Способ получения ниосомальной формы офлоксацина


 


Владельцы патента RU 2583135:

Федеральное казённое учреждение здравоохранения Ставропольский научно-исследовательский противочумный институт Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (RU)

Изобретение может быть использовано в медицине и биотехнологии для микрокапсулирования антибактериальных препаратов в ниосомы. Способ получения ниосомальной формы офлоксацина путем обращенно-фазовой отгонки осуществляется следующим образом. Хлороформенный раствор, содержащий сорбитан моностеарат Span 60, холестерин, полиэтиленгликоль PEG-4000 и дицетилфосфат в молярном соотношении 35:27:1:5 соответственно, смешивают с водной фазой, содержащей офлоксацин, в соотношении 5:1 по объему и эмульгируют с помощью ультразвукового дезинтегратора в течение 5 минут (амплитуда 7,5 мкм, 20 кГц). Затем удаляют хлороформ путем отгонки при пониженном давлении с использованием роторного испарителя. К полученному ПАВ-липидному гелю добавляют 20% от первоначального объема водной фазы и проводят гидратацию геля в течение 1 ч при (50±1)°С, после чего дисперсию ниосом выдерживают при температуре (22±2)°С в течение 12 ч. Способ обеспечивает получение ПЭГ-содержащих ниосомальных форм офлоксацина с высокой эффективностью включения действующего вещества (до 76%). 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине и биотехнологии, а именно к способу микрокапсулирования антимикробных препаратов в ниосомы. Применение в медицинской практике антибиотиков в составе ниосом снижает степень их инактивации и позволяет оптимизировать антимикробное действие за счет концентрации микровезикул на основе неионных ПАВ, главным образом, в паренхиматозных органах (печень, селезенка, легкие). Отмечено, что иммобилизация антибиотиков в микровезикулы различного состава позволяет значительно повысить эффективность лечения некоторых инфекций в эксперименте в сравнении со свободными формами антимикробных препаратов [1, 2].

Ниосомы - это стабильные микроскопические везикулы, образованные одной или несколькими бислойными гидрофобными мембранами различного состава в присутствии неионогенных поверхностно-активных веществ (ПАВ). Включение биоактивных макромолекул в ниосомы является одним из перспективных направлений биотехнологии и медицины. Широкое применение неионных ПАВ и липидов в конструировании подобных систем обусловлено их биосовместимостью, способностью к биодеградации, низкой токсичностью [3].

Ниосомальные формы активно внедряются в медицинскую практику, и многочисленные научные исследования демонстрируют потенциальную возможность использования ниосом для дизайна новых средств адресной доставки антираковых, антимикробных и противовоспалительных препаратов [4]. Включение биологически активных веществ в ниосомы обеспечивает их эффективную дозированную и пролонгированную доставил в клетки тканей. Перспективным представляется переход от инъекционных форм отдельных лекарственных препаратов к более удобным пероральным, в том числе на основе микро- и наноконтейнеров с инкапсулированным действующим веществом.

Существует способ получения комбинированного липосомального антибактериального препарата [5]. Основу способа составляет растворение навесок фосфатидилхолина, холестерина и рифампицина в хлороформе, приготовление раствора гентамицина сульфата, создание эмульсии из хлороформенного раствора липидов с рифампицином, получение липосом выпариванием с обращением фаз, удаление невключившихся в мембрану рифампицина и внутрь везикул гентамицина сульфата центрифугированием.

Известен способ получения липосомальных форм вакцинных препаратов, основанный на растворении навесок липидов в хлороформе, формировании тонкой липидной пленки в процессе удаления растворителя при пониженном давлении, получении липосом путем интенсивного встряхивания смеси липидов с буферным раствором, содержащим включаемый антиген, и последующей лиофилизации аликвот готовой дисперсии [6].

