Перорально вводимая фармацевтическая композиция для лечения синдрома раздраженного кишечника, содержащая регулятор перистальтики кишечника, средство, которое предотвращает задержку газов, и пищеварительные ферменты, и способ ее получения

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция, адаптированная для перорального введения, в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы. Указанная композиция используется для предотвращения или лечения синдрома раздраженного кишечника, включающего повторяющийся желудочно-кишечный дискомфорт или боль по меньшей мере в течение трех суток в месяц в течение последних трех месяцев, ассоциированный с двумя или более следующими состояниями: а) улучшение при дефекации, b) появление связано с изменением частоты испражнений, и с) появление связано с изменением внешнего вида стула, где дискомфорт относится к неприятному ощущению, не описываемому как боль. Указанная фармацевтическая композиция состоит из тримебутина или его фармацевтически приемлемой соли, симетикона, α-D-галактозидазы, связывающего средства, разбавителя, абсорбирующего средства, дезинтегрирующего средства, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению. Также описан способ получения указанной композиции и применение указанной композиции. Изобретение обеспечивает реализацию указанного назначения. 3 н. и 20 з.п. ф-лы.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтической композиции и ее препарату в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы для применения при лечении синдрома раздраженного кишечника, также известного как синдром повышенной раздражимости толстой кишки, на основе регулятора перистальтики кишечника, средства, которое предотвращает задержку газов, пищеварительного фермента, связывающего средства, разбавителя, адсорбента, дезинтегранта, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению.

Предшествующий уровень техники

Ферменты в качестве лекарственных препаратов имеют два важных свойства, которые отличают их от других типов лекарственных средств. Первое, ферменты обычно связываются и действуют на свои субстраты с высокой аффинностью и специфичностью, второе, ферменты представляют собой молекулы-катализаторы, что означает, что они снижают энергию активации определенной реакции, посредством которой они преобразуют многие реакционные молекулы (субстраты) в желаемые продукты. Два указанных выше свойства делают фармацевтические ферменты эффективными и специфичными таким образом, что они могут оказывать терапевтическое биохимическое действие в организме, которое низкомолекулярные соединения не могут оказывать, вследствие чего ученые занимались разработкой различных ферментов для применения в качестве терапевтических средств. Такая концепция терапевтической энзимологии уже существовала в качестве заместительной терапии для применения в случаях генетически обусловленной недостаточности в 1960-х годах. В 1987 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств одобрило первое содержащее рекомбинантный фермент лекарственное средство Activase^® (альтеплазу, рекомбинантный тканевой активатор плазминогена человека) для лечения инфарктов миокарда, вызванных закупоркой тромбом коронарной артерии. В 1990 г. Adagen®, форма бычьей аденозиндезаминазы (BAD), обработанная полиэтиленгликолем, был одобрен для применения у пациентов с типом тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID), который обусловлен хроническим дефицитом BAD. В 1994 г. был одобрен Ceredase®, первая ферментная заместительная терапия рекомбинантным ферментом, для лечения болезни Гоше, связанной с лизосомной болезнью накопления, обусловленной дефицитом глюкоцереброзидазы. Сакрозидазу, β-фруктофуранозид-фруктогидролазу, получаемые из дрожжей Saccharomyces cerevisiae, применяют при лечении врожденной недостаточности фермента сахаразы-изомальтазы (CSID), при котором пациенты не способны метаболизировать сахарозу. В случае фенилкетонурии, генетического заболевания, обусловленного сниженной или отсутствующей активностью фермента фенилаланингидроксилазы, который преобразует фенилаланин в тирозин, применяют пероральное лечение при пероральном лечении на основе фермента фенилаланинаммонийлиазы, который выделяют из дрожжей, которые разрушают фенилаланин в желудочно-кишечном тракте. Другой фермент, пептидазу, используют в пероральном составе в качестве вспомогательной терапии в случаях заболевания целиакия, нарушения тонкого кишечника, обусловленного аутоиммунной реакцией на белок глиадин, который обнаружен в продуктах, получаемых из пшеницы (Vellard Michael, The enzyme as a drug: application of enzymes as pharmaceuticals. Current Opinion in Biotechnology, 2003, Vol. 14:444-450). Гидролитический фермент α-D-галактозидаза, применяемый при лечении желудочно-кишечных нарушений, преобразует невсасывающиеся олигосахариды в кишечнике, препятствуя их ферментации бактериальной флорой кишечника (продуцирующий газы процесс), снижая продукцию кишечных газов, вздутие живота уменьшается и, таким образом, симптомы, такие как вздутие, боль в животе и метеоризм, также уменьшаются (http://www.beanogas.com доступная на 28 апреля 2009 года). α-D-галактозидаза гидролизует три группы углеводов: рафинозу, стахиозу и вербаскозу, преобразуя их в моносахариды: глюкозу, галактозу и фруктозу, и в дисахарид: сахарозу (гидролиз которой является мгновенным при нормальном пищеварении). Фермент α-D-галактозидаза обычно не продуцируется у человека, по причине чего рафиноза, стахиоза и вербаскоза попадают в толстую кишку в интактном виде, где они подвергаются ферментации бактериальной флорой в химической реакции, в результате которой образуется водород и метан (газ). Введение фермента совместно с пищей расщепляет эти три олигосахарида до того, как они попадают в прямую кишку, предотвращая ферментацию и продукцию газов. α-D-галактозидаза, которую используют в качестве лекарственного средства, происходит из нетоксического пищевого грибка Aspergillusniger (http://www.beanogas.com доступная на 28 апреля 2009 года). Существует ряд других ферментов, которые используют в лечебных целях для нарушений пищеварения, к числу которых относятся амилаза, p-D-галактозидаза, целлюлаза, гемицеллюлаза, липаза, папаин, пепсин, рутин, химотрипсин и трипсин.

