Способ получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1н-пиразолил-4-карбоксилата

Предлагаемое изобретение относится к химии производных пиразолов, в частности к способу получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)пиразолил-4-карбоксилата, который является новым по структуре 3-феноксифенилсодержащим соединением. Техническим результатом является расширение ассортимента химических соединений, в частности получение нового этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1Н-пиразолил-4-карбоксилата с хорошим выходом и высокой степенью чистоты. Поставленный технический результат достигается в способе получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)пиразолил-4-карбоксилата, который заключается в конденсации фенилгидразина с предварительно полученным ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты - этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноатом. Конденсацию ведут при температуре 80°C в течение 2,5 часов, а продукт выделяют фильтрацией. Полученное новое соединение может представлять интерес в качестве полупродукта в синтезе биологически активных соединений. 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к химии производных пиразолов, в частности к способу получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)пиразолил-4-карбоксилата, который является новым по структуре 3-феноксифенилсодержащим соединением и может представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных веществ.

Известен способ получения производных пиразола конденсацией β-дикетонов и алкил или арилгидразин гидрата в присутствии ледяной уксусной кислоты. В результате были получены 3-замещенные-5-(2-гидроксифенил)пиразолы с выходами 65-74% [Vijey Aanandhi Muthukumar, Sujatha Ramasamy, Sharmila Alladi, Journal of Pharmacy Research 2011, 4(12), 4654-4657].

Недостатком данного метода являются сложности с выделением продукта, а именно: продукт кристаллизуется в течение суток, после чего требует дополнительной очистки на хроматографической колонке.

Данным методом невозможно получить вещества заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения четырехчленных гетероциклических систем взаимодействием 1,3-дикарбонильных соединений с различными бинуклеофилами. На основе полифторированных 1,3-дикетонов и арилгидразина в присутствии серной кислоты были получены 1,3,4-тризамещенные пиразолы с выходами 77-84% [J.С. Sloop, В. Lenchner, Int. J. Chem. Kin. 40 (2008) 370-383].

Недостатком данного метода является образование смеси двух трудно разделимых изомеров.

Данным методом невозможно получить вещества заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения дигидро 3-галоген-1Н-пиразол-5-карбоксилатов взаимодействием замещенных гидразинов, в т.ч. фенилгидразина со сложными фумаратными или малеатными эфирами в присутствии основания (соль алкоксида металла, такую как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, третбутоксид калия, третбутоксид лития) с последующим галогенированием [Пат. RU 2317983, МПК C07D 401/04, C07D 231/16, C07D 231/08, C07D 231/06. Опубл. 18.04.2008].

Однако данная реакция идет в инертной атмосфере.

Данным методом невозможно получить вещества заявляемой структурной формулы.

Наиболее близким является способ получения предварительно полученных Mg (Zn)- органическим синтезом производных ацетоуксусного эфира с производным гидразина в течение 3 часов при температуре -50°C, а затем при комнатной температуре в течение 10 часов в смеси растворителей (спирт, диметилформамид). По окончании синтеза для выделения продукта реакционную смесь концентрируют при сниженном давлении, остаток ресуспендируют в этилацетате, промывают насыщенным водным раствором поваренной соли и упаривают растворитель. Дополнительная очистка осуществляется перекристаллизацией из гексана [Пат. ЕР 017900, МПК С07D 237/04, С07F 7/04. Опубл. 30.04.13].

Однако данный способ является дорогостоящим, энергозатратным и сложным в исполнении. Кроме того, продукт получается в виде двух изомеров, после дополнительного разделения которых целевой продукт не обладает достаточной чистотой.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного способа синтеза этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1Н-пиразолил-4-карбоксилата.

Техническим результатом является расширение ассортимента химических соединений, в частности получение нового этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1Н-пиразолил-4-карбоксилата с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.

Поставленный технический результат достигается в способе получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)пиразолил-4-карбоксилата конденсацией производного гидразина с предварительно полученным производным ацетоуксусного эфира в спиртовой среде с последующим выделением полученного продукта, при этом в качестве производного гидразина используют фенилгидразин, в качестве производного ацетоуксусного эфира - предварительно полученный ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты - этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат, конденсацию ведут при температуре 80°C в течение 2,5 часов, а продукт выделяют фильтрацией.

