Способ получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1н-пиразолил-4-карбоксилата

Предлагаемое изобретение относится к химии производных пиразолов, в частности к способу получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)пиразолил-4-карбоксилата, который является новым по структуре 3-феноксифенилсодержащим соединением. Техническим результатом является расширение ассортимента химических соединений, в частности получение нового этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1Н-пиразолил-4-карбоксилата с хорошим выходом и высокой степенью чистоты. Поставленный технический результат достигается в способе получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)пиразолил-4-карбоксилата, который заключается в конденсации фенилгидразина с предварительно полученным ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты - этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноатом. Конденсацию ведут при температуре 80°C в течение 2,5 часов, а продукт выделяют фильтрацией. Полученное новое соединение может представлять интерес в качестве полупродукта в синтезе биологически активных соединений. 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к химии производных пиразолов, в частности к способу получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)пиразолил-4-карбоксилата, который является новым по структуре 3-феноксифенилсодержащим соединением и может представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных веществ.

Известен способ получения производных пиразола конденсацией β-дикетонов и алкил или арилгидразин гидрата в присутствии ледяной уксусной кислоты. В результате были получены 3-замещенные-5-(2-гидроксифенил)пиразолы с выходами 65-74% [Vijey Aanandhi Muthukumar, Sujatha Ramasamy, Sharmila Alladi, Journal of Pharmacy Research 2011, 4(12), 4654-4657].

Недостатком данного метода являются сложности с выделением продукта, а именно: продукт кристаллизуется в течение суток, после чего требует дополнительной очистки на хроматографической колонке.

Данным методом невозможно получить вещества заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения четырехчленных гетероциклических систем взаимодействием 1,3-дикарбонильных соединений с различными бинуклеофилами. На основе полифторированных 1,3-дикетонов и арилгидразина в присутствии серной кислоты были получены 1,3,4-тризамещенные пиразолы с выходами 77-84% [J.С. Sloop, В. Lenchner, Int. J. Chem. Kin. 40 (2008) 370-383].

Недостатком данного метода является образование смеси двух трудно разделимых изомеров.

Данным методом невозможно получить вещества заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения дигидро 3-галоген-1Н-пиразол-5-карбоксилатов взаимодействием замещенных гидразинов, в т.ч. фенилгидразина со сложными фумаратными или малеатными эфирами в присутствии основания (соль алкоксида металла, такую как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, третбутоксид калия, третбутоксид лития) с последующим галогенированием [Пат. RU 2317983, МПК C07D 401/04, C07D 231/16, C07D 231/08, C07D 231/06. Опубл. 18.04.2008].

Однако данная реакция идет в инертной атмосфере.

Данным методом невозможно получить вещества заявляемой структурной формулы.

Наиболее близким является способ получения предварительно полученных Mg (Zn)- органическим синтезом производных ацетоуксусного эфира с производным гидразина в течение 3 часов при температуре -50°C, а затем при комнатной температуре в течение 10 часов в смеси растворителей (спирт, диметилформамид). По окончании синтеза для выделения продукта реакционную смесь концентрируют при сниженном давлении, остаток ресуспендируют в этилацетате, промывают насыщенным водным раствором поваренной соли и упаривают растворитель. Дополнительная очистка осуществляется перекристаллизацией из гексана [Пат. ЕР 017900, МПК С07D 237/04, С07F 7/04. Опубл. 30.04.13].

Однако данный способ является дорогостоящим, энергозатратным и сложным в исполнении. Кроме того, продукт получается в виде двух изомеров, после дополнительного разделения которых целевой продукт не обладает достаточной чистотой.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного способа синтеза этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1Н-пиразолил-4-карбоксилата.

Техническим результатом является расширение ассортимента химических соединений, в частности получение нового этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1Н-пиразолил-4-карбоксилата с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.

Поставленный технический результат достигается в способе получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)пиразолил-4-карбоксилата конденсацией производного гидразина с предварительно полученным производным ацетоуксусного эфира в спиртовой среде с последующим выделением полученного продукта, при этом в качестве производного гидразина используют фенилгидразин, в качестве производного ацетоуксусного эфира - предварительно полученный ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты - этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат, конденсацию ведут при температуре 80°C в течение 2,5 часов, а продукт выделяют фильтрацией.

Сущностью способа является конденсация этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата (III), предварительно полученного ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты, с фенилгидразином в среде изопропилового или этилового спирта без выделения этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата.