Синдром раздраженного кишечника (IBS), ранее известный как синдром повышенной раздражимости толстой кишки, представляет собой функциональное заболевание кишечника, характеризующееся симптомами желудочно-кишечного дискомфорта или болью, которые ассоциированы с изменениями ритма дефекации. В настоящее время полагают, что IBS является результатом взаимодействия многих факторов, которые способствуют появлению симптомов, а не одного заболевания. Не существует отдельного физиопаталогического механизма, которым можно его объяснить, но существует по меньшей мере 3 взаимосвязанных фактора, которые действуют таким образом, который изменяется от одного индивидуума к другому.

Факторы являются следующими:

i) измененная реактивность желудочно-кишечного тракта, ii) моторика или выделение в ответ на раздражающие просвет стимулы (пища, вздутие, воспаление, бактериальные факторы) или стимулы окружающей среды (психосоциальный стресс), которые вызывают симптомы диареи или запора, и iii) гиперчувствительность кишечника с увеличенным висцеральным ощущением и болью.

Изменения нервной регуляции пищеварительной системы.

Диагноз IBS основан на выявляемых положительных симптомах, называемых римскими диагностическими показателями III (Longstreth G.F., 2006, Functional bowel disorders. Gastroenterology. Vol. 130, No. 5:1480-91), и на исключении других заболеваний желудочно-кишечного тракта со сходными проявлениями. Эти критерии являются следующими:

повторяющийся желудочно-кишечный дискомфорт или боль по меньшей мере в течение трех суток в месяц в течение последних трех месяцев, ассоциированная с двумя или более следующими состояниями: a) улучшение при дефекации, b) появление связано с изменением частоты испражнений, и c) появление связано с изменением внешнего вида стула.

В них дискомфорт относится к неприятному ощущению, не описываемому как боль.

Критерии должны быть удовлетворительными за последние три месяца с появлением симптомов по меньшей мере за шесть месяцев до постановки диагноза.

IBS представляет собой одно из наиболее распространенных заболеваний в мире, возникающее чаще у женщин в возрасте от 30 до 50 лет, с широкой распространенностью в Латинской Америке от 9 до 18% (Schmulson Max J., 2008, Limited diagnostic screening can decrease the direct economic impact of irritable bowel syndrome (IBS). Rev. Med. Chile. Vol. 136:1398-1405).

