Фармацевтическая композиция для перорального введения с маскированным вкусом и способ ее получения



Фармацевтическая композиция для перорального введения с маскированным вкусом и способ ее получения
Фармацевтическая композиция для перорального введения с маскированным вкусом и способ ее получения
Фармацевтическая композиция для перорального введения с маскированным вкусом и способ ее получения
Фармацевтическая композиция для перорального введения с маскированным вкусом и способ ее получения
Фармацевтическая композиция для перорального введения с маскированным вкусом и способ ее получения
Фармацевтическая композиция для перорального введения с маскированным вкусом и способ ее получения
Фармацевтическая композиция для перорального введения с маскированным вкусом и способ ее получения
Фармацевтическая композиция для перорального введения с маскированным вкусом и способ ее получения
Фармацевтическая композиция для перорального введения с маскированным вкусом и способ ее получения
Фармацевтическая композиция для перорального введения с маскированным вкусом и способ ее получения

 


Владельцы патента RU 2583935:

ДЭВУНГ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (KR)

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции для перорального введения и способа получения фармацевтической композиции. Сущность композиции заключается в том, что вкус фармацевтически активного ингредиента маскируется путем влажной грануляции смеси из фармацевтически активного ингредиента и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из алюмометасиликата магния и силиката кальция, и фармакологически приемлемого носителя. Пероральная фармацевтическая композиция может быть получена без применения дорогостоящей специальной производственной системы или добавок. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 ил., 5 табл., 13 пр.

 

Область техники

Изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции с маскированным неприятным вкусом, включающей фармацевтически активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, и к способу получения пероральной фармацевтической композиции.

Уровень техники

Две коммерчески доступные пероральные лекарственные формы медикаментов представляют собой формы для глотания, такие как таблетки или капсулы, и формы, которые растворимы во рту, такие как жевательные таблетки или подъязычные таблетки. Первая из них может устранить или значительно уменьшить неприятный вкус активного ингредиента. Вторая же может быть более неподдающейся и менее приспосабливаемой для приема, если активный ингредиент имеет отвратительный вкус. Это может быть более важно в случае детей, которые сравнительно менее приспосабливаемые к лекарственным средствам, так как лекарственные формы для детей в большинстве случаев готовят в виде пероральных жидких составов, что вряд ли будет маскировать неприятный вкус, или в виде таблеток для перорального приема, которые перед приемом зачастую разламывают и смешивают с водой или сиропом. Таким образом, было предложено множество способов блокирования неприятных вкусов пероральных медикаментов, таких как горечь или острота.

В литературном источнике 1 раскрывается композиция, содержащая ингибитор фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (cGMP PDE), форма введения которой является неприемлемой для пациентов. Таким образом, композиция характеризуется недостатком, который заключается в плохом соблюдении пациентами терапевтических рекомендаций. В литературных источниках 2 и 3 раскрыты способы маскировки горечи для лекарственных средств посредством добавления циклодекстрина. Однако в таких способах, чтобы по меньшей мере частично уменьшить горечь лекарственного средства, применяют большое количество наполнителя, и поэтому эти способы практически неприемлемы при разработке быстро распадающейся в ротовой полости таблетки или жевательной таблетки, которую принимают без воды. В литературных источниках 4-6 раскрыты способы маскировки неприятного вкуса, включающие покрытие частиц горького лекарственного средства целлюлозами, липидами, полимерами или подобным. Однако частичное растрескивание покрытия в ходе изготовления таблеток может привести к появлению отталкивающего вкуса. Кроме того, раскрытые способы являются сложными и не гарантируют необходимые регулируемые скорости высвобождения и всасывания лекарственного средства. В литературном источнике 7 раскрыт способ получения перорально распадающейся таблетки с маскированным горьким вкусом, содержащей силденафила цитрат, в котором горечь маскируют при помощи ингибитора солюбилизации и подсластителя, такого как аспартам. Однако скорости высвобождения и всасывания лекарственного средства в организме могут ограничиваться ингибитором солюбилизации.

В литературном источнике 8 раскрывается твердый состав лекарственного средства с маскированной горечью, полученный посредством смешивания лекарственного средства с горьким вкусом и силиката кальция, и способ его получения. В соответствии с этой технологией твердый состав с маскированной горечью получают посредством смешивания раствора горького лекарственного средства в растворителе с силикатом кальция, высушивания и измельчения в порошок смеси раствора, а значит, и захвата горького лекарственного средства пористой сетчатой структурой силиката кальция. Однако в этом способе неполное растворение лекарственного средства может привести к тому, что нерастворенное лекарственное средство не будет захвачено пористой сетчатой структурой силиката кальция, обуславливая тем самым горький вкус во рту. Вследствие этого, данный способ не совместим со слаборастворимым в воде лекарственным средством, а при его выполнении наряду со слаборастворимым в воде лекарственным средством может требоваться большое количество воды, что в течение последующего процесса высушивания может отнимать много времени и много энергии. Кроме того, способ охватывает сложные процессы, включая растворение горького лекарственного средства, его смешивание с силикатом кальция и процесс измельчения в порошок. Таким образом, способ не подходит для промышленного производства и не является промышленно применимым в связи с низкой продуктивностью и низкой экономической эффективностью. Кроме того, в связи с очень низкой эффективностью захвата лекарственного средства силикатом кальция в пористую сетчатую структуру, способ требует большого количества силиката кальция. Однако применение большого количества силиката кальция может в результате привести к получению порошка с низким насыпным весом, подобно рыхлости сахара, и, соответственно, к низкой способности таблетироваться. Кроме того, из-за невозможности применить достаточное количество необходимых наполнителей, сложно составить таблетки с хорошими фармакологическими характеристиками.

В литературном источнике 9 раскрывается композиция перорального лекарственного средства с маскированной горечью, в которой горькое лекарственное средство, кислотный материал, такой как дубильная кислота, лимонная кислота или уксусная кислота, и соль щелочноземельного металла и/или соль земельного металла растворены в очищенной воде. Этот способ охватывает маскировку горечи лекарственного средства, которое представлено любой из множества солей, посредством индукции своего рода реакции ионного связывания в водном растворе с добавлением кислотного материала и соли щелочноземельного металла или подобного. Однако при высушивании раствора с растворенным лекарственным средством эффект маскировки горечи посредством ионного связывания теряется, и, следовательно, этот способ является неподходящим для получения твердого состава с продолжительным эффектом блокировки горечи.

Были предложены другие различные способы получения и лекарственные формы для маскировки неприятного вкуса лекарственных средств. Однако такие способы получения являются сложными, могут привести к ухудшению качества или же могут быть применимы к ограниченному количеству лекарственных средств, тем самым вызывая потерю универсальных и удовлетворительных эффектов. Вследствие этого, существует необходимость в разработке композиции лекарственного средства с маскированной горечью, в которой неприятный вкус лекарственного средства маскируется без существенного сокращения или потери фармацевтических эффектов, которая была бы промышленно применимой с высокой продуктивностью и могла бы быть составлена в таблетки, а также способа ее получения.

[Ссылки на известные уровни техники]

[Связанные патентные ссылки]

1. Патент США №6740306.

2. Корейская патентная публикация №2001-0014398.

3. Корейская патентная публикация №2004-0012696.

4. Корейская патентная публикация №1991-0004180.

5. Корейская патентная публикация №2001-0023384.

6. Корейская патентная публикация №2002-0002321.

7. Патентная публикация США №20060100214.

8. Японская патентная публикация №1988-243035.

9. Корейская патентная публикация №2009-0113777.

Описание изобретения

Техническая проблема

Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции с эффективным маскирующим неприятный вкус эффектом, который не влияет на характеристики и эффект фармацевтически активного ингредиента в организме, и из которой можно получить таблетку с высокой продуктивностью и экономической эффективностью, а также превосходными фармацевтическими свойствами.

