4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями



4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями
4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями
4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями
4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями
4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями
4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями
4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями
4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями
4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями

 


Владельцы патента RU 2582236:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к новому соединению - 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диону формулы (1). Предложенное соединение обладает противомикробной и анальгетической активностями

. 2 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 1-замещенных 4,4,4-трихлорбутан-1,3-дионов, а именно к 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диону (1), формулы:

обладающему противомикробной и анальгетической активностями, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4,4,4-трихлор-1-(2-тиеноил)-бутан-1,3-дион (2), проявляющий фунгицидную активность [Патент США US 3636214 A, 19720118 (1972)] формулы:

В качестве этанола сравнения анальгетической активности взят метамизол натрия [М.Д. Машковский, Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2010 - с. 164]. В качестве этанола сравнения противомикробной активности взяты фенилсалицилат и нистатин [М.Д. Машковский, Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2010 - с. 950, 913].

Задачей изобретения является поиск в ряду 1-замещенных 4,4,4-трихлорбутан-1,3-дионов веществ с выраженным анальгетическим действием, низкой токсичностью и противомикробной активностью

Поставленная задача достигается получением 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диону, который обладает анальгетической и противомикробной активностями.

Заявляемое соединение (1) синтезируют взаимодействием 1,1-диметокси-1-(4-хлорфенил)пропанас хлорангидридом трихлоруксусной кислоты в среде абсолютного хлороформа с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме.

Технический результат - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Получение соединения (1). К охлажденному до 0°C раствору 0,13 моль 1,1-диметокси-1-(4-хлорфенил)пропана и 0,26 моль пиридина в 40 мл абсолютного хлороформа добавляют при перемешивании раствор 0,26 моль хлорангидрида трихлоруксусной кислоты в 30 мл абсолютного хлороформа. Реакционную смесь оставляли при перемешивании на 10-12 часов. По истечению времени добавляли 2М серной кислоты и перемешивали 2 часа при 80°C. Полученную смесь разделяли на делительной воронке, органической слой сушили сульфатом натрия. После удаления растворителя выпавший продукт перекристаллизовывали из гексана. Выход (86%). Т. пл. 69-71°C. (ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см-1): 1646, 1595, 1583, 1558 (O=C-C=C). Спектр ЯМР 1H, (VarianMercury 300 (300 MHz), ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 6.76c (1Н, =CH), 7.45д (2Н, Ar), 7.86д (2Н, Ar), 14.19 уш. с (1Н, OH). Найдено, %: C 40.10, H 2.00. C10H6Cl4O2. Вычислено, %: C 82.04, H 2.02.

Полученное соединение (1) представляет собой бледно-желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, ацетоне, не растворимое в воде.

Пример 2. Острая токсичность соединения (1). Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения (1) изучали на белых мышах (самках) массой 16-18 г при однократном внутрибрюшинном введении. За животными вели наблюдение в течение 10 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела.

Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственного фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25,12,97 / Вестн. фармакоп. комитета. - 1998. - №1. - C. 27-32.]

Пример 3. Анальгетическая активность соединения (1). Анальгетическую активность соединения (1) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г методом термического раздражения «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Etther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. У интактных животных латентный период оборонительного рефлекса не превышает 10 сек. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. В качестве стандартного препарата использовали метамизолом натрия (анальгин) [М.Д. Машковский, Лекарственные средства - М.: Новая волна, 2010 - с. 164]. Результаты эксперимента представлены в таблице 1

Как видно из данных таблицы, заявляемое соединение увеличивает время оборонительного рефлекса на 21,67±1,57 с, что выше, чем у препарата сравнения метамизола натрия (16,33±3,02 с). При этом следует учесть, что испытуемая доза метамизола натрия (93 мг/кг) почти в 2 раза превосходит дозу соединения (I) (50 мг/кг). Согласно приведенным данным литературы, метамизол натрия по сравнению с предлагаемым соединением менее токсичен (ЛД50=3300 мг/мл). У соединения (1) для этой величины определено значение >1500 мг/мл.

Согласно классификации К.К. Сидорова, соединение (1) относится к малотоксичным [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.Медицина, 1977. - с. 196], что делает его перспективным в качестве лекарственного препарата.

Пример 4. Противомикробная активность соединения (1).