Клиническая картина симптомов в Мексике представляет собой IBS с запором, вздутие живота является общим симптомом клинической картины заболевания. Среди населения Мексики вздутие живота и газы описаны как симптомы с высокой частотой возникновения. Синдром раздраженного кишечника представляет собой настоящее патологическое состояние, которое оказывает значительное влияние на тех, кто им страдает (тяжесть симптомов, функциональное нарушение, сниженное качество жизни), в дополнение к тому, что представляет собой существенное экономическое бремя для общества и государства в отношении затрат на медицинское обслуживание и невыхода на работу (American Gastroenterological Association, 2002, American Gastroenterological Association position statement, "irritable bowel syndrome. Gastroenterology", Vol. 123, No. 6:2105-7).

Не существует идеального или стандартного лечения этого заболевания. Малеат тримебутина, общеизвестный как тримебутин, используют с 1969 г. в качестве лечения функциональных расстройств кишечника, включая синдром раздраженного кишечника. Его основные эффекты заключаются в регуляризации моторики кишечника и повышении порогового уровня боли, вызванной вздутием живота (Roman F.J. et al., 1999, Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebutine. J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 289, No. 3:1391-1397).

Абдоминальная боль, вздутие и метеоризм представляют собой широко распространенные симптомы функциональных расстройств кишечника, включая синдром раздраженного кишечника, но их физиопатология и лечение полностью не ясны. Пациенты часто ассоциируют эти симптомы с избыточной продукцией газов в кишечнике, и снижение последних может являться эффективной стратегией улучшения симптоматики синдрома раздраженного кишечника, в которой используют симетикон. Симетикон представляет собой инертный кремний, который действует непосредственно на поверхностное натяжение желудочно-кишечной слизистой оболочки, таким образом, влияя на образование пузырьков в желудочно-кишечном тракте, разрушая их и способствуя слиянию маленьких пузырьков в более крупные пузырьки, что приводит к предотвращению задержки газов и ассоциированного дискомфорта. Следует отметить, что эти симптомы могут возникать или ухудшаться у пациента с синдромом раздраженного кишечника не только при увеличении продукции газов, а также при "нормальном" содержании газа в пищеварительном тракте, связанном с увеличенной висцеральной чувствительностью. В настоящее время существуют стратегии лечения этой проблемы, такие как применение активированного угля, ограничения питания и употребление пробиотиков, однако ни одна из этих стратегий не является идеальной, и получаемые результаты являются противоречивыми в каждом случае. В этом контексте расщепление невсасываемых олигосахаридов, содержащихся в бобовых, фруктах и овощах, до того, как они попадают в прямую кишку (где они подвергнутся ферментации бактериальной флорой и продуцируют газ) может являться привлекательной альтернативой. Такой эффект можно получать введением α-D-галактозидазы (Di Stefano M. et al., 2007, The effect of oral alpha-galactosidase on intestinal gas production and gas-related symptoms. Dig. Dis. Sci. January. Vol. 52, No. 1:78-83).

Существуют фармацевтические препараты, которые изменяют моторику кишечника, для применения при кишечных нарушениях, такие как:

тримебутин и его соли,

феноверин,

мебеверин,

дицикловерин,

пинаверия бромид,

алосетрон,

тегасерод,

лоперамид,

флороглюцинол,

триметилфллолглюцинол,

бутилскополамин,

паргеверин.

Их все можно использовать в комбинации с симетиконом для получения фармацевтического состава для перорального введения для применения при кишечных нарушениях, как в конкретном случае синдрома раздраженного кишечника.

Также существуют различные ферменты с физиологической активностью, которые пригодны в лечении кишечных нарушений, такие как α-D-галактозидаза, амилаза, целлюлаза, гемицеллюлаза, липаза, папаин, рутин, химотрипсин и трипсин.

