Метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1н-пиразол-3-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения



Метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1н-пиразол-3-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1н-пиразол-3-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1н-пиразол-3-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1н-пиразол-3-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1н-пиразол-3-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1н-пиразол-3-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1н-пиразол-3-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1н-пиразол-3-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1н-пиразол-3-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1н-пиразол-3-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
Метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1н-пиразол-3-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения

 


Владельцы патента RU 2583158:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)
Общество с ограниченной ответственностью "Лактон" (RU)

Изобретение относится к новым индивидуальным соединениям класса пиразолов. Описываются метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1H-пиразол-3-карбоксилаты (IIIa-е) имеющие формулу, приведенную ниже, и способ их получения. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса пиразолов и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые рециклизацией 4,5-диароил-1H-пиррол-2,3-дионов под действием монозамещенных гидразинов в абсолютном хлороформе при комнатной температуре в течение 15-20 минут с последующим кипячением в этаноле в течение 20-30 минут образуются N-ариламиды 2-(1-(бензил и фенил)-5-арил-3-ароил-1H-пиразол-4-ил)-2-оксоуксусной кислоты (Силайчев П.С., Кудреватых Н.В., Масливец А.Н. // ЖОрХ. 2010. Т. 46, вып. 10. С. 1540-1543):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1H-пиразол-3-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза не описанных в литературе метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1H-пиразол-3-карбоксилатов.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилатов (Силайчев П.С., Филимонов В.О., Слепухин П.А., Масливец А.Н. // ЖОрХ. 2012. Т. 48. С. 563-567) (Ia-в) с бензилгидразином (IIa) и фенилгидразином (IIб) в среде инертного полярного апротонного растворителя - 1,4-диоксана по схеме:

Процесс ведут путем выдерживания раствора реагентов в среде абсолютного 1,4-диоксана при температуре 100-102°С в течение 20-30 минут.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1H-пиразол-3-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Метил 1-бензил-5-(фенилкарбамоил)-4-циннамоил-1H-пиразол-3-кабоксилат (IIIa).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Ia) в 20 мл абсолютного 1,4-диоксана добавляли раствор 1 ммоль бензилгидразина (IIa) в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана, кипятили 30 минут, растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовывали из этанола. Выход 83%, т.пл. 168-170°С (этанол). Соединение (IIIa) C28H23N3O4.

Найдено, %: С 72.22; Η 4.95; N 9.00.

Вычислено, %: С 72.25; Η 4.98; N 9.03.

Соединение (IIIa) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде.

В ИК спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний амидной ΝΗ группы при 3253 см-1, метоксикарбонильной группы при 1733 см-1, амидной карбонильной группы при 1675 см-1, кетонной карбонильной группы и двойной связи циннамоильного заместителя при 1648 и 1620 см-1, а также полоса «амид II» при 1562 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет протонов метоксикарбонильного заместителя при 3.80 м.д., синглет метиленовой группы бензильного заместителя при 5.56 м.д., дублеты протонов двойной связи циннамоильного заместителя при 7.26 и 7.53 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия характерной для транс-замещенных алкенов и синглет протона амидной группы ΝΗ при 10.87 м.д.

Пример 2. Метил 1-фенил-5-(фенилкарбамоил)-4-циннамоил-1H-пиразол-3-карбоксилат (IIIб).

К раствору 1.0 ммоль соединения (Ia) в 20 мл абсолютного 1,4-диоксана добавляли раствор 1 ммоль фенилгидразина (IIб) в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана, кипятили 30 минут, растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовывали из этанола. Выход 80%, т.пл. 209-210°C (этанол). Соединение (IIIб) C27H21N3O4.

Найдено, %: С 71.80; Η 4.66; N 9.27.

Вычислено, %: С 71.83; Η 4.69; N 9.31.

Соединение (IIIб) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМФА и ДМСО, труднорастворимое в обычных органических растворителях, не растворимое в алканах и воде.

В ИК спектре соединения (IIIб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний амидной ΝΗ группы при 3281 см-1, метоксикарбонильной группы при 1728 см-1, амидной карбонильной группы при 1684 см-1, кетонной карбонильной группы и двойной связи циннамоильного заместителя при 1649 и 1621 см-1, а также полоса «амид II» при 1558 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIб), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет протонов метоксикарбонильного заместителя при 3.86 м.д., дублеты протонов двойной связи циннамоильного заместителя при 7.29 и 7.61 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия характерной для Аираис-замещенных алкенов и синглет протона амидной группы ΝΗ при 10.95 м.д.