Реакцию хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты с ацетоуксусным эфиром и с металлическим натрием проводят при температуре -10 до 25°C при существенном отсутствии воды, а именно в абсолютном диэтиловом эфире. В результате взаимодействия натриевого енолята ацетоуксусного эфира с хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты образуется этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат, который является обнаруживаемым в реакционном растворе и при необходимости может быть выделен. Для дальнейшего процесса выделение этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата не требуется. Перед последующим взаимодействием реакционную смесь фильтруют при сниженном давлении, в результате чего удаляют из нее хлорид натрия и диэтиловый эфир.

После этого проводят конденсацию фенилгидразина с полученным этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноатом в спиртовом растворе бинуклеофила (фенилгидразин). Реакцию ведут при температуре 80°C в течение 2,5 часов. После этого выпавший в осадок продукт выделяют фильтрованием, а его очистку осуществляют перекристаллизацией из ацетона.

Несмотря на возможность взаимодействия бинуклеофила (фенилгидразин) с тремя карбонильными атомами углерода (1-3), обнаружено, что конденсация этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата с фенилгидразином протекает по 1 и 2 атомам углерода.

Пример 1. Этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1Н-пиразолил-4-карбоксилат

В круглодонную трехгорлую колбу, оборудованную капельной воронкой, механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, помещали 100 мл абсолютного эфира и 0,6 г (26 ммоль) натрия. Колбу помещали в баню со льдом и, по каплям, при перемешивании приливали 3,5 г (27 ммоль) ацетоуксусного эфира, после чего интенсивно перемешивали в течение 2 часов. К полученному натриевому еноляту ацетоуксусного эфира (I) при перемешивании прибавляли по каплям раствор 5,8 г (25 ммоль) хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты (II) в 50 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивали в течение 3 часов. Перед последующим взаимодействием реакционную смесь фильтровали при сниженном давлении на фильтре Шотта, в результате чего удаляли из нее хлорид натрия и диэтиловый эфир.

Во вторую четырехгорлую колбу на 100 мл, снабженную эффективной механической мешалкой и обратным холодильником, помещали 2,7 г (25 ммоль) фенилгидразина, 25 мл изопропилового (этилового) спирта и полученный ранее этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат (III). Наблюдали незначительный тепловой эффект. Спустя 30 минут реакционную массу при постоянном перемешивании нагревали до 80°C и выдерживали при этой температуре в течение двух часов для более полного взаимодействия. При этом реакционная масса приобретает красный цвет. По окончании реакции реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, продукт отфильтровывали, промывали 95%-ным этиловым спиртом. Для дополнительной очистки этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилат перекристаллизовывают из ацетона. Продукт - белые игольчатые кристаллы. Выход - 8,4 г (21 ммоль, 84%). Т.пл. 98-100°C.

Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 7,10-7,51 м (9Н, С6Н5ОС6Н4); 4,30 т (H, -CH2-О), 2,78 т (H, -CH3), 1,29 с (Н, -CH3).

Хроматомасс-спектр, m/z (I, %): 398 (100) [M]+, чистота 98%.

Таким образом, предлагаемое техническое решение позволяет получить и выделить этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1Н-пиразолил-4-карбоксилат простым и удобным в исполнении способом в мягких условиях с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.

Способ получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)пиразолил-4-карбоксилата конденсацией производного гидразина с предварительно полученным производным ацетоуксусного эфира в спиртовой среде с последующим выделением полученного продукта, отличающийся тем, что в качестве производного гидразина используют фенилгидразин, в качестве производного ацетоуксусного эфира - предварительно полученный ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты - этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат, конденсацию ведут при температуре 80°С в течение 2,5 часов, а продукт выделяют фильтрацией.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к композиции для борьбы с болезнями растений и ее применению. Композиция содержит карбоксамид и этабоксам.

Группа изобретений относится к способу и композиции для борьбы с заболеваниями растений. Осуществляют обработку растения или почвы, где произрастает растение, эффективным количеством композиции.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором X и Х1 независимо представляют собой CR4 или N; Y и Y1 независимо представляют собой C или N; Z и Z1 независимо представляют собой CR6, NR7, N, О или S; R1 и R2 независимо выбраны из C1-C7-алкила, C3-C8-циклоалкила, или R1 и R2, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют спиробициклическую насыщенную кольцевую систему, включающую от 5 до 12 кольцевых атомов, включающую гетероатомы, выбранные из N, О, или 4-, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, S, который может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена; R3 представляет собой C1-C7-алкил; R4 представляет собой водород, C1-C7-алкил, C1-C7-галогеналкил или галоген; R5 представляет собой фенил или гетероарил, при этом обе группы возможно содержат в качестве заместителя C1-C7-алкил, галоген, C1-C7-алкоксигруппу; R6 представляет собой водород, C1-C7-алкил или R5 и R6, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют фенильное кольцо, возможно замещенное C1-C7-алкилом, галогеном; R7 представляет собой C1-C7-алкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C7-галогеналкил, C1-C7-алкоксиалкил, фенил, гетероарил или C1-C7-алкил, возможно замещенный фенилом или C3-C8-циклоалкилом, или R5 и R7, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют гетероарил, возможно замещенный C1-C7-алкилом, C1-C7-галогеналкилом; W выбирают из этилена, возможно замещенного C1-C7-алкилом, и к его физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью.