Все указанные выше ферменты можно использовать в комбинации с симетиконом и регуляторами перистальтики кишечника для получения фармацевтического состава для перорального введения для применения при кишечных нарушениях, как в конкретном случае синдрома раздраженного кишечника.

Комбинация тримебутина и его солей, регулирующего моторику кишечника средства с анальгетическими свойствами, симетикона, средства, которое предотвращает задержку газов, и фермента или комбинации ферментов приводит к эффективному лечению с уменьшением симптоматики у пациентов с синдромом раздраженного кишечника.

Принимая во внимание, что тримебутин действует специфически на нервное сплетение Ауэрбаха (мышечного) и нервное сплетение Мейснера (подслизистое), он действует на энкефалинергические рецепторы, ответственные за регулирующие перистальтические движения. Тримебутин действует как на гиперкинезию, так и на гипокинезию, подавляя или повышая перистальтику и приводя к нормализации прохождения содержимого через кишечник. Тримебутин также обладает свойствами анальгетического (изменение висцеральной чувствительности), спазмолитического и противорвотного средства (Delvaux M. & Wingate D., 1997, Trimebutine: Mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results. J. Int. Med. Res. Vol. 25, No. 5:225-46).

Среди растворов, которые были предложены для лечения симптоматики IBS, в документе WO2001/047515 описано использование одного тримебутина для получения пригодного лекарственного препарата для лечения соматической боли и внутрибрюшинного воспаления, однако оно сфокусировано на ослаблении симптомов этого заболевания.

Аналогично существует много документов, касающихся лечения воспаления, боли в животе и ассоциированных с IBS заболеваний, однако лечение IBS на уровне его причины не предложено в каком-либо из указанных документов, как показано следующими ниже ссылками:

Документ MXPA02006376 относится к применению одного тримебутина для предотвращения или лечения соматической боли и воспаления, ассоциированных с желудочными заболеваниями, однако при уменьшении симптомов боль не устраняется как следствие ее причины.

В документе US 2003/0119903 описано использование одного тримебутина для получения лекарственного препарата для лечения соматической воспалительной боли, а также хронической боли, ассоциированной с желудочными заболеваниями.

В документе US 2004/0009234 описана фармацевтическая композиция и связанное с ней лечение для предотвращения желудочно-кишечных нарушений, основанное на применении одного тримебутина, без получения желаемого конечного результата борьбы с причиной этих заболеваний.

В документе MX00PA05010821A описано применение тримебутина для лечения запора без получения желаемого конечного результата борьбы с причиной этих заболеваний.

В документе WO1995001803 описано применение тримебутина для лечения желудочно-кишечной боли и нарушений, таких как несварение, обусловленных избыточным потреблением пищи, гастроэзофагеальным рефлюксом, диспепсией и запором, без получения желаемого конечного результата борьбы с причиной этих заболеваний.

В документе WO95001784 описано применение фармацевтической композиции для лечения и облегчения несварения, изжоги и других желудочно-кишечных нарушений с использованием фамотидина, сукральфата, симетикона и α-D-галактозидазы, однако композиция указанной публикации не содержит средство, которое эффективно способствует быстрому опорожнению желудка, что делает его неэффективным при лечении IBS, т.к. пациент, который не способен к быстрой дефекации, не почувствует облегчения.

В документе US 2008/0038240 описано использование ферментов для улучшения всасывания углеводов у людей, предотвращающих образование кишечных газов.

В документе US 4447412 описана ферментная композиция для лечения расстройства пищеварения, состоящая из панкреатических и протеолитических ферментов.

В документе US 4079125 описана ферментная композиция с замедленным высвобождением, сохраняющая устойчивость в течение нескольких часов экспозиции жидкости желудка, защищающая биологическую активность ферментов и высвобождающая их после 5-30 мин экспозиции жидкостям кишечника.

В документах US 5460812 и US 324514 описано применение ферментов при лечении нарушений пищеварения.

