Применение 2-метилен-1,3-динитроксипропана в качестве противоишемического средства

Авторы патента:

Митрохин Николай Михайлович (RU)

Корепин Анатолий Георгиевич (RU)

Веселов Сергей Владимирович (RU)

Глушакова Наталья Михайловна (RU)

A61P9/10 - для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

A61K31/04 - нитросоединения

Владельцы патента RU 2580929:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской Академии наук (ИПХФ РАН) (RU)
Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к применению 2-метилен-1,3-динитроксипропана в качестве противоишемического средства. 1 ил., 5 табл.

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к использованию в качестве лечебного кардиопротекторного средства 2-метилен-1,3-динитроксипропана.

2-Метилен-1,3-динитроксипропан (динитрат изобутендиола) был получен в Институте химической физики АН СССР и описан в 1972 г. в работе [А.М. Королев, Л.Т. Еременко, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1972, с. 663]. Авторы синтезировали это вещество с целью дополнить известный ранее ряд изомерных нитратов непредельных гликолей и сопоставить его физические свойства со свойствами известных изомеров. Сведения о возможных полезных свойствах вещества не приводятся.

Между тем позднее нами была обнаружена по первичным тестам высокая кардиологическая активность 2-метилен-1,3-динитроксипропана, подтвержденная в последние годы в результате проведения углубленных исследований.

Кардиологическая активность 2-метилен-1,3-динитроксипропана изучалась нами в сравнении с известным эффективным антиангинальным препаратом -N-(2-нитроксиэтил)никотинамидом (никорандилом) [Преображенский Д.В., Юркина М.Ю., Якутик В.В. Кардиология. 1994. №8. С. 81-84; О.И. Писаренко, Л.И. Серебрякова, О.В. Цкитишвили, Д.А. Нестеренко, Л.Т. Еременко, В.П. Косилко, В.А. Гаранин. Кардиология. 2008. №5. С. 36-40; Л.Ю. Бадриддинов, Н.В. Юргель, Л.И. Павлова, В.Г. Кукес. Фарматека. 2009. №8. С 65-68].

Действие никорандила реализуется за счет двух основных компонентов: 1) открытия К⁺-АТФ-чувствительных каналов с индуцировнной гиперполяризацией клеточной мембраны; 2) нитратоподобного эффекта препарата и связанного с ним увеличения внутриклеточного содержания цГМФ.

2-Метилен-1,3-динитроксипропан представляет собой новое противоишемическое средство для терапии ишемических повреждений миокарда, в механизме действия которого важную роль играет коронародилятация в результате активации К⁺-АТФ-каналов и блокады медленных Ca²⁺-каналов. При этом 2-метилен-1,3-динитроксипропан заметно или существенно превосходит никорандил по ряду эффектов.

1. Влияние исследуемых соединений на К⁺-АТФ-чувствительные каналы и медленные кальциевые каналы (МКК).

Определение характера влияния изучаемых веществ на К⁺-АТФ-каналы проводилось по результатам аналитических экспериментов на изолированных препаратах аорты крыс с регистрацией релаксации аорты после контрактуры норадреналином [Katsuo K., Noriyuki М., Yutaka K. Eur. Journal of Pharm. 1989. Vol. 166. P. 319-323].

Изучение влияние исследуемых нитросоединений на активность медленных кальциевых каналов осуществляли путем регистрации контрактуры изолированной аорты крыс, инкубируемой в безкальциевой среде, при добавлении в термостатируемую аэрируемую карбогеном кювету тестируемого раствора, содержащего хлорид кальция.

Результаты тестирования заявляемого соединения (ДНИ) и никорандила (НИК) приведены в табл.1 и 2.

В результате оценки релаксирующей активности веществ на аорту после контрактуры норадреналином было выявлено, что 2-метилен-1,3-динитроксипропан обладает выраженным активирующим действием на К⁺-АТФ-чувствительные каналы, по эффективности в 14 раз превышающей никорандил.

Активность 2-метилен-1,3-динитроксипропана превышает таковую никорандила в отношении медленных кальциевых каналов (МКК) в 3 раза.

2. Активность веществ на модели ишемии миокарда у крыс.