Определение бактериостатической, бактерицидной и фунгицидной активности проводили методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Фисенко В.П. (ред.). - М.: ИИА Ремедиум, 2000. - С. 264-273]. Для всех исследуемых соединений были определены МИК (минимальные ингибирующие концентрации) и МБК (минимальная бактерицидная концентрация). Противомикробные свойства заявляемого соединения (1) изучали на 9-и музейных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus (St.) aureus, 906, St. epidermidis 52186, St. saprophyticusATCC 15305, Streptococcusfaecalis, 29212, Bacillussubtilis, 6633, Bacilluscereusvaranthracoides, 96, Escherichiacoli, 1257, Pseudomonasaeruginosa, ATCC27853, Salmonellaenteriditis, ATCC 13076, полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России и 3-х клинических (госпитальных) штаммах микроорганизмов: St. aureus, №154, St. haemolyticus, №156, St. cohnii, №160. Противогрибковое действие изучено на музейном штамме Candida (C.) albicans, ATCC 24433, полученном в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России и 4-х клинических дрожжевых грибах - С. albicans, №23, С. parapsilosis, №19 и С. krusei, №16.

Посевы бактерий производили в рыбно-пептонный бульон (pH 7,2-7,4), посевы дрожжевых грибов в бульон Сабуро с различной концентрацией испытуемых соединений. Культуры выращивали в пробирках на скошенной агаризированной среде (мясопептонный агар и Сабуро). Для приготовления рабочей взвеси микробов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором хлорида натрия и устанавливали плотность микробной взвеси по стандарту мутности 5 единиц. Далее из полученной микробной взвеси (500 млн м. т./мл) готовили рабочий раствор бактерий с концентрацией 5 млн м. т./мл. Данную взвесь микробов вносили в количестве 0,1 мл в пробирки с серийными разведениями изучаемого препарата. Таким образом, микробная нагрузка при определении ПМА составила 2,5×105 м. т./мл. Изучаемое соединение в количестве 0,05 г растворяли в 5 мл диметилсульфоксида; 1 мл полученного разведения 1:100 соединяли с 4 мл мясопептонного бульона (1:500). Далее готовили ряд серийных разведений соединения с двукратно уменьшающей концентрацией.

Учет результатов контрольных и опытных пробирок учитывали после 18-20 часового (ингибирующее действие) и 7-суточного (бактерицидное действие) термостатирования при температуре 37±1°C - для бактерий, для дрожжевого грибка Candida - 48 часовая культура и 7-суточная. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата в мкг/мл, которая задерживает рост бактериальных и дрожжевых культур. В случае непрозрачности исследуемых растворов соединений проводили обязательный высев на твердую скошенную питательную среду. Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную, фунгицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Эталоном сравнения служили известные в медицинской практике фенилсалицилат - противомикробное средство и нистатин противогрибковое средство.

Результаты исследований по заявленному соединению (1) изложены в таблице 2.

Исследования заявляемого соединения изучали на 4-х группах микроорганизмов: грамотрицательные бактерии, грамположительные бактерии, грамположительные бактерии, образующие эндоспоры, и дрожжевые грибы (таблица 1).

Грамположительные бактерии

Исследовано воздействие заявляемого соединения на 4-х видах музейных штаммов и 3-х госпитальных культурах.

Анализ полученных данных показал, что предлагаемое соединение (1) проявляет выраженное ингибирующее и бактерицидное действие в отношение как музейных, так и госпитальных штаммов.

Заявленное соединение (1) ингибирует рост музейных штаммов Streptococcusfaecalis, St. aureus и госпитальной культуры St. aureus, 154 в концентрации 7,8 мкг/мл. Бактерицидные свойства в отношении вышеуказанных микроорганизмов выявлены в концентрации 15,6 мкг/мл, что активнее эталона по фармакологическому действию фенилсалицилата в 96 (ингибирующие свойства) и в 128 раз (бактерицидные свойства) соответственно.

Воздействие заявляемого соединения (1) на музейные штаммы St. epidermidis и St. saprophyticus наблюдалось в концентрации 3,9 мкг/мл и 7,8 мкг/мл, соответственно, т.е. в 256 и 128 раз активнее аналога по фармакологическому действию. Бактерицидное действие в отношение St. epidermidis достигнуто в концентрации 15,6 мкг/мл, гибель же St. saprophyticus выявлена в концентрации 31,2 мкг/мл. В сравнении с эталоном предлагаемое соединение превышает бактерицидное действие в 128 и 64 раза соответственно.

Заявляемое соединение (1) обладает ингибирующим действием в концентрации 3,9 мкг/мл в отношении клинического штамма St. cohnii, бактерицидное действие наступает от воздействия концентрации 7,8 мкг/мл. В отношении же госпитального штамма St. Haemolyticus эффект торможения наступает в концентрации 7,8 мкг/мл, губительное действие на культуру оказывает концентрация в 62,5 мкг/мл. Аналог по фармакологическому действию противомикробными свойствами в отношении этих микроорганизмов не обладает.