Настоящее изобретение относится к способу получения пероральной фармацевтической композиции.

Техническое решение

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена пероральная фармацевтическая композиция для перорального введения, где вкус фармацевтически активного ингредиента является маскированным, полученная посредством влажной грануляции смеси, содержащей фармацевтически активный ингредиент, по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из алюмометасиликата магния и силиката кальция, и фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции для перорального введения, где вкус фармацевтически активного ингредиента является маскированным, при этом способ включает влажную грануляцию смеси, содержащей фармацевтически активный ингредиент, по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из алюмометасиликата магния и силиката кальция, и фармацевтически приемлемый носитель.

Далее в этом документе настоящее изобретение будет описано более подробно.

Если не указано иное, все применяемые в настоящем документе термины имеют такое же значение, которое обычно понятно любому рядовому специалисту в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Ниже описаны иллюстративные варианты осуществления способов или композиций в соответствии с настоящим раскрытием. Настоящее раскрытие, однако, может представлять собой варианты осуществления в самых разных формах, при этом другие сходные или эквивалентные формы следует рассматривать как попадающие в объем настоящего раскрытия. Все противопоставленные в настоящем документе материалы включены в настоящее описание в полном их объеме посредством ссылки.

В результате попыток разработать составы с маскированной горечью, которые совместимы как с растворимыми, так и со слаборастворимыми в воде лекарственными средствами и которые могут быть составлены в виде таблеток с высокой продуктивностью, изобретателями настоящего раскрытия было обнаружено, что влажная грануляция фармацевтически активного ингредиента наряду с алюмометасиликатом магния и/или силикатом кальция может эффективно маскировать горький вкус даже в случае применения небольшого количества алюмометасиликата магния и/или силиката кальция.

Согласно одному аспекту настоящего раскрытия фармацевтическая композиция для перорального введения, где вкус фармацевтически активного ингредиента является маскированным, получена посредством влажной грануляции смеси, содержащей фармацевтически активный ингредиент, по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из алюмометасиликата магния и силиката кальция, и фармацевтически приемлемый носитель.

Применяемый в настоящем документе термин "маскировка вкуса" означает устранение или ослабление неприятного вкуса фармацевтически активного ингредиента или уменьшение ощущения вкуса. Термин "вкус" означает любой вид вкуса, включая горький вкус, а1, кислый вкус и подобный, который может представлять собой любой отвратительный привкус для пациента, принимающего медикамент.

Пероральная фармацевтическая композиция включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из алюмометасиликата магния и силиката кальция, в качестве добавки для маскировки вкуса фармацевтически активного ингредиента.

При получении пероральной фармацевтической композиции в соответствии с настоящим раскрытием посредством влажной грануляции абсолютно не требуется растворение активного ингредиента в растворителе, и, следовательно, пероральная фармацевтическая композиция является совместимой как с растворимым в воде активным ингредиентом, так и со слаборастворимым в воде активным ингредиентом. При получении пероральной фармацевтической композиции посредством влажной грануляции не требуется сушка для удаления большого количества воды, а производственные процессы упрощаются с получением высокой промышленной применимости за счет высокой экономической эффективности и продуктивности. Поскольку полученная посредством влажной грануляции пероральная фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию может иметь соединение с горьким вкусом, замаскированным с высокой маскирующей эффективностью алюмометасиликатом магния и/или силикатом кальция, то это делает возможным применение алюмометасиликата магния и/или силиката кальция в малом количестве для маскировки неприятного вкуса. Кроме того, применение алюмометасиликата магния и/или силиката кальция в малом количестве позволяет применять достаточное количество фармацевтически приемлемого носителя, такого как разрыхлитель, подсластитель или подобное, в дальнейшем процессе получения другой твердой лекарственной формы из пероральной фармацевтической композиции, тем самым облегчая получение любой из множества твердых лекарственных форм с улучшенными фармацевтическими характеристиками с помощью пероральной фармацевтической композиции.

В примерах настоящего раскрытия, которые более подробно будут описаны ниже, пероральные лекарственные средства с горьким вкусом, т.е. силденафила цитрат (примеры 1-7), трамадола гидрохлорид (пример 8), суматриптан (пример 9), ранитидин (пример 10), ондансетрон (пример 11), фексофенадин (пример 12) и комбинацию гидрокодона/ацетаминофена (пример 13), смешивали с алюмометасиликатом магния, силикатом кальция или их смесью с получением лекарственной формы и на полученных лекарственных формах проводили органолептический анализ. В результате смеси лекарственных средств казались более сладкими, но значительно менее горькими и менее кислыми, чем коммерчески доступные таблетки, включающие те же активные ингредиенты (см. таблицы 4 и 5). В результате теста на растворимость на лекарственных формах, полученные лекарственные формы демонстрировали такие же характеристики растворимости, как и коммерчески доступные эталонные лекарственные средства (см. фиг. 1, 3-8). В результате измерения уровня активного ингредиента в крови после перорального введения в организм, полученные лекарственные формы демонстрировали фармакокинетические (РК) профили, подобные профилям эталонных лекарственных средств (см. фиг. 2), что указывало на то, что полученные лекарственные формы обладают активностями in vivo, подобными активностям коммерчески доступных эталонных лекарственных средств.

"Алюмометасиликат магния" является белым порошком, который также известен под названием силодрат или сималдрат, представленный формулой Al2O22Mg3O3Si, который является растворимым в воде и гигроскопичным при относительной влажности (RH) приблизительно 70% или больше. В фармакологии алюмометасиликат магния обычно применяют в качестве средства для лечения желудочно-кишечных нарушений, такого как противоязвенное лекарственное средство, или наполнителя твердой лекарственной формы для улучшения текучести порошка, который коммерчески доступен под названием Neusilin® (доступный от Fuji Chemical Industry).

"Силикат кальция", который представлен формулой Ca2SiO4 или 2CaOSiO2, обобщенно относится к группе соединений, полученных посредством реакции оксида кальция с диоксидом кремния в различных соотношениях. Силикатом кальция может быть, в широком смысле, любое соединение, представленное одной из формул 3CaOSiO2, Ca3SiO5; 2CaOSiO2, Ca2SiO4; 3CaO2SiO2, Ca3Si2O7; и CaOSiO2, CaSiO3, которое в нормальном состоянии находится в виде белого порошка твердого вещества с низкой объемной плотностью и является стабильным при нормальной температуре и нормальном давлении. Силикат кальция применяют в фармацевтических целях в качестве антикомкователя и антацидного средства, но не применяют с целью маскирования вкуса. Силикат кальция можно легко синтезировать при помощи известных способов, а коммерчески доступными продуктами из него являются Mico-cel, Calsil, Florite R, Marimet 45, Microcal ET, Silene EF, Silmos T, Solex, Starlex L и т.п.

Количество алюмометасиликата магния и/или силиката кальция для пероральной фармацевтической композиции может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от вида фармацевтически активного ингредиента, лекарственной формы или т.п. В некоторых вариантах осуществления количество алюмометасиликата магния и/или силиката кальция может составлять от приблизительно 1 вес. % до приблизительно 80 вес. %, исходя из общего веса пероральной фармацевтической композиции, но не ограничивается этим. Например, количество алюмометасиликата магния, силиката кальция или их смеси может составлять от приблизительно 1 вес. % до приблизительно 60 вес. %, в некоторых вариантах осуществления может составлять от приблизительно 1 вес. % до приблизительно 50 вес. % и в некоторых вариантах осуществления может составлять от приблизительно 2 вес. % до приблизительно 30 вес. %, исходя из общего веса пероральной фармацевтической композиции. В еще некоторых иных вариантах осуществления количество алюмометасиликата магния, силиката кальция или их смеси может составлять от приблизительно 3 вес. % до приблизительно 20 вес. %, исходя из общего веса пероральной фармацевтической композиции.

