Средство, стимулирующее нейрогенез при ишемических повреждениях головного мозга



Средство, стимулирующее нейрогенез при ишемических повреждениях головного мозга
Средство, стимулирующее нейрогенез при ишемических повреждениях головного мозга

 


Владельцы патента RU 2585094:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга" (НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга) (RU)
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ, НИ ТГУ) (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается стимуляции нейрогенеза при ишемических повреждениях головного мозга. Для этого вводят п-тирозол в эффективном количестве. Это обеспечивает стимуляцию нейрогенеза и восстановление исходного уровня нейронов в гиппокампе в условиях тотальной ишемии головного мозга экспериментальных животных. 4 пр., 2 ил.

 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средства, обладающего способностью стимулировать нейрогенез при ишемических повреждениях головного мозга.

Известны вещества, стимулирующие нейрогенез при ишемических повреждениях мозга. К ним относятся эндогенные ростовые факторы [1] и ряд антидепрессантов, в том числе флуоксетин [2].

Наиболее близким (прототипом) является лекарственное средство - флуоксетин, обладающее свойством стимулировать нейрогенез при ишемических повреждениях головного мозга [2].

Задачей изобретения является расширение номенклатуры средств, стимулирующих репаративный нейрогенез при ишемических повреждениях головного мозга.

Поставленная задача решается применением 4-(2-гидроксиэтил)-фенола (п-тирозола) в качестве противоишемического средства.

Известно, что п-тирозол обладает антиоксидантными, гемореологическими, антигипоксическими и антитромбоцитарными свойствами [3-10]. Кроме того, п-тирозол является адаптогеном широкого спектра действия, используется как стимулятор активности при химическом, биологическом и физическом воздействии на организм, в качестве профилактики вирусных заболеваний, при физической или нервной перегрузке, как лекарственное средство для лечения больных шизофренией, неврозами, онкологическими заболеваниями, болезнями кожи, нарушениями функций щитовидной железы, надпочечников, вилочковой железы, половых желез [11].

Использование п-тирозола как средства, стимулирующего репаративный нейрогенез при ишемических повреждениях головного мозга, в литературе не описано.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве средства, стимулирующего нейрогенез, используется п-тирозол. Данное свойство явным образом не вытекает для специалиста из уровня техники. п-Тирозол можно использовать для лечения больных с ишемическим инсультом.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленно применимо".

Исследование проводили на половозрелых крысах самцах Wistar (n=20, по 5 крыс в группе) массой 250-300 г, полученных из клиники лабораторных животных НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга. Эксперименты на животных проведены в соответствии с правилами, принятыми Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей.

Животные были разделены на 4 экспериментальные группы: 1) ложнооперированные животные (ЛО), 2) ишемия (И), 3) ишемия+флуоксетин (И+Ф) 4) ишемия+п-тирозол (И+Т). Все группы были сформированы таким образом, чтобы количество животных в каждой группе и средняя масса животных между группами были примерно одинаковыми.

Для проведения хирургического вмешательства животных наркотизировали хлоралгидратом (450 мг/кг внутрибрюшинно). Тотальную транзиторную ишемию головного мозга моделировали методом окклюзии трех сосудов, подробно описанным в [11]. ЛО животные подвергались аналогичным манипуляциям без наложения микрохирургических зажимов. В первый час после операции и последующие 9 дней крысам группы И+Т внутрибрюшинно вводили п-тирозол в дозе 20 мг/кг, крысам группы И+Ф внутрибрюшинно вводили флуоксетин в дозе 20 мг/кг, крысам групп ЛО и И - физиологический раствор.

На 31-й день после операции осуществляли транскардиальную перфузию 4% параформальдегидом под эфирным наркозом, мозг извлекали и помещали в раствор формальдегида, через 24 ч выполняли криопротекцию в сахарозе для сохранности детектируемых белков, затем замораживали мозг в парах жидкого азота и хранили при t=-80°C. Коронарные срезы мозга толщиной 10 мкм (-2,64 мм -3,60 мм от брегмы) изготавливали с помощью криотома HM525 (Thermo Scientific, Германия) и окрашивали иммуногистохимически на даблкортин (DCX, маркер молодых нейронов) и нейрональный белок (NeuN, маркер зрелых нейронов) с использованием первичных (Doublecortin (C-18): sc-8066, Santa Cruz; NeuN (ABN78): Merck Millipore) и вторичных (Donkey anti goat AlexaFlour 488 (705-545-147), Jackson Immunoresearch) антител, покрывали средой с DAPI (4',6-diamidino-2-phenylindole). Для каждого животного были получены микрофотографии с 10-22 срезов мозга, как с левого, так и с правого полушария. Фотографирование осуществляли с помощью микроскопа Axio Imager Z2 (Carl Zeiss, Германия) и программного обеспечения AxioVision 4.8 (Carl Zeiss, Германия) c модулем MozaiX, позволяющим получать снимки размером ~11 мм2 совмещением 20-28 изображений меньшего размера, в зависимости от размеров гиппокампа. Число DCX-позитивных (DCX+) клеток подсчитывали визуально в гранулярном слое зубчатой извилины гиппокампа (DG, dentate gyrus).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного обеспечения Statistica 6.0. Для анализа различий между группами использовали непараметрический критерий Манна-Уитни, сравнение проводили по сумме клеток в зубчатой извилине гиппокампа, взвешенной по числу исследуемых срезов.