Соединения (IIIв-е) синтезировали аналогично.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить не описанные в литературе метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1H-пиразол-3-карбоксилаты (IIIa-е) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 5. Фармакологическое исследование метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил и фенил)-4-циннамоил-1H-пиразол-3-карбоксилатов (IIIa-г, е), на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIa-г, е) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIa-г, е) обладают выраженной анальгетической активностью на уровне или превышающей таковую у препарата сравнения. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

1. Метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил или фенил)-4-циннамоил-1H-пиразол-3-карбоксилаты формулы

где III, Ar=Ph, R=CH2Ph (a), Ph (б); Ar=С6Н4Ме-4, R=CH2Ph (в), Ph
(г); Ar=C6H4OMe-4, R=CH2Ph (д), Ph (е).

2. Метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил или фенил)-4-циннамоил-1H-пиразол-3-карбоксилаты формулы

где III, Ar=Ph, R=CH2Ph (a), Ph (б); Ar=С6Н4Ме-4, R=CH2Ph (в), Ph
(г); Ar=C6H4OMe-4, R=CH2Ph (д), Ph (е), обладающие анальгетической активностью.

3. Способ получения метил 5-(арилкарбамоил)-1-(бензил или фенил)-4-циннамоил-1H-пиразол-3-карбоксилатов формулы

где III, Ar=Ph, R=CH2Ph (a), Ph (б); Ar=С6Н4Ме-4, R=CH2Ph (в), Ph
(г); Ar=C6H4OMe-4, R=CH2Ph (д), Ph (е),
отличающийся тем, что метил 1-арил-3-циннамоил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилаты (Ia-в) формулы

где I, Ar=Ph (а), С6Н4Ме-4 (б); Ar=С6Н4ОМе-4 (в),
подвергают взаимодействию с бензилгидразином (IIа) или фенилгидразином (IIб) в среде инертного полярного апротонного растворителя-1,4-диоксана, при температуре 100-102°C в течение 20-30 минут.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 100-102°C - температура кипения 1,4-диоксана.

5. Способ по одному из пп. 3 или 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный 1,4-диоксан.



 

Похожие патенты:

Предлагаемое изобретение относится к химии производных пиразолов, в частности к способу получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)пиразолил-4-карбоксилата, который является новым по структуре 3-феноксифенилсодержащим соединением.

Настоящее изобретение относится к композиции для борьбы с болезнями растений и ее применению. Композиция содержит карбоксамид и этабоксам.

Группа изобретений относится к способу и композиции для борьбы с заболеваниями растений. Осуществляют обработку растения или почвы, где произрастает растение, эффективным количеством композиции.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором X и Х1 независимо представляют собой CR4 или N; Y и Y1 независимо представляют собой C или N; Z и Z1 независимо представляют собой CR6, NR7, N, О или S; R1 и R2 независимо выбраны из C1-C7-алкила, C3-C8-циклоалкила, или R1 и R2, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют спиробициклическую насыщенную кольцевую систему, включающую от 5 до 12 кольцевых атомов, включающую гетероатомы, выбранные из N, О, или 4-, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, S, который может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена; R3 представляет собой C1-C7-алкил; R4 представляет собой водород, C1-C7-алкил, C1-C7-галогеналкил или галоген; R5 представляет собой фенил или гетероарил, при этом обе группы возможно содержат в качестве заместителя C1-C7-алкил, галоген, C1-C7-алкоксигруппу; R6 представляет собой водород, C1-C7-алкил или R5 и R6, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют фенильное кольцо, возможно замещенное C1-C7-алкилом, галогеном; R7 представляет собой C1-C7-алкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C7-галогеналкил, C1-C7-алкоксиалкил, фенил, гетероарил или C1-C7-алкил, возможно замещенный фенилом или C3-C8-циклоалкилом, или R5 и R7, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют гетероарил, возможно замещенный C1-C7-алкилом, C1-C7-галогеналкилом; W выбирают из этилена, возможно замещенного C1-C7-алкилом, и к его физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью.

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), где Х1 и X2 независимо представляют собой СН или N; кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; R1 представляет собой гидроксигруппу или C1-6 алкил; R2 представляет собой любой из (1)-(3): (1) атом галогена; (2) гидроксигруппу; (3) C1-6 алкил, или C1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α; группа заместителей α включает атом фтора и гидроксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I).

Настоящее изобретение относится к способу региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты путем циклизации 2,3-дизамещенных производных акриловой кислоты с гидразинами в присутствии карбонильных соединений.