Применяемый в настоящем документе термин "фармацевтически активный ингредиент" означает не только любое фармацевтически активное средство для цели лечения, но также любой реактив или любое медицинское средство, которое можно вводить в организм человека для диагностических и профилактических целей. В более широком смысле, "фармацевтически активный ингредиент" может быть любым материалом, ингредиентом или продуктом здорового питания, в виде его переработанной формы, который можно принимать внутрь с медицинской целью с функциями регулировки питания или физиологическими функциями на структуру и функции организма.

Фармацевтически активный ингредиент может обладать физическими и химическими свойствами, которые отвечают требованиям при составлении в пероральную лекарственную форму. Например, поскольку пероральную фармацевтическую композицию получают посредством влажной грануляции, то фармацевтически активный ингредиент не должен быть реакционно-способным с водным или масляным растворителем связующего раствора (растворителем или раствором связующего средства) и не должен терять активность в ходе влажной грануляции. Если пероральная фармацевтическая композиция составлена в виде таблеток, то фармацевтически активный ингредиент должен быть устойчив к механическому давлению, такому как сила сжатия, прикладываемая таблеточной машиной.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтически активный ингредиент может быть по меньшей мере одним перорально вводимым материалом, выбранным из группы, состоящей из пептида, белка, фермента, ДНК, РНК, пищевой добавки, противовоспалительного средства, антибиотика, антигистаминного средства, антибактериального лекарственного средства, противогрибкового лекарственного средства, противоотечного средства, антидепрессанта, антипсихотического лекарственного средства, противовирусного лекарственного средства, противоопухолевого средства, вакцины, противоэпилептического лекарственного средства, противоастматического средства, антиоксиданта и растительного экстракта.

Например, для применения в настоящем изобретении является пригодным фармацевтически активный ингредиент с отвратительным привкусом для перорального приема. Неограничивающими примерами фармацевтически активного ингредиента с неприятным вкусом являются силденафила цитрат, трамадола гидрохлорид, суматриптан, ондансетрон, фексофенадин, ранитидин, фамотидин, циметидин, гидрокодон, ацетаминофен, аспирин, ибупрофен, дексибупрофена лизинат, напроксен, хинолоны, макролиды, лоперамид, ибесартан, каптоприл, лизиноприл, нефазодон, буспирон, хлорфенирамин, астемиол, псевдоэфедрин, декстрометорфан, цетиризин, нимесулид, аскорбиновая кислота, гидрокортизон, 5-фторурацил, цисплатин, паклитаксел, ампициллин, цефадроксил, клиндамицин, неомицин, нистатин, полифенолы, гидрохинон, ретиналь А, глюконат цинка, глюконат меди, карбиноксамина малат, декстрометорфана гидробромид и глицерила гваяколят. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически активный ингредиент пероральной фармацевтической композиции может быть выбран из группы, состоящей из силденафила цитрата, трамадола гидрохлорида, суматриптана, ондансетрона, фексофенадина, ранитидина, гидрокодона и ацетаминофена. Пероральную фармацевтическую композицию можно составить в виде перорально вводимой формы посредством маскирования неприятного вкуса этих фармацевтически активных ингредиентов.

Преимущество пероральной фармацевтической композиции заключается в том, что фармацевтически активный ингредиент может быть либо растворимым в воде, либо слаборастворимым в воде. Применяемый в данном документе термин "слаборастворимый в воде" относится к степени растворимости от "умеренно растворимого" до "очень малорастворимого". Степень растворимости, называемая "умеренной растворимостью", означает, что для растворения 1 г лекарственного средства требуется от приблизительно 30 мл до приблизительно 100 мл воды, а называемая "очень малой растворимостью" означает, что для растворения 1 г лекарственного средства требуется от приблизительно 1000 мл до приблизительно 10000 мл воды. Недавно разработанные или имеющиеся в продаже лекарственные средства чаще всего имеют низкую растворимость в воде. В связи с этим пероральную фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим раскрытием, совместимую как с растворимыми в воде, так и со слаборастворимыми в воде фармацевтически активными ингредиентами, можно широко применять для маскировки неприятного вкуса. Неограничивающими примерами слаборастворимого в воде активного ингредиента являются силденафила цитрат, суматриптан, фексофенадин и комбинация гидрокодона/ацетаминофена.

Применяемый в настоящем документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к любым дополнительным ингредиентам, исключая фармацевтически активный ингредиент, и алюмометасиликат магния, и силикат кальция, добавляемым для маскировки неприятного вкуса. Термин "фармацевтически приемлемый" относится к свойствам, не вызывающим какое-либо фармацевтически нежелательное изменение в результате взаимодействия между ингредиентами пероральных фармацевтических композиций (например, в результате взаимодействия между носителями или в результате взаимодействия между фармацевтически активным ингредиентом и носителем). Выбор фармацевтически приемлемого носителя может зависеть от свойств и способа введения конкретной лекарственной формы, влияний носителя на растворимость и стабильность и т.п.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель, содержащийся в пероральной фармацевтической композиции, может быть по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из разбавителя, связующего средства, вещества, способствующего скольжению (или смазывающего вещества), разрыхлителя, стабилизатора, солюбилизирующего средства, подсластителя, красителя и ароматизирующего вещества.

Разбавитель относится к любому наполнителю, добавляемому с целью увеличения объема пероральной фармацевтической композиции для составления ее в целевую лекарственную форму подходящей величины. Неограничивающими примерами разбавителя могут быть крахмал (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, предварительно клейстеризованный крахмал), микрокристаллическая целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза с низкой степенью гидратации), лактоза (например, моногидрат лактозы, безводная лактоза, лактоза для распыления), глюкоза, сорбит, маннит, сахароза, альгинат, соли щелочноземельных металлов, глина, полиэтиленгликоль, дикальцийфосфат, безводный гидрофосфат кальция или диоксид кремния, которые можно применять отдельно или в качестве их смеси. В некоторых вариантах осуществления наполнитель можно применять в количестве от приблизительно 5 вес. % до приблизительно 50 вес. %, исходя из общего веса пероральной фармацевтической композиции. В некоторых иных вариантах осуществления наполнитель можно применять в количестве от приблизительно 10 вес. % до приблизительно 35 вес. %, исходя из общего веса пероральной фармацевтической композиции, для обеспечения соответствующего таблетирования и поддержания качества.

Связующее средство относится к минералу, который придает материалам в порошковой форме способность к склеиванию и способствует сдавливанию материалов. Связующее средство может быть по меньшей мере средством, выбранным из крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сильно диспергируемого диоксида кремния, маннита, лактозы, полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона, производных целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения), природной камеди, синтетической камеди, повидона, коповидона и желатина, но не ограничивается ими. В некоторых вариантах осуществления связующее средство можно применять в количестве от приблизительно 2 вес. % до приблизительно 15 вес. %, исходя из общего веса пероральной фармацевтической композиции. В некоторых иных вариантах осуществления связующее средство можно применять в количестве от приблизительно 1 вес. % до приблизительно 3 вес. %, исходя из общего веса пероральной фармацевтической композиции, для обеспечения соответствующего таблетирования и поддержания качества.