Одной из задач изобретения является предоставление фармацевтической композиции для перорального введения для применения при кишечных нарушениях на основе регулятора перистальтики кишечника, средства, которое предотвращает задержку газов, пищеварительных ферментов, связывающего средства, разбавителя, адсорбента, дезинтегранта, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению.

Другой задачей изобретения является предоставление фармацевтического состава для перорального введения для применения при кишечных нарушениях на основе регулятора перистальтики кишечника, средства, которое предотвращает задержку газов, пищеварительных ферментов, связывающего средства, разбавителя, адсорбента, дезинтегранта, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению, который эффективен для нормализации прохождения содержимого через кишечник.

Другой задачей изобретения является предоставление фармацевтического состава для перорального введения для применения при кишечных нарушениях на основе регулятора перистальтики кишечника, средства, которое предотвращает задержку газов, пищеварительных ферментов, связывающего средства, разбавителя, адсорбента, дезинтегранта, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению, который эффективен для получения анальгетического действия при лечении желудочно-кишечных заболеваний.

Другой задачей изобретения является предоставление фармацевтического состава для перорального введения для применения при кишечных нарушениях на основе регулятора перистальтики кишечника, средства, которое предотвращает задержку газов, пищеварительных ферментов, связывающего средства, разбавителя, адсорбента, дезинтегранта, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению, который эффективен для получения спазмолитического действия.

Конечной задачей изобретения является предоставление фармацевтического состава для перорального введения для применения при кишечных нарушениях на основе регулятора перистальтики кишечника, средства, которое предотвращает задержку газов, пищеварительных ферментов, связывающего средства, разбавителя, адсорбента, дезинтегранта, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению, который эффективен для уменьшения симптомов, связанных с кишечным газом, таких как вздутие, боль и метеоризм.

Подробное описание изобретения

Фармацевтический состав получают в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы для применения при синдроме раздраженного кишечника, также известного как синдром повышенной раздражимости толстой кишки, на основе регулятора перистальтики кишечника, средства, которое предотвращает задержку газов, и пищеварительных ферментов.

Смешивают регулятор перистальтики кишечника, средство, которое предотвращает задержку газов, пищеварительный фермент, связывающее средство, разбавитель, дезинтегрант, смазывающее средство и средство, способствующее скольжению.

Получают связующий раствор.

Регулятор перистальтики кишечника, фермент α-D-галактозидазу, связывающее средство, разбавитель, дезинтегрант, смазывающее средство и средство, способствующее скольжению, просеивают для разбивания каких-либо комков.

Все указанные на предшествующем этапе вещества смешивают, а затем увлажняют связующим раствором.

Получаемый на предшествующем этапе продукт является размолотым, высушенным и просеянным.

Если конечная композиция является твердой, смесь прессуют в форме таблетки или покрытой оболочкой таблетки, в ином случае получают капсулы.

Таблетки или капсулы упаковывают в упаковочный материал.

При проведении указанного способа получения используют оборудование, которое обычно используют при получении фармацевтического состава с указанными характеристиками. Все используемые исходные вещества относятся к фармацевтической категории. Ниже для иллюстрации, а не для ограничения подробно описаны некоторые примеры практического осуществления того, как получали составы.

ПРИМЕРЫ

Пример состава таблетки из малеата тримебутина /α-D-галактозидазы/симетикона, получаемого влажным гранулированием.

Компонент	Количество
Малеат тримебутина	200,000 мг
Симетикон	75,000 мг
α-D-галактозидаза	90,000 мг*
Пептизированный крахмал	75,000 мг
Водная лактоза	105,000 мг
Кроскармеллоза натрия	30,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	115,000 мг
Двухосновный фосфат кальция	300,000 мг
Стеарат магния	10,000 мг
*90 мг эквивалентно 450 ед./галактозы. Ед./галактозы считают исходное вещество α-D-галактозидазы с ферментативной активностью 5000 ед./галактозы на грамм.

Способ получения таблетки малеата тримебутина/α-D-галактозидазы/симетикона влажным гранулированием.

1. Получение связующего раствора диспергированием 20% пептизированного крахмала в достаточном количестве воды.