Полезный эффект активаторов К⁺-АТФ-чувствительных каналов при стенокардии зависит от их способности улучшать кровоснабжение в ишемизированной области сердечной мышцы. Определение способности ограничения размеров зоны некроза и ишемии у крыс определяли через 4 часа после окклюзии коронарной артерии при помощи дифференциального индикаторного метода [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Бюл. эксперим. биол. и мед. 1989. №5. С. 534-535].

Согласно приведенным результатам 2-метилен-1,3-динитроксипропан в дозе 0,38 мг/кг уменьшает отношение зоны некроза к общей массе миокарда крысы статистически значимо (p<0,05) с 22,2±2,0 до 8,0±2,0%. Отношение зоны некроза к зоне ишемии 2-метилен-1,3-динитроксипропан уменьшает до 30,5±7,3% (р<0,05), по сравнению с контрольными данными - 68,0±4,3%.

2-Метилен-1,3-динитроксипропан в дозе 0,38 мг/кг по противоишемическому эффекту практически эквивалентен препарату сравнения никорандилу, но взятому в 6 раз большей дозе - 2,38 мг/кг. Дальнейшее повышение вводимой дозировки 2-метилен-1,3-динитроксипропана приводит к усилению антиишемической активности, что свидетельствует о прямом дозозависимом эффекте.

3. Антиаритмическая активность веществ

Для регистрации сердечной деятельности, появления аритмий и вариабельности сердечного ритма пользовались электрокардиографическим программным комплексом «КАД-03» производства фирмы «ДНК и К₀» (г. Тверь).

2-метилен-1,3-динитроксипропан в дозе 18,75 мг/кг не купирует появление фибрилляции сердца крысы. Фибрилляция возникает на 32±5 секунде эксперимента на фоне введенного вещества, что сопоставимо с контролем (20,3±0,6 с) и результатами с никорандилом (29±1,6 с), взятым в дозе 23,75 мг/кг (p<0,05). Летальность среди животных в экспериментах с 2-метилен-1,3-динитроксипропаном ниже и составляет 50% против 66,7% в группе никорандила. Повышение дозы 2-метилен-1,3-динитроксипропана до 37,5 мг/кг не приводит к изменению времени до появления фибрилляции сердца крысы, а летальность увеличивалась до 66,7%.

В дозе 18,75 мг/кг 2-метилен-1,3-динитроксипропан не купирует возникновение блокады АВ-узла сердца крысы и экстрасистолии при введении адреналина гидрохлорида. Аритмии возникают практически сразу же после введения адреналина (через 69±20 с).

Так же, как и никорандил в дозе 5% от ЛД₅₀ 2-метилен-1,3-динитроксипропан не проявляет антиаритмической активности и в экспериментах со строфантином. В дозе 18,75 мг/кг 2-метилен-1,3-динитроксипропан не изменяет время до появления аритмий, а также не влияет на сердечный ритм. В дозе 18,75 и 37,5 мг/кг не купирует появление аконитиновых аритмий, однако на фоне его действия не отмечалось появления трепетаний желудочков и появления аритмии по типу пируэта в отличие от никорандила.

Таким образом, 2-метилен-1,3-динитроксипропан не проявляет антиаритмических свойств, однако благоприятно влияет на течение и последствия фатальных аритмий.

4. Коронародилятаторные свойства соединений.

А. Влияние 2-метилен-1,3-динитроксипропана и никорандила на скорость оттока перфузата из изолированного по Лангендорфу сердца крыс.

Для определения коронародилятаторной активности изучаемых соединений использована стандартная методика изолированного перфузируемого сердца по Лангендорфу-Фаллену [Fallen Е.Т., Elliott W.G., Gorlin R.J. appl. physiol. 1967. Vol. 22. №4. Р. 836-839].

На фиг. 1 представлена скорость оттока перфузата от изолированного сердца в первый 15-минутный период при действии 2-метилен-1,3-динитроксипропана (вещество 1) и никорандила.

2-Метилен-1,3-динитроксипропан имеет выраженное коронародилатирующее действие.

Препарат сравнения никорандил также увеличивает отток перфузата, однако менее выражен и не влияет на «выживаемость» изолированных гипоксических сердец крыс.

Б. Влияние исследуемых соединений на функциональные показатели изолированного гипоксического перфузируемого по Лангендорфу сердца крыс.