Разрыхлитель относится к материалу, добавляемому для облегчения распада твердой лекарственной формы при ее введении в организм. Разрыхлителем может быть крахмал, такой как крахмалгликолят натрия, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, или предварительно клейстеризованный крахмал, или модифицированный крахмал; глина, такая как бентонит, монтмориллонит или вигум; целлюлоза, такая как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза; альгин, такой как альгинат натрия или альгиновая кислота; сшитая целлюлоза, такая как кроскармеллоза натрия; камедь, такая как гуаровая камедь или ксантановая камедь; сшитый полимер, такой как сшитый поливинилпирролидон (кросповидон); или шипучий ингредиент, такой как бикарбонат натрия или лимонная кислота, которые можно применять отдельно или в качестве их смеси, но не ограничиваясь ими. В некоторых вариантах осуществления разрыхлитель можно применять в количестве от приблизительно 2 вес. % до приблизительно 15 вес. %, исходя из общего веса пероральной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления разрыхлитель можно применять в количестве от приблизительно 4 вес. % до приблизительно 10 вес. %, исходя из общего веса пероральной фармацевтической композиции, для обеспечения соответствующего таблетирования и поддержания качества.

Вещество, способствующее скольжению, или смазывающее вещество относится к материалу, который предотвращает когезию порошков до системы спрессовывания и улучшает текучесть гранул. Веществом, способствующим скольжению, может быть твердая безводная кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота, металлическая соль (магниевая соль, кальциевая соль или подобная) стеариновой кислоты, лаурилсульфат натрия, гидрогенизированное растительное масло, бензоат натрия, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, глицерилмоностеарат или полиэтиленгликоль, которые можно применять отдельно или в качестве их смеси, но не ограничиваясь ими. В некоторых вариантах осуществления вещество, способствующее скольжению, можно применять в количестве от приблизительно 0,1 вес. % до приблизительно 5 вес. %, исходя из общего веса пероральной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления вещество, способствующее скольжению, можно применять в количестве от приблизительно 1 вес. % до приблизительно 3 вес. %, исходя из общего веса пероральной фармацевтической композиции, для обеспечения соответствующего таблетирования и поддержания качества.

Адсорбирующим веществом может быть гидратированный диоксид кремния, твердая безводная кремниевая кислота, коллоидный диоксид кремния (Aerosil, доступный от Degussa), алюмометасиликат магния, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза или сшитый поливинилпирролидон, которые можно применять отдельно или в качестве их смеси, но не ограничиваясь ими.

Стабилизатором может быть по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из антиоксидантов, таких как бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, каротин, ретинол, аскорбиновая кислота, токоферол, токоферолполиэтиленгликоля янтарная кислота или пропилгаллат; циклических соединений сахаров, таких как циклодекстрин, карбоксиэтилциклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, сульфобутиловый эфир или циклодекстрин; и органических кислот, таких как фосфорная кислота, молочная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, гликолевая кислота, пропионовая кислота, глюконовая кислота или глюкуроновая кислота, но не ограничиваясь ими.

В некоторых иных вариантах осуществления можно включать добавку, которая, как известно, улучшает вкус, а также маскирует неприятный вкус активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления для более эффективной маскировки горечи и поддержания стабильности и качества состава можно добавлять подсластитель, такой как сукралоза, сахароза, фруктоза, эритритол, ацесульфам калия, сахароспирт, мед, сорбит или аспартам. В некоторых иных вариантах осуществления можно применять подкисляющее вещество, такое как лимонная кислота или цитрат натрия; натуральное ароматизирующее вещество, такое как ароматизатор с запахом абрикоса японского, ароматизатор с запахом лимона, ароматизатор с запахом ананаса или ароматизатор с травянистым запахом; или натуральный пигмент, такой как натуральный фруктовый сок, хлорофиллин или флавоноид.

В соответствии с настоящим раскрытием пероральную фармацевтическую композицию можно получить посредством влажной грануляции смеси фармацевтически активного ингредиента, фармацевтически приемлемого носителя и по меньшей мере одного соединения из алюмометасиликата магния и силиката кальция.

Применяемый в настоящем документе термин "грануляция" относится к способу непрерывного агглютинирования мелких частиц с увеличением общего размера частиц получаемого в результате состава лекарственного средства. Применяемый в настоящем документе термин "влажная грануляция" или "способ влажной грануляции" относятся к способу грануляции с помощью смачивания мелких частиц в растворителе или растворе связующего средства для сцепления друг с другом. По сравнению с сухой грануляцией, влажная грануляция может улучшить когезию и характеристики прессования порошка, однородность распределения небольшого количества мелкодисперсных лекарственных средств, а также может сохранять формы гранул невредимыми даже после высушивания без разделения ингредиентов. Маскировка неприятного вкуса фармацевтически активного ингредиента в пероральной фармацевтической композиции по настоящему раскрытию объясняется взаимодействием алюмометасиликата магния или силиката кальция с фармацевтически активным ингредиентом в ходе влажной грануляции.

Влажную грануляцию в малом масштабе можно осуществлять посредством смешивания ингредиентов в ступке или сосуде из нержавеющей стали и их смачивания подходящим растворителем. Влажную грануляцию в большом масштабе можно осуществлять при помощи смесителя с двойным корпусом, барабанного смесителя двухконусного типа, дифференциального смесителя, вращающегося гранулятора, мешалки с большими сдвиговыми усилиями, распылительной сушилки или гранулятора с псевдоожиженным слоем. Общеизвестный способ влажной грануляции описан в "Pharmaceutical Dosage Forms" (Volume 2) Ed., H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz (1990), Marcel Dekker Inc., New York and Basel, pp. 1~71.

Согласно настоящему раскрытию полученная при помощи влажной грануляции, которая включает смачивание фармацевтически активного ингредиента в подходящем растворителе, пероральная фармацевтическая композиция может быть совместима с растворимым в воде лекарственным средством или слаборастворимым в воде лекарственным средством. При влажной грануляции не требуется ни применение избыточного количества растворителя, ни сушка избыточного количества растворителя, поэтому влажная грануляция является высокопродуктивной и экономичной, а также имеет промышленную применимость.

В некоторых вариантах осуществления по настоящему раскрытию пероральная фармацевтическая композиция может быть в гранулах, полученных посредством влажной грануляции, или же может быть в любой из множества пероральных лекарственных форм, полученных путем дополнительного добавления фармацевтически приемлемого носителя и/или с помощью дополнительного способа составления лекарственного средства. Например, пероральная лекарственная форма может находиться в твердой, полужидкой или жидкой форме, приемлемой для перорального введения. Неограничивающими примерами пероральной твердой формы являются таблетки, пилюли, твердые или мягкие капсулы, порошки, мелкие гранулы, гранулы, порошки для восстановления раствора или суспензии, таблетки для рассасывания, облатки, пероральные пластинки, драже или жевательная резинка, но без ограничения ими. Неограничивающими примерами перорального жидкого состава являются раствор, суспензия, эмульсия, сироп, крепкий настой, спиртовой раствор, ароматные воды, лимонад, вытяжка и настойка. Неограничивающими примерами полужидкой формы являются аэрозоль, крем и гель.

В некоторых вариантах осуществления по настоящему раскрытию пероральную фармацевтическую композицию можно составить в виде перорального твердого состава, например в виде таблетки. Таблетку выбирают из группы, состоящей из прессованной таблетки, многократно прессованной таблетки, жевательной таблетки, пастилки, подъязычной таблетки, таблетки для медленного растворения в щечном кармане, «шипучей» таблетки, быстро распадающейся таблетки, диспергируемой таблетки и перорально распадающейся таблетки. Эффект пероральной фармацевтической композиции, маскирующий неприятный вкус, может быть пригоден в случае жевательной таблетки, пастилки, подъязычной таблетки, таблетки для медленного растворения в щечном кармане, «шипучей» таблетки, быстро распадающейся таблетки, диспергируемой таблетки или перорально распадающейся таблетки, которая быстро растворяется и всасываются во рту, и поэтому требуется маскировка неприятного вкуса.