Описан способ получения дисперсий, содержащих микровезикулы, который заключается в гомогенизации и лиофилизации эмульсии, образующейся при добавлении водной фазы к расплавленной смеси липидов. Включение действующего вещества проводят путем восстановления лиофилизата в присутствии соответствующего водного раствора. Недостатком указанного способа является низкая эффективность включения веществ в готовые микровезикулы [7].

Приведенные способы получения липосомальных препаратов, содержащих биологически активные вещества, имеют ряд общих недостатков. В частности, низкая эффективность образования микровезикул, невысокая стабильность липосомальных эмульсий при хранении вследствие окисления липидных компонентов липосом, а также агрегации и седиментации незаряженных частиц. Основными преимуществами ниосом по сравнению с липосомами являются: широкий выбор, высокая стабильность, чистота и сравнительно низкая стоимость неионных ПАВ, используемых при получении ниосом, простота методов конструирования ниосомальных препаратов и возможность крупномасштабного производства ниосом, более длительные сроки хранения, возможность варьировать размеры и, соответственно, емкость микроконтейнеров (количество включенного вещества) [8].

Известен способ получения кремнийсодержащих ниосом, заключающийся в интенсивном механическом перемешивании при комнатной температуре в течение 5 мин смеси ПЕГ-12 диметикона, масла авокадо, экстракта стволовых клеток и гиалуроновой кислоты. Полученная дисперсия содержит ниосомы размером до 100 нм [9]. Вместе с тем отсутствуют сведения об эффективности включения действующих веществ в соответствующих препаратах.

Известна модификация способа получения ниосом с использованием обращенно-фазной отгонки, предложенная Luciani с соавт. [10]. Согласно этому способу смесь Span 60, Solulan С-24, стеарилового эфира поли-100-оксиэтилена, холестерина, N-пальмитоилглюкозамина диспергируется в водном растворе включаемого вещества (гадобенат димеглюмина). Затем полученный раствор нагревают на водяной бане при 90°С в течение 30 мин и подвергают воздействию ультразвукового дезинтегратора в течение 5 мин (амплитуда 10 мкм). Среднее значение размеров частиц дисперсии при этом составило 163-268 нм в зависимости от соотношения компонентов препарата. Эффективность включения действующего вещества в микровезикулы, определенная методом спектрофотометрии, находилась в пределах 4,6-8% от общего количества гадобенат димеглюмина (в молях), содержащегося в препарате.

Наиболее близким к описываемому по технической сущности является способ получения ниосомальных препаратов, в соответствии с которым смесь сорбитана моностеарата, холестерина и дицетилфосфата (молярное соотношение 47,5:47,5:5 соответственно) растворяют в 15 мл диэтилового эфира и эмульгируют в присутствии 2 мл водной фазы, содержащей действующее вещество (диклофенак натрия) в концентрации 5 мг/мл. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении при комнатной температуре. Полученный гель затем гидратируют в присутствии 3 мл фосфатно-солевого буфера (pH 7,4). Смесь выдерживают при пониженном давлении до завершения гидратации [11]. Эффективность включения действующего вещества составила 47,01±1,83%.

Описанный способ имеет ряд существенных недостатков. В частности, в качестве органической фазы используется диэтиловый эфир, имеющий низкую температуру кипения, а также способный образовывать взрывоопасные смеси с воздухом и при хранении - нестойкие пероксиды, которые могут быть причиной самовоспламенения при комнатной температуре. В этом способе также отсутствует описание стандартизованных параметров температуры и времени этапа гидратации ниосомального геля, что может приводить к получению серий ниосомальных препаратов с разными показателями качества.