Грамположительные бактерии, образующие эндоспоры

Исследовано воздействие заявляемого соединения на 2-е музейные культуры. Из полученных данных следует, что соединение оказывает ингибирующие свойства, вызывающие торможение роста культуры в концентрации 7,8 мкг/мл в отношении Bacillussubtilis и в концентрации 31,2 мкг/мл в отношение Bacilluscereus. Бактерицидный эффект достигнут в концентрации 250,0 мкг/мл в отношение обеих культур. Препарат сравнения фенилсалицилат антимикробного действия не проявляет в отношении Bacillussubtilis и Bacilluscereus.

Грамотрицательные бактерии

Как видно из таблицы 1, воздействие заявляемого соединения на музейные штаммы менее активны. Противомикробные свойства в отношении Escherichiacoli были проявлены в следующих концентрациях: ингибирующий эффект в концентрации - 250,0 мкг/мл, бактерицидный - 500,0 мкг/мл. Рост культуры Salmonellaenteriditis тормозится в концентрации 125,0 мкг/мл, гибель наступает от концентрации вещества 250,0 мкг/мл. Предлагаемое соединение в испытанных концентрациях противомикробной активностью в отношении Pseudomonasaeruginosa не обладает. Эталон сравнения по фармакологическому действию фенилсалицилат не активен в отношении грамотрицательных бактерий.

Дрожжевые грибки

Данные таблицы 2 свидетельствуют, что заявленное соединение обладает высокой активностью в отношение музейного штамма С. albicans. Выявлена ингибирующая активность в концентрации 1,5 мкг/мл, бактерицидная концентрация составляет 2,0 мкг/мл. В сравнении с противогрибковым средством - нистатином, заявляемое соединение активнее в 166 (ингибирующее действие) и 250 (фунгицидное действие) раз, соответственно. Прототип по структуре формулы (2) этими свойствами не обладает.

Преимуществом предлагаемого соединения является его активность в отношении клинических дрожжевых грибков (С. albicans, 23, С. parapsilosisn С. krusei). Концентрация 3,9 мкг/мл заявляемого соединения обладает ингибирующим действием в отношении культуры С. parapsilosis, гибель грибка отмечена при воздействии концентрации 7,8 мкг/мл.

Торможение роста C. albicans, 23 и С. krusei наступает в концентрации 15,6 мкг/мл, а фунгицидный эффект достигнут в концентрации 31,2 мкг/мл в отношение обеих культур. Антигрибковые действия препарата сравнения нистатина на клинических культурах не изучены.

В связи с тем, что соединение формулы (1) обладает выраженными антимикробными и противогрибковыми свойствами в отношении широкого ряда как музейных, так и госпитальных штаммов микроорганизмов, они могут найти применение в практической медицине.

4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион (1), формулы:

отличающийся тем, что обладает противомикробной и анальгетической активностями.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области противобактериальных средств, эффективных против обычных бактерий ротовой полости, и способов их использования. Предлагается композиция, содержащая противобактериально эффективное количество соединения формулы , где указанное соединение представлено в концентрации приблизительно от 0,001% до приблизительно 10% по массе; и орально приемлемый носитель.

Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложены способ производства лактоферрина, фракция, содержащая лактоферрин, и ее применения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым алкоксиметилзамещенным 1Н-4-аминопиразолам, имеющим приведенную ниже формулу, с фенильным (С6Н5), или нафтильным (С10Н7) заместителем, которые проявляют антибактериальную активность.

Изобретение относится к новым производным азитромицина и способу их получения, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности и медицине. Предложены соединения, соответствующие формуле 2 , где n=1-10, a R - остаток ванкомицина, эремомицина или агликона тейкопланина.

Изобретение относится к области медицины, в частности к суппозиториям для лечения и профилактики гинекологических заболеваний. С целью повышения антибактериального действия суппозитория в качестве антибактериальных агентов используют соединение гуанидина или синергетическую смесь соединения гуанидина с четвертичным аммониевым соединением.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их получению и применению при предотвращении или лечении бактериальной инфекционной болезни. в которой R1 представляет собой (a) водород, (b) (CO)n-R3, (c) COOR4 или (d) COCH2COR3, n равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой (a) SO3M, (b) SO2NH2, (c) СН2СООМ или (d) CF2COOM; М представляет собой водород или катион; R3 представляет собой (a) водород, (b) С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, CONR6R7, NR6R7, гетероциклила, гетероарила или арила, (c) NR6R7, (d) CONR6R7, (e) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OR5, NR6R7, галогена, CONR6R7, SO2-алкила, или NHC(NH)NR6R7, (f) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из NR6R7, или CONR6R7, или (g) OR8; R4 представляет собой (a) водород или (b) C1-C6-алкил; R5 и R8, каждый независимо друг от друга, представляют собой (a) водород или (b) C1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из NR6R7 или гетероциклила; R6 и R7, каждый независимо друг от друга, представляют собой (a) водород или (b) R6 и R7 соединяются друг с другом с образованием от четырех - до семичленного кольца.