Сущностью способа является конденсация этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата (III), предварительно полученного ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты, с фенилгидразином в среде изопропилового или этилового спирта без выделения этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата.

Реакцию хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты с ацетоуксусным эфиром и с металлическим натрием проводят при температуре -10 до 25°C при существенном отсутствии воды, а именно в абсолютном диэтиловом эфире. В результате взаимодействия натриевого енолята ацетоуксусного эфира с хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты образуется этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат, который является обнаруживаемым в реакционном растворе и при необходимости может быть выделен. Для дальнейшего процесса выделение этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата не требуется. Перед последующим взаимодействием реакционную смесь фильтруют при сниженном давлении, в результате чего удаляют из нее хлорид натрия и диэтиловый эфир.

После этого проводят конденсацию фенилгидразина с полученным этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноатом в спиртовом растворе бинуклеофила (фенилгидразин). Реакцию ведут при температуре 80°C в течение 2,5 часов. После этого выпавший в осадок продукт выделяют фильтрованием, а его очистку осуществляют перекристаллизацией из ацетона.

Несмотря на возможность взаимодействия бинуклеофила (фенилгидразин) с тремя карбонильными атомами углерода (1-3), обнаружено, что конденсация этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата с фенилгидразином протекает по 1 и 2 атомам углерода.

Пример 1. Этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1Н-пиразолил-4-карбоксилат

В круглодонную трехгорлую колбу, оборудованную капельной воронкой, механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, помещали 100 мл абсолютного эфира и 0,6 г (26 ммоль) натрия. Колбу помещали в баню со льдом и, по каплям, при перемешивании приливали 3,5 г (27 ммоль) ацетоуксусного эфира, после чего интенсивно перемешивали в течение 2 часов. К полученному натриевому еноляту ацетоуксусного эфира (I) при перемешивании прибавляли по каплям раствор 5,8 г (25 ммоль) хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты (II) в 50 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивали в течение 3 часов. Перед последующим взаимодействием реакционную смесь фильтровали при сниженном давлении на фильтре Шотта, в результате чего удаляли из нее хлорид натрия и диэтиловый эфир.

Во вторую четырехгорлую колбу на 100 мл, снабженную эффективной механической мешалкой и обратным холодильником, помещали 2,7 г (25 ммоль) фенилгидразина, 25 мл изопропилового (этилового) спирта и полученный ранее этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат (III). Наблюдали незначительный тепловой эффект. Спустя 30 минут реакционную массу при постоянном перемешивании нагревали до 80°C и выдерживали при этой температуре в течение двух часов для более полного взаимодействия. При этом реакционная масса приобретает красный цвет. По окончании реакции реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, продукт отфильтровывали, промывали 95%-ным этиловым спиртом. Для дополнительной очистки этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилат перекристаллизовывают из ацетона. Продукт - белые игольчатые кристаллы. Выход - 8,4 г (21 ммоль, 84%). Т.пл. 98-100°C.

Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 7,10-7,51 м (9Н, С6Н5ОС6Н4); 4,30 т (H, -CH2-О), 2,78 т (H, -CH3), 1,29 с (Н, -CH3).

Хроматомасс-спектр, m/z (I, %): 398 (100) [M]+, чистота 98%.

Таким образом, предлагаемое техническое решение позволяет получить и выделить этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)-1-фенил-1Н-пиразолил-4-карбоксилат простым и удобным в исполнении способом в мягких условиях с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.

Способ получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)пиразолил-4-карбоксилата конденсацией производного гидразина с предварительно полученным производным ацетоуксусного эфира в спиртовой среде с последующим выделением полученного продукта, отличающийся тем, что в качестве производного гидразина используют фенилгидразин, в качестве производного ацетоуксусного эфира - предварительно полученный ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты - этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат, конденсацию ведут при температуре 80°С в течение 2,5 часов, а продукт выделяют фильтрацией.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к композиции для борьбы с болезнями растений и ее применению. Композиция содержит карбоксамид и этабоксам.