2. Пропускание указанных ниже исходных веществ через сито с размером ячеек от 420 до 2000 мкм:

- остатка пептизированного крахмала (80%)

- α-D-галактозидазы

- малеата тримебутина

- водной лактозы

- кроскармеллозы натрия

- двухосновного фосфата кальция.

3. Добавление двухосновного фосфата кальция и пептизированного крахмала (80%) в смеситель/гранулятор и перемешивание в течение от 5 до 20 мин при от 50 до 200 об/мин.

4. В конце этого смешивания и без остановки перемешивания добавление вручную симетикона в форме "нити" в течение периода времени не более 15 мин.

5. Добавление в смеситель малеата тримебутина, α-D-галактозидазы, водной лактозы и кроскармеллозы натрия и смешивание в течение от 5 до 20 мин при от 50 до 200 об/мин.

6. Увлажнение связующим раствором этапа 1.

7. Пропускание получаемого в устройства для измельчения на этапе 6 продукта через сито с ячейками от 3000 до 5000 мкм.

8. Сушка продукта при температуре от 30 до 60°C до того, как его остаточная влажность составит 1,0-3,0%.

9. Измельчение продукта, получаемого на этапе 8, с использованием устройства для измельчения с ситом от 0,033 до 0,094 дюймов и при скорости от 500 до 1500 об/мин.

10. Пропускание микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния через сито с размером ячеек от 420 до 2000 мкм.

11. Добавление в смеситель следующих продуктов:

гранул, получаемых на этапе 9,

микрокристаллической целлюлозы, получаемой на этапе 10, и смешивание в течение от 10 до 30 мин при от 15 до 30 об/мин.

12. Добавление в смеситель стеарата магния, получаемого на этапе 9, и смешивание в течение от 5 до 10 мин при от 15 до 30 об/мин.

13. Прессование продукта, получаемого на этапе 12.

Пример состава таблетки малеата тримебутина/α-D-галактозидазы/симетикона, получаемой прямым прессованием.

Компонент	Количество
Малеат тримебутина	200,000 мг
Симетикон	75,000 мг
α-D-галактозидаза	90,000 мг*
Кроскармеллоза натрия	30,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	210,000 мг
Алюмометасиликат магния	310,000 мг
Стеарат магния	10,000 мг
*90 мг эквивалентно 450 ед./галактозы. Ед./галактозы считают исходное вещество α-D-галактозидазы с ферментативной активностью 5000 ед./галактозы на грамм.

Пример способа получения таблетки малеата тримебутина/α-D-галактозидазы/симетикона прямым прессованием.

1. Пропускание следующих исходных веществ через сито с размером ячеек от 420 до 2000 мкм:

- α-D-галактозидазы

- малеата тримебутина

- микрокристаллической целлюлозы

- кроскармеллозы натрия

- двухосновного фосфата кальция.

2. Добавление алюмометасиликата магния в смеситель и начало перемешивания при скорости от 40 до 100 об/мин. Не прекращая перемешивание в ручную постепенно добавляют симетикон в форме "нити" в течение периода времени не более 30 мин (смесь A).

3. Добавление в смеситель следующих продуктов:

половины смеси A этапа 2

половины микрокристаллической целлюлозы

половины малеата тримебутина

α-D-галактозидазы

кроскармеллозы натрия

остатка малеата тримебутина

остатка микрокристаллической целлюлозы

остатка смеси A

и смешивание в течение от 10 до 30 мин до 15 до 30 об/мин. (смесь B).

4. Пропускание стеарата магния через сито с размером ячеек от 420 до 2000 мкм.

5. Добавление стеарата магния, получаемого на этапе 4, в смесь B и смешивание в течение от 5 до 10 мин при от 15 до 30 об/мин.

6. Прессование продукта, получаемого на этапе 5.

Пример получения таблетки малеата тримебутина/α-D-галактозидазы/симетикона, получаемой сухим гранулированием.

