Фармацевтические композиции в жидких лекарственных формах для лечения цереброваскулярных расстройств и способы их изготовления

Авторы патента:

 


Владельцы патента RU 2582961:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" (RU)

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, и касается фармацевтической композиции для лечения цереброваскулярных расстройств. Композиция содержит действующее вещество 1-окси-4-адамантанон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, пригодные для использования в жидких лекарственных формах, выбранные из вспомогательных веществ группы растворителей при определенном соотношении указанных компонентов. Композиция выполнена в виде раствора для инъекций, раствора для инфузий и содержит оптимальное количество вспомогательных веществ. Лекарственные формы на основе фармацевтической композиции по изобретению отвечают всем требованиям Государственной фармакопеи XII издания. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, конкретно к лекарственному средству 1-окси-4-адамантанону, синтезированному в ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова», и предназначено для применения в качестве средства для лечения цереброваскулярных расстройств.

На практике чаще всего применяют лекарственные формы с пероральным путем введения, однако в случае необходимости быстрого создания терапевтической концентрации лекарственного вещества в крови целесообразно применение инъекционных лекарственных форм. К их отличительным свойствам относится возможность введения их больному в бессознательном состоянии, предотвращение разрушения лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте и печени.

В зависимости от места введения выделяют следующие виды инъекционных препаратов: внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, спинномозговые, внутричерепные, внутрибрюшинные, внутриплевральные, внутрисуставные, инъекции в сердечную мышцу и др.

В качестве растворителей в процессе создания жидких лекарственных форм применяются вода для инъекций, жирные масла, этиломат, спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и др. Водные растворы инъекционных препаратов готовят на апирогенной воде.

Апирогенную воду получают из воды, очищенной в специальных аквадистилляторах. Основными узлами аквадистилляторов является испаритель, конденсатор и сборник. Причем, именно применение пленочных испарителей способствует повышения качества дистиллята, когда не происходит переброса капельной фазы, содержащая пирогены, из испарителя в конденсатор и сборник.

Как вспомогательные вещества выступают консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы и другие, указанные в фармакопейных статьях. В качестве инертного газа используют аргон и др.

Сущность настоящего изобретения заключается в создании фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона, отвечающих всем требованиям Государственной Фармакопеи XII издания.

Раскрытие изобретения

Фармацевтическая композиция представлена в виде жидких лекарственных форм. Фармацевтическая композиция, выполненная в жидкой лекарственной форме, содержит в качестве действующего вещества 1-окси-4-адамантанон в терапевтически эффективном количестве, а в качестве вспомогательных веществ фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, пригодные для использования в жидких фармацевтических композициях.

В соответствии с настоящим изобретением разработаны два варианта композиции. В первом случае, фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанон содержит терапевтически эффективное количество действующего вещества и фармацевтически приемлемый растворитель при следующем соотношении компонентов, мас. %: Состав и соотношение компонентов на одну ампулу (2 мл):

1-окси-4-адамантанон 0,1-60,0
растворитель до 2 мл

Фармацевтическая композиция выполнена в жидкой лекарственной форме в виде инъекционного раствора. Лекарственную форму получают прямым растворением гидрохлорида 1-окси-4-адамантанона в фармацевтически приемлемом растворителе. В качестве растворителя используется, по меньшей мере, одно, выбранное из группы: вода для инъекций, физиологический раствор (раствор натрия хлорида 0,9% в воде для инъекций), жирные масла, этилолеат, глицерин, спирт этиловый, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и другие растворители, разрешенные к медицинскому применению.

Во втором варианте фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанона содержит терапевтически эффективное количество действующего вещества и в качестве растворителя - физиологический раствор (раствор натрия хлорида 0,9% в воде для инъекций) при следующем соотношении компонентов, мас. % на флакон (100 мл):

1-окси-4-адамантанон 0,1-60,0
натрия хлорид 0,9
вода для инъекций до 100 мл

Фармацевтическая композиция выполнена в жидкой форме раствора для инфузий.

Следующие примеры иллюстрируют варианты получения фармацевтических композиций.

Пример 1. Предварительно просеянные 12,5 г 1-окси-4-адамантанона (2,5 мас. %) помещают в мерную колбу объемом 500 мл.