Целью изобретения является разработка способа получения ниосомальных форм антибактериальных препаратов.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается путем оптимизации состава и технологии конструирования ниосом, позволяющих эффективно получать ниосомальные формы как гидрофобных и амфифильных антибиотиков, локализующихся в мембране везикул, так и гидрофильных антибиотиков, локализующихся внутри везикул. Использование в качестве основного структурного компонента ниосом сорбитана моностеарата обеспечивает: высокую устойчивость к окислению дисперсии в процессе получения и хранения препарата; индукция отрицательного заряда на поверхности ниосом путем включения в состав дисперсии дицетилфосфата препятствует агрегации везикул при хранении; включение в состав ниосом полиэтиленгликоля (средняя молекулярная масса 4000) позволяет повысить эффективность включения антибактериальных препаратов в ниосомы и создает стерические препятствия для взаимодействия с белками in vivo, что способствует увеличению времени циркуляции ниосом в организме.

Основу способа составляет растворение навесок сорбитан моностеарата, холестерина, дицетилфосфата и полиэтилен гликоля в хлороформе, приготовление водного раствора включаемого антибиотика, эмульгирование смеси хлороформенного раствора сорбитан моностеарата, холестерина, дицетилфосфата и полиэтиленгликоля и водного раствора включаемого антибиотика, получение ниосом путем обращенно-фазовой отгонки. Оптимизация состава ниосомальных микровезикул и условий обращенно-фазовой отгонки позволяет получать стандартизованные ниосомальные формы антибиотиков с высокой эффективностью включения действующего вещества в ниосомы. Применение в качестве органической фазы хлороформа позволяет проводить эмульгирование смеси компонентов ниосом эффективно и безопасно.

Способ осуществляется следующим образом.

Точные навески Span 60, холестерина, полиэтиленгликоля PEG-4000 и дицетилфосфата в молярном соотношении 35:27:1:5, соответственно, растворяют в хлороформе (10 мл на 1 г смеси компонентов). К полученному раствору добавляют водную фазу, содержащую включаемый в ниосомы антибиотик. Соотношение объемов органической и водной фаз составляет 5:1. Смесь подвергают воздействию ультразвукового дезинтегратора в течение 5 мин (амплитуда 7,5 мкм, 20 кГц). Полученную эмульсию переносят в круглодонную колбу роторного испарителя и отгоняют хлороформ при пониженном давлении.

К полученному ПАВ-липидному гелю добавляют 20% от первоначального объема водной фазы и проводят гидратацию геля при интенсивном перемешивании при температуре (50±1)°С в течение 1 ч. Дисперсию ниосом выдерживают при температуре (22±2)°C в течение 12 ч.

Определение эффективности включения антибиотика в ниосомы. Эффективность включения антибиотика в ниосомы оценивают путем измерения оптической плотности образцов раствора, полученного после ультрафильтрации дисперсии ниосом. Предварительно проводят анализ серии стандартных растворов антибиотика (не менее пяти измерений для каждого раствора).

Определение концентрации антибиотика в образце препарата после ультрафильтрации дисперсии ниосом.

Аликвоту исследуемого образца ниосомальной дисперсии объемом 200 мкл вносят в патрон для ультрафильтрации (Ultrafree-MC Filters NMWL 10000 Da или аналогичный), задерживающий частицы массой более 10000 Да, и центрифугируют 20 мин при 3000 g, (4±1)°C. Раствор в нижней камере патрона используют для анализа содержания свободного антибиотика.

Количественный анализ на содержание действующего вещества проводят путем измерения оптической плотности образца при соответствующей длине волны, в качестве раствора сравнения используют соответствующий буферный раствор. Проводят не менее пяти измерений для каждого раствора.

Эффективность включения антибиотика в ниосомы рассчитывают по формуле:

ЭВ = С общ С св С общ × 100 ,

где ЭВ - эффективность включения антибиотика в ниосомы, в %;

Собщ - общая концентрация антибиотика в препарате, в мг/мл;

Ссв - концентрация антибиотика в препарате после ультрафильтрации (отделения ниосом) в мг/мл.

В результате проведенных исследований разработан способ получения ПЭГсодержащих ниосомальных форм антибактериальных препаратов с высокой эффективностью включения действующего вещества (до 76%).