Группа изобретений относится к способу и композиции для борьбы с заболеваниями растений. Осуществляют обработку растения или почвы, где произрастает растение, эффективным количеством композиции.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором X и Х1 независимо представляют собой CR4 или N; Y и Y1 независимо представляют собой C или N; Z и Z1 независимо представляют собой CR6, NR7, N, О или S; R1 и R2 независимо выбраны из C1-C7-алкила, C3-C8-циклоалкила, или R1 и R2, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют спиробициклическую насыщенную кольцевую систему, включающую от 5 до 12 кольцевых атомов, включающую гетероатомы, выбранные из N, О, или 4-, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, S, который может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена; R3 представляет собой C1-C7-алкил; R4 представляет собой водород, C1-C7-алкил, C1-C7-галогеналкил или галоген; R5 представляет собой фенил или гетероарил, при этом обе группы возможно содержат в качестве заместителя C1-C7-алкил, галоген, C1-C7-алкоксигруппу; R6 представляет собой водород, C1-C7-алкил или R5 и R6, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют фенильное кольцо, возможно замещенное C1-C7-алкилом, галогеном; R7 представляет собой C1-C7-алкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C7-галогеналкил, C1-C7-алкоксиалкил, фенил, гетероарил или C1-C7-алкил, возможно замещенный фенилом или C3-C8-циклоалкилом, или R5 и R7, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют гетероарил, возможно замещенный C1-C7-алкилом, C1-C7-галогеналкилом; W выбирают из этилена, возможно замещенного C1-C7-алкилом, и к его физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью.

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), где Х1 и X2 независимо представляют собой СН или N; кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; R1 представляет собой гидроксигруппу или C1-6 алкил; R2 представляет собой любой из (1)-(3): (1) атом галогена; (2) гидроксигруппу; (3) C1-6 алкил, или C1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α; группа заместителей α включает атом фтора и гидроксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I).

Настоящее изобретение относится к способу региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты путем циклизации 2,3-дизамещенных производных акриловой кислоты с гидразинами в присутствии карбонильных соединений.

Изобретение относится к фенилпиразольному производному, представленному формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли: {где R1 и R2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C1-С6 алкил, или R1 и R2 соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C1-С6 алкилом), n представляет собой целое число от 0 до 2, Т представляет собой атом водорода, галоген или C1-С6алкил, и R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII): (где Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН2-, -О- или -NR11-, p представляет собой целое число от 0 до 3, q представляет собой целое число от 0 до 1, p и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2), R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, или гидрокси, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С1-С6 алкил (где указанный C1 -С6 алкил может быть замещен гидрокси, гидрокси-С 1-С6 алкокси, C2-C7алкоксикарбонилом или карбокси), или формулу -(CH2)m-Ar 1 (где Аr1 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C1-С6алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1), R6 представляет собой оксо, R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, R8 представляет собой C1-С6алкил (где указанный C1-С6алкил может быть замещен галогеном), C1-С6алкокси (где указанный C1 -С6алкокси замещен галогеном), или формулу -(CH 2)1-Аr2 (где Аr2 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен С1-С 6алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1), G представляет собой -СО- или -SO 2-, R9 представляет собой С1-С 6алкил, C1-С6алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил, и R11 представляет собой С1-С6 алкил)}.

Изобретение относится к новым твердым формам (9-изопропил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)-амида 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, представляющим собой различные кристаллические модификации и гидраты, которые охарактеризованы порошковой рентгенограммой.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения диабета, ожирения или метаболического синдрома, которая включает терапевтически эффективное количество (5-гидроксиадамантан-2-ил)амида транс-2'-трет-бутил-2'H-[1,3']бипиразолил-4'-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемых солей, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к новым индивидуальным соединениям класса пиразолов. Описываются метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1H-пиразол-3-карбоксилаты (IIIa-е) имеющие формулу, приведенную ниже, и способ их получения. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Наверх