Пероральная фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию может быть весьма эффективной для маскировки горечи лекарственного средства благодаря алюмометасиликату магния и/или силикату кальция, что позволяет применять относительно небольшое количество алюмометасиликата магния и/или силиката кальция для маскировки неприятного вкуса. Кроме того, применение алюмометасиликата магния и/или силиката кальция в малом количестве позволяет применять достаточное количество фармацевтически приемлемого средства, которое требуется при получении некоторых твердых лекарственных форм, в частности таблеток, посредством дополнительного составления.

Согласно другому аспекту по настоящему раскрытию предложен способ получения фармацевтической композиции для перорального введения, где вкус фармацевтически активного ингредиента является маскированным, при этом способ включает влажную грануляцию смеси, содержащей фармацевтически активный ингредиент, по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из алюмометасиликата магния и силиката кальция, и фармацевтически приемлемый носитель.

В одном варианте осуществления способ может включать: i) смешивание фармацевтически активного ингредиента, по меньшей мере одного соединения из алюмометасиликата магния и силиката кальция и фармакологически приемлемого носителя и ii) замешивание смеси с растворителем или раствором связующего средства, сушку и грануляцию смеси с получением, таким образом, гранул.

На этапе i), который предназначен для получения смеси в порошке, количества и соотношение фармацевтически активного ингредиента и алюмометасиликата магния и/или силиката кальция являются такими, как описано выше. Типы и количество фармацевтически приемлемого носителя, который можно применять при получении лекарственных средств в форме гранул, являются широко известными в данной области, и они могут быть соответствующим образом выбраны и откорректированы, по мере надобности, любым рядовым специалистом в данной области.

Этап ii), который предназначен для получения гранул из порошка смеси, можно осуществлять при помощи широко известного в данной области гранулятора. Например, грануляцию можно осуществлять при помощи гранулятора-смесителя с большими сдвиговыми усилиями, распылительной сушилки или гранулятора с псевдоожиженным слоем. На этапе ii) для замешивания смеси, полученной в результате операции i), можно применять отдельно растворитель, или же можно применять раствор связующего средства в виде смеси связующего средства и добавки в растворителе. В некоторых вариантах осуществления грануляцию можно осуществлять при помощи способа водной влажной грануляции, а растворителем может быть вода. В связи с этим при необходимости к растворителю можно добавить стабилизатор или связующее средство. Полученную в результате замешивания смесь можно высушить при помощи, например, сушилки с циркуляцией горячей воды или сушилки с псевдоожиженным слоем, а затем просеять с получением гранул с однородным распределением по размеру. Если сушка неполная, то в ходе таблетирования может возникнуть проблема. Если осуществляется чрезмерное высушивание, то, вероятно, может произойти повторное поглощение влаги, создавая тем самым проблему на стадиях распределения и хранения. После сушки содержание влаги в замешанной смеси может составлять, например, от приблизительно 0,5 вес. % до приблизительно 3,0 вес. %.

Полученные в результате гранулы, как описано выше, могут быть непосредственно доступны в виде пероральной лекарственной формы, или же их можно дополнительно составить с помощью добавочного процесса в другую пероральную лекарственную форму. В отношении последнего, способ может дополнительно включать, после этапа ii), добавление фармацевтически приемлемой добавки и дополнительного алюмометасиликата магния и/или силиката кальция в гранулы, полученные в результате операции ii), с получением конечной смеси для составления целевой лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления конечной смесью можно наполнить капсулы, или ее можно прессовать в таблетки с получением пероральных твердых лекарственных форм, или ее можно получить в форме пероральной пластинки посредством растворения или диспергирования в соответствующем растворителе.

В другом варианте осуществления по настоящему раскрытию способ получения фармацевтической композиции для перорального введения может включать: смешивание фармацевтически активного ингредиента, фармакологически приемлемого носителя и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из алюмометасиликата магния и силиката кальция, с получением смеси; замешивание смеси с растворителем или раствором связующего средства, сушку и грануляцию смеси с получением, таким образом, гранул; смешивание гранул с фармакологически приемлемой добавкой, например разрыхлителем, стабилизатором или веществом, способствующим скольжению, и по меньшей мере одним соединением, выбранным из группы, состоящей из алюмометасиликата магния и силиката кальция, с получением конечной смеси; и получение пероральной лекарственной формы, изготавливаемой из конечной смеси. В варианте осуществления пероральной лекарственной формой, получаемой из конечной смеси, могут быть таблетки. В связи с этим конечным этапом описанного выше способа может быть таблетирование конечной смеси с получением таблеток. Таблетками могут быть, например, прессованные таблетки, многократно прессованные таблетки, драже, жевательная таблетка, пастилки, подъязычные таблетки, таблетки для медленного растворения в щечном кармане, «шипучие» таблетки, быстро распадающиеся таблетки, диспергируемые таблетки или перорально распадающиеся таблетки. Способы получения таких таблеток хорошо известны в данной области. Таким образом, любому рядовому специалисту в данной области очевидно, что в зависимости от целевой лекарственной формы в случае необходимости может быть дополнительно применим добавочный или конкретный способ с изменениями.

Преимущества изобретения

Как описано выше, пероральная фармацевтическая композиция в соответствии с одним или несколькими вариантами осуществления по настоящему раскрытию может быть получена без применения дорогостоящей специальной производственной системы или добавки, оказывает эффект, маскирующий неприятный вкус активных ингредиентов, и демонстрирует соответствующие характеристики растворимости лекарственного средства в организме для проявления фармацевтического эффекта.

Также пероральная фармацевтическая композиция совместима как с растворимым в воде активным ингредиентом, так и со слаборастворимым в воде активным ингредиентом, с высокой промышленной применимостью благодаря несложным производственным процессам и высокой экономической эффективностью и продуктивностью. Пероральная фармацевтическая композиция может быть составлена в любую из множества твердых лекарственных форм с улучшенными фармацевтическими характеристиками.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 представляет собой график, сравнительно иллюстрирующий результаты теста на растворимость коммерчески доступной таблетки (таблетки виагры, 100 мг, Pfizer Korea Ltd.), содержащей силденафила цитрат, и пероральных лекарственных форм из силденафила цитрата, полученных в соответствии с примерами 1-7;

фиг. 2 представляет собой график, сравнительно иллюстрирующий изменение уровня в крови после перорального введения коммерчески доступной таблетки (таблетки виагры, 100 мг, Pizer Korea Ltd.), содержащей силденафила цитрат, и пероральной лекарственной формы силденафила цитрата, полученной в соответствии с примером 2;

фиг. 3 представляет собой график, сравнительно иллюстрирующий результаты теста на растворимость коммерчески доступной таблетки (растворимой таблетки тридола, YUHAN Corporation), содержащей трамадола гидрохлорид, и таблетки, полученной в соответствии с примером 8;

фиг. 4 представляет собой график, сравнительно иллюстрирующий результаты теста на растворимость коммерчески доступной таблетки (таблетки имиграна, 50 мг, MYUNG IN PHARM. CO., LTD), содержащей суматриптан, и таблетки, полученной в соответствии с примером 9;

фиг. 5 представляет собой график, сравнительно иллюстрирующий результаты теста на растворимость коммерчески доступной таблетки (таблетки зантака, 150 мг, GlaxoSmithKline (GSK), Корея), содержащей ранитидин, и таблеткки, полученной в соответствии с примером 10;

фиг. 6 представляет собой график, сравнительно иллюстрирующий результаты теста на растворимость коммерчески доступной таблетки (таблетки зофрана, 8 мг, GSK, Корея), содержащей ондансетрон, и таблетки, полученной в соответствии с примером 11;

фиг. 7 представляет собой график, сравнительно иллюстрирующий результаты теста на растворимость коммерчески доступной таблетки (таблетки аллегры, 180 мг, HANDOK PHARMACEUTICALS CO., LTD), содержащей фексофенадин, и таблетки, полученной в соответствии с примером 12; и

фиг. 8 представляет собой график, сравнительно иллюстрирующий результаты теста на растворимость коммерчески доступной таблетки (таблетки норко, 5/325 мг), содержащей гидрокодон/ацетаминофен, и таблетки, полученной в соответствии с примером 13.

