacontrol™ и увлажняющее средство для лица Сетафил® Dermacontrol™ SPF30 1 раз в день утром после умывания пенкой. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения за счет снижения числа рецидивов и осложнений. 1 пр.

Изобретение относится к области медицины, а именно к применению 2-метилен-1,3-динитроксипропана в качестве противоишемического средства. 1 ил., 5 табл.

Наверх