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), где Х1 и X2 независимо представляют собой СН или N; кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; R1 представляет собой гидроксигруппу или C1-6 алкил; R2 представляет собой любой из (1)-(3): (1) атом галогена; (2) гидроксигруппу; (3) C1-6 алкил, или C1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α; группа заместителей α включает атом фтора и гидроксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I).

Настоящее изобретение относится к способу региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты путем циклизации 2,3-дизамещенных производных акриловой кислоты с гидразинами в присутствии карбонильных соединений.

Изобретение относится к фенилпиразольному производному, представленному формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли: {где R1 и R2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C1-С6 алкил, или R1 и R2 соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C1-С6 алкилом), n представляет собой целое число от 0 до 2, Т представляет собой атом водорода, галоген или C1-С6алкил, и R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII): (где Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН2-, -О- или -NR11-, p представляет собой целое число от 0 до 3, q представляет собой целое число от 0 до 1, p и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2), R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, или гидрокси, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С1-С6 алкил (где указанный C1 -С6 алкил может быть замещен гидрокси, гидрокси-С 1-С6 алкокси, C2-C7алкоксикарбонилом или карбокси), или формулу -(CH2)m-Ar 1 (где Аr1 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C1-С6алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1), R6 представляет собой оксо, R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, R8 представляет собой C1-С6алкил (где указанный C1-С6алкил может быть замещен галогеном), C1-С6алкокси (где указанный C1 -С6алкокси замещен галогеном), или формулу -(CH 2)1-Аr2 (где Аr2 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен С1-С 6алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1), G представляет собой -СО- или -SO 2-, R9 представляет собой С1-С 6алкил, C1-С6алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил, и R11 представляет собой С1-С6 алкил)}.

Изобретение относится к новым твердым формам (9-изопропил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)-амида 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, представляющим собой различные кристаллические модификации и гидраты, которые охарактеризованы порошковой рентгенограммой.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения диабета, ожирения или метаболического синдрома, которая включает терапевтически эффективное количество (5-гидроксиадамантан-2-ил)амида транс-2'-трет-бутил-2'H-[1,3']бипиразолил-4'-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемых солей, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к новым индивидуальным соединениям класса пиразолов. Описываются метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1H-пиразол-3-карбоксилаты (IIIa-е) имеющие формулу, приведенную ниже, и способ их получения. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к соединениям формул (I) или (II) или к их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют скелет 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, а также к противогрибковым средствам от дерматомикоза, содержащим в качестве активного ингредиента эти соединения. В указанных формулах R4 и R12 означают гидроксильную группу, а R1-R3, R5-R8 и R9-R11, R13-R16 имеют значения, приведенные в формуле изобретения. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 64 пр.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой радикалы A1, А2, А3, А4, L, Q, R1, Т и W имеют значение, приведенное в описании, и к применению соединений для борьбы с животными-вредителями. Кроме того, изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений формулы (I). 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 256 пр.

Раскрываются производные соединения пиразола, которые охватываются формулой (I), в которой радикалы и группы определены в формуле изобретения и которые пригодны для лечения расстройств, опосредованных периферическим каннабиноидным рецептором 1. Также раскрываются фармацевтические композиции и способы, связанные с применением указанных соединений. 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 11 пр.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 обозначает -OR7; R2a выбран из -СН2ОН, -СН2ОР(O)(ОН)2 и -СН2ОС(О)СН(R37)NH2; или R2a вместе с R7 образует -CH2O-CR18R19-; R2b выбран из Н и -СН3; Z обозначает -СН-; X выбран из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, оксазола, изоксазола, пиримидина, пиридазина, бензимидазола, пирана и триазоло[4,5-b]пиридина; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -C1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; =O; фенила, в случае необходимости замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; и пиридинила; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; галогена; -C1-6алкила; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -СН[СН(СН3)2]-NHC(О)O-C1-6алкила; и фенила или бензила; а=0; b=0 или целое число от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, [(СН2)2О]1-3СН3, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -С1-6алкилен-NR12R13, -C1-6алкилен-С(О)R31, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-С1-6алкила; структурных формул (а1), (а2), (а3) и (а4); R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -С3-7циклоалкила, -О-С3-7циклоалкила и -СН[СН(СН3)2]-NH2; и R12 и R13 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила и бензила, или R12 и R13 вместе образуют -(CH2)5- или -(СН2)2О(СН2)2-; R31 выбран из -О-бензила и -NR12R13; и R32 обозначает -C1-6алкил; R18 и R19 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R20 выбран из Н и -C1-6алкила; R21 обозначает H; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -(СН2)2ОСН3 и -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила; или R22 и R23 вместе образуют насыщенный -С3-5гетероцикл, выбранный из азетидина или пирролидина; и в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце; R36 выбран из Н, -СН(СН3)2, фенила и бензила; и R37 выбран из Н и -СН(СН3)2; и; где метиленовый линкер на бифениле может быть замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится к способу получения соединения формулы I за счет сочетания соединения формулы 1 с соединением формулы 2. Также изобретение относится к промежуточному соединению формулы 1, предназначенному для использования в синтезе соединения формулы I, где Р1 обозначает Н или трет-бутоксикарбонил; или его соли HCl. Соединения формулы I предназначены для изготовления фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении неприлизина (NEP). Технический результат - аминомасляные производные для применения в качестве ингибитора неприлизина (NEP), для лечения гипертензии, сердечной недостаточности или заболевания почек. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 20 пр. , (а1), (а2), (а3) и (а4),