Способ изобретения

Теперь будут подробно описаны один или несколько вариантов осуществления по настоящему раскрытию, ссылаясь на приведенные далее примеры. Такие примеры приведены исключительно для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Примеры 1-7: получение таблеток силденафила цитрата, включающих алюмометасиликат магния и силикат кальция

После равномерного перемешивания силденафила цитрата, алюмометасиликата магния, безводного двухосновного фосфата кальция, смеси распыляемого D-маннита и кроскармеллозы натрия, кросповидона, ацесульфама калия и аспартама смесь равномерно измельчали и просеивали при помощи сита с размером отверстий 25~35 меш. Измельченную просеянную смесь смешивали с гидроксипропилцеллюлозой и очищенной водой до получения гранул. После сушки гранулы равномерно измельчали и просеивали при помощи сита с размером отверстий 25~35 меш.

Гранулы перемешивали с ароматизатором с запахом ментола, алюмометасиликатом магния или силикатом кальция, кросповидоном, смесью распыляемого D-маннита и кроскармеллозы натрия, обработанной ферментами стевией, тальком и стеаратом магния. Полученную в результате смесь прессовали с получением таблеток, обладающих соответствующей прочностью (кр) для пероральной твердой лекарственной формы.

Примеры 8-13: получение таблеток силденафила цитрата, различных таблеток лекарственных средств, включающих алюмометасиликат магния и силикат кальция

Таблетки, включающие трамадола гидрохлорид, суматриптан, ранитидин, ондансетрон, фексофенадин или комбинацию гидрокодона/ацетаминофена в качестве активного ингредиента, получали в примерах 8-13, соответственно. Полагали, что такие эффективные ингредиенты необходимы в данной области для разработки перорально распадающихся таблеток или жевательных таблеток. Таблетки получали с оптимальной лекарственной формой (пример 2 или 5), определенной из числа форм примеров 1-7, за исключением тех, в которых вместо силденафила применяли активные ингредиенты. Таблетки получали с применением алюмометасиликата магния, силиката кальция, фармацевтически приемлемого наполнителя, подсластителя и разрыхлителя, приведенных в таблице 2 ниже, таким же способом, что и в примерах 1-7.

Сравнительные примеры 1 и 2

В сравнительных примерах 1 и 2 получали таблетки, включающие в качестве эффективного ингредиента синтетический алюмосиликат или твердую безводную кремниевую кислоту (Aeropearl 300), при этом синтетический алюмосиликат или твердую безводную кремниевую кислоту (Aeropearl 300) применяли вместо алюмометасиликата магния или силиката кальция. Таблетки, включающие силденафила цитрат, получали в композициях, приведенных в таблице 3 ниже, таким же способом, что и в примерах 1-7, и применяли в последующих экспериментальных примерах.

Экспериментальный пример 1: органолептическая оценка (анализ маскирующего горький вкус эффекта)

Органолептический анализ таблеток из примеров 1-7 проводили на 20 субъектах. Каждый субъект для каждой единицы органолептического анализа выставлял балл по шкале от 1 до 10, и баллы для каждой единицы органолептического анализа от субъектов усредняли. Результаты показаны в таблице 4. Чем больше балл каждой единицы органолептического анализа, тем выше уровень восприятия каждой единицы органолептического анализа.

По результатам оценки, таблетки из примеров 1-7, полученные с применением алюмометасиликата магния и/или силиката кальция, считали такими, которые имеют заметно более слабый горький и кислый вкус с более насыщенным ощущением сладости. Было обнаружено, что у таблеток из сравнительных примеров 1 и 2, полученных с применением синтетического алюмосиликата или твердой безводной кремниевой кислоты, отсутствовал маскирующий горечь эффект; это указывало на то, что лекарственные формы, полученные посредством влажной грануляции смеси из силденафила цитрата в качестве активного ингредиента и алюмометасиликата магния и/или силиката кальция, обладают маскирующим отвратительный вкус эффектом.

Экспериментальный пример 2: тест на растворимость таблеток из примеров 1-7

Для исследования того, ведут ли себя в организме таблетки для перорального приема соответствующим образом, дабы демонстрировать проявление фармацевтических эффектов, проводили сравнительный тест на растворимость с применением таблеток из примеров 1-7 и коммерчески доступной покрытой пленочной оболочкой таблетки силденафила цитрата (виагра, 100 мг, Pfizer Korea Ltd.).

Характеристики растворимости каждого образца таблетки наблюдали при помощи USP-тестера для определения растворимости (VK7020, Varian, США). Скорость растворения силденафила цитрата каждой таблетки измеряли с применением воды в качестве среды растворения и устройства для растворения с лопастями II типа при 50 rpm/900 мл. В результате обнаружили, что таблетки из примеров 1-7 имели скорости растворения, подобные скоростям растворения коммерчески доступной таблетки виагры (см. фиг. 1).

Экспериментальный пример 3: оценка характеристик жевательной таблетки силденафила цитрата в организме

Для оценки характеристик таблеток в организме таблетки силденафила цитрата (тестируемое лекарственное средство) из примера 2 и коммерчески доступные таблетки виагры (100 мг, эталонное лекарственное средство) вводили 12 здоровым мужчинам.

После перорального введения каждого из двух образцов лекарственного средства получали для каждого образца лекарственного средства профиль среднего уровня в крови. В результате соотношение тестируемого лекарственного средства к эталонному лекарственному средству Cmax составляло 1,008, а соотношение тестируемого лекарственного средства к эталонному лекарственному средству AUC составляло 1,069 (см. фиг. 2); это указывает на то, что в организме между двумя лекарственными средствами существенного различия в характеристиках нет. Таким образом, можно предположить, что таблетка силденафила цитрата по настоящему раскрытию обеспечивает практически такие же фармацевтические эффекты в организме, что и коммерчески доступная таблетка силденафила цитрата.

Экспериментальный пример 4: органолептическая оценка таблеток из примеров 8-13

Органолептический анализ таблеток из примеров 8-13 проводили на 20 субъектах. Каждый субъект для каждой единицы органолептического анализа выставлял балл по шкале от 1 до 10, и баллы для каждой единицы органолептического анализа от субъектов усредняли. Результаты показаны в таблице 5. Чем больше балл каждой единицы органолептического анализа, тем выше уровень восприятия каждой единицы органолептического анализа.

В результате у таблеток из примеров 8-13 обнаружили эффект, маскирующий вкус различных лекарственных средств с горьким вкусом.

Экспериментальный пример 5: тест на растворимость таблеток из примеров 8-13

Для исследования того, ведут ли себя в организме таблетки для перорального приема соответствующим образом, дабы демонстрировать проявление фармацевтических эффектов, проводили сравнительный тест на растворимость с применением таблеток из примеров 8-13 и коммерчески доступных лекарственных средств для сравнения. Коммерчески доступными лекарственными средствами, применяемыми в качестве эталонных образцов, были растворимая таблетка тридола (500 мг, YUHAN Corporation), таблетка имиграна (50 мг, MYUNG IN PHARM. CO., LTD), таблетка зантака (150 мг, GlaxoSmithKline (GSK), Корея), таблетка зофрана (8 мг, GSK, Корея), таблетка аллегры (180 мг, HANDOK PHARMACEUTICALS CO., LTD) и гидрокодон/ацетаминофен (5/325 мг, таблетка норко).