Изобретение относится к фенилпиразольному производному, представленному формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли: {где R1 и R2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C1-С6 алкил, или R1 и R2 соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C1-С6 алкилом), n представляет собой целое число от 0 до 2, Т представляет собой атом водорода, галоген или C1-С6алкил, и R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII): (где Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН2-, -О- или -NR11-, p представляет собой целое число от 0 до 3, q представляет собой целое число от 0 до 1, p и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2), R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, или гидрокси, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С1-С6 алкил (где указанный C1 -С6 алкил может быть замещен гидрокси, гидрокси-С 1-С6 алкокси, C2-C7алкоксикарбонилом или карбокси), или формулу -(CH2)m-Ar 1 (где Аr1 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C1-С6алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1), R6 представляет собой оксо, R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, R8 представляет собой C1-С6алкил (где указанный C1-С6алкил может быть замещен галогеном), C1-С6алкокси (где указанный C1 -С6алкокси замещен галогеном), или формулу -(CH 2)1-Аr2 (где Аr2 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен С1-С 6алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1), G представляет собой -СО- или -SO 2-, R9 представляет собой С1-С 6алкил, C1-С6алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил, и R11 представляет собой С1-С6 алкил)}.

Изобретение относится к новым твердым формам (9-изопропил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)-амида 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, представляющим собой различные кристаллические модификации и гидраты, которые охарактеризованы порошковой рентгенограммой.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы V-A или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов активности PI3-киназы (фосфатидилинозитол-3-киназы).

Изобретение относится к лекарственной дозированной форме для введения два раза в сутки, один раз в сутки или менее часто, которая содержит 6′-фтор-(N-метил- или N,N-диметил)-4-фенил-4′,9′-дигидро-3′H-спиро[циклогексан-1,1′-пирано[3,4,b]индол]-4-амин или его физиологически приемлемую соль и которая высвобождает в соответствии с Европейской фармакопеей в условиях in vitro в 900 мл искусственного желудочного сока при pH 1,2 и 37±0,5°C через 30 минут в соответствии со способом с использованием лопастной мешалки с синкером при 100 об/мин по меньшей мере 50 мас.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), которая приведена ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим фармакологической активностью в отношении сигма рецептора, к способам получения таких соединений, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению для лечения и/или профилактики заболевания, в которое вовлечен сигма рецептор.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к пластырю с экстрактом перца, содержащему термоплавкий клей, экстракт перца, камфару и ланолин при определенном соотношении компонентов, и к пластырю с экстрактом перца, содержащему термоплавкий клей, экстракт гвоздики, экстракт перца, экстракт имбиря, борнеол, камфару, ланолин и ментол при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к новому соединению - 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диону формулы (1). Предложенное соединение обладает противомикробной и анальгетической активностями .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему противовоспалительной активностью (варианты). Средство, обладающее противовоспалительной активностью, полученное путем высушивания однолетних побегов ивы белой, или ивы пурпурной, или ивы трехтычинковой, собранных вначале фазы вегетации, при температуре 40-50°C до остаточной влажности около 2%, затем измельчения до 0,5 мм.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 2-оксо- и 2-тиоксодигидрохинолин-3-карбоксамидам формулы (I) в виде свободных соединений, или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований, где X означает О или S, R1 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный; или арил, выбранный из фенила, незамещенного или монозамещенного, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br; R2 представляет собой CF3; C1-4-алифатический остаток или O-C1-4-алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; CN; CF3; OCF3; при условии, что, по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н; R7 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный или моно- или дизамещенный; или 6-членный гетероциклоалифатический остаток, выбранный из тетрагидропирана; где "алифатический остаток" может в каждом случае быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными; где "моно- или дизамещенный" в отношении "алифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков или групп, к замещению одного или двух атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, O-C1-4-алифатический остаток, COOH или С(=O)-O-C1-4-алифатический остаток.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y означает 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота; R2 выбирают из OR14 и NR6R7; каждый из R6 и R7 независимо выбирают из H, C1-C12 алкила, C3-C12 циклоалкила, 6-членного гетероцикла, содержащего 1 атом азота, или бензила, где указанные алкил, циклоалкил или бензил необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из -F, -OR8, -NR12SO2R13, -C(=O)NR12R13, или R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют 5-6 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота, и указанное 5-6 членное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более -ОН; R8 выбирают из водорода и C1-C12 алкила, и каждый из R12, R13 и R14 независимо выбирают из H и C1-C12 алкила, где указанный алкил необязательно замещен -OH; или их таутомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для местного применения для снижения или снятия болевого синдрома, содержащую биологически активное вещество и вспомогательные вещества, характеризующуюся тем, что в качестве биологически активного вещества используют нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридин в концентрации 1-3 мас.%, а в качестве вспомогательных веществ бета-циклодекстрин и природное масло, выбранное из группы: оливковое масло, кедровое масло, подсолнечное масло, рапсовое масло.

Изобретение относится к средству, обладающему противовоспалительной и антиоксидантной активностью. Указанное средство представляет собой комплекс включения 6-[(дивторбутиламино)метил]-дигидрокверцетина в циклодекстрин.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической промышленности, производящей препараты лечебного и профилактического назначения, и представляет собой фармацевтическую композицию активных субстанций для наружного применения, выполненную в виде мягкой лекарственной формы.
Наверх