Добавляют воду для инъекций до метки. Тщательно перемешивают до полного растворения 1-окси-4-адамантанона. Полученный раствор с помощью перистальтического насоса фильтруют через мембранный предварительно простерилизованный фильтр Millipor с размером пор 0,22 мкм, помещенный в фильтродержатель Sartorius. Первые порции фильтрата - 5 мл отбрасывают, профильтрованный раствор собирают в простерилизованную емкость для фильтрата на 500 мл и закрывают простерилизованной крышкой.

Ампулы промывают теплой и холодной деминерализованной водой, просушивают горячим воздухом и стерилизуют (прерывисто при температуре 180°C 2 ч, непрерывно при 350°C в течение 10 мин). Очищенные и стерилизованные таким образом ампулы для инъекций асептически газируют аргоном для вытеснения воздуха, заполняют раствором 1-окси-4-адамантанона и дополнительно газируют аргоном, после чего осуществляют запайку ампул.

Полученные ампулы стерилизуют в стерилизаторе ВК-30 паровом при 120°C в течение 8 минут.

Пример 2. Предварительно просеянные 500,0 г 1-окси-4-адамантанона (50,0 мас. %), 9,0 г натрия хлорида помещают в мерную колбу объемом 1000 мл. Доводят водой очищенной до метки. Тщательно перемешивают до полного растворения лекарственного вещества.

Флаконы помещают в емкость для мойки, заливают водой очищенной (так, чтобы все флаконы находились под водой) и кипятят по 20 минут 3-4 раза. Вымытые флаконы помещают на поддон для сушки и сушат в сушильном шкафу при температуре 200°C в течение 30-40 минут до полного высыхания, далее помещают на стальной лоток и прокаливают в муфельной печи при температуре 900°C в течение 3 минут и укладывают в стерильный бюкс, обработанный 70% спиртом.

Полученный раствор с помощью перистальтического насоса фильтруют через мембранный предварительно простерилизованный фильтр Millipor с размером пор 0,22 мкм, помещенный в фильтродержатель Sartorius. Первые порции фильтрата - 5 мл отбрасывают, профильтрованный раствор собирают в простерилизованную емкость для фильтрата на 1000 мл и сразу же закрывают простерилизованной крышкой. Розлив раствора 1-окси-4-адамантанона производят с помощью дозатора автоматического поршневого медицинского во флаконы вместимостью 100 мл. Укупорку проводят резиновой пробкой под обкатку. Полученные флаконы стерилизуют в стерилизаторе ВК-30 паровом при 120°C в течение 8 минут.

Пример 3. Предварительно просеянные 125,0 г 1-окси-4-адамантанона (25,0 мас. %) переносят в мерную колбу объемом 500 мл. Доводят водой для инъекций до метки. Тщательно перемешивают до полного растворения 1-окси-4-адамантанона. Стерильная фильтрация раствора, очистка и стерилизация ампул, наполнение, закрывание и конечная стерилизация проводятся соответственно примеру 1.

Изучение эффективности фармацевтической композиции на основе 1-окси-4-адамантанона проводили на модели глобальной ишемии мозга.

Опыты выполнены на 76 наркотизированных (уретан 1,2 г/кг, внутрибрюшинно) нелинейных крысах-самцах массой 180-400 г. Для экспериментальных исследований была изготовлена фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанона по примеру 1.

Состояние мозгового кровообращения у животных оценивали с помощью методики лазерной допплеровской флоуметрии. Для регистрации локального мозгового кровотока в теменной области коры головного мозга крыс использовали флоуметр ALF-21 фирмы ′′Transonic System Inc.′′ (США). Игольчатый датчик флоуметра диаметром 0,8 мм устанавливали на теменной области коры большого мозга крысы с помощью микроманипулятора и коромысла. Одновременно регистрировали изменения артериального давления через предварительно введенный в бедренную артерию полиэтиленовый катетер. На основании данных датчиков кровотока и давления в реальном времени рассчитывал сопротивление сосудов. Запись показателей кровотока, артериального давления и сопротивления сосудов производили на полиграфе фирмы «BIOPAK» (США), соединенным с персональным компьютером. Исследуемое вещество вводили через полиэтиленовый катетер в бедренную вену животных.

Глобальную преходящую ишемию у крыс вызывали 10-минутной окклюзией обеих общих сонных артерий с одновременным снижением артериального давления до 40-50 мм рт. ст. методом кровопускания с последующей реинфузией.