Возможность практического применения заявляемого способа иллюстрируется примерами его конкретного выполнения с использованием совокупности заявляемых признаков.

Пример 1. Получение ниосомальной формы офлоксацина.

Готовили точные навески Span 60 (0,5000 г), холестерина (0,3860 г), полиэтиленгликоля PEG-4000 (0,0140 г), дицетилфосфата (0,0710 г). Указанные компоненты растворяли при перемешивании в 25 мл хлороформа. К смеси добавляли 5 мл водной фазы (0,025 М раствор калия фосфорнокислого однозамещенного), содержащей офлоксацин (0,80 мг/мл). Смесь подвергали воздействию ультразвукового дезинтегратора в течение 5 мин (амплитуда 7,5 мкм, 20 кГц). Из полученной эмульсии удаляли хлороформ на роторном испарителе при пониженном давлении. К полученному ПАВ-липидному гелю добавляли 1 мл 0,025 М раствора калия фосфорнокислого однозамещенного и проводили гидратацию геля при интенсивном перемешивании и температуре (50±1)°С в течение 1 ч. Дисперсию ниосом выдерживали при температуре (22±2)°С в течение 12 ч.

Эффективность включения офлоксацина в ниосомы оценивали путем измерения оптической плотности образца раствора, полученного после ультрафильтрации дисперсии (отделения ниосом) при длине волны 291 нм. В качестве образца сравнения использовали 0,025 М раствор калия фосфорнокислого однозамещенного. Параллельно проводили измерение концентрации калибровочных растворов офлоксацина (растворы, содержащие 0,8, 0,6, 0,4 и 0,2 мг/мл офлоксацина в 0,025 М растворе калия фосфорнокислого однозамещенного). Проводили не менее пяти измерений для каждого раствора.

С помощью зондовой микроскопии в режиме контактной ACM (универсальная сканирующая зондовая нанолаборатория NTEGRA Prima, «NT-MDT», Россия) установлено, что среднее значение размера ниосом 250 нм (от 20 до 980 нм). Эффективность включения офлоксацина составила 76,1%.

Пример 2.Получение ниосомальной формы цефотаксима.

Получали аналогично примеру 1, используя, вместо 0,025 М раствора калия фосфорнокислого однозамещенного 0,01 М фосфатно-солевой буфер. Эффективность включения антибиотика составила 71,2%.

Используемая литература

1. Baillie A.J., Coombs G.H., Dolan T.F., Laurie J. Non-ionic surfactant vesicles, niosomes, as a delivery system for the anti-leishmanial drug, sodium stibogluconate // J. Pharm. Pharmacol. - 1986. - V. 38. - P. 502 - 505.

2. Al-Angary A., Halbert G.W. The effect of microencapsulation in colloidal targeting systems on the pharmacokinetics and metabolism of antipyrine // Microencapsulation of Drugs. Harwood Academic Publishers, 1992, Switzerland. - P. 659 - 664.

3. Uchegbu I.F., Vyas S.P. Nonionic surfactant-based vesicles (niosomes) in drug delivery // Int. J. Pharm. - 1998. - V. 172. - P. 33 - 70.

4. Sahin, N.O., Mozafari M.R. Niosomes as nanocarrier systems: Nanomaterials and nanosystems for biomedical applications [Ed.]. - Netherlands: Springer, 2007. - P. 67-81.

5. Патент РФ №2376012. Опубликован 20.12.2009 Б №36.

6. Патент США PCT/US 2012/021389, WO 2012/097347 A1.

7. Walde P., Ichikawa S. Enzymes inside lipid vesicles: preparation, reactivity and applications // Biomol. Eng. - 2001. - V. 18 (4). - P. 143-177.

8. Vora В., Khopade A.J., Jain N.K. Proniosome based transdermal delivery of levonorgestrel for effective contraception // J. Control. Release. - 1998. - V. 54 - P. 149-165.

9. Патент РФ №2320323. Опубликован 27.03.2008 Б №9.