Характеристики растворимости каждого образца таблетки наблюдали при помощи USP-тестера для определения растворимости (VK7020, Varian, США). Скорость растворения активного ингредиента каждой таблетки измеряли с применением воды в качестве среды растворения и устройства для растворения с лопастями II типа при 50 rpm/900 мл. В результате обнаружили, что таблетки из примеров 8-13 имели скорости растворения, подобные скоростям растворения коммерчески доступных таблеток, которые применяли в качестве эталонных лекарственных средств (см. фиг. 3-8).

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения, где вкус фармацевтически активного ингредиента является маскированным, полученная посредством влажной грануляции смеси, содержащей фармацевтически активный ингредиент, по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из алюмометасиликата магния и силиката кальция, и фармацевтически приемлемый носитель, при этом смесь не включает в качестве средства, маскирующего вкус фармацевтически активного ингредиента, кислотный материал.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно соединение составляет от приблизительно 1 вес. % до приблизительно 80 вес. % от общего веса фармацевтической композиции.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно соединение составляет от приблизительно 3 вес. % до приблизительно 20 вес. % от общего веса фармацевтической композиции.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель является по меньшей мере носителем, выбранным из группы, состоящей из разбавителя, связующего средства, смазывающего вещества, вещества, способствующего скольжению, разрыхлителя, солюбилизирующего средства и стабилизатора.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что фармацевтически активный ингредиент является слаборастворимым в воде лекарственным средством.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что фармацевтически активный ингредиент выбран из группы, состоящей из силденафила цитрата, трамадола гидрохлорида, суматриптана, ондансетрона, фексофенадина, ранитидина, фамотидина, циметидина, гидрокодона, ацетаминофена, аспирина, ибупрофена, дексибупрофена лизината, напроксена, кетопрофена, лактамов, хинолонов, макролидов, лоперамида, ирбесартана, каптоприла, лизиноприла, нефазодона, буспирона, хлорфенирамина, астемизола, псевдоэфедрина, декстрометорфана, цетиризина, нимесулида, аскорбиновой кислоты, гидрокортизона, 5-фторурацила, цисплатина, паклитаксела, ампициллина, цефадроксила, клиндамицина, неомицина, нистатина, полифенолов, гидрохинона, ретиналя А, глюконата цинка, глюконата меди, карбиноксамина малата, декстрометорфана гидробромида и глицерила гваяколята.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что фармацевтически активный ингредиент выбран из группы, состоящей из силденафила цитрата, трамадола гидрохлорида, суматриптана, ондансетрона, фексофенадина, ранитидина, гидрокодона и ацетаминофена.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что фармацевтически активным ингредиентом является силденафила цитрат.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция находится в пероральной лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблеток, пилюль, твердых или мягких капсул, порошков, мелких гранул, гранул, порошка для восстановления суспензии, таблетки для рассасывания, облаток, драже, пероральных пластинок и жевательной резинки.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, отличающаяся тем, что таблетка выбрана из группы, состоящей из прессованной таблетки, многократно прессованной таблетки, таблетки для перорального приема, жевательной таблетки, пастилки, подъязычной таблетки, таблетки для медленного растворения в щечном кармане, «шипучей» таблетки, быстро распадающейся таблетки, диспергируемой таблетки и перорально распадающейся таблетки.

11. Способ получения фармацевтической композиции для перорального введения, где вкус фармацевтически активного ингредиента является маскированным, по любому из пп. 1-10, при этом способ включает влажную грануляцию смеси, содержащей фармацевтически активный ингредиент, по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из алюмометасиликата магния и силиката кальция, и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Способ по п. 11, включающий:
смешивание фармацевтически активного ингредиента, по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из алюмометасиликата магния и силиката кальция, и фармацевтически приемлемого носителя;
замешивание смеси с растворителем или раствором связующего средства, сушку и грануляцию смеси с получением, таким образом, гранул;
смешивание гранул с фармацевтически приемлемой добавкой и по меньшей мере одним соединением, выбранным из группы, состоящей из алюмометасиликата магния и силиката кальция, с получением конечной смеси; и
получение пероральной лекарственной формы, изготавливаемой из конечной смеси.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтике. Описана двухслойная таблетка, содержащая в первом слое композицию гидрохлорида метформина, во втором слое композицию ингибитора SGLT2 - дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина и необязательно пленочную оболочку.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой антиостеопорозное средство, содержащее микроэлементы в виде бората и соли марганца и витамин D3, отличающееся тем, что в средство дополнительно входят природные конформеры янтарной или фумаровой кислоты в виде кислых и аммониевых солей кальция, магния и цинка в аквахилатной форме, микроэлементы в виде фторида и селената в качестве натриевых или калиевых солей, казеинат кальция, обогащенный глицином и моно-L-глутаминатом натрия, причем компоненты средства находятся в определенном соотношении, в мг/дозу.
Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция, адаптированная для перорального введения, в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств, содержащих Пророксан. Состав таблетированной формы лекарственного средства с действующим веществом Пророксан включает в себя в качестве активного компонента Пророксан и целевые вспомогательные вещества и характеризуется тем, что в пересчете на одну таблетку содержит Пророксан - 15 мг и вспомогательные вещества: Ludipress - 84,2 мг, кальция стеарат - 0,8 мг.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения глаукомной нейропатии зрительного нерва при открытоугольной глаукоме.

Описаны два варианта способа получения комбинированной таблетированной формы, содержащей парацетамол в количестве 35-45 мас.% от общей массы таблетированной формы, пропифеназон в количестве 25-37 мас.%, кодеин фосфат в количестве 1,1-1,9 мас.% и кофеин в количестве 5-9 мас.% и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Группа изобретений относится к фармацевтике и представляет собой способы получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина: в первом варианте смесь фурацилина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1:1-3 растворяют в этаноле 1:100-300 при 95±5°C, половиной полученного раствора гранулируют порошок гидрокарбоната натрия в соотношении 1,0:34,0-34,5 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты в соотношении 1,0:39,0-39,5 от общей массы фурацилина, грануляты смешивают 1,00:1,12-1,14 и таблетируют или фасуют в герметичные упаковки; во втором варианте смесь фурацилина и поливинилпирролидона 1:1-3 помещают в этанол 30-40% при соотношении 1:9-12 при 95±5°C, половиной полученной взвеси гранулируют порошок гидрокарбоната натрия в соотношении 1,00:2,58-2,60 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты в соотношении 1,00:2,96-3,00 от общей массы фурацилина, грануляты смешивают 1,00:1,05-1,10, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, а именно к фармацевтическим композициям для лечения различных состояний, связанных с недостаточностью энергетического потенциала, являющегося следствием патологического процесса.