Согласно приведенным данным, 2-метилен-1,3-динитроксипропан имеет выраженное коронародилатирующее действие на сосуды перфузируемого гипоксического сердца крысы, и достаточно длительное время поддерживает его сократительную функцию, причем эти эффекты проявляются сильнее, чем у никорандила.

Острая токсичность 2-метилен-1,3-динитроксипропана и никорандила

Острую токсичность исследуемых соединений определяли на белых мышах массой 18-20 г при внутрибрюшинном введении. Каждую дозу испытуемых веществ вводили группе из 4 животных в растворе, объем которого не превышал 0,5 мл. LD₅₀ определяли табличным методом Личфилда-Уилкоксона (1980). Вещества растворяли в 0,9% растворе натрия хлорида и вводили животным однократно. Наблюдение за внешним видом, поведенческими реакциями и выживаемостью животных проводили в течение одной недели.

Как видно из данных табл.5, 2-метилен-1,3-динитроксипропан несколько токсичнее никорандила, что ни в какой степени не умаляет его достоинств. Согласно ГОСТу 12.1.007-76 оба соединения относятся к классу токсичности «3» - умеренно токсичные.

1. Применение 2-метилен-1,3-динитроксипропана в качестве противоишемического средства.

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям.

Капли плетнева, обладающие ангиопротекторным действием и способ лечения атеросклероза // 2578033

Изобретение относится к области фармацевтики, фармакологии и может быть использовано в клинической медицине для терапии атеросклероза. Капли Плетнева №22, капли, обладающие ангиопротекторным действием, представляют собой настойку цветков липы сердцелистной, плодов тмина обыкновенного, корней одуванчика лекарственного на 95%-ном этиловом спирте, при содержании 250-450 мкг субстанции в 1 мл настойки.

Новые производные пирроло[3,2-d]пиримидин-4-она и их применение в терапии // 2577858

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов фермента миелопероксидазы (МПО) и являются особенно полезными в лечении или профилактике нейровоспалительных, сердечно-сосудистых и респираторных расстройств.

Вещество, обладающее сочетанной антиагрегантной, антикоагулянтной и вазодилаторной активностью, и способ получения n, n'-замещенных пиперазинов // 2577039

Изобретение относится к N,N′-замещенным пиперазинам формулы I и способу получения соединений формулы II. Указанные соединения влияют на систему гемостаза и проявляют антиагрегантные, антикоагулянтные и вазодилаторные свойства.

Лечение заболевания периферических сосудов при помощи клеток, полученных из ткани пуповины // 2576836

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использована для повышения реперфузии у пациента, имеющего заболевание периферических сосудов.

Система доставки для замедленного высвобождения агента, блокирующего кальциевые каналы // 2575839

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложена система доставки для замедленного высвобождения агента, блокирующего кальциевые каналы, содержащая твердый дисперсный продукт агента, блокирующего кальциевые каналы, в смеси с поли(лактид-ко-гликолидами), где массовое соотношение первого поли(лактид-ко-гликолида) и второго поли(лактид-ко-гликолида) составляет от 10:1 до 1:1,5.

Применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом) цинка (цинкатрана) в качестве гиполипидемического (антиатеросклеротического) средства // 2575788

Изобретение относится к медицине, конкретно к ангиологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе кровообращения. Предложено применение цинкатрана (комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом) цинка в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства.

Препарат, содержащий аминокислоты и растения, и его активность при алкогольной детоксикации // 2573990

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к препарату для защиты от химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, ускорения выведения этанола in vivo и повышения способности к восстановлению и выживаемости в условиях отсутствия кислорода.

Содержащий кремний биологически разлагаемый материал для проангиогенной терапии // 2573989

Изобретение относится к медицине. Описан содержащий кремний биологически разлагаемый материал для профилактики и/или лечения заболеваний, которые сопровождаются пониженным и/или нарушенным ангиогенезом, и/или заболеваний, для которых для процесса выздоровления необходимо повышение ангиогенеза.

Способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция // 2572706

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и фармакологии, и может быть использована для повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства.

Пленкообразующая композиция и ее применение для лечения герпеса // 2578959

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой пленкообразующую композицию для лечения герпеса, в частности губного герпеса, содержащую в фармацевтически пригодной среде от 5 до 30 масс.