10. Luciani A., Olivier J.-C., Clement О., Siauve N., Brillet P.-Y., Bessoud В., Gazeau F., Uchegbu I., Kahn E., Frija G., Cuenod C. Glucose-Receptor MR imaging of tumors: study in mice with PEGylated paramagnetic niosomes // Radiology - 2004. - V. 231 (l). - P. 135-142.

11. Marwa A., Omaima S., Hanaa E.-G., Mohammed A.-S. Preparation and in-vitro evaluation of diclofenac sodium niosomal formulations // IJPSR - 2013. - V. 4 (5). - P. 1757-1765.

Способ получения ниосомальной формы офлоксацина путем обращенно-фазовой отгонки, отличающийся тем, что хлороформенный раствор, содержащий сорбитан моностеарат Span 60, холестерин, полиэтиленгликоль PEG-4000 и дицетилфосфат в молярном соотношении 35:27:1:5 соответственно, смешивают с водной фазой, содержащей офлоксацин, в соотношении 5:1 по объему и эмульгируют с помощью ультразвукового дезинтегратора в течение 5 мин (амплитуда 7,5 мкм, 20 кГц), затем удаляют хлороформ путем отгонки при пониженном давлении с использованием роторного испарителя, к полученному ПАВ-липидному гелю добавляют 20% от первоначального объема водной фазы и проводят гидратацию геля в течение 1 ч при (50±1)°C, после чего дисперсию ниосом выдерживают при температуре (22±2)°C в течение 12 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение может быть использовано в химии, биологии и медицине в целях визуализации и диагностики. Неорганические коллоидные полупроводниковые нанокристаллы переносят из органической в водную фазу, не смешивающуюся с органической фазой, с помощью катализатора межфазного переноса.

Изобретение относится к нанотехнологии и может быть использовано при изготовлении спазеров, плазмонных нанолазеров, при флуоресцентном анализе нуклеиновых кислот, высокочувствительном обнаружении ДНК, фотометрическом определении метиламина.

Изобретение относится к плазменному синтезу наноматериалов. Эндоэдральные фуллерены получают в водоохлаждаемой металлической герметичной камере 1 в плазме высокочастотной дуги при атмосферном давлении с использованием переменного тока.

Опорное кольцо поглощающего аппарата автосцепки выполнено из композиционного полимерного антифрикционного материала на основе полиамида, содержащего в качестве волокнистого наполнителя углеродное волокно или его смесь со стекловолокном, а также хаотично расположенные углеродные нанотрубки в виде однослойных, или многослойных с количеством слоев от 2 до 70, или вложенных друг в друга свернутых в трубку графитовых плоскостей с количеством слоев от 2 до 70.

Способ настройки термоустойчивого датчика давления на основе тонкопленочной нано- и микроэлектромеханической системы относится к области измерительной техники и предназначен для измерения давления при воздействии нестационарной температуры измеряемой среды.

Изобретение может быть использовано в производстве адсорбентов газов, катализаторов и носителей катализаторов, электродов в высокоёмких источниках тока и в топливных элементах, фильтров, материалов для хранения водорода и метана, теплоизолирующих покрытий, покрытий для защиты от электромагнитного излучения.
Изобретение относится к химической промышленности, а именно к пленкам и покрытиям, фотокаталитически активным в видимой области спектра солнечного излучения. Описано Фотокаталитическое покрытие в виде композиционного материала.

Изобретение относится к области микроструктурных технологий. Способ включает нанесение множества наноструктурных областей с гидрофобными свойствами на поверхность 2 микроканала.

Изобретение предназначено для сельского хозяйства, пищевой промышленности, солнечной энергетики и электронной промышленности и может быть использовано при изготовлении пленочных укрывных материалов, упаковок, люминесцентных экранов и дисплеев.