Результаты исследований представлены в примерах 1-3.

Пример 1. В зубчатой извилине гиппокампа животных группы ЛО молодые нейроны демонстрируют хорошо развитые аксоны, формирующие разветвленные сети (рис. 1).

Пример 2. Для группы И молодых нейронов в зубчатой извилине гиппокампа значительно меньше, чем для группы ЛО, кроме того, заметного роста аксонов у молодых нейронов не наблюдается (рис. 1). Статистический анализ показал, что тотальная транзиторная ишемия в ~1.3 раза снижала количество DCX+клеток в зубчатой извилине по сравнению с ЛО животными (p<0.01) (рис. 2).

Пример 3. При ведении флуоксетина в течение 10 суток после ишемии у молодых нейронов так же, как и для группы ЛО, наблюдается рост аксонов (рис. 1). Статистический анализ показал, что введение флуоксетина увеличивало количество молодых нейронов в ~1.5 раза по сравнению с группой И (p<0.001), восстанавливая нейрогенез в зубчатой извилине до контрольного уровня: различия с группой ЛО не значимы (рис. 2).

Пример 4. Введение п-тирозола в течение 10 суток после тотальной ищемии оказывает сходное с флуоксетином действие на нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа. У животных группы И+Т, как и групп ЛО и И+Ф, молодые нейроны показывают хорошо развитые аксоны (рис.1). Статистический анализ показывает значимое увеличение количества молодых нейронов в ~1.5 раза по сравнению с группой И (p<0.001), в то же время различия с группой ЛО не значимы (рис. 2).

Таким образом, получено стимулирующее действие п-тирозола на восстановление исходного уровня нейрогенеза в гиппокампе в условиях тотальной ишемии головного мозга у крыс.

Источники информации

1. Wiltrout C., Lang B., Yan Y., Dempsey R.J., Vemuganti R. Repairing brain after stroke: A review on post-ischemic neurogenesis //Neurochem. Int. - 2007. - Vol.50. - P. 1028-1041.

2. Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus //J. Neurosci.- 2000. - Vol.20. - P. 9104-9110.

3. Патент РФ №2384327 «Противоишемическое средство».

4. Патент РФ №2239423 «Гемореологическое и антитромбоцитарное средство».

5. Гуреева Н.В., Дарюхина Е.Н., Крысин А.П., Сторожок Н.М., Храпова Н.Г., Бурлякова Е.Б. О взаимосвязи строения и активности природных и синтетических антиоксидантов //Цитология. - 1999. - №9. - С. 814-815.

6. Плотников М.Б., Чернышева Г.А., Смольякова В.И., Маслов М.Ю., Черкашина И.В., Крысин А.П., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г. Влияние п-тирозола на вязкость крови и агрегацию тромбоцитов //Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2007. - Т. 143, №1. - С. 67-69.

7. Черкашина И.В., Смольякова В.И., Чернышева Г.А., Плотников М.Б. Влияние п-тирозола на тромбообразование у крыс с моделью артериального тромбоза //Химия и технология растительных веществ: Тез. докл. IV Всеросийской научной конференции. - Сыктывкар, 2006. - C. 295.

8. Плотников М.Б., Чернышева Г.А., Смольякова В.И., Маслов М.Ю., Черкашина И.В., Крысин А.П., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г. Влияние п-тирозола на вязкость крови и агрегацию тромбоцитов //Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2007. - Т. 143, №1. - С. 67-69.

9. Смольякова В.И., Плотников М.Б., Чернышева Г.А., Голубева И.В., Краснов Е.А. Антигипоксическая активность п-тирозола //Фармакология - практическому здравоохранению: Матер. III Съезда фармакологов России. Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, спец. вып. - С. 1955.

10. Патент РФ №2385858 «Способ получения 4-(2-гидроксиэтил)фенола высокой степени чистоты».

11. Chernysheva G.A., Smol'yakova V.I., Osipenko A.N., Plotnikov M.B. Evaluation of survival and neurological deficit in rats in the new model of global transient cerebral ischemia //Bull. Exp. Biol. Med. - 2014. - Vol.158, No 2. - P. 197-119.



Применение п-тирозола в качестве средства, стимулирующего нейрогенез при ишемических повреждениях головного мозга.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, и касается фармацевтической композиции для лечения цереброваскулярных расстройств. Композиция содержит действующее вещество 1-окси-4-адамантанон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, пригодные для использования в жидких лекарственных формах, выбранные из вспомогательных веществ группы растворителей при определенном соотношении указанных компонентов.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению антиапоптозных фрагментов белка DAXX, и может быть использовано в медицине для лечения острого инфаркта миокарда (AMI), церебрального инфаркта, при трансплантации органов, операциях на сердце, острых нарушениях кровообращения, реперфузионных повреждениях и ишемии.