Композиция, содержащая целлюлозу, растительное масло и летучий растворитель, и ее применение в качестве повязки // 2578470

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую композицию, предназначенную для нанесения на кожу с целью обеспечения защиты от незначительных ожогов, поверхностных ран и шрамов, содержащую нитроцеллюлозу в качестве производного целлюлозы, касторовое масло в качестве растительного масла и смесь этанола и этилацетата в качестве летучего растворителя для указанного производного целлюлозы, характеризующуюся тем, что содержание производного целлюлозы составляет 6-13 мас.% в пересчете на сухой остаток от общей массы композиции, содержание растительного масла составляет 5-15 мас.% от общей массы композиции, а массовое отношение масло/целлюлоза в пересчете на сухой остаток составляет 0,8-1,5.

Реутерин-вырабатывающие lactobacillus brevis // 2577994

Группа изобретений относится к реутерин-вырабатывающему штамму Lactobacillus brevis и его использованию. Предложен способный накапливать реутерин штамм Lactobacillus brevis CNCM I-4431.

Композиция носителя // 2577233

Композиция носителя настоящего изобретения включает смесь моно-(токоферил)фосфата с ди-(токоферил)фосфатом и (1-С4) ациклический спирт в качестве агента переноса электронов и относительно высокую концентрацию полярного протонного растворителя.

Способ снижения нежелательных побочных эффектов препарата б-190 // 2575576

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для снижения нежелательных побочных эффектов препарата Б-190. Для этого до, одновременно или после введения препарата Б-190 животному вводят моно- или динитраты сорбитола.

Суппозитории антибактериального действия // 2574989

Изобретение относится к области медицины, в частности к суппозиториям для лечения и профилактики гинекологических заболеваний. Суппозитории включают хлорид поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) или синергетическую смесь хлорида поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) с диметилбензилдодециламмоний бромидом в соотношении 1:(0,01-0,02), твердый жир, масло какао, поливинилпирролидон, глицерин и витепсол.

Фармацевтическая композиция для лечения грибковых инфекций // 2574962

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, подходящую для местного нанесения на ногти, которая содержит от примерно 1 масс.

Кардиоплегический раствор (варианты) // 2574957

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиохирургии, и может быть использовано для защиты сердца от ишемии при проведении кровяной кардиоплегии в условиях нормотермии, а также в условиях гипотермии.

Средство для стимуляции продуцирования тромбоцитарного фактора роста вв и содержащее его средство для активации продуцирования мезенхимальных стволовых клеток, средство для стабилизации стволовых клеток и средство для регенерации кожи // 2574939

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу стимулирования продуцирования тромбоцитарного фактора роста ВВ (PDGF-BB) в коже с использованием средства.

Способ профилактики фибрилляции предсердий при открытых оперативных вмешательствах на легких по поводу онкологического заболевания // 2574187

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и онкохирургии. Проводят в течение всей операции непрерывную инфузию смеси 0,3% р-ра ропивакаина с фентатилом 4 мкг/мл и адреналином 2 мкг/мл, с насыщающей скоростью 8-12 мл/ч и с последующим снижением до 4-6 мл/ч.

Средство и способ местного лечения папуло-пустулезной формы розацеа // 2583559

Изобретение относится к медицине, к дерматовенерологии и может быть использовано для местного лечения папуло-пустулезной формы розацеа. Способ включает проведение дезинтоксикационной терапии, включающей антигистаминные и седативные препараты в сочетании с местной фармакотерапией. Местную терапию проводят по следующей схеме: на чистое лицо на пораженные участки наносят 5%-ную серную мазь 2 раза в день утром и вечером в течение 3 дней, затем 10%-ную серную мазь 2 раза в день утром и вечером в течение 3 дней, после чего 20%-ную серную мазь 10 дней по 2 раза в день утром и вечером, затем наносят гель Азелик 15%-ный 2 раза в день на сухое чистое лицо утром и вечером в течение 3-4 месяцев, далее продолжают по 1 разу в день утром в течение 3-4 месяцев, на протяжении всего курса для умывания утром и вечером используют пенку для умывания Сетафил® Dermacontrol™ и увлажняющее средство для лица Сетафил® Dermacontrol™ SPF30 1 раз в день утром после умывания пенкой. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения за счет снижения числа рецидивов и осложнений. 1 пр.