Изобретение относится к области органической электроники, а именно к устройствам памяти на основе органических полевых транзисторов, изготовленных с использованием фотохромных соединений в составе активного слоя, расположенного на границе между слоем полупроводникового материала и диэлектрика.
Описана неводная масляная инъекционная композиция многодозового типа, включающая активный ингредиент, масло, содержащее активный ингредиент, гидрофильное вспомогательное вещество, не отделяемое по фазе от масла, и липофильный консервант, комбинируемый с гидрофильным вспомогательным веществом.

Настоящее изобретение относится к способу изготовления двухслойной таблетки. Для изготовления двухслойной таблетки добавляют на плиту пресс-формы сначала первую порошковую смесь, затем вторую порошковую смесь.

Изобретение относится к биологически разлагаемым блоксополимерам. Описан блочный сополимер BAB, включающий: (a) приблизительно от 60 до 85 мас.% биоразлагаемого гидрофобного блока A, включающего биоразлагаемый сложный полиэфир; и (b) приблизительно от 15 до 40 мас.% биоразлагаемого гидрофильного блока B, включающего полиэтиленгликоль, причем средневесовая молекулярная масса каждого блока B находится в пределах от 300 до 1000 Да; при этом значение средневесовой молекулярной массы Mw блочного сополимера BAB составляет от 5000 до 8000 Да и соотношение блока A к блоку B выбрано из группы, включающей 2,45, 2,50, 2,60 и 2,70; причем указанный блочный сополимер характеризуется способностью к обратному тепловому гелеобразованию при образовании в водном растворе.

Настоящее изобретение относится к пероральным фармацевтическим композициям, содержащим сокристалл (рац)-трамадола-HCl - целекоксиба (1:1) и по меньшей мере один полимерный усилитель растворимости.

Группа изобретений относится к термоформируемой фармацевтической лекарственной форме, которая имеет сопротивление разрушению по крайней мере 300 Н, и к способу её получения.

Настоящее изобретение относится к биоразлагаемым и биоабсорбируемым блок-сополимерам в виде твердого порошка или воскообразного порошка. Описана композиция блок-сополимера типа АВ, ABA или ВАВ для введения лекарственного средства, при этом указанный блок-сополимер содержит: по меньшей мере первый блок-сополимерный компонент типа АВ, ABA или ВАВ, содержащий первый гидрофобный А-блок и первый гидрофильный В-блок, причем первый гидрофобный А-блок представляет собой биоразлагаемый сложный полиэфир, содержащий по меньшей мере 60% капролактона и по меньшей мере один второй полиэфир-образующий мономер, при этом указанный первый гидрофильный В-блок имеет первую среднюю молекулярную массу и содержит полиэтиленгликоль; по меньшей мере второй блок-сополимерный компонент типа АВ, ABA или ВАВ, содержащий второй гидрофобный А-блок и второй гидрофильный В-блок, при этом второй гидрофобный А-блок содержит биоразлагаемый сложный полиэфир, а второй гидрофильный В-блок имеет вторую среднюю молекулярную массу и содержит полиэтиленгликоль, причем вторая средняя молекулярная масса отличается от первой средней молекулярной массы; при этом общая средневесовая молекулярная масса блок-сополимерной композиции составляет от 1500 до 10000 Дальтон, общее содержание А-блока в композиции составляет примерно от 60 до 85% по массе, а общее содержание В-блока в композиции составляет примерно от 15 до 40% по массе, причем общая средневесовая молекулярная масса В-блока в композиции составляет от 300 до 2000 Дальтон, при этом указанная композиция блок-сополимера является твердой при комнатной температуре, способна к обратимому термическому гелеобразованию при получении в виде водного полимерного раствора и способна превращаться в водный полимерный раствор менее чем за тридцать минут при перемешивании без применения добавок или нагревания свыше 60°C.