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) получают путем конденсации соединения формулы 1 с соединением формулы 2, где Р1 представляет собой Н или трет-бутоксикарбонил; и при этом способ дополнительно включает снятие защитной группы соединения формулы 1, когда Р1 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Также соединения формулы (I) получают путем снятия защитной группы соединения формулы (6) или его соли; где R1P представляет собой -O-Р3, где Р3 представляет собой метил. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, представленным формулами (1) и (6). Соединения формулы (I) предназначены для ингибирования активности неприлизина. Технический результат - соединения, обладающие ингибирующей неприлизин активностью. 7 н. и 12 з.п. ф-лы, 9 пр. ,(а), ,

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I), в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. Соединения по настоящему изобретению являются обратимыми и селективными ингибиторами метионинаминопептидазы типа 2 (MetAP2). Изобретение также относится к промежуточным соединениям для получения соединений формулы (I), лекарственному средству и фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и к их терапевтическому применению. 17 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 25 пр.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения формулы (I) получают путем сочетания соединения формулы 1 с соединением формулы 2 с получением соединения формулы I; где Р1 представляет собой Н. Также изобретение относится к промежуточному соединению формулы 1, где Р1 представляет собой Н. Соединения формулы (I) предназначены для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции, обладающих ингибирующей активностью в отношении неприлизина (NEP). Технический результат – соединения, обладающие ингибирующей фермент неприлизин (NEP) активностью. 7 н. и 21 з.п. ф-лы, 61 табл., 25 пр. , (а),

Настоящее изобретение относится к новому способу получения производного пиразолкарбоновой кислоты формулы (I), где R1 представляет собой C1-7-алкил и R3 представляет собой C1-7-алкил, который возможно замещен галогеном или C1-4-алкокси. Производное пиразолкарбоновой кислоты формулы I можно использовать в качестве структурного элемента при получении фармацевтически активных компонентов, например соединений, выполняющих функцию ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ), особенно ингибиторов ФДЭ10. Ингибиторы ФДЭ10 обладают способностью лечить психотические расстройства, подобные шизофрении. Предложенный способ включает следующие стадии: a) осуществляют взаимодействие оксоацетата формулы II, где R2 представляет собой C1-7-алкил и X представляет собой галоген, с акрилатом формулы III, где R1 является таким, как описано выше, и R4 и R5 представляют собой C1-7-алкил, в присутствии основания с образованием эфира аминометилен-янтарной кислоты формулы IV, где R1, R2, R4 и R5 являются такими, как описано выше; b) связывают эфир аминометилен-янтарной кислоты формулы IV с N-защищенным производным гидразина формулы V, где R3 является таким, как описано выше, и R6 представляет собой амино-защитную группу, с образованием эфира гидразинометилен-янтарной кислоты формулы VI, где R1, R2, R3 и R6 являются такими, как описано выше; c) замыкают кольцо эфира гидразинометилен-янтарной кислоты формулы VI при кислотных условиях с образованием эфира пиразолдикарбоновой кислоты формулы VII, где R1, R2 и R3 являются такими, как описано выше, и d) подвергают гидролизу эфир пиразолдикарбоновой кислоты формулы VII в 3-положении с основанием с образованием производного пиразолкарбоновой кислоты формулы I. Технический результат – повышение избирательности процесса, что позволит получать целевое соединение в промышленных масштабах. Изобретение также относится к промежуточному эфиру гидразинометилен-янтарной кислоты формулы VI. 2 н. и 14 з.п. ф-лы. 5 пр.
Наверх