В работе также изучали влияние 1-окси-4-адамантанона на выживаемость животных в условиях гравитационных перегрузок. Для этого бодрствующих крыс помещали в специальные контейнеры центрифуги в краниокаудальном направлении относительно вектора ускорений. Скорость нарастания перегрузок составляла 40-50с. При краниокаудальном векторе ускорений (9g в течение 12 мин) происходит перемещение крови в каудальном направлении, и в результате резкого и значительного снижения перфузионного давления во всех сосудах головы до нулевого уровня развивается ишемия мозга.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistika 8,0 (Statistika Inc., США). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. В основном нормальное распределение отсутствовало, поэтому для дальнейшей обработки данных использовали непараметрический метод Уилкоксона для связанных выборок. Данные по выживаемости животных в условиях циркуляторной ишемии оценивали с помощью критерия Фишера. Результаты рассматривали как значимые при р<0,05.

Вначале было изучено влияние инъекционной лекарственной формы на основе 1-окси-4-адамантанона на локальный мозговой кровоток в коре головного мозга интактных крыс. Опыты показали, что препарат не вызывает значимых изменений кровотока в коре головного мозга крыс. 1-окси-4-адамантанон при внутривенном введении в составе композиции, приготовленной по примеру 1, у этих животных вызывает понижение уровня артериального давления с 30 по 90 минуту в среднем на 15-19%.

Далее было изучено влияние 1-окси-4-адамантанона на кровоснабжение мозга крыс после глобальной преходящей ишемии. Опыты показали, что при введении инъекций с дозировкой 1-окси-4-адамантанона 100 мг/кг возникает медленно развивающееся увеличение локального мозгового кровотока, которое к 54 минуте достигает максимального значения (82,6%). Кровоток сохраняется выше исходного уровня до конца эксперимента (90 минут). Уровень артериального давления под влиянием 1-окси-4-адамантанона у крыс в условиях ишемического поражения мозга снижается в среднем на 16%.

Следует отметить, что увеличение кровотока под влиянием препарата обусловлено понижением тонуса сосудов мозга, о чем свидетельствуют результаты расчетного сопротивления, так как 1-окси-4-адамантанон наряду с увеличением мозгового кровотока понижает уровень артериального давления.

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что цереброваскулярный эффект композиции на основе 1-окси-4-адамантанона проявляется в условиях ишемического поражения мозга и отсутствует у интактных животных.

1. Фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанона для терапии цереброваскулярных расстройств, обладающая цереброваскулярной активностью, характеризующаяся тем, что выполнена в виде жидкой лекарственной формы, содержащая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество 1-окси-4-адамантанона и, по меньшей мере, одно из вспомогательных веществ, пригодных для использования в жидких лекарственных формах, выбранное из группы растворителей: вода для инъекций, физиологический раствор (раствор натрия хлорида 0,9% в воде для инъекций), жирные масла, этилолеат, глицерин, спирт этиловый, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и другие растворители, разрешенные к медицинскому применению, представляющая собой индивидуальную единицу дозировки.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, выполненная в инъекционной лекарственной форме, отличающаяся тем, что содержит в каждой ампуле, %:

1-окси-4-адамантанон 0,1-60,0
растворитель до 2 мл

3. Способ приготовления фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп.1-2, включающий растворение лекарственного вещества в растворителе, стерилизацию инъекционной лекарственной формы, розлив раствора в ампулы, запайку ампул и стерилизацию ампул.

4. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.3, включающий запайку ампул в среде инертного газа.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, выполненная в виде инфузионного раствора, отличающаяся тем, что содержит в каждом флаконе, %:

1-окси-4-адамантанон 0,1-60,0
натрия хлорид 0,9
вода для инъекций до 100 мл

6. Способ приготовления фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп.1, 5, в виде инфузионного раствора 1-окси-4-адамантанона, включающий растворение лекарственного вещества в физиологическом растворе, стерилизацию инфузионной лекарственной формы, розлив раствора во флаконы, укупорку флаконов с готовой продукцией, стерилизацию флаконов.

7. Применение жидкой лекарственной формы, охарактеризованной в любом из пунктов 1, 2, 5, для лечения цереброваскулярных расстройств.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению антиапоптозных фрагментов белка DAXX, и может быть использовано в медицине для лечения острого инфаркта миокарда (AMI), церебрального инфаркта, при трансплантации органов, операциях на сердце, острых нарушениях кровообращения, реперфузионных повреждениях и ишемии.

Изобретение относится к области медицины, а именно к применению 2-метилен-1,3-динитроксипропана в качестве противоишемического средства. 1 ил., 5 табл. .