Изобретение относится к медицине, а именно офтальмологии, и может быть использовано для лечения повышенного внутриглазного давления. Для этого в переднюю камеру глаза при помощи аппликатора имплантируют по меньшей мере два биоразлагаемых внутрикамерных имплантатата с пролонгированным высвобождением, каждый из которых содержит по меньшей мере один простамид, при этом каждый из указанных по меньшей мере двух биоразлагаемых имплантатов с пролонгированным высвобождением высвобождает от 100 нг в день до 900 нг в день по меньшей мере одного указанного простамида в течение жизни имплантата, причем каждый из указанных по меньшей мере двух биоразлагаемых имплантатов с пролонгированным высвобождением содержит 5-40% по меньшей мере один простамид, 10-60% R203S, который является поли(D,L-лактидом), обладающим собственной вязкостью 0,25-0,35 дл/г, 5-20% R202H, который является поли(D,L-лактидом), обладающим собственной вязкостью 0,16-0,24 дл/г, 5-40% RG752S, который является поли(D,L-лактид-ко-гликолидом), имеющим молярное соотношение D,L-лактид:гликолид от 73:27 до 77:23 и собственную вязкость 0,16-0,24 дл/г, и 5-15% полиэтиленгликоля (ПЭГ) 3350.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции в форме сухого, текучего, прессуемого порошка, содержащей (а) рапамицин и смесь (б) гидрофобного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена и (в) гидрофильного блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена с весовыми пропорциями б:в, равными от 1:3 до 1:9.

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию полимерной мицеллы, пригодной для инкапсулирования и подходящего высвобождения лекарственных средств, содержащей блок-сополимеры, которые компонуются радиально и имеют гидрофобный сегмент, направленный внутрь, и гидрофильный сегмент, направленный наружу, при этом в качестве блок-сополимеров содержит блок-сополимер, обладающий сродством к ЛПВП, который содержит гидрофобный сегмент полимерной цепи, образованный из гидрофобного производного аминокислоты, полученного в результате введения в боковую цепь аминокислоты стерольного остатка, и блок-сополимер, обладающий сродством к липопротеину за исключением ЛПВП, который содержит гидрофобный сегмент полимерной цепи, образованный из гидрофобного производного аминокислоты, полученного в результате введения в боковую цепь аминокислоты гидрофобной группы, обладающей линейной или разветвленной структурой.

Изобретение относится к термоформованной фармацевтической лекарственной форме, имеющий предел прочности на разрыв, составляющий, по крайней мере, 300 Н, при этом указанная лекарственная форма содержит опиоид, свободную физиологически приемлемую мулькарбоновую кислоту в количестве от 0,1 до 5,0 мас.%, из расчета общей массы фармацевтической лекарственной формы, и полиалкиленоксид, имеющий среднемассовую молекулярную массу Мм, составляющую, по крайней мере, 500000 г/моль.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый R1 и R2 независимо выбирают из водорода, C1-С10алкила, необязательно замещенного ОН и OR3, где R3 представляет собой С1-С10алкил, или R1 и R2 вместе представляют собой оксо или необязательно C1-С10алкила О-замещенный оксим; W представляет собой О, NR′ или CRaRb, где R′ представляет собой либо водород, либо C1-С10алкил; X либо отсутствует, либо представляет собой CR4R5, где каждый Ra, Rb, R4 и R5 независимо выбирают из заместителей, указанных для R1 и R2; Y и Z независимо представляют собой замещенный или незамещенный азот или углерод (заместители для которых указаны в п.1 формулы изобретения), или Y и Z вместе образуют необязательно замещенный пиразолил, имидазолил, пиримидинил, 1,2,4-триазолил (заместители для которых указаны в п.1 формулы изобретения); R7a и R7b представляют собой Н; R6a и R6b представляют собой Н или R6a и R6b могут быть объединены с образованием С3-С6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6алкила и ОН; Су выбирают из C1-6алкил(С3-С8)циклоалкила, фенила, пиридинила и тиенила; m равен 0 или 1; R8 представляет собой F.
Наверх