Изобретение относится к области медицины, а именно к применению 2-метилен-1,3-динитроксипропана в качестве противоишемического средства. 1 ил., 5 табл. .

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области фармацевтики, фармакологии и может быть использовано в клинической медицине для терапии атеросклероза. Капли Плетнева №22, капли, обладающие ангиопротекторным действием, представляют собой настойку цветков липы сердцелистной, плодов тмина обыкновенного, корней одуванчика лекарственного на 95%-ном этиловом спирте, при содержании 250-450 мкг субстанции в 1 мл настойки.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов фермента миелопероксидазы (МПО) и являются особенно полезными в лечении или профилактике нейровоспалительных, сердечно-сосудистых и респираторных расстройств.

Изобретение относится к N,N′-замещенным пиперазинам формулы I и способу получения соединений формулы II. Указанные соединения влияют на систему гемостаза и проявляют антиагрегантные, антикоагулянтные и вазодилаторные свойства.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использована для повышения реперфузии у пациента, имеющего заболевание периферических сосудов.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложена система доставки для замедленного высвобождения агента, блокирующего кальциевые каналы, содержащая твердый дисперсный продукт агента, блокирующего кальциевые каналы, в смеси с поли(лактид-ко-гликолидами), где массовое соотношение первого поли(лактид-ко-гликолида) и второго поли(лактид-ко-гликолида) составляет от 10:1 до 1:1,5.

Изобретение относится к медицине, конкретно к ангиологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе кровообращения. Предложено применение цинкатрана (комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом) цинка в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства.

Изобретение относится к новым производным транс-2-деценовой кислоты, представленным формулой (1′), или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой значения для групп Y′, W′ определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции, содержащее по меньшей мере одну соль лития, выбранную из пироглутамата лития, тирозината лития, аргинината лития, пирувата лития, лизината лития, малата лития, аланината лития, лактата лития, цистеината лития, триптофаната лития, аспартата лития, бензоата лития, адипата лития, глицината лития, глюконата лития, цитрата лития, никотината лития, оротата лития, салицилата лития и витамина D в форме холекальциферола или биологически активного нейротрофического пептида, выбранного из: глицин-глутамат-фенилаланин-серин-валин, тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин, тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин, цистеин-цистеин-аргинин-глутамин-лизин, триптофан-триптофан-лейцин-аспарагин-серин-аланин-глицин-тирозин.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается антигенной конструкции и фармацевтической композиции, содержащей ее, предназначенные для терапевтического и диагностического применения при лечении заболеваний и нарушений, которые вызываются или ассоциированы с нейрофибриллярными сплетениями.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу лечения неврологического состояния, выбранного из болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона и инсульта.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 2-оксо- и 2-тиоксодигидрохинолин-3-карбоксамидам формулы (I) в виде свободных соединений, или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований, где X означает О или S, R1 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный; или арил, выбранный из фенила, незамещенного или монозамещенного, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br; R2 представляет собой CF3; C1-4-алифатический остаток или O-C1-4-алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; CN; CF3; OCF3; при условии, что, по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н; R7 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный или моно- или дизамещенный; или 6-членный гетероциклоалифатический остаток, выбранный из тетрагидропирана; где "алифатический остаток" может в каждом случае быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными; где "моно- или дизамещенный" в отношении "алифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков или групп, к замещению одного или двух атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, O-C1-4-алифатический остаток, COOH или С(=O)-O-C1-4-алифатический остаток.

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к известным соединениям, представляющим собой производные (8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-ил)амидов общей формулы I, проявляющим способность ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, модулирующей активность α7 и/или α4β2 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, содержащей в качестве активного ингредиента кристаллический моногидрат (4s)-4-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-илокси)-1-азатрицикло[3.3.1.13,7]декана дигидроцитрата.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из следующего списка: метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-арбоксилат; метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен; (2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол; (2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота; 2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен; 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он; 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол; и 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-ол, которые связаны со стимуляцией рецепторов СВ2 или на которые благоприятно влияет стимуляция рецепторов СВ2.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к сбору лекарственных растений ноотропного действия. Сбор лекарственных растений, обладающий ноотропным действием, включающий траву лабазника вязолистного, траву манжетки обыкновенной, побеги черники обыкновенной, зеленые листья бадана толстолистного, взятые в определенном соотношении.
Изобретение относится к экспериментальной медицине, и может быть использовано для активации когнитивных функций у лабораторных животных. Для этого дают беспородным лабораторным мышам лекарственное средство «Полиоксидоний», которое добавляют в количестве 1 мг в день в течение 5 дней, смешивая его с едой.

Изобретение относится к препарату, содержащему оплодотворенное яйцо, способу его приготовления и применения. Препарат из яиц включает смесь желтка и белка, экстрагированных из оплодотворенного яйца, инкубированного в течение периода времени от 18 до 36 часов.
Наверх