Изобретение относится к новым биологически активным водорастворимым целлюлозным композициям и способам их получения, предназначенным для фармацевтической промышленности.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой противохеликобактерное бактерицидное средство, представляющее собой раствор ПАВ-антисептика, включающий в качестве действующего вещества межмолекулярносвязанную композицию (МСК), синтезируемую в результате ионного взаимодействия в растворах молекул бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида и молекул полигексаметиленгуанидина.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии и к аспектам, относящимся к лечению или профилактике заболеваний верхних дыхательных путей, и описывает пригодный для вдыхания сухой порошок, включающий сухие частицы, содержащие соль магния, а также способы лечения респираторного заболевания, лечения обострения респираторного заболевания, лечения или профилактики инфекционного заболевания дыхательных путей, причем указанные способы включают введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества пригодного для вдыхания сухого порошка.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному бибензоимидазола общей формулы (I), где R1 является пиридилом; R2 представляет собой ароматическую 9-членную бициклическую кольцевую систему, в которой один или два атома углерода могут быть замещены N, О, или S; или к его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему противовоспалительной активностью (варианты). Средство, обладающее противовоспалительной активностью, полученное путем высушивания однолетних побегов ивы белой, или ивы пурпурной, или ивы трехтычинковой, собранных вначале фазы вегетации, при температуре 40-50°C до остаточной влажности около 2%, затем измельчения до 0,5 мм.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 2-оксо- и 2-тиоксодигидрохинолин-3-карбоксамидам формулы (I) в виде свободных соединений, или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований, где X означает О или S, R1 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный; или арил, выбранный из фенила, незамещенного или монозамещенного, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br; R2 представляет собой CF3; C1-4-алифатический остаток или O-C1-4-алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; CN; CF3; OCF3; при условии, что, по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н; R7 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный или моно- или дизамещенный; или 6-членный гетероциклоалифатический остаток, выбранный из тетрагидропирана; где "алифатический остаток" может в каждом случае быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными; где "моно- или дизамещенный" в отношении "алифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков или групп, к замещению одного или двух атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, O-C1-4-алифатический остаток, COOH или С(=O)-O-C1-4-алифатический остаток.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y означает 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота; R2 выбирают из OR14 и NR6R7; каждый из R6 и R7 независимо выбирают из H, C1-C12 алкила, C3-C12 циклоалкила, 6-членного гетероцикла, содержащего 1 атом азота, или бензила, где указанные алкил, циклоалкил или бензил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -F, -OR8, -NR12SO2R13, -C(=O)NR12R13, или R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют 5-6 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота, и указанное 5-6 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -ОН; R8 выбирают из водорода и C1-C12 алкила, и каждый из R12, R13 и R14 независимо выбирают из H и C1-C12 алкила, где указанный алкил необязательно замещен -OH; или их таутомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для местного применения для снижения или снятия болевого синдрома, содержащую биологически активное вещество и вспомогательные вещества, характеризующуюся тем, что в качестве биологически активного вещества используют нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридин в концентрации 1-3 мас.%, а в качестве вспомогательных веществ бета-циклодекстрин и природное масло, выбранное из группы: оливковое масло, кедровое масло, подсолнечное масло, рапсовое масло.

Изобретение относится к средству, обладающему противовоспалительной и антиоксидантной активностью. Указанное средство представляет собой комплекс включения 6-[(дивторбутиламино)метил]-дигидрокверцетина в циклодекстрин.

Группа изобретений относится к средству, обладающему противовоспалительным действием или ингибирующей 5-липоксигеназу активностью. Экстракт камеде-смолы Boswellia, обладающий противовоспалительным действием или ингибирующей 5-липоксигеназу активностью, полученный из камеде-смолы, по меньшей мере, одного растения вида Boswellia.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение производного жирной кислоты, выбранного из (-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановой кислоты, (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановой кислоты или (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановой кислоты, или функционального производного любого из них, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения у млекопитающего воспаления слизистой оболочки полости рта, вызванного противоопухолевым средством; при этом субъект получает противоопухолевое средство, которое выбирают из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярнонаправленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи.
Наверх