Изобретение относится к твердой дисперсии для индукции апоптоза. Дисперсия включает соединение Формулы I где: R0 обозначает хлор; R1 и R2 обозначают Н; R3 и R4 обозначают метил; А1 обозначает N, и А2 обозначает СН; R5 обозначает нитро; X обозначает -NH-; Y обозначает -(СН2)n-, где n=1; и R6 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила и 4-гидрокси-4-метилциклогексила; или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция, выполненная в форме таблетки, содержит в качестве активных веществ - глицин в дозировке 0,1-0,25 г на одну таблетку и тетраметилтетраазабициклооктандион в дозировке 0,25-0,5 г на одну таблетку.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, выполненную в форме таблетки, полученной методом прямого прессования. В качестве активных ингредиентов таблетка включает в себя ингибитор DPP-IV вилдаглиптин в количестве от 1,3 до 86 мас.% и гликвидон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,8 до 68,5 мас.%. При этом активные ингредиенты составляют от 2,1 до 98 мас.% композиции. Данное изобретение также включает в себя многослойную таблетку и многослойную таблетку с модифицированным высвобождением, которые получали методом прямого прессования. Их ядро содержит вилдаглиптин, а внешний слой - гликвидон. В качестве связующего вещества используются целлюлоза или ее производные, а в качестве вещества, замедляющего высвобождение вилдаглиптина из ядра многослойной таблетки, предпочтительно гидроксипропиллцеллюлоза в количестве от 15 до 35 мас.% ядра. Изобретение обеспечивает достижение устойчивости таблетки, полученной методом прямого прессования, содержащей в своем составе заявленную композицию. Также изобретение дает возможность лечения категории больных, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, сопровождающегося хронической болезнью почек. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 36 пр.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой вагинальную шипучую композицию в твердой форме, содержащую лимонную кислоту, или яблочную кислоту, или винную кислоту, или фумаровую кислоту, или молочную кислоту, или их смеси, соль карбонатного и/или бикарбонатного аниона, где указанная соль присутствует в количестве, составляющем от 1 до 15% по массе относительно общей массы композиции, смесь, содержащую микрокристаллическую целлюлозу и арабиногалактан, в соотношении от 1:1 до 3:1, и по меньшей мере один пробиотический бактериальный штамм, обладающий способностью уменьшать и/или элиминировать присутствие патогенных агентов, выбранных из группы, включающей: Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida tropicalis, Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Herpex simplex и Haemophilus ducreyi, где пробиотический бактериальный штамм принадлежит к по меньшей мере одному виду, выбранному из группы, состоящей из: Lactobacillus plantarum, Lactobacillus pentosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus casei ssp.paracasei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus delbrueckii ssp.bulgahcus, Lactobacillus delbrueckii ssp.delbrueckii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium animalis ssp.lactis, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium eatenulatum или Bifidobacterium infantis и где указанная композиция предназначена для применения для лечения вагинита, вагиноза, кандидоза, гонореи, герпеса и мягкого шанкра. Изобретение обеспечивает улучшенную стабильность и сниженный эффект кэппинга таблеток в процессе их производства, а также полное распределение содержащихся в композиции пробиотических бактерий в вагинальной полости для быстрого заселения вагинального эпителия. 6 з.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция в виде таблетированной формы, характеризующейся тем, что она имеет покрытие, включающее сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и триэтилцитрат, нанесенное на ядро, состоящее из внутренней фазы, содержащей кветиапина фумарат или кветиапин, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), лактозу безводную, кристаллическую мальтозу, и внешней фазы, содержащей тальк и магния стеарат. Способ получения включает двойное влажное гранулирование, сушку, добавление смазывающего и скользящего веществ, прессование и нанесение покрытия на готовую таблетку. Таблетки атипичного антипсихотического средства эффективны и стабильны при хранении. 2 н.п. ф-лы, 7 табл., 6 пр.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству растительного происхождения, обладающему седативным действием. Средство седативного действия на основе сухого экстракта пустырника в виде порошка выполнено в виде таблеток и включает микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат, поливинилпирролидон, стеарат кальция или магния, тальк, карбоксиметилкрахмал натрия (примогель), взятые в определенном количестве, при этом таблетки покрыты оболочкой. Способ приготовления вышеописанного средства, заключающийся в том, что в смеситель загружают экстракт пустырника сухого, МКЦ, лактозу моногидрат и перемешивают 5 минут, гранулируют 10%-ным водным раствором поливинилпирролидона, проводят влажную грануляцию, сушку, опудривание массы примогелем, стеаратом кальция или магния и тальком, проводят сухую грануляцию, стадию таблетирования и полученные ядра таблеток покрывают оболочкой. Вышеописанные таблетки характеризуются распадаемостью 12-14 минут, увеличенной сыпучестью таблеточной массы до 6 г/с и прочностью более 90 Н. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 пр.

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид, его соль или его сольват в качестве активного фармацевтического ингредиента и фумаровую кислоту в качестве кислотной добавки. Фумаровая кислота содержится в количестве от 0,25 до 5 массовых долей на массовую долю 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамида. Также описан способ стабилизации, улучшения растворимости и улучшения всасываемости 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамида благодаря добавлению к фармацевтической композиции фумаровой кислоты. 8 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 ил., 8 табл., 9 пр.

Изобретение относится к лекарственной дозированной форме для введения один раз в сутки, которая содержит 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин или его физиологически приемлемую соль и анионное поверхностно-активное вещество с показателем HLB по меньшей мере 10. Лекарственная дозированная форма по изобретению высвобождает по меньшей мере 80 мас.% указанного фармакологического действующего вещества через 30 минут и обеспечивает адекватное облегчение боли быстро и надежно в течение продолжительного периода времени без применения дополнительных мер. 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл., 3 пр.

Изобретение относится к твердой лекарственной форме седативного и снотворного действия. Указанная лекарственная форма представляет собой таблетку или капсулу, которая содержит гидроксизин в количестве от 3,33 до 4,5 мас.%, этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты в количестве от 5,47 до 7 мас.%, масло мяты или его смесь с маслом хмеля в количестве от 0,39 до 0,48 мас.%, β-циклодекстрин в количестве от 37 до 50 мас.% и вспомогательные вещества, включая связанную воду. Изобретение характеризуется повышенной седативной и снотворной эффективностью по сравнению с известными аналогами, что обеспечивает большую продолжительность сна и более быстрое его наступление. 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей деферазирокс. Способ включает стадии получения дисперсии деферазирокса с по меньшей мере одним эксципиентом в воде, гомогенизирования деферазирокса и по меньшей мере одного эксципиента до получения гомогенной дисперсии деферазирокса и измельчения указанной гомогенной дисперсии до получения взвеси со средним размером частиц менее или равным 2000 нм. Также описана фармацевтическая композиция из наночастиц деферазирокса, полученных указанным способом. Композиция предназначена для перорального введения и находится в форме таблетки. Композиция по изобретению используется при получении лекарственного средства для лечения хронической перегрузки железом. Способ по изобретению обеспечивает получение стабильного и эффективного состава деферазирокса с улучшенными свойствами растворимости. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 6 пр.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения кишечных инфекций и состояний, вызванных дисбактериозом (варианты). Средство в жидком виде состоит из Lactobacillus acidophilus штамм 100 АШ 1×109-1×1010 КОЕ/г и питательной среды для культивирования лактобактерий при определенном соотношении компонентов. Средство в виде таблеток состоит из Lactobacillus acidophilus штамм 100 АШ 1×1010 КОЕ/г, кальция стеарата, талька, топинамбура и лактозы при определенном соотношении компонентов. Вышеописанные средства характеризуются повышенной пробиотической активностью, ускоренным расселением нормофлоры на слизистых оболочках, повышенной стабильностью (в течение 60 суток). 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.
Группа изобретений относится к галеновой композиции, подходящей для введения животному, отличному от человека, содержащей по меньшей мере следующие три компонента: одно или более активных веществ; вещество, ускоряющее дезинтеграцию, представляющее собой лигносульфонат в виде водорастворимого порошка; вещество, замедляющее дезинтеграцию, представляющее собой жир, твердый при комнатной температуре, при этом вещество для ускорения дезинтеграции и вещество для замедления дезинтеграции введены в композицию для образования матрицы с контролируемым высвобождением активного вещества или веществ. Заявлено также применение указанной композиции, содержащей активное вещество на основе пидолата кальция и/или магния, что вызыает мобилизацию эндогенных ионов кальция у животных. Группа изобретений обеспечивает контролируемое высвобождение активного вещества. 5 н. и 18 з.п. ф-лы, 30 табл.
Наверх