Компонент	Количество
Малеат тримебутина	200,000 мг
Симетикон	75,000 мг
α-D-галактозидаза	90,000 мг*
Гидроксипропилцеллюлоза	50,000 мг
Водная лактоза	110,000 мг
Кросповидон	30,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	125,000 мг
Двухосновный фосфат кальция	310,000 мг
Стеарат магния	10,000 мг
*90 мг эквивалентно 450 ед./галактозы. Ед./галактозы считают исходное вещество α-D-галактозидазы с ферментативной активностью 5000 ед./галактозы на грамм.

Пример способа получения таблетки малеата тримебутина/α-D-галактозидазы/симетикона таблетки сухим гранулированием.

1. Пропускание следующих исходных веществ через сито с размером ячеек от 420 до 2000 мкм:

- гидроксипропилцеллюлозы

- α-D-галактозидазы

- малеаты тримебутина

- водной лактозы

- 50% кросповидона

- двухосновного фосфата кальция.

2. Введение двухосновного фосфата кальция и гидроксипропилцеллюлозы в смесительное устройство для гранулирования и смешивание в течение от 5 и 20 мин при от 50 до 200 об/мин.

3. После смешивания и без остановки перемешивания добавление вручную симетикона в форме "нити" в течение не более 30 мин.

4. Добавление в смеситель малеата тримебутина, α-D-галактозидазы, микрокристаллической целлюлозы, 50% кросповидона и смешивание от 5 до 20 мин при 50 до 200 об/мин.

5. Прессование продукта, получаемого на этапе 4.

6. Измельчение продукта, получаемого на этапе 5, с использованием гранулирующего устройства с размером ячеек от 1180 до 2000 мкм.

7. Повторное прессование гранул, которые получали на этапе 6.

8. Измельчение продукта, получаемого на этапе 7, с использованием гранулирующего устройства с размером ячеек от 1400 до 1700 мкм.

9. Пропускание 50% кросповидона, микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния через сито с размером ячеек от 420 до 2000 мкм.

10. Добавление в смеситель следующих продуктов:

гранул, получаемых на этапе 8,

50% кроскармеллозы натрия этапа 9,

микрокристаллической целлюлозы, получаемой на этапе 9

и смешивание в течение от 10 до 30 мин при от 15 до 30 об/мин.

11. Добавление в смеситель стеарата магния, получаемого на этапе 9, и смешивание в течение от 5 до 10 мин при от 15 до 30 об/мин.

12. Прессование продукта, получаемого на этапе. Ниже приведены эксципиенты, которые могут должным образом выполнять указанные функции:

Функция	Эксципиент
Связывающее средство	Гидроксипропилцеллюлоза, кукурузный крахмал, пропилцеллюлоза, метилцеллюлоза
Разбавитель	Лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, маннит, сахароза
Абсорбирующее средство	Двухосновный фосфат кальция, силикат алюминия и магния, коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическая целлюлоза
Дезинтегрирующее средство	Кроскармеллоза натрия, кукурузный крахмал, кросповидон
Смазка	Стеарат магния, тальк, стеариновая кислота
Средство, способствующее скольжению	Коллоидный диоксид кремния

- Разбавитель выбран из эксципиентов, которые обладают функцией увеличивать видимый объем порошка, и по существу увеличивать массу пилюли или капсулы.

- Абсорбирующее средство выбрано из эксципиентов, которые способны абсорбировать определенные количества жидкости в практически сухом состоянии.

- Дезинтегрирующее средство выбрано из эксципиентов, которые способны разрушать (дезинтегрировать) пилюлю и гранулы, когда они приходят в контакт с жидкостью.

- Смазка выбрана из эксципиентов, которые способны уменьшать трение между гранулами и стенкой матрицы во время процесса прессования или наполнения капсул.

- Средство, способствующее скольжению, выбрано из эксципиентов, которые способны обеспечивать текучесть гранулам из загрузочной воронки в полость матрицы посредством уменьшения трения между частицами.

- Связывающее средство выбрано из эксципиентов, которые обеспечивают сцепление веществ в форме порошка, формируя гранулы.