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области фармацевтики, фармакологии и может быть использовано в клинической медицине для терапии атеросклероза. Капли Плетнева №22, капли, обладающие ангиопротекторным действием, представляют собой настойку цветков липы сердцелистной, плодов тмина обыкновенного, корней одуванчика лекарственного на 95%-ном этиловом спирте, при содержании 250-450 мкг субстанции в 1 мл настойки.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов фермента миелопероксидазы (МПО) и являются особенно полезными в лечении или профилактике нейровоспалительных, сердечно-сосудистых и респираторных расстройств.

Изобретение относится к N,N′-замещенным пиперазинам формулы I и способу получения соединений формулы II. Указанные соединения влияют на систему гемостаза и проявляют антиагрегантные, антикоагулянтные и вазодилаторные свойства.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использована для повышения реперфузии у пациента, имеющего заболевание периферических сосудов.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложена система доставки для замедленного высвобождения агента, блокирующего кальциевые каналы, содержащая твердый дисперсный продукт агента, блокирующего кальциевые каналы, в смеси с поли(лактид-ко-гликолидами), где массовое соотношение первого поли(лактид-ко-гликолида) и второго поли(лактид-ко-гликолида) составляет от 10:1 до 1:1,5.

Изобретение относится к медицине, конкретно к ангиологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе кровообращения. Предложено применение цинкатрана (комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом) цинка в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к препарату для защиты от химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, ускорения выведения этанола in vivo и повышения способности к восстановлению и выживаемости в условиях отсутствия кислорода.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой способ лечения птоза у субъекта, включающий введение эффективного количества оксиметазолина или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли на внешнюю поверхность глаза субъекта, нуждающегося в указанном лечении.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано при предоперационной и послеоперационной профилактике и лечении инфекционных воспалительных осложнений, возникающих после полостных операций на глазном яблоке.

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения глаз сельскохозяйственных и домашних животных, а также пушных зверей в условиях животноводческих ферм, личных фермерских хозяйств, питомников, ветеринарных клиник и станций по борьбе с болезнями животных.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к получению инъекционной формы препарата хондроитина сульфата (ХС) для лечения артрологических и ревматических заболеваний на основе Na-соли хондроитина сульфата - мукополисахарида из животных тканей.

Изобретение относится к сиропу пижмы обыкновенной, обладающему калийсберегающим эффектом. Указанный сироп включает 10,0 мас.% настойки из цветков пижмы обыкновенной, 55,8 мас.% сорбита или фруктозы и 34,2 мас.% воды очищенной.

Изобретение относится к области фармацевтики. Описывается фармацевтический препарат, содержащий 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир (-)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты, поверхностно-активное вещество (ПАВ), со-растворитель и пропеллент.

Группа изобретений относится к фармацевтической и косметической областям, а именно к местной композиции, образующей липидный слой на биологической поверхности, содержащей летучее силиконовое масло, которое имеет температуру кипения выше 180°C, в количестве от 40% по массе и больше, полярный липид, представляющий собой фосфолипид, в количестве от 10 до 30% по массе, С2-С4 алифатический спирт в количестве от 16% по массе, фармакологически или косметически активный агент или защитный агент, а также к композиции-носителю, не содержащей фармакологически или косметически активный агент или защитный агент, к способу образования стабильного слоя полярного липида на биологической поверхности и к применению указанной композиции.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для закапывания в глаз при лечении глазных заболеваний. Офтальмологическая композиция содержит циклоспорин в качестве активного ингредиента, полиэтоксилированное касторовое масло или полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло в качестве солюбилизатора циклоспорина и фосфатный буфер.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой противохеликобактерное бактерицидное средство, представляющее собой раствор ПАВ-антисептика, включающий в качестве действующего вещества межмолекулярносвязанную композицию (МСК), синтезируемую в результате ионного взаимодействия в растворах молекул бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида и молекул полигексаметиленгуанидина.

Изобретение относится к сиропу одуванчика лекарственного, обладающего диуретическим эффектом. Сироп содержит 10,0 мас.% или 5,0 мас.% настойки из травы одуванчика лекарственного, 55,8 мас.% или 58,9 мас.% сорбита и 34,2 мас.% или 36,1 мас.% воды очищенной соответственно.
Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция, адаптированная для перорального введения, в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы.
Наверх