1. Фармацевтическая композиция или состав, адаптированный для перорального введения в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы для предотвращения или лечения синдрома раздраженного кишечника, включающего повторяющийся желудочно-кишечный дискомфорт или боль по меньшей мере в течение трех суток в месяц в течение последних трех месяцев, ассоциированный с двумя или более следующими состояниями: а) улучшение при дефекации, b) появление связано с изменением частоты испражнений, и с) появление связано с изменением внешнего вида стула, где дискомфорт относится к неприятному ощущению, не описываемому как боль, где состав состоит из тримебутина или его фармацевтически приемлемой соли, симетикона, α-D-галактозидазы, связывающего средства, разбавителя, абсорбирующего средства, дезинтегрирующего средства, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению.

2. Фармацевтический состав по п. 1, где связывающие средства могут представлять собой гидроксипропилцеллюлозу, кукурузный крахмал, пропилцеллюлозу, метилцеллюлозу.

3. Фармацевтический состав по п. 1, где разбавители выбраны из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, двухосновного фосфата кальция и маннита.

4. Фармацевтический состав по п. 1, где абсорбирующие средства выбраны из группы, которая включает двухосновный фосфат кальция, силикат алюминия и магния, коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу.

5. Фармацевтический состав по п. 1, где дезинтегрирующие средства выбраны из кроскармеллозы натрия, кукурузного крахмала и кросповидона.

6. Фармацевтический состав по п. 1, где смазывающие средства выбраны из стеарата магния, талька и стеариновой кислоты.

7. Фармацевтический состав по п. 1, где пищеварительный фермент представляет собой α-D-галактозидазу с ферментативной активностью 450 ед. галактозы.

8. Способ получения фармацевтической композиции для перорального введения в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы по п. 1, который включает смешивание и просеивание тримебутина или его фармацевтически приемлемой соли, симетикона, и α-D-галактозидазы, предварительно получаемых, связующего раствора для увлажнения регулятора перистальтики кишечника и пищеварительного фермента, смесь немедленно измельчают, сушат и просеивают, получая фармацевтический состав, адаптированный для перорального введения.

9. Способ по п. 8, где увлажнение проводят с использованием связывающего раствора.

10. Способ по п. 8, где связующий раствор получают на основе связывающего средства и воды.

11. Способ по п. 8, где компоненты смешивают.

12. Способ по п. 8, где компоненты состава смешивают в течение приблизительно от 5 до 30 мин при от 50 до 200 об/мин.

13. Способ по п. 8, где увлажнение регулятора перистальтики кишечника и пищеварительного фермента проводят связующим раствором.

14. Способ по п. 13, где компоненты сушат.

15. Способ по п. 14, где сушку компонентов проводят при температуре от 30 до 60°С.

16. Способ по п. 15, где остаточная влажность композиции составляет не более 5%.

17. Способ по п. 16, где продукт измельчают.

18. Способ по п. 17, где измельчение продукта проводят с размером ячеек от 420 до 2000 мкм при от 500 до 1500 об/мин.

19. Способ по п. 18, где композицию просеивают.

20. Способ по п. 19, где просеивание проводят при размере ячеек от 420 до 2000 мкм.

21. Способ по п. 8, где смазку смешивают с регулятором перистальтики кишечника и пищеварительным ферментом.

22. Способ по п. 21, где смазку смешивают с регулятором перистальтики кишечника и пищеварительным ферментом в течение от 5 до 10 мин при от 5 до 30 об/мин.

23. Применение композиции или фармацевтического состава, адаптированного для перорального введения, в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы по п. 1 для предотвращения или лечения синдрома раздраженного кишечника, включающего повторяющийся желудочно-кишечный дискомфорт или боль по меньшей мере в течение трех суток в месяц в течение последних трех месяцев, ассоциированный с двумя или более следующими состояниями: а) улучшение при дефекации, b) появление связано с изменением частоты испражнений, и с) появление связано с изменением внешнего вида стула, где дискомфорт относится к неприятному ощущению, не описываемому как боль.